OLEH :

DAVID CHRISTIAN HAURISSA

PEMBIMBING :
dr. Moch. Erwin Rachman, M.kes, Sp.S(K)
 Pendahuluan
• Lebih dari 35 juta orang di seluruh dunia menderita penyakit Alzheimer (AD)
• Gangguan neurodegeneratif progresif terkait usia dengan serangan
yang berbahaya dengan luaran yang mematikan.
• AD ditandai dengan penurunan memori dan domain kognitif lainnya.
• Penyakit ini dianggap sebagai penyebab kematian keempat di negara maju setelah
penyakit jantung, kanker, dan stroke.
• Diagnosis definitif AD didasarkan pada observasi postmortem dari lesi patologis
spesifik : neurofibrillary tangles intraseluler yang terdiri dari Tau hiperfosforilasi
(NFT), deposisi beta amiloid (Aß) dalam bentuk plak senilis ekstraseluler (SP)
dan deposit pembuluh darah, kerusakan neuron dan sinaps, dan atrofi otak di area
otak tertentu.
 Pendahuluan
• Peran insulin dalam memori dan mekanisme di mana disregulasi insulin
berkontribusi terhadap gangguan memori yang berkaitan dengan usia dan
AD telah menjadi bidang yang diminati akhir-akhir ini
• Ada bukti bahwa gangguan pada sistem transduksi sinyal insulin mungkin
merupakan peristiwa patofisiologi sentral dan awal pada AD yang sporadik.
• Pada jaringan serebral pasien ini, konsentrasi insulin berkurang dan
resistensi insulin meningkat. Konstelasi seperti itu telah ditemukan untuk
mendeskirpsikan diabetes melitus tipe II (T2DM) pada jaringan non-saraf.
• Pandangan ini didukung oleh studi epidemiologi yang menunjukkan bahwa
risiko berkembangnya DA meningkat 50-100% oleh diabetes.
INSULIN, SINYAL RESEPTOR INSULIN, DAN
KERJA INSULIN DI OTAK

Insulin • Pengikatan insulin ke

• protein kecil, reseptor insulin (IR)
insulin dikeluarkan dari mengatur pengambilan
01 • Berat molekul
sekitar 6000 Da 02 sel melalui eksositosis 03 glukosa dari sirkulasi
• menginduksi translokasi
dan berdifusi ke dalam
• disintesis oleh sel-sel transporter glukosa dari
darah kapiler
di pankreas. sitoplasma menuju
membran plasma

Kerusakan pada salah

Glukosa, diambil oleh satu peristiwa tersebut
transporter spesifiknya, menyebabkan
04 kemudian disimpan
atau langsung
05 gangguan penyerapan
glukosa dan itu
digunakan sebagai didefinisikan sebagai
bahan bakar. diabetes mellitus
(DM).
 INSULIN, SINYAL RESEPTOR INSULIN, DAN
KERJA INSULIN DI OTAK
I. Produksi Insulin, Distribusi Reseptor Insulin
• Bentuk yang paling umum adalah diabetes tipe 1 (T1DM), yang
ditandai dengan penghancuran sel pankreas o.k autoimun
defisiensi insulin absolut.
• Diabetes tipe 2 (T2DM), ditandai dengan resistensi insulin.
• Resistensi insulin ditandai dengan peningkatan insulin perifer kronis,
dan disertai dengan penurunan kadar insulin otak dan penurunan
aktivitas insulin.
• Kedua bentuk diabetes berhubungan dengan komplikasi jangka
panjangtermasuk penurunan fungsi kognitif
INSULIN, SINYAL RESEPTOR INSULIN, DAN
KERJA INSULIN DI OTAK
• Pada penelitian belakangan ini, jelas bahwa insulin dan IR (reseptor
insulin) didapatkan juga pada jaringan otak.
• Reseptor Insulin didapatkan dengan jumlah banyak di jaringan otak
hewan pengerat dan manusia, terdeteksi di bulbus olfaktorius,
hipotalamus, hipofisis, hipokampus, dan korteks.
• Ekspresi gen insulin dan sintesis insulin telah dibuktikan dalam sel saraf
mamalia.
• MRNA insulin didistribusikan dalam pola yang sangat spesifik, tertinggi
di sel pyramidal hippocampus dan kepadatan tinggi di korteks
prefrontal medial, korteks enthorinal, korteks perirhinal, tala-
mus, dan lapisan sel granula dari bulbus olfaktorius.
INSULIN, SINYAL RESEPTOR INSULIN, DAN
KERJA INSULIN DI OTAK

• IR terlokalisasi di sinaps di mana pada sinaps mengatur pelepasan

neurotransmitter dan perekrutan reseptor, yang menunjukkan potensi
keterlibatan insulin dalam plastisitas sinaptik.
• Banyaknya IR di area serebral yang penting untuk pembelajaran dan
memori, seperti hippocampus dan korteks, menunjukkan peran insulin
dalam fungsi kognitif.
INSULIN, SINYAL RESEPTOR INSULIN, DAN
KERJA INSULIN DI OTAK
II. Pensinyalan Reseptor Insulin

• Pengikatan insulin ke subunit reseptornya menginduksi autofosforilasi

intraseluler subunit dan selanjutnya fosforilasi residu tirosin intrinsik
reseptor, yang menyebabkan aktivasi.
• Interaksi antara reseptor terfosforilasi dan molekul substrat reseptor
insulin (IRS) mempromosikan transmisi sinyal yang menghambat
apoptosis, dan merangsang pertumbuhan, kelangsungan hidup,
metabolisme, dan plastisitas
INSULIN, SINYAL RESEPTOR INSULIN, DAN
KERJA INSULIN DI OTAK
II. Pensinyalan Reseptor Insulin

• Pengikatan insulin ke subunit reseptornya menginduksi autofosforilasi

intraseluler subunit dan selanjutnya fosforilasi residu tirosin intrinsik
reseptor, yang menyebabkan aktivasi.
• Interaksi antara reseptor terfosforilasi dan molekul substrat reseptor
insulin (IRS) mempromosikan transmisi sinyal yang menghambat
apoptosis, dan merangsang pertumbuhan, kelangsungan hidup,
metabolisme, dan plastisitas .
INSULIN, SINYAL RESEPTOR INSULIN, DAN
KERJA INSULIN DI OTAK
II. Pensinyalan Reseptor Insulin
• Pengikatan insulin ke IR juga mengaktifkan kaskade transduksi sinyal
lain yang diidentifikasi sebagai jalur MAPK/ERK (mitogen-activated
protein kinase/extracellular signal-regulated kinases)
• ERK1/2 memiliki peran penting dalam kelangsungan hidup neuron dan
plastisitas sinaptik terkait dengan pembelajaran dan pembentukan
memori.
• Berbeda dengan reseptor insulin pada jaringan non-saraf, IR neuronal
tidak mengalami penurunan regulasi setelah paparan insulin
konsentrasi tinggi.
• Inaktivasi reseptor diatur oleh aksi fosfotirosin fosfatase
KERJA INSULIN DI OTAK

insulin memiliki fungsi Adanya reseptor insulin • Pembentukan memori

penting di otak, termasuk pada hipokampus,korteks jangka pendek selama
tindakan metabolik, entorhinal, korteks frontal
01 neurotropik, 02 berhubungan dengan 03 proses
dikaitkan
belajar
dengan
neuromodulator, dan peran insulin pada otak peningkatan regulasi
neuroendokrin. seperti pembelajaran dan mRNA IR di area CA1
memori • hipokampus tikus

Beberapa penelitian Beberapa penelitian

Selain itu, peningkatan kadar
menunjukkan bahwa IR menunjukkan bahwa IR
protein IR ditemukan pada terlibat dalam plastisitas terlibat dalam plastisitas
04 fraksi membran sinaptik
hipokampus setelah 05 memainkan
sinaptik dan
peran
06 memainkan
sinaptik dan
peran
pembentukan memori jangka modulasi dalam
pendek
modulasi dalam
pembelajaran dan pembelajaran dan
memori memori
INSULIN, SINYAL RESEPTOR INSULIN, DAN
KERJA INSULIN DI OTAK
III. Kerja Insulin

• Insulin juga memodulasi kadar neurotransmiter klasik seperti asetilkolin,

norepinefrin, dan dopamine yang memainkan peran penting dalam kognisi.
• Juga mempengaruhi potensial membran, fisiologi neuron, dan potensiasi
jangka panjang, yang mempengaruhi proses remodeling sinaptik yang
dianggap mendasari pembentukan memori.
• Fungsi–fungsi yang didukung oleh pensinyalan insulin diantaranya
pertumbuhan neuron,kelangsungan hidup, diferensiasi, migrasi, metabolisme
energi, ekspresi gen, sintesis protein, perakitan sitoskeletal, pembentukan
sinaps, fungsi neurotransmitter, dan plastisitas.
RESISTENSI INSULIN OTAK

Obesitas dan Resistensi

01 Penuaan 02 Insulin Perifer 03 Kortisol
Katekolamin
dan
 RESISTENSI INSULIN OTAK DAN ANORMALITAS
PROTEIN
I. Gangguan pensinyalan insulin dan patologi Tau pada Penyakit
Alzheimer
• Pada AD, tau mengalami hiperfosforilasi karena aktivasi yang tidak
sesuai dari beberapa prolin-directed kinases, termasuk GSK-3.
• resistensi insulin otak menyebabkan penurunan pensinyalan melalui
phosphoinositol-3-kinase (PI3K), Akt, dan Wnt/catenin, dan
peningkatan aktivasi glikogen sintase kinase 3- (GSK-3-). GSK-3-
adalah salah satu kinase utama yang memiliki peran atas
hiperfosforilasi tau.
 RESISTENSI INSULIN OTAK DAN ANORMALITAS
PROTEIN
II. Resistensi Insulin dan Neurotoksisitas Amiloid-Beta

• Peptida amiloid berasal dari proteolisis protein prekursor amiloid oleh aksi enzimatik
berurutan dari prekursor situs amiloid beta protein cleaving enzyme 1 (BACE-1),
ß-secretase, dan Ý-secretase, kompleks protein dengan presenilin 1 pada inti
katalitiknya.
• Ketidakseimbangan antara produksi dan klirens, serta agregasi peptida,
menyebabkan A- terakumulasi, dan kelebihan ini mungkin menjadi faktor pemicu AD
• Metabolisme APP, pembentukan peptide amiloid intraseluler, dan pelepasan A- ke
ruang ekstraseluler, serta fosforilasi protein Tau yang seimbang, berada di bawah
kendali transduksi sinyal insulin/IR.
 RESISTENSI INSULIN OTAK, STRES OKSIDATIF, DISFUNGSI
MITOKONDRIA,
DAN INFLAMASI PADA PENYAKIT AZHEIMER
• Defisiensi metabolisme energi yang dipicu oleh penghambatan
pensinyalan insulin meningkatkan stres oksidatif, disfungsi
mitokondria, dan aktivasi sitokin pro-inflamasi
• Stres oksidatif menyebabkan peningkatan generasi dan akumulasi ROS
dan spesies nitrogen reaktif (RNS) yang menyerang komponen
subselular dan organel.
• Modifikasi kimiawi yang dihasilkan, termasuk produk2 tambahan yang
dibentuk dengan DNA, RNA, lipid, dan protein, membahayakan
integritas struktural dan fungsional dari neuron.
 RESISTENSI INSULIN OTAK, STRES OKSIDATIF, DISFUNGSI
MITOKONDRIA,
DAN INFLAMASI PADA PENYAKIT AZHEIMER

• Di perifer, insulin memodulasi banyak aspek dari jaringan inflamasi, dengan peran
anti-inflamasi pada dosis rendah dan efek pro-inflamasi pada dosis tinggi.
• Disimpulkan bahwa hiperinsulinemia menghasilkan peningkatan yang kuat pada
kadar sitokin pro-inflamasi CSF (IL-1ß, IL-6, dan TNF-), serta pada penanda
peroksidasi lipid yang berasal dari jaringan otak.
• Peningkatan insulin di perifer yang berlebihan meningkatkan proses inflamasi di
SSP.
• Peningkatan yang sinkron yang diinduksi hiperinsulinemia pada Aß dan inflamasi
mungkin merupakan jalur penting di mana sindrom resistensi insulin meningkatkan
risiko AD.
 KESIMPULAN
• Insulin memainkan peran penting dalam memori dan aspek lain dari
fungsi otak.
• Hiperinsulinemia perifer dan resistensi insulin menginduksi sejumlah
efek yang merusak di SSP dan mengganggu fungsi-fungsi otak yang
diperburuk oleh obesitas dan penuaan.
• Secara khusus, efek pada regulasi Aß, hiperfosforilasi tau, stres
oksidatif,dan inflamasi adalah penyebab yang potensial yang
menginduksi gangguan memori dan AD terkait penuaan.
TERIMA KASIH