Bangunan dan Fasilitas

Outline

Persyaratan Bangunan dan Fasilitas Produksi

(Steril dan Non Steril)
Kalibrasi, Kualifikasi, dan Validasi

Pemantauan Kelayakan Fungsi

PRINSIP Bangunan dan Fasilitas
• Memiliki desain, konstruksi dan letak yang
memadai.
• Disesuaikan kondisinya dan dirawat dengan baik
untuk memudahkan pelaksanaan operasi yang
benar.
• Tata letak dan desain ruangan harus dibuat
sedemikian rupa untuk memperkecil risiko
terjadinya kekeliruan, pencemaran silang, dan
kesalahan lain, serta memudahkan pembersihan,
sanitasi dan perawatan.
• Letak bangunan hendaknya menghindari pencemaran dari
lingkungan sekitar seperti Udara, Tanah, Air serta dari
kegiatan industri lain.
• Bangunan mendapat perlindungan dari Cuaca, Banjir,
Rembesan Air serta Masuk dan bersarangnya binatang kecil.
• Bangunan dan fasilitas dirawat dengan cermat dalam kondisi
bersih dan rapi.
• Tenaga listrik, lampu penerangan, suhu, kelembaban dan
ventilasi hendaklah tepat agar tidak berdampak merugikan.
Kegiatan yang harus dilakukan
di area yang ditentukan:

laboratorium
pengiriman pengawasan
produk mutu.
karantina
produk jadi
sebelum
penyimpananmemperoleh
produk pelulusan akhir
ruahan
penyimpanan
peralalan
Area Penimbangan dapat
menjadi bagian area
penyimpanan atau
produksi dan didesain
khusus.
Area Produksi
Permukaan lantai, dinding, langit-langit dan pintu
hendaklah:
halus, bebas retak dan tidak melepaskan partikulat,
kedap air
Tidak terdapat sambungan
Tidak merupakan media pertumbuhan mikroba
Mudah dibersihkan
 suatu sarana khusus
Untuk memperkecil produk yang
dan self-contained
risiko bahaya medis
hendaklah dapat
yang serius akibat
disediakan untuk menimbulkan
terjadinya
produksi obat sensitisasi tinggi
pencemaran-silang
tertentu

• Antibiotik tertentu
• Hormon seks
• Sitotoksik diproduksi
• Produk berbahan aktif potensi tinggi di bangunan
• Produk biologi dan produk non obat terpisah.
Memiliki kapasitas yang
memadai untuk menyimpan
Didesain untuk menjamin
dengan rapi dan teratur
penyimpanan yang baik
berbagai macam bahan dan
produk.

Area terpisah untuk bahan

Kondisi penyimpanan dan produk yang ditolak dan
khusus disiapkan, ditarik kembali, status
dikendalikan, dipantau dan karantina, pengambilan
dicatat dimana diperlukan. sampel, serta bahan
berbahaya
 Area pengujian biologi,
Laboratorium pengawasan mutu
mikrobiologi dan radioisotop
hendaklah terpisah dari area
hendaklah dipisahkan satu
produksi.
dengan yang lain.

Luas lab hendaklah memadai

Hendaklah dipasang unit
untuk mencegah campur baur &
pengendali udara yang terpisah
disediakan tempat penyimpanan
untuk masing-masing
yang luas dan memadai untuk
laboratorium biologi,
sampel, baku pembanding,
mikrobiologi, dan radioisotop.
pelarut, pereaksi dan catatan.
Ruang istirahat dan Ruang ganti pakaian
kantin hendaklah Toilet tidak boleh hendaklah
dipisahkan dari area berhubungan langsung berhubungan langsung
produksi dan dengan area dengan area produksi
laboratorium produksi/penimpanan. namun letaknya
pengawasan mutu. terpisah.

letak bengkel perbaikan

Sarana pemeliharaan
dan perawatan peralatan
hewan hendaklah
terpisah dari area
diisolasi dengan baik .
produksi.
Tabel rekomendasi Jumlah Partikel di Lingkungan Produksi Nonsteril
Non-Operasional Keterangan
Jumlah maksimum partikel/m3 yang diperbolehkan untuk kelas setara atau
Kelas
lebih tinggi dari
O,5 μm 5 μm
Jumlah mikroba ditetapkan oleh masing-
E 3.500.000 20.000 masing industri farmasi, misal: ruang
pengolahan dan pengemasan primer
Ruang pengemasan sekunder yang tidak
berhubungan langsung dengan area luar,
Tidak Tidak
F untuk memasuki ruang ini disarankan
ditetapkan ditetapkan
melewati suatu ruang penyangga atau ruang
lain
Tidak
Tidak
G ditetapkan Ruang penyimpanan (Gudang)
ditetapkan
Pembuatan produk steril hendaklah dilakukan di
area bersih dan hendajlah dijaga tingkat
kebersihannya sesuai standar kebersihan dan
dipasok udara yang telah melewati filter.
4 area produksi Sediaan Steril
Kelas A
Kelas B
Kelas C
Kelas D
Kelas A Kelas B
• Zona kegiatan yang berisiko Untuk pembuatan dan pengisian
tinggi (pengisian, wadah tutup secara aseptik, merupakan
karet, ampul dan vial terbuka, lingkungan latar belakang kelas A
penyambungan secara
aseptik)
• Sistem udara Laminar
kecepatan 0,36 – 0,54 m/detik

Kelas C Kelas D
Area bersih untuk melakukan tahap pembuatan produk steril
 Non-Operasional Operasional
Jumlah maksimum partikel /m2 yang diperbolehkan untuk kelas
KELAS
setara atau lebih tinggi dari
0,5 μm 5 μm 0,5 μm 5 μm
A 3.500 1 3.500 1
B 3.500 1 350.000 2.000
C 350.000 2.000 3.500.000 20.000
Tidak Tidak
D 3.500.000 20.000
ditetapkan ditetapkan

Pengukuran jumlah partikel diudara dengan menggunakan diskret.

Sistem tata udara untuk kelas kebersihan ruangan A dan B hendaklah
dilengkapi dengan filter udara akhir yang tepat misalnya HEPA.
Ketentuan umum bangunan dan fasilitas produksi steril
Didesain untuk mencegah masuknya personil yang tidak diperlukan.

Area kelas B didesain untuk dapat diamati dari luar.

Bak cuci dan drainase hendaklah dilarang di area kelas A, B dan C.

Saluran pembuangan terbuka, mudah dibersihkan dan didesain untuk mencegah aliran
balik.

Pintu-pintu penyangga menggunakan sistem interlock dan pengoperasian sistem

peringatan visual dan audio.

Menjaga perbedaan tekanan positif dan perbedaan tekanan antar ruangan berkisar 10-
15 pascal.

Suhu dan kelembaban ruangan hendaknya dijaga agar tidak menyebabkan personil
berkeringan secara berlebih.

Sistem mekanis atau elektris untuk komunikasi lisan dari dan ke area kegiatan steril
hendaknya didesain dengan tepat.
Kalibrasi

Serangkaian tindakan pada kondisi tertentu yang

menentukan tingkat kesamaan nilai yang diperoleh dari
sebuah alat atau sistem ukur, atau nilai yang
dipresentasikan dari upengukuran bahan dan
membandingkannya dengan nilai yang telah diketahui
dari suatu acuan standar.
 Validasi Keuntungan

• Memperkecil kemungkinan
terjadinya proses ulang dan
menjamin mutu obat
• Meningkatkan kepercayaan
Tindakan bahan, proses, senantiasa konsumen
pembuktian prosedur, kegiatan, mencapai • Meningkatkan efektifitas dan
dengan cara sistem,
perlengkapan atau hasil yang efisiensi produksi
yang sesuai diinginkan
mekanisme yang • Meningkatkan keuntungan
digunakan dalam
produksi maupun industri farmasi tersebut
pengawasan mutu

(Badan POM RI, 2006)

• Membentuk Validation Comitee (Komite Validasi)

• Menyusun Validation Master Plan (Rencana Induk Validasi)

• Membuat dokumen validasi (Protap, protokol serta laporan validasi)

• Pelaksanaan validasi

• Melaksanakan peninjauan periodik, Change Control dan Validasi ulang

 • Kualifikasi mesin, Peralatan dan Sarana penunjang
Pre • Validasi metode Analisa
validation

• Validasi Proses Produksi

• Validasi Pengemasan
Process
Validation • Validasi Pembersihan

• Periodic Review
• Change control
Post
Validation • Revalidasi
Sebuah team yang bertanggung jawab terhadap
pelaksanaan program validasi/kualifikasi dalam industri
farmasi.
Diketuai oleh manajer QA dengan beberapa anggota
berasal dari bagian Produksi, QC/IPC, Teknik, R&D dan
bagian lain yang terkait.
Bertanggung jawab melaksanakan program validasi sesuai
jadwal yang tertera dalam RIV.
Rencana Induk Validasi (RIV)
dokumen yang
menyajikan informasi
mengenai program
kerja/kegiatan validasi
pada industri farmasi memuat
yang bersangkutan
secara keseluruhan,
termasuk jadwal
pelaksanaannya
1. Kebijakan validasi
2. Struktur organisasi
kegiatan validasi
3. Ringkasan Fasilitas, sistem,
peralatan dan proses yang
akan divalidasi
4. Format dokumen
5. Pengendalian perubahan
6. Acuan dokumen yang
digunakan
Kualifikasi Mesin Dan Peralatan Produksi
Kualifikasi mesin, peralatan maupun sarana
penunjang merupakan tahap pertama dalam
validasi. Validasi yang lain tidak dapat
dilaksanakan tanpa dilakukan validasi ini.
Terdiri dari:
Design Qualification (DQ)
Installaton Qualification (IQ)
Operational Qualification (OQ)
Performance Qualification (PQ)
Tujuan untuk membuktikan bahwa semua metode
analisa (cara/prosedur pengujian) senantiasa mencapai
hasil yang diinginkan secara konsisten (terus-menerus).
Yang divalidasi adalah PROTAP (Prosedur Tetap)
pengujian yang bersangkutan.
Parameter validasi metode analisa:
Spesifikasi/selektifitas
Linearitas
Akurasi dan Presisi
LOD dan LOQ
Ketegaran
Bertujuan:
Memberikan dokumentasi secara tertulis bahwa
prosedur produksi yang berlaku dan digunakan dalam
proses produksi rutin senantiasa mencapai hasil yang
diinginkan secara konsisten.
Mengidentifikasi dan mengurangi problem (masalah)
yang terjadi selama proses produksi dan memperkecil
kemugkinan terjadinya proses ulang.
Meningkatkan efektivitas dan efisiensi proses
produksi.
Hanya bisa dilaksanakan jika telah dilaksanakan:
Kualifikasi mesin dan peralatan produksi (IQ/OQ)
Kualifikasi sarana penunjang (AHU, water system)
Validasi metode analisa
Jenis Validasi Proses Produksi
Prospective • Untuk produk baru dan dilakukan setelah proses scale
Validation (Initial up, optimasi prosedur, dan finalisasi prosedur
Validation) produksi oleh bagian R&D

• Dilakukan pada proses produksi yang

sudah/tengah berjalan dan diproduksi, yang
mana belum dilakukan Prospective Validation
Concurrent
atau karena terjadi perubahan pada parameter
Validation kritis seperti perubahan bahan baku, peralatan
utama, prosedur pembuatan, metode pengujian
dll.

Retrospective • Dilakukan terhadap produk yang sudah lama

Validation diproduksi namun belum divalidasi.
Penentuan parameter kritis

Pengambilan sampel

Pengujian

Intrepetasi hasil dan kriteria penerimaan

Analisis data

Penyusunan laporan validasi

Tujuan:
Memberikan dokumentasi secara tertulis bahwa prosedur
pengemasan yang berlaku dan digunakan dalam proses
pengemasan rutin senantiasa mencapai hasil yang diinginkan
secara konsisten.
Operator/ pelaksana yang melakukan proses pengemasan
kompeten serta mengikuti prosedur pengemasan yang
telah ditentukan.
Proses pengemasan yang dilakukan, tidak terjadi peristiwa
mix-up (campur baur) antar produk maupun antar batch.
Pengujian untuk kemasan strip/blister Pengujian untuk kemasan botol

Jumlah tablet yang dikemas vs jumlah tablet Jumlah botol yang dikemas vs jumlah tablet
yang dihasilkan yang dihasilkan

Penandaan (No batch, manufacturing date, Volume per botol

expire date) pada batch, dus dan karton

Test kebocoran pada strip/blister Kebocoran (penutupan) botol

Jumlah tablet dalam strip/blister Jumlah botol dalam dus

Jumlah strip/blister dalam dus Jumlah dus dalam karton

Jumlah dus dalam karton Kelengkapan (etiket, brosur, penandaan)

Kelengkapan (etiket, brosur, penandaan) Kerapihan pengemasan

Kerapihan pengemasan Rendeman

Rendeman dan rekonsiliasi bahan Rekonsiliasi bahan pengemas

pengemas
Bertujuan:
Memberikan dokumentasi secara tertulis bahwa prosedur
pembersihan yang berlaku dan digunakan sudah tepat dan dapat
dilakukan berulang-ulang (reliable dan reproducible).
Peralatan/mesin yang dibersihkan tidak terdapat pengaruh yang
negatif karena efek pembersihan.
Operator/pelaksana yang melakukan pembersihan kompeten,
mengikuti prosedur pembersihan dan peralatan pembersihan
yang telah ditentukan.
Cara pembersihan menghasilkan tingkat kebersihan yang telah
ditetapkan, misalnya sisa residu, kadar kontaminan, dan
sebagainya.
Terutama ditujukan untuk bahan:
Bahan yang sulit dibersihkan.
Produk yang memiliki tingkat kelarutan jelek.
Produk yang mengandung bahan sangan toksik, karsinogenik,
mutagenik, teratogenik dan sebagainya.
Untuk bahan yang sama, dipilih yang memiliki dosis yang sangat tinggi.
Kriteria alat/mesin yang divalidasi:
Peralatan/mesin baru.
Untuk mesin yang sama (merk, type/jenis) hanya salah satu yang
divalidasi.
Jika in line machine divalidasi secara terpisah.
Jika kombinasi mesin divalidasi bersama-sama.
Metode Pengambilan Sampel
Metode Apus (Swab sampling method)
Residu yang diperoleh dengan mengapus (swab) langsung
pada permukaan alat/ruangan yang kontak dengan produk.
Metode Pembilasan Terakhir (Rinse sampling method)
Residu diperoleh dengan mengumpulkan pelarut pembilas
yang telah kontak dengan permukaan alat dimana produk
diproses.
Metode dengan menggunakan placebo
Residu diperoleh dari batch produk plasebo yang dibuat
dengan cara simulasi dala kondisi sebenarnya.
Periodic Review, Change Control Dan Revalidation

Periodic review merupakan evaluasi secara berkala

pada setiap periode tertentu terhadap seluruh
dokumen validasi yang telah disusun, meliputi
peninjauan RIV, review terhadap protokol dan
laporan validasi serta review terhadap
rekomendasi pada saat dilakukan validasi.
Change Control

QA membuat protap terhadap perubahan,

penanganan penyimpangan batch, penanganan
perubahan prosedur kemudian penyimpangan yang
terjadi dianalisis, didokumentasikan dan dilakukan
trend analysis.
Apabila kecenderungan negatif perlu dilakukan
validasi ulang.
Revalidation
Suatu pengulangan dari validasi sebelumnya untuk
memperoleh kepastian bahwa perubahan dalam
proses/lingkungan yang disengaja atau tidak disengaja
tidak mengakibatkan dampak merugikan terhadap
karakteristik proses dan mutu produk.
Peninjauan kembali terhadap dokumen calidasi yang telah
disusun dan dibandingkan dengan kondisi terkini.
Untuk produk yang jarang diproduksi, perlu dilakukan
revalidasi setelah 1-2 tahun meskipun tidak ada
perubahan.
Pemantauan Kelayakan Fungsi
Pemantauan kelayakan fungsi termasuk dalam tujuan
inspeksi diri yang bertujuan untuk mengetahui
kekurang, baik yang kritis, berdampak besar maupun
kecil.
Inspeksi diri dapat dilakukan perbagian sesuai
kebutuhan. Namun inspeksi menyeluruh dilakukan
min satu tahun sekali yang diketuai oleh QA manager.
Setelah pelaksanaan audit, disusun laporan dan dibuat
Rencana Aksi Perbaikan (Corrective Action Plan/CAP).
Daftar periksa Inspeksi diri
Personalia
Bangunan fasilitas
Perawatan bangunan dan peralatan
Penyimpanan bahan awal, bahan pengemas dan obat jadi
Pengolahan dan IPC
Pengawasan mutu
Dokumentasi
Saniasi dan higiene
Program validasi dan re-validasi
Kalibrasi alat atau sistem pengukuran