CPOB Dalam Sterilisasi

@marthymeliana
+62 81 23000 2309
marthy.stikesrsam@gmail.com
 Ketentuan CPOB (cGMP)
Bahan baku sebaiknya yang
memenuhi spesifikasi fisika,
kimia, dan biologi (terutama
mikrobiologi dan pirogen).
01 02
03 04
Kegiatan persiapan, seperti
komponen pembuatan
produk, dan pengisian
dilakukan di ruang terpisah
di area bersih.
Pembuatan produk
steril haruslah
dilakukan di ruangan
(area) bersih.
Kondisi operasional (saat
proses berlangsung) dan
nonoperasional untuk setiap
ruangan bersih harus
ditetapkan.
Ketentuan CPOB (cGMP)
Dalam pembuatan produk steril terdapat 4 kelas ruang bersih :
1. Kelas A
2. Kelas B
3. Kelas C dan D
 Ketentuan CPOB (cGMP)
Klasifikasi dan batasan serta aplikasi kelas ruangan bersih dapat dilihat pada tabel berikut

Kelas Contoh kegiatan untuk produk dengan sterilisasi akhir

A Pengisian produk, bila ada risiko di luar kebiasaan
C Pembuatan larutan, bila ada risiko di luar kebiasaan. Pengisian produk
D Pembuatan larutan dan penyiapan komponen sebelum proses pengisian

Kelas Contoh kegiatan pembuatan secara aseptik

A Pembuatan dan pengisian secara aseptik

C Pembuatan larutan yang akan disaring

D Penanganan komponen setelah pencucian

 Ketentuan CPOB (cGMP)
Tabel. Jumlah partikel partikulat di udara untuk kelas A, C dan D

Nonoperasional (b) Operasional (b)

Kelas Jumlah maksimum partikel/m3 yang diperbolehkan untuk kelas
kelas yang setara atau lebih tinggi (a)

0,5 µm(d) 5 µm 0,5 µm(d) 5 µm

A 3500 1(e) 3500 1(e)
B (c) 3500 1(e) 3500 2000
C (c) 350.000 2000 350.000 20.000
D (c) 3.500.000 20.000 Tidak ditetapkan(f) Tidak ditetapkan
 Ruang bersih dan sarana udara bersih diklasifikasikan sesuai dengan EN ISO
14644-1. Klasifikasi hendaklah dibedakan dengan jelas dari pemantauan lingkungan
pada saat operasional. Jumlah maksimum partikulat udara yang diperbolehkan untuk tiap
kelas kebersihan adalah sebagai berikut:
 PEMANTAUAN RUANG BERSIH DAN
SARANA UDARA BERSIH
Ruang bersih dan sarana udara bersih hendaklah dipantau secara rutin pada saat kegiatan
berlangsung dan penentuan lokasi pengambilan sampel hendaklah berdasarkan studi analisis risiko
yang dilakukan secara formal dan dari data yang diperoleh selama penentuan klasifikasi ruangan
dan/atau sarana udara bersih.
Untuk zona Kelas A, pemantauan partikel hendaklah dilakukan selama proses kritis berlangsung,
termasuk perakitan alat, kecuali bila dijustifikasi bahwa kontaminasi yang terjadi dalam proses dapat
merusak alat penghitung partikel atau menimbulkan bahaya, misal organisme hidup dan bahan
berbahaya radiologis.
Sistem yang sama dianjurkan untuk Kelas B, walaupun frekuensi pengambilan sampel dapat
dikurangi. Kepentingan akan sistem pemantauan partikel hendaklah ditetapkan berdasarkan efektivitas
pemisahan Kelas A dan Kelas B yang berdampingan.
Pemantauan area Kelas C dan D pada saat kegiatan rutin hendaklah dilakukan sesuai dengan
prinsip manajemen risiko mutu. Persyaratan batas waspada ataupun batas bertindak tergantung pada
jenis proses yang dilakukan, tetapi “waktu pemulihan” yang direkomendasikan hendaklah tercapai.
Batas mikroba yang disarankan untuk pemantauan area bersih
selama kegiatan berlangsung:
PRINSIP

Produk steril hendaklah dibuat dengan persyaratan khusus

dengan tujuan memperkecil risiko kontaminasi mikroba,
partikulat dan pirogen, yang sangat tergantung dari
keterampilan, pelatihan dan sikap personel yang terlibat.
Pemastian Mutu sangatlah penting dan pembuatan produk
steril harus sepenuhnya mengikuti secara ketat metode
pembuatan dan prosedur yang ditetapkan dengan seksama
dan tervalidasi. Pelaksanaan proses akhir atau pengujian
produk jadi tidak dapat dijadikan sebagai satu-satunya
andalan untuk menjamin sterilitas atau aspek mutu lain.
 Teknologi Isolator Farmasetik

1. Lingkungan tertutup terkendali dengan volume minimal

2. Isolator memisahkan manusia dari proses
3. Isolator dapat digunakan untuk proses yang berbahaya terhadap lingkungan
Dinding isolator (envelop) dapat bersifat fleksibel, material utama adalah besi tahan
karat (stainlees steel)
4. Penyaringan udara dilakukan melalui penyaring (filter) HEPA atau ULPA
Teknologi peniupan/ pengisian/ penyegelan (Blow-Fill-Seal)

Pada saat ini teknolgi BFS terutama

dikembangkan untuk produk farmasi steril,
seperti larutan respiratori (untuk dihirup),
obat mata, dan produk perawatn luka. BFS
adalah teknik aseptik lanajutan (advance) di
mana kontener plastik dibentuk melalui cara
ekstrusi penuangan granul polimer yang
diisikan dan disegel melalui suatu proses
kontinu. Hal ini berbeda dari proses aseptik
konvensional dimana pembentukan kontener,
preparasi, sterilisasi, dan pengisian serta
penutupan kontener semuanya dilakukan
secara terpisah.
Sterilisasi Terminal (akhir) Produk

Pengisian produk yang akan

disterilkan secara sterilisasi akhir,
haruslah dilakukan minimal di
lingkungan kelas C. Bila ada risiko
terhadap produk diluar kebiasaan,
yaitu karena cemaran dan lingkungan.
Misalnya karena kegiatan pengisian
berjalan lambat atau wadah berleher
lebar atau terpaksa terpapar lebih dari
beberapa detik sebelum ditutup.
 Pembuatan Secara Aseptik

1. Penanganan bahan awal 2. Proses pembuatan larutan yang akan 3. Penanganan dan pengisian
dan komponen steril, disterilkan secara filtrasi haruslah produk yang dibuat secara aseptik
kecuali pada proses dilakukan di lingkungan kelas C, bila haruslah dilakukaukan di
selanjutnya untuk tidak dilakukan filtrasi, penyiapan lingkungan kelas A dengan latar
disterilkan atau disaring bahan dan produk haruslah dilakukan belakang kelas B.
menggunakan filter di lingkungan kelas A dengan latar
mikroba, haruslah belakang kelas B.
dilakukan di lingkungan
kelas A dengan latar
belakang kelas B.
 Bangunan dan Fasilitas
Di area bersih, semua permukaan yang terpapar hendaklah
memiliki permukaan halus, kedap air, dan tidak retak
Semua bangunan dan fasilitas hendaklah, sedapat mungkin,
didesain untuk mencegah masuknya personil yang melakukan
pengawasan
Untuk mengurangi akumulasi debu dan memudahkan pembersihan
tidak boleh ada bagian yang sukar dibersihkan serta lis yang
menonjol.
“False ceiling” seharusnya disegel utuk mencegah pencemaran dari
ruang atas
Pipa dan saluran serta sarana pendukung lain, haruslah dipasang
secara tepat, sehingga tidak menciptakan tempat tersembunyi yang
sukar dibersihkan.
Bak cuci dan drainase dilarang ada di area kelas C, B, dan A.
Ruang ganti pakaian hanya digunakan untuk personil dan tidak
boleh digunakan untuk lalu lintas bahan, wadah, dan peralatan.
Pintu ruang penyangga seharusnya tidak terbuka secara bersamaan.
Pasokan udara yang disaring harus dapat menjaga perbedaan
tekanan positif dan aliran udara di area seklilingnya
Seharusnya dibuktikan bahwa pola aliran udara tidak menimbulkan
risiko pencemaran.
Area bersih untuk kegiatan produksi steril (hendaklah) tidak
digunakan untuk melaksanakan kegiatan pengujian sterilitas dan
pengujian mikrobiologis lain.
Harus tersedia sistem peringatan dini untuk mengindikasikan
kegegalan pasokan udara.
 PERSONALIA

Hanya personil yang diperlukan, dalam jumlah terbatas, Semua yang akan bekerja di area steril haruslah mendapat
boleh berada di area bersih. pelatihan teratur dalam bidang yang berkaitan
Personil yang bekerja di area bersih dan steril dipilih secara Pakaian untuk area bersih haruslah dicuci dan ditangani
seksama untuk memastikan bahwa mereka dapat sedemikian rupa sehingga tidak menyebabkan kontaminan
kedisplinan dan tidak mengidap suatu penyakit. tambahan
Standar higienis perorangan dan standar kebersihan yang Pakaian dari rumah tidak boleh dibawa masuk ke area
tinggi sangatlah penting bersih.
Pakaian kerja regular tidak boleh dibawa masuk ke dalam Penggantian dan pencucian hendaklah mengikuti prosedur
kamar ganti pakaian yang berhubungan dengan ruang kelas tertulis yang didesain
B dan C
Arloji (Jam tangan), kosmetika, dan perhiasan hedaklah Pakaian dan mutunya disesuaikan dengan proses dan
tidak dipakai dia area bersih kelas/tingkat kebersihan area kerja.
Personil yang memasuki area bersih atau area steril harus Hanya personil yang berwenang yang boleh memasuki area
mengganti dan mengenakan pakaian khusus yang juga bangunan dan fasilitas dengan akses terbatas.
mencakup penutup kepala dan kaki.
 Peralatan

Peralatan, dan sarana

lain , sejauh
mungkinkan, harus
Haruslah dilakukan
Sedapat mungkin dirancncang dan Instalasi pengolahan
validasi dan
peralatan yang dipasang sedemikian dan system distribusi
perawatan terencana
digunakan untuk rupa hingga air hendaklah
terhadap semua
memproses produk kegiatan, perawatan, didesain,
peralatan.
steril dipilih dari dan perbaikan dapat dikontruksi, dan
bahan yang dapat dilaksanakan dari dirawat untuk
disterilisasi secara luar area bersih menjamin agar air
efektif dengan yang dihasilkan
menggunakan uap, memenuhi
panas kering, atau persyaratan mutu
metode lain yang sesuai.
 Sanitasi
Disinfektan dan detergen
harus dipantau terhadap
cemaran mikroba.
Fumigasi dalam area
bersih dapat bermanfaat
untuk mengurangi
kontaminasi mikrobiologis
pada tempat yang tidak
terjangkau.
Untuk mengendalikan kebersihan
mikrobiologis pada berbagai tingkat
kebersihan pada saat kegiatan
berlangsung, harus dilakukan
pemantauan terhadap area bersih.
Harus ditentukan batas
deteksi cemaran
mikrobiologis
 AIR
Air untuk injeksi yang Alat perekam hendaklah
digunakan untuk formulasi digunakan untuk
diperukan sebagai bahan memantau suhu
awal. penyimpanan.

Air yang digunakan untuk Sumber air, peralatan pengolahan

produk steril , harus selalu air, dan air hasil pengolahan
dikendalikan untuk menjamin haruslah dipantau secara teratur
bahwa spesifikasi yang susai terhadap pencemaran kimiawi dan
dicapai selama proses. biologis.
 Air untuk membuat produk steril termasuk penyimpanan dan sis
tem distribusinya hendaklah selalu dikendalikan untuk menjamin b
ahwa spesifikasi yang sesuai dicapai tiap pengoperasian. Air untuk f
ormulasi diperlakukan sebagai bahan awal.
Air untuk Injeksi (WFI) hendaklah diproduksi melalui cara peny
ulingan atau cara lain yang akan menghasilkan mutu yang sama. Ai
r untuk injeksi diproduksi, disimpan dan didistribusikan dengan car
a yang dapat mencegah pertumbuhan mikroba (sirkulasi konstan 7
0°C) serta hendaklah disimpan dalam wadah yang bersih.
Sumber air, peralatan pengolahan air dan air hasil pengolahan h
endaklah dipantau secara teratur terhadap kontaminasi kimiawi, b
iologis untuk menjamin agar air memenuhi spesifikasi yang sesuai.

 
 PENGOLAHAN

Harus dilakukan tindakan pencegahan untuk mengurangi pencemaran pada seluruh tahap pengolahan termasuk tahap
sebelum proses sterilisasi.
Pembuatan produk yang berasal dari sumber mikrobiologis tidak boleh diproses atau diisikan di area yang digunakan
untuk membuat obat lain.
Validasi proses aseptik harus mencakup uji stimulasi proses menggunakan media pertumbuhan
Peringatan harus diberikan bahwa dengan melaksanakan validasi tidak berarti dapat melakukan kompromi terhadap
proses.
Untuk menghindari penyebaran partikel dan mikroba secara berlebihan, kegiatan dalam area bersih, terutama saat
berlangsung proses aseptic, haruslah dibatasi dan gerakan personil hendaklah terkendali.
Jumlah cemaran mikroba bahan awal harus minimal.
Wadah dan bahan yang dapat membentuj partikel harus dibatasi jumlahnya di dalam area bersih dan disingkirkan saat
proses aseptic sedang berlangsung.
 
 STERILISASI
Semua proses sterilisasi Catatan sterilisasi atau
harus divalidasi. salinannya haruslah teredia
untuk tiap siklus sterilisasi.

Sterilisasi dapat dicapai dengan

penggunaan panas basah dan Pola muatan Indikator biologis
panas kering, dengan radiasi (pembebanan) yang hendaklah
pengionan atau dengan filtrasi tervalidasi harus dipertimbangkan sebagai
yang dilanjutkan pengisian ditetapkan untuk semua metode tambahan untuk
secara aseptic ke dalam wadah proses sterilisasi. memantau proses
akhir yang steril. sterilisasi.
 Indikator Biologis dan Kimiawi

1 2
Penggunaan indikator biologis dan Penggunaan indicator biologis kurang dapat
kimiawi saja tidak dapat diterima sebagai diandalkan dibandingkan dengan pemantauan
bukti bahwa proses sterilisasi telah efektif. secara fisik, kecuali pada sterilisasi dengan gas
etilen oksida,

3
Tindakan pengamanan ketat dilakukan dalam
penanganan indikator biologis karena adanya
potensi bahaya untuk mencemari area bersih
secara mikrobiologis
 Penyelesaian Produk Steril
Penutupan wadah haruslah
divalidasi dengan metode
yang sesuai
02
01
03
04
Sampel wadah yang ditutp dalam
kondisi vakum haruslah diambil dan
diuji setelah periode yang
ditentukan, untuk memastikan
keadaan vakum dipertahnakan,
Wadah berisi produk
parenteral, diinspeksi satu
per satu terhadap
kontaminasi oleh benda
asing atau cacat lain.
Bila digunakan metode inspeksi lain,
proses ini haruslah divalidasi dan
kinerja peralatan diperikasa secara
berkala. Hasil pemeriksaan
hendaknya dicatat.
 PENGAWASAN MUTU

PART 01 PART 02 PART 03 PART 04

Sampel yang diambil Kapasitas sterilitas dari Untuk produksi injeksi.

Uji sterilitas yang
untuk pengujian produk jadi diperoleh Air untuk injeksi,
dilakukan terhadap
sterilitas seharusnya melalui validasi siklus produk-antara, dan
produk jadi dianggap
mewakili keseluruhan sterilisasi untuk produk produk-jadi harus
hanya sebagai bagian
bets, tetapi secara yang disterilisasi akhir, dipantau terhadap
akhir dari rangkaian
khusus mencakup da melalui “media fill” endotoksin dengan
tindakan pengendalian
sampel yang diambil untik produk yang menggunakan metode
untik memastikan
dari bagian bets yang diproses secara aseptik farmakope yang diakui
sterilitas produk.
dianggap paling dan tervalidasi untuk
berisiko terhadap tiap jenis produk.
kontaminasi.