Out of Specification &

Out of Trend Investigations

October 2017
 Cara menggunakan Flowchart Investigasi
Navigasi:

Mengklik kotak Langkah Proses dengan batas tebal dalam alur proses akan
membawa Anda ke halaman baru dengan detail lebih lanjut tentang langkah
investigasi tersebut.

Di setiap halaman ada tautan untuk kembali ke halaman Ikhtisar

Ini bergerak kembali ke atas dengan bagian dari langkah investigasi

Ini bergerak ke bawah ke halaman berikutnya

2
 Overview
Laboratory Analysis

OOS (OOT) Result

Satisfactory

Phase la Investigation

Phase Ib Investigation

Manufacturing Phase II Investigation

Investigation

Phase III Investigation

Product Impact Batch Disposition

Assessment

3
 Laboratory Analysis

Investigasi "Out of Spesification (OOS) / Out of Trend (OOT)/ Hasil Atipikal" harus dilakukan dalam
kasus:
Pengujian pelepasan batch dan pengujian bahan awal.
Pengujian Kontrol Dalam Proses: jika data digunakan untuk perhitungan/keputusan batch dan jika
dalam berkas dan pada Sertifikat Analisis.
Studi stabilitas pada bets produk jadi dan atau bahan aktif farmasi yang dipasarkan, stabilitas
berkelanjutan / tindak lanjut (tanpa uji stres)
Batch yang dirilis sebelumnya digunakan sebagai sampel referensi dalam investigasi OOS yang
menunjukkan OOS atau hasil yang dicurigai.
Batch untuk uji klinis.

Semua larutan dan reagen harus disimpan sampai semua data diverifikasi oleh orang kedua dalam
kriteria penerimaan yang ditentukan.

Farmakope memiliki kriteria khusus untuk analisis tambahan uji spesifik (yaitu spesifikasi tingkat
disolusi untuk pengujian S1, S2 & S3; Keseragaman spesifikasi satuan dosis untuk pengujian 20 unit
tambahan; Pengujian Sterilitas).
Namun jika kriteria uji sampel biasanya merupakan pengujian tingkat pertama dan sampel harus diuji
ke tingkat berikutnya, ini harus diselidiki karena tidak mengikuti tren normal.

Proses OOS tidak berlaku untuk pengujian dalam-proses saat mencoba mencapai titik akhir proses
manufaktur, yaitu penyesuaian proses manufaktur. (misalnya pH, viskositas), dan untuk studi yang
dilakukan pada parameter variabel untuk memeriksa dampak penyimpangan (misalnya validasi
proses pada parameter variabel).

4
 OOS / OOT Result

Hasil Di Luar Spesifikasi (OOS) –

Hasil tes yang tidak sesuai dengan kriteria penerimaan yang telah ditentukan sebelumnya
(misalnya, aplikasi yang diajukan, file induk obat, pengiriman pemasaran yang disetujui, atau
kompendia resmi atau kriteria penerimaan internal).
Hasil pengujian yang berada di luar kriteria penerimaan yang ditetapkan yang telah
ditetapkan dalam kompendia resmi dan/atau oleh dokumentasi perusahaan (yaitu,
Spesifikasi Bahan Baku, Pengujian Dalam Proses/Produk Akhir, dll.).

Hasil Out of Trend (OOT) –

Umumnya merupakan hasil stabilitas yang tidak mengikuti tren yang diharapkan, baik
dibandingkan dengan kelompok stabilitas lainnya atau sehubungan dengan hasil
sebelumnya yang dikumpulkan selama studi stabilitas. Namun tren bahan awal dan sampel
dalam proses juga dapat menghasilkan data tren.
Hasilnya belum tentu OOS tetapi tidak terlihat seperti titik data biasa.
Harus dipertimbangkan untuk analisis tren lingkungan seperti untuk data yang layak dan
tidak layak (tren batas tindakan atau batas peringatan)

Hasil Atipikal / Penyimpangan / Anomali –

Hasil yang masih dalam spesifikasi tetapi tidak diharapkan, dipertanyakan, tidak teratur,
menyimpang atau tidak normal. Contohnya adalah kromatogram yang menunjukkan puncak
tak terduga, hasil tak terduga untuk titik uji stabilitas, dll.

5
 Phase la Investigation

Tidak ada Kesalahan ditemukan

Kesalahan Jelas

Memulai Fase Ib
Dokumen dan Koreksi
Investigasi Laboratorium
Hasil Tidak Valid

Tidak Ada Investigasi Lebih Lanjut

Yg dibutuhkan

6
 Phase la Investigation

Definisi:
Investigasi fase la adalah untuk menentukan apakah ada kesalahan yang jelas
dan jelas karena keadaan eksternal seperti kegagalan daya atau yang telah
dideteksi analis sebelum menghasilkan data seperti sampel tumpah yang akan
meniadakan persyaratan investigasi Fase Ib.

Untuk analisis mikrobiologi, ini mungkin setelah analisis selesai dan ditinjau
selama pembacaan sampel.

Diharapkan bahwa isu-isu ini menjadi tren bahkan jika investigasi laboratorium
lb atau ll tidak diangkat.

7
 Phase la Investigation - Obvious Error

Contoh
Kesalahan perhitungan –
analis dan supervisor untuk meninjau, baik koreksi awal dan tanggal.

Mati listrik -
analis dan supervisor mendokumentasikan acara tersebut, membubuhi keterangan “kegagalan daya;
analisis untuk diulang” pada semua dokumentasi analitis terkait.

Kegagalan peralatan -
analis dan supervisor mendokumentasikan acara tersebut, membubuhi keterangan “kegagalan
peralatan; analisis untuk diulang” referensi silang catatan pemeliharaan.

Kesalahan pengujian -
misalnya, tumpahnya larutan sampel, pemindahan sampel yang tidak lengkap; analis harus segera
mendokumentasikan.
untuk mikrobiologi bisa jadi pertumbuhan di piring tidak di area sampel uji, kontrol negatif atau positif
gagal.

Parameter Instrumen Salah –

misalnya menyetel detektor pada panjang gelombang yang salah, analis dan pengawas
mendokumentasikan kejadian tersebut, membubuhi keterangan “parameter instrumen salah”; analisis
untuk diulang” pada semua dokumentasi analitis terkait.

Jika tidak ada kesalahan yang dicatat, dan tidak ada satu pun kondisi di atas yang terpenuhi,
penyelidikan Tahap Ib harus dilakukan.

8
 Phase Ib Investigation

Investigasi oleh Analis dan Supervisor

Penyebab yang Dapat Ditentukan

Tidak Ada Penyebab atau Bukti yang Dapat Ditetapkan
(Akar penyebab diidentifikasi)
Kesalahan Tetap Tidak Jelas

Data Uji
Hubungi:- Produksi/ Batal Generate CAPA
QA/Pemberi Kontrak/MAH/QP Analisis Ulang

Phase II Investigation Rekam Hasil

Close Investigation

9
 Phase Ib Investigation - Definitions

Spesifikasi –
Spesifikasi didefinisikan sebagai daftar pengujian, referensi ke prosedur analitis,
dan kriteria penerimaan yang sesuai yang merupakan batas numerik, rentang,
atau kriteria lain untuk pengujian yang dijelaskan. Ini menetapkan serangkaian
kriteria yang harus sesuai dengan zat obat, produk obat atau bahan pada tahap
lain pembuatannya agar dianggap dapat diterima untuk penggunaan yang
dimaksudkan. “Kesesuaian dengan spesifikasi” berarti bahwa bahan obat dan
produk obat, bila diuji menurut prosedur analitis yang tercantum, akan memenuhi
kriteria penerimaan. Spesifikasi adalah standar kualitas kritis yang diusulkan dan
dibenarkan oleh pabrikan dan disetujui oleh pihak berwenang sebagai syarat
persetujuan.

Spesifikasi yang Disetujui Peraturan –

Spesifikasi untuk pengujian rilis. Jika tidak ada spesifikasi rilis yang ditetapkan
maka spesifikasi internal menjadi spesifikasi rilis.

Kriteria penerimaan -
Batas numerik, rentang, atau ukuran lain yang sesuai untuk penerimaan hasil
prosedur analitis yang harus dipenuhi oleh bahan obat atau produk obat atau
bahan pada tahap lain pembuatannya.

Spesifikasi Internal –
Juga merupakan batas tindakan dalam spesifikasi peraturan.

10
 Phase Ib Investigation - Definitions

Penyebab yang Ditentukan -

Alasan yang teridentifikasi untuk memperoleh hasil OOS atau
menyimpang/anomali.

Tidak Ada Penyebab yang Dapat Ditentukan –

Ketika tidak ada alasan yang dapat diidentifikasi.

Tes tidak valid -

Sebuah tes dianggap tidak valid ketika penyelidikan telah menentukan penyebab
yang dapat ditetapkan.

Hasil yang dapat dilaporkan -

Apakah hasil analisis akhir. Hasil ini didefinisikan dengan tepat dalam metode
pengujian tertulis yang disetujui dan diturunkan dari satu pelaksanaan penuh
metode tersebut, mulai dari sampel asli.

Tingkat Peringatan atau Tren kunjungan –

Jika dua atau lebih sampel berturut-turut melebihi peringatan (waspada), atau jika
tingkat jumlah yang meningkat, atau organisme yang sama diidentifikasi, selama
periode yang singkat diidentifikasi, pertimbangan harus diberikan untuk
memperlakukan hasil sebagai kunjungan tingkat tindakan.

11
 Phase Ib Investigation – Definitions continued

Pengujian Hipotesis/Investigasi –
Apakah pengujian dilakukan untuk membantu mengonfirmasi atau mengabaikan
kemungkinan penyebab utama, yaitu apa yang mungkin terjadi yang dapat diuji:-
misalnya, pengujian lebih lanjut dapat mencakup filtrasi sampel,
sonikasi/ekstraksi; dan potensi kegagalan peralatan dll. Beberapa hipotesis dapat
dieksplorasi.

12
 Investigation by Analyst and Supervisor

Investigasi Tahap Ib – Investigasi Awal yang dilakukan oleh analis dan supervisor
menggunakan Daftar Periksa Investigasi Laboratorium

Hubungi Produksi/Pemberi Kontrak/QP/MAH yang sesuai

Untuk analisis mikrobiologi jika memungkinkan setelah hasil yang dicurigai telah
diidentifikasi, pastikan semua item yang terkait dengan kegagalan pengujian
dipertahankan seperti pelat lingkungan lainnya, pengenceran, ampul/botol produk, data
suhu, auto-pipet, reagen – media pertumbuhan. Pelat lingkungan uji tidak boleh
dimusnahkan sampai penyelidikan selesai.

Investigasi Analis dan Supervisor harus dibatasi pada tinjauan data / peralatan / analisis
saja

Setelah selesainya investigasi Analis dan Supervisor, pengukuran ulang dapat dimulai
setelah rencana hipotesis didokumentasikan dan hanya untuk mendukung pengujian
investigasi.

Pengujian hipotesis awal ini dapat mencakup solusi stok kerja asli tetapi tidak boleh
mencakup persiapan lain dari sampel asli (lihat: pengujian ulang)

13
 Investigation by Analyst and Supervisor continued

Daftar periksa mungkin tidak mencakup semua, tetapi harus menjadi pedoman yang baik
untuk mencakup area terkait yang perlu dicakup dalam penyelidikan laboratorium apa
pun:-

Metodologi pengujian yang benar diikuti mis.. Nomor versi.

Sampel yang benar diambil/diuji (periksa label apakah diambil dari tempat yang benar).
Sampel Integritas dipertahankan, wadah yang benar dan rantai penjagaan (apakah ada
kejadian atau masalah yang tidak biasa).
Bagaimana wadah sampel disimpan sebelum digunakan?
Prosedur pengambilan sampel yang benar diikuti mis. nomor versi
Penilaian kemungkinan kontaminasi sampel telah terjadi selama prosedur
pengujian/pengujian ulang (misalnya sampel dibiarkan terbuka ke udara atau tanpa
pengawasan).
Semua peralatan yang digunakan dalam pengujian berada dalam tanggal kalibrasi.
Tinjau buku log peralatan.
Standar yang sesuai digunakan dalam analisis.
Standar dan/atau kontrol dilakukan seperti yang diharapkan.
Kondisi kesesuaian sistem terpenuhi (sebelum analisis dan selama analisis).
Peralatan gelas yang digunakan benar dan bersih.
Volume pipet / labu ukur yang benar digunakan.
Spesifikasi yang benar diterapkan.

14
 Investigation by Analyst and Supervisor continued

-Media/Reagen disiapkan sesuai prosedur.

-Barang masih dalam masa kadaluarsa
-Pemeriksaan visual (padat dan larutan) mengungkapkan penampilan normal atau
abnormal
-Kriteria penerimaan data terpenuhi
-Analis dilatih tentang metode ini.
-Wawancara analis untuk menilai pengetahuan tentang prosedur yang benar.
-Pemeriksaan data mentah, termasuk kromatogram dan spektrum; puncak atau data
yang tidak wajar atau mencurigakan.
-Masalah sebelumnya dengan pengujian ini.
-Pengujian/aktivitas lain yang berpotensi mengganggu yang terjadi pada saat
pengujian.
-Setiap masalah dengan suhu/kelembaban lingkungan di dalam area selama
pengujian dilakukan.
-Tinjauan data lain untuk kumpulan lain yang dilakukan dalam kumpulan analisis yang
sama.
-Pertimbangan hasil OOS lainnya yang diperoleh pada kumpulan bahan yang diuji.
-Penilaian validasi metode.

15
 Investigation by Analyst and Supervisor continued

Pertimbangan tambahan untuk analisis mikrobiologi:

Apakah isolat terletak seperti yang diharapkan – pada tanda olesan sarung tangan,
'lesung' SAS, membran filter, dll.
Apakah media sampel tidak terpisahkan – yaitu tidak ada retakan pada pelat.
Apakah ada kontaminasi pada pengujian lain (atau pengujian terkait) yang dilakukan
pada waktu yang sama, termasuk pengendalian lingkungan.
Apakah kontrol negatif dan positif memuaskan.
Apakah media/reagen yang digunakan benar.
Apakah sampel integral (tidak bocor)
Apakah sampel disimpan dengan benar (didinginkan)
Apakah sampel ditahan untuk waktu yang tepat sebelum diuji.
Apakah media/reagen disimpan dengan benar sebelum digunakan?
Apakah kondisi inkubasi memuaskan.
Ambil foto untuk mendokumentasikan sampel pada saat membaca (termasuk piring,
noda gram dan hal lain yang mungkin relevan).

16
 Phase II Investigation

Raise Deviation/ Conduct Laboratory

Failure Investigation Failure
Investigation

Manufacturing
Investigation

Assignable No Assignable
Cause Cause Identified

Disposition Batch

17
 Phase II
Conducting Failure Investigation

Follow Approved Protocol

Execute Investigation (Hypothesis Testing)

No Assignable Cause
OOS Results Obtained Assignable Cause Invalidate
Confirm OOS Original
Results
Report All Results

Report Retest Generate

No Further Retest Batch Disposition Results CAPA

Phase III Investigation Impact Assessment/

Disposition Batch

18
 Unknown Cause
No Assignable Cause

Hypothesis Testing

Averaging
Re-Test

Outlier test
Re-Sampling

Stability

Microbiology

Home
19
 Phase II Investigation

Investigasi tahap II

Dilakukan ketika penyelidikan tahap I tidak mengungkapkan kesalahan

laboratorium yang dapat ditentukan. Investigasi Tahap II didorong oleh instruksi
tertulis dan disetujui terhadap hipotesis. Sebelum pengujian lebih lanjut,
penyelidikan manufaktur harus dimulai untuk menentukan apakah ada
kemungkinan akar penyebab manufaktur.

Jika belum diberitahukan kepada pemberi kontrak/MAH/QP (sesuai dengan

tanggung jawab dalam TA) harus diberitahukan bersama dengan produksi dan
QA jika lokasi pabrik.

Penting ketika mempertimbangkan untuk melakukan pengujian tambahan yang

dilakukan dengan menggunakan rencana pengujian ulang yang telah ditentukan
sebelumnya untuk memasukkan pengujian ulang yang dilakukan oleh seorang
analis selain orang yang melakukan pengujian asli. Analis kedua yang
melakukan pengujian ulang harus setidaknya berpengalaman dan berkualifikasi
dalam metode seperti analis asli.

Jika penyelidikan menentukan kesalahan analis, semua analisis yang

menggunakan teknik yang sama yang dilakukan oleh analis yang bersangkutan
harus ditinjau.

20
 Phase II Investigation - Definitions

Pengujian Hipotesis/Investigasi –
Apakah pengujian dilakukan untuk membantu mengonfirmasi atau
mengabaikan kemungkinan penyebab utama, yaitu apa yang mungkin terjadi
yang dapat diuji:- misalnya, pengujian lebih lanjut dapat mencakup filtrasi
sampel, sonikasi/ekstraksi; dan potensi kegagalan peralatan dll. Beberapa
hipotesis dapat dieksplorasi.

Tes Ulang –
Melakukan pengujian ulang dengan menggunakan bahan dari komposit
sampel asli, jika belum dikompromikan dan/atau masih tersedia. Jika tidak,
sampel baru akan digunakan.

Sampel ulang -
Sampel baru dari wadah asli jika memungkinkan, diperlukan jika bahan yang
tersisa dari komposit sampel asli tidak mencukupi atau masalah yang terbukti
dengan integritas sampel asli.

Penyebab paling mungkin -

Penentuan yang dibenarkan secara ilmiah bahwa hasilnya tampaknya
merupakan kesalahan laboratorium.
21
 Phase II Investigation - Unknown Cause / No Assignable
Cause
Hypothesis Testing (Applicable to Phase Ia and Phase II):

Should be started as part of Phase Ia and continue into Phase II if no assignable cause
found.

Description of the testing should be written, and then approved by QA/Contract

Giver/QA equivalent prior to initiating investigational testing. The requirements of
investigational testing listed below:

The description must fully document

• The hypothesis to the test the root cause being investigated.
• What samples will be tested.
• The exact execution of the testing.
• How the data will be evaluated

This Hypothesis testing may continue from the re-measurement of the original
preparations.

Investigational testing may not be used to replace an original suspect analytical results.
It may only be used to confirm or discount a probable cause.

22
 Phase II Investigation - Unknown Cause / No Assignable
Cause
Jika tidak ada penyebab yang dapat menjelaskan hasil yang dapat diidentifikasi selama investigasi
manufaktur atau pengujian ulang investigasi kegagalan pengujian dapat dipertimbangkan. Bagian dari
penyelidikan mungkin melibatkan pengujian ulang sebagian dari sampel asli.

Pengujian ulang:
Dilakukan pada sampel asli bukan sampel yang berbeda.
Dapat menjadi alikuot ke-2 dari sampel yang sama yang merupakan sumber kegagalan asli.
Jika jumlah sampel asli yang tersisa tidak mencukupi untuk melakukan semua pengujian lebih lanjut
maka prosedur untuk mendapatkan sampel ulang harus didiskusikan dan disetujui oleh QA/Pemberi
Kontrak/QA yang setara. Proses mendapatkan sampel ulang harus dicatat dalam penyelidikan
laboratorium.
Keputusan untuk menguji ulang harus didasarkan pada penilaian ilmiah yang baik. Rencana
pengujian harus disetujui sebelum pengujian ulang terjadi.
Jumlah minimum pengujian ulang harus didokumentasikan dalam prosedur dan didasarkan pada
prinsip-prinsip ilmiah. Setiap tinjauan statistik sehubungan dengan %RSD dan pengulangan harus
berhubungan dengan nilai yang diperoleh selama validasi metode (akurasi, presisi, dan presisi
menengah). Jumlah tes ulang harus valid secara statistik; makalah telah menyarankan 5, 7, atau 9.
Pengujian ulang harus dilakukan oleh analis yang berbeda jika memungkinkan. Analis kedua harus
setidaknya berpengalaman dan berkualifikasi dalam metode seperti analis asli.

23
 Phase II Investigation - Unknown Cause / No
Assignable Cause

Averaging:
• The validity of averaging depends upon the sample and its purpose. Using averages can
provide more accurate results. For example, in the case of microbiological assays, the use of
averages because of the innate variability of the microbiological test system. The kinetic scan
of individual wells, or endotoxin data from a number of consecutive measurements, or with
HPLC consecutive replicate injections from the same preparation (the determination is
considered one test and one result), however, unexpected variation in replicate determinations
should trigger investigation and documentation requirements.

• Averaging cannot be used in cases when testing is intended to measure variability within the
product, such as powder blend/mixture uniformity or dosage form content uniformity.

• Reliance on averaging has the disadvantage of hiding variability among individual test results.
For this reason, all individual test results should normally be reported as separate values.
Where averaging of separate tests is appropriately specified by the test method, a single
averaged result can be reported as the final test result. In some cases, a statistical treatment of
the variability of results is reported. For example, in a test for dosage form content uniformity,
the standard deviation (or relative standard deviation) is reported with the individual unit dose
test results.

24
 Phase II Investigation - Unknown Cause / No
Assignable Cause

Averaging lanjutan:

Dalam konteks pengujian tambahan yang dilakukan selama investigasi OOS, merata-ratakan
hasil tes asli yang mendorong investigasi dan tes ulang tambahan atau hasil sampel ulang
yang diperoleh selama investigasi OOS tidak tepat karena menyembunyikan variabilitas di
antara hasil individual. Mengandalkan rata-rata data semacam itu bisa sangat menyesatkan
ketika beberapa hasil OOS dan yang lainnya dalam spesifikasi. Sangat penting bahwa
laboratorium memberikan semua hasil individu untuk evaluasi dan pertimbangan oleh
Penjaminan Mutu (Pemberi Kontrak/QP).

Semua hasil pengujian harus sesuai dengan spesifikasi (Catatan: suatu bets harus
diformulasikan dengan maksud untuk menyediakan tidak kurang dari 100 persen dari jumlah
bahan aktif yang tertera pada label atau ditetapkan.

Rata-rata harus ditentukan dengan metode pengujian.

Pertimbangan Batas Keyakinan 95% (CL 95%) dari rata-rata akan menunjukkan variabilitas
ketika rata-rata digunakan.

25
 Phase II Investigation - Unknown Cause / No Assignable
Cause

Averaging continued:

• Consideration of using 95% Confidence Limits (CL 95% ) of the mean would show the
variability when averaging is used.

The confidence interval is calculated from the formula:

CL= sample mean ± t 95% sample standard deviation/n

– Where t is a value obtained from tables
n t 95%
– Where n is the sample size
2 12.71
– Table:
3 4.30
4 3.18
5 2.78
6 2.57
7 2.45
10 2.26
20 2.09
120 1.98
∞ 1.96

26
 Phase II Investigation - Unknown Cause / No Assignable
Cause

Pengambilan sampel ulang:

Seharusnya jarang terjadi!

Jika jumlah sampel asli yang tersisa tidak mencukupi untuk melakukan semua pengujian
lebih lanjut maka prosedur untuk mendapatkan sampel ulang harus didiskusikan dan
disetujui oleh QA/Pemberi Kontrak/QA yang setara. Proses mendapatkan sampel ulang
harus dicatat dalam penyelidikan laboratorium.

Pengambilan sampel ulang harus dilakukan dengan metode kualifikasi yang sama yang
digunakan untuk sampel awal. Namun, jika penyelidikan menentukan bahwa metode
pengambilan sampel awal salah, metode pengambilan sampel baru yang akurat harus
dikembangkan, memenuhi syarat dan didokumentasikan.

Ini melibatkan pengumpulan sampel baru dari batch.

Akan terjadi ketika sampel asli tidak benar-benar mewakili bets atau ada kesalahan
laboratorium yang terdokumentasi/dapat dilacak dalam persiapannya.

Bukti menunjukkan bahwa sampel dikompromikan atau tidak valid.

Pembenaran ilmiah yang baik harus digunakan jika pengambilan sampel ulang akan terjadi.

27
 Phase II Investigation - Unknown Cause / No Assignable
Cause

Tes luar:
Sebuah outlier mungkin hasil dari penyimpangan dari metode pengujian yang
ditentukan, atau mungkin hasil dari variabilitas dalam sampel. Seharusnya tidak
pernah diasumsikan bahwa alasan untuk outlier adalah kesalahan dalam
prosedur pengujian, daripada variabilitas yang melekat dalam sampel yang diuji.

Analisis statistik untuk hasil tes Outlier dapat menjadi bagian dari investigasi
dan analisis. Namun untuk uji kimia yang divalidasi dengan varians yang relatif
kecil dan sampel yang dianggap homogen tidak dapat digunakan untuk
membenarkan penolakan data.

Meskipun panduan OOS tidak secara langsung ditujukan untuk analisis

bioassay, panduan ini dapat digunakan sebagai titik awal untuk penyelidikan.
Kompendia seperti BP; PhEur dan USP, memberikan panduan tentang outlier
untuk jenis analisis ini.

28
 Phase II Investigation - Unknown Cause / No Assignable
Cause
Microbiological investigations:

• These are difficult to perform as the result can be 1 to 2 weeks after the analysis
was performed and may be weeks after the batch was manufactured.
• It is important to evaluate the test conditions carefully and determine what the
boundary of samples/products/manufacturing area is. It you do not determine the
boundary of the suspect results it is difficult to determine if it one or more batches
impacted.
• The laboratory and manufacturing investigations need to be in depth.
• The investigations should clearly state the hypothesis and who will be responsible
for the identified tasks.
• Are the organisms of an expected type, determine likely source – would it be likely to
be found where it was?
• Review the media – prepared in house or bought in pre-prepared, supplier history,
sterilisation history
• Equipment/utilities used – validation, maintenance and cleaning status.
• Evaluate area/environmental trends for test area and support areas.

29
 Phase II Investigation - Unknown Cause / No Assignable
Cause
Investigasi mikrobiologi dilanjutkan:

Pembersihan dan pemeliharaan lingkungan pengujian

Disinfektan yang digunakan
Gunakan analisis akar penyebab yang tepat untuk membantu brain storming
semua kemungkinan
Kemungkinan ada lebih dari satu akar penyebab
Tinjau keputusan dan tindakan yang diambil sehubungan dengan informasi baru.
Karena variabilitas hasil mikrobiologis tidak membatasi penyelidikan pada
kelompok tertentu, itu harus lebih luas untuk meninjau hasil dan tren historis
Peristiwa yang tidak biasa harus dimasukkan untuk memahami potensi dampak.
Apa pembenaran untuk melakukan analisis ulang (adalah sampel yang tersisa);
tes ulang atau sampel ulang
Identifikasi apa pun mungkin perlu pada tingkat DNA/RNA (kegagalan bioburden)
Semua potensi sumber kontaminasi perlu dipertimbangkan – proses
mengalirkan masalah dari penyimpanan sampel ke lingkungan pengujian.
Gunakan keputusan/pembenaran ilmiah dan analisis berbasis risiko.

30
 Phase II Investigation - Unknown Cause / No Assignable
Cause
Investigasi mikrobiologi dilanjutkan:

Investigasi mungkin termasuk bekerja sama dengan tim manufaktur

Selama investigasi, merupakan keuntungan untuk pergi dan melihat di mana
kontaminasi terjadi.
Tanyakan bagaimana pabrik yang relevan dibersihkan, diuji integritasnya,
diperiksa keausannya, diperiksa kesesuaiannya dan dipelihara di lokasi kejadian
dapat mengungkapkan kemungkinan penyebabnya.
Jika memungkinkan, bicarakan langsung dengan staf yang terlibat karena
beberapa informasi mungkin terlewatkan jika tidak dilihat dari sudut pandang
ahli kimia/mikrobiologi.
Cari dokumentasi lain seperti penyimpangan dan pemberitahuan teknik di sekitar
area yang menjadi perhatian (ini berlaku untuk laboratorium dan juga
manufaktur).
Tren dapat memiliki penyimpangan spesies yang mungkin juga layak untuk
penyelidikan gaya batas tindakan.
Analisis statistik untuk mikrobiologi dapat mencakup banyak hasil nol sehingga
tingkat pemulihan atau yang serupa mungkin harus digunakan.
Jika sampel tidak valid, tingkat jaminan yang tersisa perlu dipertimbangkan
dengan cermat, apakah informasi residualnya cukup?
Tindakan korektif mungkin sesuai untuk lebih dari satu akar penyebab.

31
 Phase II Investigation - Unknown Cause / No Assignable
Cause
Stabilitas – OOS/OOT:

Stabilitas situasi OOS/OOT harus ditingkatkan segera setelah hasil yang dicurigai ditemukan. Ikuti
penyelidikan seperti di atas untuk Tahap I dan Tahap II. Untuk Situasi OOS, Badan pengatur akan
memerlukan pemberitahuan dalam waktu singkat setelah ditemukan karena potensi penarikan kembali.

Jika hasil abnormal ditemukan pada interval stabilitas apa pun yang memprediksi bahwa hasil pengujian
mungkin OOS sebelum interval pengujian berikutnya, jadwalkan pengujian tambahan sebelum interval
pengujian terjadwal berikutnya. Ini akan membantu menentukan tindakan yang tepat untuk diambil dengan
lebih baik.

Stabilitas OOS harus terhubung dengan prosedur Product Recall.

OOT
Untuk memfasilitasi identifikasi masalah potensial secara cepat, dan untuk memastikan kualitas data,
adalah menguntungkan untuk menggunakan metode objektif (seringkali statistik) yang mendeteksi data
stabilitas potensial out-of-trend (OOT) dengan cepat.

Peringatan OOT dapat diklasifikasikan ke dalam tiga kategori untuk membantu mengidentifikasi
kedalaman yang tepat untuk penyelidikan. Peringatan stabilitas OOT dapat disebut sebagai:
analitis,
pengendalian proses, dan
peringatan kepatuhan,

Saat tingkat peringatan meningkat dari analitik ke kontrol proses menjadi peringatan kepatuhan,
kedalaman investigasi harus meningkat.

32
 Phase II Investigation - Unknown Cause / No Assignable
Cause

Stabilitas:
Peringatan kepatuhan menentukan kasus di mana hasil OOT menunjukkan potensi atau
kemungkinan hasil OOS terjadi sebelum tanggal kedaluwarsa dalam studi stabilitas yang
sama (atau untuk studi lain) pada produk yang sama.

Stabilitas OOS harus terhubung dengan prosedur Product Recall.

Data historis diperlukan untuk mengidentifikasi peringatan OOT.

Peringatan analitis diamati ketika satu hasil menyimpang tetapi dalam batas spesifikasi (yaitu,
di luar variasi analitis atau pengambilan sampel normal dan perubahan normal dari waktu ke
waktu).

33
 Phase III Investigation

Jika batch ditolak masih perlu dilakukan investigasi.

Untuk menentukan:

– jika batch atau produk lain terpengaruh.

– identifikasi dan implementasi tindakan korektif dan pencegahan.

34
 Phase III Investigation

Investigasi fase 3 harus meninjau investigasi manufaktur yang telah selesai dan investigasi
laboratorium gabungan ke dalam hasil analisis yang dicurigai, dan/atau validasi metode untuk
kemungkinan penyebab ke dalam hasil yang diperoleh.

Untuk menyimpulkan penyelidikan semua hasil harus dievaluasi.

Laporan investigasi harus berisi ringkasan investigasi yang dilakukan; dan kesimpulan yang rinci.

Untuk investigasi mikrobiologi, jika sesuai, gunakan alat analisis risiko untuk mendukung keputusan
yang diambil dan kesimpulan yang ditarik. Mungkin tidak mungkin untuk menentukan akar penyebab
yang sebenarnya, oleh karena itu akar penyebab yang paling mungkin dan kuat mungkin harus
diberikan.

Kualitas bets harus ditentukan dan keputusan disposisi diambil.

Setelah batch ditolak, tidak ada batasan untuk pengujian lebih lanjut untuk menentukan penyebab
kegagalan, sehingga tindakan korektif dapat diambil.

Keputusan untuk menolak tidak dapat dibatalkan karena pengujian lebih lanjut.

Dampak hasil OOS pada batch lain, studi stabilitas yang sedang berlangsung, proses yang divalidasi
dan prosedur pengujian harus ditentukan oleh Kontrol Kualitas dan Jaminan Kualitas dan
didokumentasikan dalam kesimpulan, bersama dengan tindakan korektif dan pencegahan yang
sesuai.

35
 Batch Disposition

Kesimpulan:
Jika tidak ada kesalahan laboratorium atau perhitungan yang teridentifikasi pada
Tahap I dan Tahap II, tidak ada dasar ilmiah untuk membatalkan hasil OOS awal
demi lolosnya hasil tes ulang. Semua hasil pengujian, baik yang lolos maupun
yang dicurigai, harus dilaporkan (dalam semua dokumen QC dan Sertifikat
Analisis apa pun) dan semua data harus dipertimbangkan dalam keputusan
pelepasan batch.

Jika penyelidikan menentukan bahwa metode pengambilan sampel awal secara

inheren tidak memadai, metode pengambilan sampel baru yang akurat harus
dikembangkan, didokumentasikan, dan ditinjau serta disetujui oleh Penjamin
Mutu yang bertanggung jawab untuk pelepasan. Pertimbangan harus diberikan
untuk lot lain yang diambil sampelnya dengan metode yang sama.

Hasil OOS awal tidak berarti kumpulan subjek gagal dan harus ditolak. Hasil
OOS harus diselidiki, dan temuan penyelidikan, termasuk hasil pengujian ulang,
harus ditafsirkan untuk mengevaluasi bets dan mencapai keputusan mengenai
pelepasan atau penolakan yang harus didokumentasikan sepenuhnya.

36
 Batch Disposition

Kesimpulan dilanjutkan:

Dalam kasus di mana penyelidikan menunjukkan hasil OOS disebabkan oleh faktor
yang mempengaruhi kualitas batch (yaitu, hasil OOS dikonfirmasi), hasilnya harus
digunakan dalam mengevaluasi kualitas batch atau lot. Hasil OOS yang dikonfirmasi
menunjukkan bahwa bets tidak memenuhi standar atau spesifikasi yang ditetapkan
dan harus mengakibatkan penolakan bets dan disposisi yang tepat. Lot lainnya harus
ditinjau untuk menilai dampak.

Untuk investigasi yang tidak meyakinkan — dalam kasus di mana investigasi:-

(1) tidak mengungkapkan penyebab hasil tes OOS dan
(2) tidak mengkonfirmasi hasil OOS

hasil OOS harus dipertimbangkan sepenuhnya (penyebab yang paling mungkin

ditentukan) dalam keputusan disposisi bets atau lot oleh QP sertifikasi dan potensi
variasi spesifik bets juga perlu dipertimbangkan.

Setiap keputusan untuk melepaskan batch, terlepas dari hasil OOS awal yang belum
dibatalkan, harus diambil hanya setelah penyelidikan penuh menunjukkan bahwa hasil
OOS tidak mencerminkan kualitas batch. Dalam membuat keputusan seperti itu,
Quality Assurance/QP harus selalu berhati-hati.

37
 Out of Specification & Out of Trend Investigations

This is a guidance document that details MHRA expectations

Note: This guidance is complementary to FDA Guidance For

Industry Investigating Out-Of-Specification (OOS) Test Results for
Pharmaceutical Production October 2006.

38