Randomized Study of Metoclopramide Plus

Diphenhydramine for Acute Posttraumatic

Headache
Presented by…
 Pendahuluan

• Hampir 1,5 juta/tahun

Sakit kepala bertahan berminggu-
pasien ke UGD AS setelah
minggu hingga bertahun-tahun
trauma kepala

Cenderung Migrain dan

Gangguan sakit
merespons sakit kepala
kepala primer
obat yang sama tipe tegang
 Metode Penelitian
Desain Penelitian
Parallel-group, randomized, double-
blind, ED-based, placebo-controlled
Kriteria Inklusi
• Individu ≥18 tahun)
• Memenuhi kriteria ICHD :
1. Cedera traumatis pada kepala
2. Sakit kepala 7 hari setelah cedera kepala
3. Sakit kepala tidak lebih baik oleh diagnosis
lain
4. Sakit kepala → intensitas sedang atau
berat pada saat evaluasi awal
Tempat Penelitian
UGD Montefiore Medical Center di
Bronx, NY
Kriteria Eksklusi
• > 10 hari telah berlalu sejak trauma kepala
• Sakit kepala telah diobati dengan obat
antidopaminergic
• Kontraindikasi obat investigasi, alergi obat
investigasi yang diketahui, atau kehamilan
Hasil Penelitian
 Metode Penelitian
Pengacakan Rasio 1:1 untuk 1 dari 2 kelompok studi
Intervensi Metoklopramid 20 mg + difenhidramin 25 mg infus IV selama 15 menit
Kontrol Plasebo, infus salin normal selama 15 menit
Perlakuan lain Peserta diizinkan untuk menerima obat tambahan untuk sakit kepala
atau gejala terkait 1 jam setelah pemberian obat investigasi atau
plasebo.
Pengukuran • Intensitas nyeri kepala → skala 0 sampai 10 di mana 0 menandakan
tidak ada nyeri dan 10 menandakan nyeri terburuk
• Skala nyeri ordinal yang oleh IHS → sakit kepala berat, sedang,
ringan, atau tidak ada sama sekali
• Kepuasan peserta dengan obat dinilai →apakah mereka ingin
menerima obat yang sama selama kunjungan berikutnya ke UGD
untuk sakit kepala pasca trauma
• Jumlah hari dengan sakit kepala yang dialami pasien selama 7 hari
setelah keluar dari UGD
• Gejala postconcussive dengan PCSS dari SCAT
 Metode Penelitian
Outcome Primer Outcome Sekunder

• Pereda sakit kepala berkelanjutan selama 48 jam

Peningkatan skala nyeri 0 sampai 10 yang
• Skor SCAT PCSS 1 jam setelah pemberian obat
sebelumnya divalidasi antara pemberian
dan 7 hari kemudian
obat dan 1 jam kemudian
• Hasil apriori

Analisis Hasil Penelitian

• Interval kepercayaan 95% (CI)
• Uji t Student
• Uji χ2
Hasil Penelitian
Hasil Penelitian
Hasil Penelitian
Hasil Penelitian
Diskusi Hasil Penelitian

Metoclopramide IV dan diphenhydramine

Terbukti lebih efektif untuk menghilangkan sakit kepala akut

pasca trauma 1 jam setelah pemberian obat, tetapi ini tidak
bertahan lama setelah kunjungan ED

Terbukti lebih efektif sehubungan dengan simtomatologi

postconcussive keseluruhan baik di UGD dan 1 minggu
kemudian
 Diskusi Hasil Penelitian

Metoklopramid dan antiemetik antidopaminergik lainnya

mungkin efektif untuk cedera kepala pasca trauma

Chan S et al., 2015 → 93% pasien Metoklopramid → migrain akut

yang menerima metoclopramide lebih efektif daripada obat
atau prochlorperazine melaporkan antiinflamasi nonsteroid untuk sakit
≥50% perbaikan nyeri kepala tipe tegang
 Diskusi Hasil Penelitian

• Kombinasi diphenhydramine + metoclopramide untuk mencegah gejala

kegelisahan yang sering terjadi pada metoclopramide IV yang lebih tinggi
• Dosis metoclopramide 20 mg dipilih karena tidak mau ketinggalan efek
klinis penting karena underdosis

Friedman BW et al., 2016 → Diphenhydramine memiliki sifat antisakit kepala

yang independen

Friedman BW et al., 2011 → Tidak jelas apakah dosis metoklopramid 10

mg saja sudah cukup atau jika dosis yang lebih besar akan lebih manjur. Di
antara pasien migrain, dosis metoklopramid >10 mg tidak meningkatkan
efikasi
Diskusi Hasil Penelitian

• Terdapat manfaat berkelanjutan dari obat investigasi pada gejala

pascakonsusif 1 minggu kemudian.
• Penurunan rata-rata PCSS dengan skor dari 21 pada plasebo menjadi 14
pada intervensi → potensi penurunan substansial dalam penderitaan karena
lebih besar daripada variabilitas yang terlihat pada populasi yang tidak
mengalami gegar otak
• Rata-rata skor PCSS 1 minggu adalah 7 pada kedua kelompok dengan
rentang interkuartil dari 0 - 24 pada kelompok pengobatan dan 0 - 37 pada
kelompok plasebo → penderitaan substansial bahkan 1 minggu kemudian
pada >25% populasi penelitian

Friedman BW et al., 2016 → sampel atlet sekolah menengah dan perguruan

tinggi yang tidak mengalami gegar otak, skor rata-rata PCSS antara 2,5
hingga 5,9 pada berbagai titik waktu → prevalensi populasi awal dari migrain
dan gangguan mood, di antara penyakit lainnya
 Kesimpulan
Metoclopramide + diphenhydramine IV memberikan pereda
sakit kepala pasca trauma yang superior dan meredakan
gejala gegar otak lainnya dibandingkan dengan plasebo 1 jam
setelah pemberian obat dan peningkatan marginal pada skor gegar
otak pada 1 minggu.
CRITICAL
APPRAISAL
Apa eksprosure atau intervensi?

● 81 subjek diberikan metoklopramid 20 mg + difenhidramin 25 mg infus IV selama 15

menit.
● 79 subjek dalam kelompok control diberikan infus salin normal selama 15 menit.
● Peserta diizinkan untuk menerima obat tambahan untuk sakit kepala atau gejala terkait 1
jam setelah pemberian obat investigasi atau plasebo.

Apa luaran?

● Primer : peningkatan pada skala nyeri 0 sampai 10 yang sebelumnya divalidasi antara
pemberian obat dan 1 jam kemudian
● Sekunder : pereda sakit kepala yang berkelanjutan selama 48 jam dan skor SCAT PCSS 1 jam
setelah pemberian obat dan 7 hari kemudian.
Apa desain penelitian?

Ini adalah studi pararel, acak, tersamar ganda, berbasis ED, terkontrol
plasebo dari metoclopramide + diphenhydramine IV untuk sakit kepala
akut pasca trauma.

Apa populasi penelitian?

● 180 pasien dewasa (≥18 tahun) yang memenuhi kriteria International Classification of
Headache Disorders untuk acute posttraumatic headache.
Apa hasil utama?

● Populasi penelitian sebagian besar terdiri dari wanita.

● Seperempat sampel memiliki gangguan sakit kepala berulang yang sudah ada
sebelumnya.
● Pasien dengan plasebo melaporkan peningkatan rata-rata pada skala 0 sampai 10 sebesar
3,8, sedangkan pasien dengan metoclopramide + diphenhydramine meningkat sebesar 5,2.
CI 95% di sekitar perbedaan 1,4 ini adalah 0,7 hingga 2,2 (p <0,01).
 Apakah hasil dipengaruhi oleh bias observasi

● Tidak, karena penelitian ini telah mengeksklusi kemungkinan bias observasi dengan menilai
kebutaan dengan menanyakan peserta studi selama tindak lanjut telepon pada 48 jam apakah
mereka pikir mereka menerima obat aktif atau plasebo.

● Apoteker penelitian menentukan penugasan berdasarkan urutan nomor acak yang dihasilkan di
randomization.com.
Apakah hasil dipengaruhi confounding?

● Tidak, hasil penelitian dijelaskan dengan baik

Apakah hasil dipengaruhi oleh variance of chance?

● Tidak, peneliti telah dibutakan dengan pengacakan dan pasien tidak mengetahui obat apa yang
diberikan
Apakah hubungan yang ditemukan pada penelitian ini kuat?

● Ya
● Kombinasi metoclopramide IV dan diphenhydramine terbukti lebih manjur
daripada plasebo untuk menghilangkan sakit kepala akut pasca trauma 1 jam
setelah pemberian obat, tetapi ini tidak bertahan lama setelah kunjungan UGD.
● Terkait dengan simtomatologi postconcussive keseluruhan baik di UGD dan 1
minggu kemudian, kelompok intervensi lebih efektif dibandingkan plasebo
Apakah ada hubungan dengan respon dosis

● Ya
● Peneliti memilih dosis metoclopramide 20 mg karena kami tidak mau ketinggalan
efek klinis penting karena underdosis.
● Kombinasi diphenhydramine dengan metoclopramide digunakan untuk mencegah
gejala kegelisahan, yang sering terjadi dengan metoclopramide dosis IV yang lebih
tinggi. Diphenhydramine memiliki sifat antisakit kepala yang independen.
● Tidak jelas apakah dosis metoklopramid 10 mg saja sudah cukup atau jika dosis
yang lebih besar akan lebih manjur. Di antara pasien migrain, dosis metoklopramid
>10 mg tidak meningkatkan efikasi.
Apakah hasil konsisten dalam penelitian ini dan apakah ada hal yang
lebih spesifik dalam penelitian ini?

● Ya, hasil konsisten dalam penelitian ini bahwa kombinasi kombinasi metoclopramide IV dan
diphenhydramine terbukti lebih manjur daripada plasebo untuk menghilangkan sakit kepala akut
pasca trauma 1 jam setelah pemberian obat, tetapi ini tidak bertahan lama setelah kunjungan UGD.
● Peneliti tidak dapat mengidentifikasi penelitian acak lainnya tentang pengobatan untuk sakit kepala
akut pasca trauma. Data retrospektif dan open-label pada orang dewasa dan anak-anak
menunjukkan bahwa metoklopramid dan antiemetik antidopaminergik lainnya mungkin manjur
untuk gangguan ini.
● Metoklopramid adalah pengobatan migrain akut berbasis bukti yang didukung pedoman dan telah
terbukti lebih efektif daripada obat antiinflamasi nonsteroid untuk sakit kepala tipe tegang.
Apakah hasil penelitian dapat diaplikasikan pada populasi yang sesuai?

● Ya
● Sampel penelitian menggunakan penilaian Kriteria International Classification of
Headache Disorders untuk sakit kepala akut pasca trauma yang dapat diaplikasikan
pada populasi di Indonesia.

Apakah hasil studi dapat diaplikasikan pada populasi sumber?

● Ya
● karena penelitian lainnya juga menunjukkan hasil yang serupa sehingga hasil ini dapat dipakai pada
populasi sumber
Apakah hasil penelitian dapat diaplikasikan pada populasi terkait lainnya?

● Ya

Apakah hasilnya konsisten dengan bukti lain, terutama bukti dari

penelitian dengan rancangan penelitian yang serupa atau lebih kuat?

● Konsisten
● Dalam sebuah studi open-label dari 21 orang dewasa, hampir dua pertiga melaporkan pereda sakit
kepala yang berkelanjutan setelah menerima metoclopramide + diphenhydramine.
● Dalam sebuah studi retrospektif dari UGD anak, 93% pasien yang menerima metoclopramide atau
prochlorperazine melaporkan ≥50% perbaikan nyeri.
Apakah bukti total menunjukkan specificity?

● Ya
● Pada akhir penelitian disebutkan bahwa Metoclopramide + diphenhydramine IV memberikan
pereda sakit kepala pasca trauma yang superior dan meredakan gejala gegar otak lainnya
dibandingkan dengan plasebo 1 jam setelah pemberian obat dan peningkatan marginal pada skor
gegar otak pada 1 minggu.

Apakah hasilnya masuk akal dalam mekanisme biologis?

Hasil penelitian sesuai dengan mekanisme kerja obat metoclopramide yang merupakan
obat yang digunakan untuk migrain akut berbasis bukti yang didukung pedoman dan
telah terbukti lebih efektif daripada obat antiinflamasi nonsteroid untuk sakit kepala tipe
tegang. Selain itu, Diphenhydramine memiliki sifat antisakit kepala yang independen.