Ensefalopati Uremikum

Presentan: Albert Satria

Pembimbing: dr. Sri Wahyuni S. Gani, M.Kes, Sp.S(K)

Departemen Neurologi
Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin
Makassar 2022
Pendahuluan
• Ensefalopati uremik adalah gangguan otak organik yang berkembang
pada pasien dengan gagal ginjal akut atau gagal ginjal kronik, biasanya
ketika perkiraan laju filtrasi glomerulus (eGFR) turun di bawah 15
mL/menit.
Pendahuluan
• Pasien dengan gagal ginjal  gangguan cairan dan elektrolit, anemia,
malnutrisi, penyakit tulang dan masalah gastrointestinal.
• Salah satu komplikasi gagal ginjal  ensefalopati uremikum
• Gambaran klinis  laju perkembangan gagal ginjal.
• Gagal ginjal akut gejala  lebih jelas dan cepat > gagal ginjal kronis
Epidemiologi
• Kebanyakan pasien dengan eGFR kurang dari 10 mL/menit 
ensefalopati, namun sebagian tidak menunjukkan gejala yang jelas. 
• Tidak ada perbedaan resiko pada ras. 
• Tidak ada hubungan yang signifikan antara jenis kelamin dan
kejadian. 
• Ensefalopati uremik dapat berkembang pada usia berapa pun.
Etiologi
• Uremic Toxin (UT)  patogenesis ensefalopati uremik
• Urea adalah UT yang paling banyak dipelajari. 
• eGFR dalam kisaran 40-60 mL/menit  perubahan kognitif
• eGFR < 15 mL/menit  gangguan kognitif berat
• Tidak ada ambang batas eGFR  diagnosis UE
• Percobaan terapeutik dengan sesi hemodialisis  diagnosis
ensefalopati uremikum
Gejala Klinis
• Ensefalopati adalah disfungsi serebral global, tanpa adanya
penyakit struktural otak primer.
• Dapat menyebabkan cedera otak permanen, sementara dalam
kasus lain dapat reversibel.
• Ensefalopati uremik biasanya muncul dengan perubahan status
mental yang berfluktuasi dari gangguan sensorik ringan hingga
delirium dan koma.
Anamnesa Dan Pemeriksaan Fisik
• Ensefalopati uremikum adalah suatu sindroma klinis tanpa kriteria
diagnostik yang telah ditetapkan
• Gambaran klinis bervariasi, bergantung pada derajat berat gangguan ginjal
• Gejala awal: kelelahan, anoreksia, penurunan berat badan dan mual serta
gangguan kognitif progressif lambat
• Gejala lanjut: bingung, delirium, kejang dan koma
• Pada pemeriksaan fisik dapat ditemukan
• Gangguan ingatan, kemampuan berhitung dan membuat keputusan
• Tremor, gerakan involunter (fasikulasi, mioklonus multifokal, korea, asteriksis
bilateral), atau kejang
Patofisiologi
• Semua bentuk ensefalopati toksik-metabolik akut mengganggu
fungsi ascending reticular activating system dan proyeksinya ke
korteks serebral, yang menyebabkan penurunan impuls dan
kesadaran
• Mekanisme neurofisiologis ensefalopati termasuk gangguan jalur
polisinaps dan perubahan keseimbangan asam amino inhibisi
rangsang.
• Akumulasi metabolit, gangguan hormonal, gangguan metabolisme
perantara dan ketidakseimbangan neurotransmiter rangsang dan
penghambat telah diidentifikasi sebagai faktor yang berkontribusi.
Toksik uremik
• Gagal ginjal  akumulasi banyak zat organik neurotoksin uremik
• Akumulasi urea, senyawa guanidino, asam urat, asam hipurat,
berbagai asam amino, polipeptida, poliamina, fenol dan konjugat
fenol, asam fenolik dan indolat, aseton, asam glukuronat, karnitin,
myoinositol, sulfat dan fosfat
• Gejala biasanya membaik dengan dialisis atau transplantasi ginjal
yang berhasil.
Toksik uremik
• Urea  penanda retensi dan gangguan pembuangan toksik
uremik
• Urea tidak terlalu penting dalam perkembangan toksisitas uremik.
• Sulit untuk menjelaskan paradoks yang tampak antara validitas
urea sebagai penanda dan dugaan berat ringannya toksisitas.
Toksik uremik
• Gangguan metabolisme lain yang dapat berkorelasi dengan
intensitas disfungsi serebral adalah asidosis, hiponatremia,
hiperkalemia, hipokalsemia, hipermagnesemia, hiperhidrasi dan
dehidrasi
• Gambaran klinis ensefalopati uremik tidak berkorelasi secara
tepat dengan perubahan laboratorium tunggal.
• Gejala biasanya berkurang dengan dialisis
Senyawa guanidino
• Senyawa guanidino (asam guanidinosuksinat, methylguanidine,
guanidine dan kreatinin) ditemukan sangat meningkat dalam
serum, cairan serebrospinal dan otak pasien uremik –>
berkontribusi pada gejala epilepsi dan kognitif yang menyertai
ensefalopati uremik
• Aktivasi reseptor N-metil-daspartat (NMDA) dan inhibisi reseptor
asam gama-aminobutirat (GABA)
Transketolase
• Transketolase adalah enzim yang bergantung pada tiamin dari
jalur pentosa fosfat
• Untuk pemeliharaan selubung mielin
• Enzim didapatkan sangat rendah dalam plasma dan cairan
serebrospinal dari pasien dengan uremia
• Asam guanidinosuksinat  menghasilkan penghambatan
transketolase  demielinasi  perubahan sistem saraf pusat dan
perifer pada uremia kronis
Senyawa guanidino
• Asam guanidinosuksinat, metilguanidin, guanidine dan kreatinin
menghambat respon terhadap GABA dan glisin pada neuron tikus
dalam kultur sel  patogenesis mioklonus dan epilepsi.
• Asam guanidinosuksinat terbukti menghambat transmisi sinaptik
di wilayah hippocampal tikus  gejala kognitif yang muncul pada
ensefalopati uremik
Senyawa guanidino
• Senyawa guanidino diproduksi sebagai hasil metabolisme protein
dan asam amino.
• Kadarnya dapat diukur dalam serum, urin, dan cairan
serebrospinal pada pasien dengan gagal ginjal yang tidak dialisis
dan dialisis.
• Empat senyawa yang sangat meningkat adalah kreatinin,
guanidin, asam guanidinosuksinat, dan metilguanidin.
Senyawa guanidino
• Metilguanidin ↑ TNF-α  menstimulasi leukosit
• Senyawa guanidino juga memodifikasi struktur albumin 
menurunkan ikatan protein homosistein  Homosistein aktif
bebas  kerusakan kardiovaskular.
Efek senyawa guanidino uremik pada reseptor asam amino
• Empat senyawa guanidino uremik yang paling meningkat
menginduksi kejang klonik-tonik pada tikus
• Konsentrasi intraperitoneal pada tikus yang mengalami kejang
1328 nmol/g (kreatinin), 209 nmol/g (guanidine), 56 nmol/g
(asam guanidinosuksinat), dan 94 nmol/g (metilguanidin).
Efek senyawa guanidino uremik pada reseptor asam amino
• Empat senyawa guanidino uremik  antagonis kompetitif
reseptor GABA dan glisin bergantung dosis  kejang uremik
• Asam guanidinosuksinat > methylguanidine > guanidine >
kreatinin  memblokir reseptor GABA
Efek senyawa guanidino uremik pada reseptor asam amino
• Asam guanidinosuksinat  aktivasi reseptor NMDA
• Diazepam atau fenobarbital tidak atau hanya sedikit mengurangi
kejang  Kasus kejang klonik yang diinduksi asam
guanidinosuksinat
• Antagonis reseptor NMDA kompetitif dan nonkompetitif 
efektif menghentikan kejang ini
Efek senyawa guanidino uremik pada reseptor asam amino
• Neurotransmitter L-glutamat  Reseptor AMPA dan reseptor
NMDA
• Aktivasi reseptor AMPA  ion Na+ masuk  Mg2+ yang memblokir
saluran ionik reseptor NMDA terlepas
• GABA  reseptor GABA  influks klorida  hiperpolarisasi.
Efek senyawa guanidino uremik pada reseptor asam amino
• Asam guanidinosuksinat  aktivasi reseptor NMDA + blokade
reseptor GABA
• Sel piramidal mudah terdepolarisasi  aktivasi reseptor NMDA
menyebabkan Ca2+ masuk  masuknya Ca2+ yang berlebihan 
hilangnya fungsi mitokondria, aktivasi protease dan enzim yang
bergantung pada kalsium lainya  eksitotoksik  kematian sel
(neurodeneratif)
• Nitrit oxide synthase bergantung kalsium  produksi Nitrit oxide
 stimulasi pelepasan glutamat presinaps
Efek senyawa guanidino uremik pada reseptor asam amino
• Asam guanidinosuksinat + peningkatan kadar senyawa guanidino
lain (metilguanidin, guanidine, kreatinin)  penghambatan GABA
yang jauh lebih besar
• Metilguanidin  hambatan Na+-K+-ATPase
 Gangguan Metabolisme Energi
• Di otak tikus dengan gagal ginjal akut  kadar kreatin fosfat, adenosin
trifosfat, dan glukosa meningkat disertai penurunan kadar adenosin
monofosfat, adenosin difosfat, dan laktat  karena penurunan
metabolisme otak dan konsumsi oksigen otak  karena inhibisi Na+-
K+-ATPase
Gangguan hormon
• Pasien dengan uremia  peningkatan kadar hormon paratiroid
• Hormon paratiroid dapat mengganggu fungsi sistem saraf pusat
tidak sepenuhnya dipahami.
• Peningkatan kandungan kalsium di berbagai jaringan, di antaranya
otak  hormon paratiroid dapat memfasilitasi masuknya kalsium
ke dalam jaringan ini
Hormon Paratiroid
Diagnosis
• Pemeriksaan laboratorium
• Tidak ada tes konfirmasi spesifik untuk diagnosa ensefalopati uremikum
• Pemeriksaan lab
• Complete blood count
• Elektrolit dan glukosa darah
• Kadar magnesium, kalsium, fosfat, asam laktat
• Skrining toksikologi: ureum, kreatinin
• Hormon paratiroid
• Pendekatan pada pasien dengan CKD stadium lanjut
• EEG bukan alat diagnostik.
• Hilangnya gelombang frekuensi alfa dan adanya intermittent burst gelombang teta dan delta serta perlambatan
semua gelombang lain  temuan ini tidak spesifik
• Pemeriksaan untuk menilai kognitif
• Neuroimaging
• Menyingkirkan penyebab ensefalopati akibat lesi fokal di otak
Diferensial diagnosis
• Wernicke-Korsakoff encephalopathy
• Hypertensive encephalopathy
• Hyperosmolar coma
• Metabolic encephalopathy
• Sepsis 
• Fluid and electrolyte disturbances, such as hyponatremia and hypermagnesemia
• Drug toxicity 
• Posterior reversible encephalopathy syndrome
• Osmotic demyelination syndrome
• Hepatic encephalopathy
• Hypoglycemia 
Tatalaksana
• Adanya ensefalopati uremikum pada AKI atau CKD  indikasi untuk
memulai terapi dialisis (yaitu, hemodialisis, dialisis peritoneal, terapi
transplantasi ginjal). 
Tatalaksana
• Perawatan standar setiap pasien dengan ESRD:
• Kecukupan dialisis
• Koreksi anemia
• Pengaturan metabolisme kalsium dan fosfat
• Berikan obat (misalnya, zat besi, eritropoietin, Phosphate binders,
suplementasi kalsium, analog vitamin D) untuk pasien dengan ESRD
• Untuk menghindari malnutrisi pada pasien dengan ESRD, pertahankan
asupan protein yang cukup (1,2 g/kg/hari)
Tatalaksana
• Ada bukti klinis bahwa hemodialisa intermiten lebih efektif dari pada
continuous ambulatory peritoneal dialysis (CAPD)
• Tetapi resiko dialysis disequilibrium syndrome (DDS) akibat
peningkatan osmolaritas terlalu cepat dengan HD
• Dapat dicegah dengan pemberian mannitol 25 gram sebelum
memulai HD 3 kali pertama.
Prognosis
• Setelah dialisis  perbaikan klinis, tetapi EEG mungkin tidak segera
membaik. 
• Penyakit ginjal stadium akhir (ESRD), kelainan EEG umumnya
membaik setelah beberapa bulan tetapi mungkin tidak sepenuhnya
normal.
• Direkomendasikan terapi dialisis sebelum terjadi ensefalopati
uremikum
Komplikasi
• Kejang, koma dan kematian
• Pada kasus ensefalopati uremikum berat dengan dialisis klinis
mungkin akan membaik, tetapi gangguan kognitif akan menetap
Referensi
• Baehr M, Frotscher M. Duus' Topical Diagnosis in Neurology 5th ed. Newyork:
Thieme;2012
• Olano CG, Akram SM, Bhatt H. Uremic Encephalopathy. [Updated 2022 Apr 2]. In:
StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022 Jan-. Available
from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK564327/
• Drüeke TB. Hyperparathyroidism in Chronic Kidney Disease. [Updated 2021 Oct 18].
In: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., editors. Endotext [Internet]. South
Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK278975/
• The Pharmaceutical Journal, PJ, May 2004;():561: DOI:10.1211/PJ.2021.1.65554
• Lohr JW. Uremic Encephalopathy. Medscape;2022. Avaible from:
https://emedicine.medscape.com/article/239191-overview