Journal Reading

The Association between EGFR and the Aldosterone-to-Renin

Ratio and Its Effect on Screening for Primary Aldosteronism

Ardhani Indra Puspita

Overview

 Aldosteronisme primer  suatu kondisi peningkatan aldosterone,

disertai dengan kadar renin yang rendah

 Salah satu penyebab tersering hipertensi sekunder

 Berkaitan dengan renin-angiotensin aldosterone system (RAAS),

Pendahuluan

 Aldosterone-Renin Ratio (ARR) direkomendasikan untuk skrining

 Gangguan ginjal menjadi salah satu confounding factor skrining

aldosteronisme primer
Excess aldosterone productions suppressed renin levels  sodium retention and blood pressure rises.
Pendahuluan

 Hubungan antara renin-angiotensin aldosterone system (RAAS),

Plasma Renin Activity (PRA) dan Aldosterone-Renin Ratio (ARR) perlu
diteliti lebih lanjut
Tujuan

 Mengetahui hubungan eGFR, PRA dan ARR pada pasien aldosteronisme

primer

 Menentukan nilai cut off ARR yang optimal sebagai skrining awal
aldosteronisme primer
Metode Penelitian

Subyek Penelitian

Pasien hipertensi di klinik hipertensi Zhongshan Hospital, China tahun

2012-2015 berdasarkan WHO/ISH 1999

Kriteria Eksklusi
-Hipertensi sekunder (endokrin dan renal)
-Riwayat penyakit endokrin (hipertiroid; adenoma pituitary)
-Penyakit vascular ginjal
Alur Penelitian
803 subyek penelitian

Pemeriksaan USG Doppler Ginjal (12 pasien dieksklusi)

791 subyek penelitian

Pengumpulan data penelitian

Alur Penelitian
Pengumpulan data penelitian

Data klinis
(rekam medis)

Pemeriksaan Fisik
Hipertensi Resisten
Tekanan Darah,TB, BB, BMI

Pemeriksaan Laboratorium
eGFR (MDRD equation)
(Na, K, BUN, Creat)
Alur Penelitian

791 subyek dibagi menjadi 2 kelompok

(berdasar median eGFR)

Pengukuran Plasma Aldosterone Concentration (PAC) dan

Plasma Renin Activity (PRA)
Lower limit PRA = 0,02

PAC > 10 ng/dL Tes konfirmasi

Alur Penelitian
Tes konfirmasi
(dengan tes perfusi salin)

PAC > 10 ng/dl PAC < 10 ng/dl

Positif aldosteronisme primer Hipertensi essensial

Alur Penelitian
Analisis Statistik
(SPSS)
P-value < 0.05  signifikan
 Data disajikan dengan mean ± standar
deviasi; dan median
 Uji statistik
Spearmen correlations
Receiver Operating Characteristic/ROC
(Sensitivitas dan Spesifisitas)
Hasil Penelitian
Hasil Penelitian
• 102 pasien aldosteronisme primer
• 689 pasien dengan hipertensi esensial

• 158 pasien hipertensi resisten (125 hipertensi esensial; 33 aldosteronisme

primer)

• Pasien aldosteronisme primer  K+ lebih rendah, sistolik dan diastolik

yang lebih tinggi dibanding hipertensi esensial
Hasil Penelitian
• Pasien aldosteronisme primer
• Pada kelompok hipertensi eGFR ≥ 90
esensial eGFR ≥ 90 • onset hipertensi lebih muda
• lebih muda; • lebih muda;
• sistolik; diastolik lebih • sistolik; diastolik lebih
rendah; rendah;
• PRA lebih rendah; • PRA lebih rendah;
• ARR lebih tinggi. • ARR lebih tinggi (signifikan)
dibanding eGFR < 90 dibanding eGFR < 90
Hasil Penelitian
Hasil Penelitian
Hasil Penelitian

Nilai cut-off ARR yang optimal untuk skrining awal aldosteronisme

primer
 40 untuk populasi umum
 18 untuk pasien dengan eGFR < 90
 52 untuk pasien dengan eGFR ≥ 90≥ 90
Pembahasan
Kesimpulan
 ARR dapat digunakan sebagai skrining awal, namun tetap
diperlukan tes konfirmasi dalam menegakkan diagnosis
aldosteronisme primer
 Cut off nilai ARR berdasarkan eGFR-dependent meningkatkan
akurasi diagnostik
Critical Appraisal
Apakah hasil studi ini valid?
Apakah spektrum penyakit pada penelitian ini cukup luas YA
untuk menghindari ketidakpastian diagnosis?
Apakah terdapat pembanding independen dengan standar
YA/TIDAK
referensi untuk setiap subyek?
Apakah peneliti mendefinisikan uji diagnostik secara jelas,
YA
termasuk nilai referensi nya?
Apakah terdapat desain penelitian yang baik untuk
YA
mencegah bias?
Critical Appraisal
Bagaimana hasil studi ini?
Apakah peneliti menggunakan Likelihood ratio untuk
YA
meminimalisir bias clinical decision making?
Apakah peneliti menyebutkan sensitifitas, spesifisitas,
YA/TIDAK
pretest-posttest probability?
Apakah hasil studi ini bermanfaat? YA
Apakah uji diagnostik pada studi ini berhubungan dengan
YA
kebutuhan pasien-pasien saya?
Critical Appraisal

Apakah pasien saya bisa mendapatkan manfaat dari uji diagnostik

dalam penelitian ini?
Apakah uji diagnostik ini dapat diterapkan pada pasien di
YA/TIDAK
tempat praktik?
Critical Appraisal
 Hasil studi pada penelitian ini valid dan bermanfaat; akan tetapi
belum sepenuhnya bisa diterapkan di praktik klinis sehari-hari.

 Pengukuran Plasma Aldosterone Concentration (PAC) dan Plasma

Renin Activity (PRA) belum bisa dilakukan di semua layanan
kesehatan.
• TERIMAKASIH
Suplemen
Primary Aldosteronism
Definisi
Skrining
Klasifikasi
Work up
Aldosteronisme sekunder
Excess aldosterone productions suppressed renin levels  sodium retention and blood pressure rises.
RAA-System
• Ketika aliran darah ginjal berkurang, sel juxtaglomerular di ginjal mengubah prekursor prorenin
(sudah ada di dalam darah) menjadi renin dan mengeluarkannya langsung ke sirkulasi . Renin
plasma kemudian melakukan konversi angiotensinogen , dirilis oleh hati , untuk angiotensin I . [3]
Angiotensin I kemudian diubah menjadi angiotensin II oleh enzim pengubah angiotensin (ACE)
yang ditemukan di permukaan sel endotel vaskular, terutama di paru - paru . [4]
• Angiotensin II adalah peptida vasokonstriksi kuat yang menyebabkan pembuluh darah
menyempit, sehingga meningkatkan tekanan darah. [5] Angiotensin II juga merangsang sekresi
hormon aldosteron [5] dari korteks adrenal . Aldosteron menyebabkan tubulus ginjal
meningkatkan reabsorpsi natrium yang akibatnya menyebabkan reabsorpsi air ke dalam darah,
sekaligus menyebabkan ekskresi kalium (untuk menjaga keseimbangan elektrolit ). Ini
meningkatkan volume cairan ekstraseluler dalam tubuh, yang juga meningkatkan tekanan darah.
HT Primer vs HT esensial
Flowchart of Study
• Resistant HT definition
• HT measurement
• eGFR calculated MDRD calculation
186 x (Creatinine/88.4)-1.154 x (Age)-0.203 x (0.742 if female) x (1.210 if
black).
• PAC dan PRA diperiksa dgn radio-immune assays
eGFR calculated MDRD calculation
186 x (Creatinine/88.4)-1.154 x (Age)-0.203 x (0.742 if female) x
(1.210 if black)
 Persetujuan pasien untuk ikut dalam penelitian

Eksklusi pasien sesuai kriteria eksklusi

803 pasien dimasukkan ke dalam penelitian

Eksklusi kedua -> pasien dengan penyakit ginjal atau ginjal-vaskular (diperiksa dengan
ultrasound Doppler berwarna) -> 12 pasien dieksklusi

Pasien hipertensi diminta menghentikan konsumsi obat hipertensi yang memiliki efek ke
ARR
•Spironolakton, eplerenone, amiloride, dan potassium-wasting diuretics dihentikan minimal
4 minggu
•Beta-blocker, Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor, dan Angiotensin receptor
blockers (ARB) dihentikan minimal 2 minggu
Pasien hipertensi diberikan non-dihydropyridine calcium-channel blocker dan/atau alpha-
blocker jika diperlukan
 Pencatatan data klinis (umur, jenis kelamin, durasi hipertensi, status kontrol
tekanan darah, jumlah dan dosis seluruh medikasi, riwayat penyakit kronis
(termasuk penyakit ginjal primer) -> didapat dari rekam medis

Pemeriksaan fisik (tinggi badan, berat badan, lingkar pinggang, indeks massa tubuh, dan tekanan darah)

Pengukuran tekanan darah dilakukan 2 kali dengan interval 5 menit, rerata hasil digunakan untuk
analisis

Hipertensi resisten ditentukan dengan kriteria berikut:

Dilakukan 3 kali pengukuran di hari yang berbeda, dan apabila
•Tekanan darah > 140/90 resisten terhadap 3 konvensional obat hipertensi (termasuk diuretik) atau
•Tekanan darah >140/90 dapat terkontrol dengan 4 atau lebih obat hipertensi

Pemeriksaan laboratorium: serum natrium, kalium, blood urea nitrogen (BUN), serum kreatinin
eGFR dihitung menggunakan rumus Modification of Diet in Renal Disease Study Group (MDRD)

Pasien dibagi ke dalam 2 grup sesuai dengan nilai tengah eGFR

Pengambilan sampel darah: Darah vena diambil di pagi hari 2 jam setelah
bangun tidur, setelah 5-10 menit istirahat di posisi duduk

Konsentrasi aldosteron plasma (PAC) dan aktivitas renin plasma

(PRA) diukur dengan radioimmunoassay
•PRA dihitung dengan Indirect assay meliputi pembentukan
angiotensin I
•Batas bawah deteksi PRA pada subgroup EH dan PA adalah 0,02
ng/ml/h
Tes perfusi salin dilakukan pada semua pasien dengan PAC lebih dari 10 ng/dl -> dianggap sebagai hasil positif

Pada pasien dengan tes konfirmasi positif, dilakukan pencitraan

CT scan (3 mm potongan tebal tiap irisan disertai pemberian
kontras secara intravena dengan GE Mx 8000 Multi-Slice Spiral
CT scanner selama tahan napas)

Pengambilan sampel vena adrenal dilakukan pada kasus

dengan lesi unilateral jika dibutuhkan operasi

Semua pasien PA unilateral dilakukan unilateral adrenalektomi,

dan pasien lainnya diberikan terapi spironolakton
• Mengapa eGFR nya dibagi cut-off 90? Pakai nilai median eGFR
Tes Perfusi Salin
A ROC curve is constructed by plotting the true positive
rate (TPR) against the false positive rate (FPR). The true
positive rate is the proportion of observations that were
correctly predicted to be positive out of all positive
observations (TP/(TP + FN)). Similarly, the false
positive rate is the proportion of observations that are
incorrectly predicted to be positive out of all negative
observations (FP/(TN + FP)). For example, in medical
testing, the true positive rate is the rate in which people
are correctly identified to test positive for the disease in
question.

The ROC curve shows the trade-off between

sensitivity (or TPR) and specificity (1 – FPR).
Classifiers that give curves closer to the top-left
corner indicate a better performance. As a baseline, a
random classifier is expected to give points lying
along the diagonal (FPR = TPR). The closer the curve
comes to the 45-degree diagonal of the ROC space,
the less accurate the test.
1. Data Diskrit
Data diskrit adalah data dalam bentuk angka (bilangan) yang
diperoleh dengan cara membilang. Secara harfiah, diskrit berarti
tidak mempunya pecahan (utuh).
Contoh Data Diskrit
Misalnya: a. Jumlah pendonor darah di UTD X sejumlah 1000
orang b. Jumlah darah yang terkumpul dari donor darah se
Indonesia pada tahun 2014 sebanyak 2.480.352 kantong darah.
2. Data Kontinum
Data kontinum adalah data dalam bentuk angka/ bilangan yang
diperoleh berdasarkan hasil pengukuran. Data kontinum dapat
berbentuk bilangan bulat atau pecahan, tergantung jenis skala
pengukuran yang digunakan.
Contoh Data Kontinum
Misalnya:
•Berat badan ibu Dian adalah 55,3 kg
•Tinggi badan 153,4 meter
•Suhu udara di ruang kelas 24°Celcius.
Berdasarkan tipe skala pengukuran yang digunakan, data
kuantitatif dapat dikelompokkan menjadi empat jenis tingkatan
yang memiliki sifat yang berbeda, yaitu data nominal, ordinal,
interval dan ratio.