Diagnosis & Paradigma Terapi

Hepatitis C Kronik Terkini

dr. Tjahjadi Robert Tedjasaputra SpPD, KGEH, FINASIM

Hepatitis C Kronik
Radang/inflamasi hati kronik yang disebabkan virus hepatitis C (HCV) Ditularkan melalui darah dan/atau cairan tubuh yang terinfeksi (transfusi darah, hubungan seks, tato, tindik dan injeksi) 80-90% kasus menunjukkan gejala dan tanda yang minimal, kecuali komplikasi telah terjadi pada tahap lanjut silent killer

Hepatitis C Kronik: Besaran Masalah di Indonesia

1-2%1,2 (sekitar 3,4 juta) populasi Indonesia terinfeksi 60-65% (sekitar 2 juta) terinfeksi virus genotipe 1 (sulit diterapi) 20-25% (sekitar 474,000) akan mengalami sirosis dalam 15-20 tahun 1-4% (sekitar 14,000) akan meninggal disebabkan kanker hati
1. 2. Hepatitis C National Surveillance data (October 2007- December 2008) Study of chronic hepatitis C prevalence in health care professionals, 2008

Karakteristik virus hepatitis C

Famili Flaviviridae1 Memiliki envelop2 Positive-sense single-stranded RNA (9.6 kb)1,3 3000 asam amino poliprotein3 6 genotipe yang dikenal dan >80 subtipes4 Tidak memiliki kemampuan untuk RNA polymerase proofreading4
Membentuk populasi virus atau quasispesies yang beragam1,5

Half-life: }2.7 jam2 Produksi per hari: 10 triliun (1012) virion2

1. Purcell R. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997 2. Neumann A, et al. Science 1998; 282: 103 4. Lauer G & Walker B. N Engl J Med 2001; 345: 41 3. Rosenberg S. J Mol Biol 2001; 313: 451 5. Hoofnagle J. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997

Struktur virus HCV

RNA genome

Nucleocapsid (core) protein Envelope

Siklus hidup HCV

Binding Membrane fusion Endocytosis Translation and polyprotein processing Uncoating RNA replication + strands strands

Virion assembly and maturation

Vesicle fusion and virion release

Davis G et al. Semin Liver Dis. 1999; 19(suppl 1): 103

Perbandingan virus hepatitis

Hepatitis A virus
Kelas virus Genom Rute transmisi Picornavirus RNA Faecal-oral

Hepatitis B virus
Hepadnavirus DNA Cairan tubuh 28160 ya

Hepatitis C virus
Flavivirus RNA Cairan tubuh 15150 ya

Hepatitis D virus
Deltavirus RNA Cairan tubuh Variatif ya

Hepatitis E virus
Calcivirus RNA Faecal-oral

Inkubasi (hari) Kronisitas

1550 tidak

1545 Tidak

1. Purcell R, et al. Proc Natl Acad Sci 1994; 91: 2401 2. Ryder S & Beckingham I. BMJ 2001; 322: 151 3. WHO. Hepatitis C Fact Sheet no. 164. 2000

Hepatitis C Kronik Komplikasi

Progresi penyakit hati

2030 tahun Normal Sirosis Sirosis HCC

HCV

HEPATITIS C KRONIK

SIROSIS ESLD

KANKER HATI

Diagnosis Hepatitis C
Bila termasuk Kelompok Risiko Tinggi atau pernah terpapar darah yang diduga terkontaminasi HCV:

Pemeriksaan darah: SKRINING anti-HCV anti HCV RNA kuantitatif, genotipe HCV
(tahap lanjutan bila anti-HCV positif)

Evolusi petanda HCV setelah infeksi akut

HCV RNA Anti-HCV

ALT Infeksi Hepatitis akut HCV RNA Anti-HCV

ALT Infeksi Hepatitis Hepatitis kronik

Akut Use and interpretation of virological tests for hepatitis C. Pawlotsky JM, et al. Hepatology. 2002;36:S65S73. Copyright 2002. Reproduced with permission of John Wiley & Sons, Inc.

Pemeriksaan anti-HCV
Pemeriksaan skrining dengan ELISA
Mendeteksi antibodi yang bersirkulasi Sensitivitas: 97% hingga 100% Positive predictive value
95% dengan faktor risiko dan peningkatan ALT 50% tanpa faktor risiko dan ALT normal
Positif Palsu mungkin terjadi : Pasien dengan risiko infeksi HCV yang rendah Negatif Palsu mungkin terjadi : Pasien dengan supresi imun yang berat
Pasien transplant

Pasien dengan penyakit ginjal kronik yang dihemodialisis Pasien HIV-positif NIH Consensus Statement. Available at: http://consensus.nih.gov/2002/2002HepatitisC2002116html.htm. Accessed May 7, 2009. Carithers RL Jr, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:159-171. Pawlotsky JM. Hepatology. 2002;36(suppl 1):S65-S73.

Quantitative Assay untuk pemeriksaan HCV RNA Serum/Plasma

Assay Metode IU/mL Faktor konversi (kopi/mL) 0.9 2.7 5.2 3.8 3.4 NA NA Dynamic Range (IU/mL) 600-500,000 600-500,000

Amplicor HCV Monitor Cobas Amplicor HCV Monitor V2.0 Versant HCV RNA 3.0 Assay LCx HCV-RNA Quantitative Assay SuperQuant Cobas Taqman HCV Test RealTime

Manual RT-PCR Semiautomated RT-PCR Semiautomated bDNA signal amplification Semiautomated RT-PCR Semiautomated RT-PCR Semiautomated real time PCR Semiautomated RT-PCR

615-7,700,000 25-2,630,000 30-1,470,000 43-69,000,000 12-100,000,000

Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update, Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374. Copyright 2009. Reproduced with permission of John Wiley & Sons, Inc.

Kriteria Diagnostik Infeksi HCV:

Hepatitis C Akut
1. Diketahui paparan < 6 bulan* 2. Anti-HCV positif / negatif 3. HCV RNA positif 4. ALT meningkat

Hepatitis C Kronik
1. Anti-HCV positif > 6 bulan 2. HCV RNA positif 3. ALT meningkat / normal

* Operasi / transfusi / trauma dll.

 Gejala & tanda biasanya ringan / tidak khas (asimtomatik)  Singkirkan penyebab lain (virus, obat, autoimunitas)  Pikirkan kemungkinan infeksi ganda (dgn HAV/HBV/HIV)  Periksa genotipe HCV lama pemberian terapi IFN

Pemeriksaan genotipe HCV

HCV memiliki keragaman genetik yang besar (genotipe dan subtipe) Genotipe merupakan prediktor respon preterapi yang paling baik
Genotipe 1: kurang responsif terhadap terapi

Menentukan dosis dan durasi terapi

Genotipe 1: 48 minggu peg-IFN alfa + RBV 1000-1200 mg Genotipe 2/3: 24 minggu peg-IFN alfa + RBV 800 mg

Semua pasien harus diperiksa genotipenya sebelum memulai terapi

Choo QL, et al. Science. 1989;244:359-62. NIH Consensus Development Conference Statement. Bethesda, Md: National Institutes of Health; June 10-12, 2002. Hadziyannis SJ. Ann Intern Med. 2004;140:346-355.

Hepatitis C kronik terdiagnosis : apa selanjutnya?

Setelah dilakukan pemeriksaan dan diagnosis hepatitis C kronik telah ditegakkan, terapi harus dipertimbangkan Seleksi pasien yang sesuai untuk diterapi Optimalisasi terapi pada pasien yang terindikasi Pemantauan selama dan setelah terapi selesai Skrining kanker hati dan gagal hati (dekompensasi)

Terapi Hepatitis C: Justifikasi Klinis

Pasien Hepatitis C Kronis, 5-20% akan menjadi sirosis dalam 20-25 tahun Pasien dengan sirosis : 30% akan berakhir pada ESLD dalam 10 tahun Risiko karsinoma (KHS): 1-3 % / tahun

Tujuan Terapi Hepatitis C

Tujuan primer = sembuh
o Virus lenyap1 o Stop perkembangan penyakit o Hilangkan gejala Tujuan Sekunder = tunda/cegah
o Cegah fibrosis1 o Cegah terjadinya sirosis2 o Cegah Gagal Hati o Cegah Kanker Hati2
1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1).

Karakteristik pasien yang baik untuk terapi

Karakteristik Usia 18 tahun atau lebih dan HCV RNA positif dalam serum dan Biopsi hati menunjukkan hepatitis kronik dengan fibrosis yang signifikan (bridging fibrosis atau lebih berat) dan Penyakit hati terkompensasi* dan Hasil pemeriksaan hematologi dan biokimia yang sesuai dan Pasien bersedia dan patuh untuk diterapi sesuai ketentuan dan Tidak ditemukan kontraindikasi
*Total serum bilirubin < 1.5 g/dL; INR < 1.5; serum albumin > 3.4; trombosit = 75,000/mm3; dan tidak ada tanda dekompensasi hati (ensefalopati hepatik atau asites). Hemoglobin > 13 g/dL pada laki-laki dan > 12 g/dLpada wanita; neutrofil > 1500/mm3 dan serum creatinine < 1.5 mg/dL). Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374. Reprinted with permission from the American Association for the Study of Liver Diseases. Copyright 2009

Kontraindikasi terapi hepatitis C

Regimen terapi yang direkomendasikan

Durasi terapi yang optimal harus didasarkan pada genotipe virus
Genotipe 1/4 Dosis PegIFN (mingguan) Dosis RBV (harian) PegIFN alfa-2a 180 g
1000 mg jika BB 75 kg 1200 mg jika BB > 75 kg

PegIFN alfa-2b 1.5 g/kg 800 mg jika 65 kg 1000 mg jika > 65 to 85 kg 1200 mg jika > 85 to 105 kg 1400 mg jika >105 kg 48 minggu PegIFN alfa-2b 1.5 g/kg 800 mg 24 minggu

Durasi terapi Genotipe 2/3 Dosis PegIFN (mingguan) Dosis RBV (harian) Durasi terapi

48 minggu PegIFN alfa-2a 180 g 800 mg 24 minggu

Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.

Pola respon virologi

PegIFN alfa dan RBV
7 HCV RNA (log10 IU/mL) 6 5 4 3 Relaps 2 1 0 -8 -4 -2 0
Tidak terdeteksi

Null Response*

Partial Response*

RVR 4 8

EVR 12 16 20 24 32 40

ETR 48 52 60

SVR 72

Minggu sejak awal terapi

Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374. Reprinted with permission from the American Association for the Study of Liver Diseases. Copyright 2009

Sustained Virological Response (SVR)

o Tujuan utama terapi Hepatitis C
Bervariasi sesuai sensitivitas tes Indikator terbaik untuk :
Menilai perbaikan klinis Perbaikan histologis Mencegah KHS

Manfaat SVR :
Parameter kesembuhan (Fontaine H et al, 2000) Regresi fibrosis (Shiratori Y, 2000) Menurunkan risiko komplikasi penyakit hati Menurunkan risiko progresivitas ke arah KHS Meningkatkan kualitas hidup

SVR dengan kombinasi terapi dan dosis

100 80 SVR (%) 60 40 20 0

Manns et al[1]

Fried et al[2]

47

47

54* 44 29

56

n = 505 IFN + RBV

514 PegIFN alfa-2b 0.5 + RBV 800

800 PegIFN alfa-2b 1.5 + RBV 800

n=

224 IFN + RBV

444 PegIFN alfa-2a

453 PegIFN alfa-2a + RBV 10001200

*P = .01 vs both arms, P = .001 vs both arms

1. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. 2. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.

Faktor-faktor yang memengaruhi keberhasilan terapi

Genotipe virus Jumlah virus dalam tubuh Usia Kondisi penyakit hati Saat mulai terapi Kepatuhan menjalani program terapi

Manfaat terapi hepatitis C kronik

Terapi interferon mengurangi risiko kematian, transplantasi dan komplikasi sirosis
Faktor risiko survival (Multivariate Cox Regression Analysis) Hasil survival Terapi interferon vs tanpa terapi Kematian dan transplantasi hati Kematian, transplantasi hati, dan komplikasi Kanker hati *P < .05. 0.5* 0.5* 0.7 0.3-0.9 0.3-0.7 0.2-2.7 Rasio risiko 95% Confidence Interval

Niederau C, et al. Hepatology. 1998;28:1687-1695.

Karsinoma Hepatoseluler pada Hepatitis C Kronik : Peran IFN

Insidens (kumulatif)
0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Tidak diterapi (n = 490) Interferon a (n = 2,400)

P < 0.001

Tahun
Yoshida H et al. Ann Intern Med. 1999;131:178.

Terapi Hepatitis C Kronik :

Perkembangan Selama >10 tahun
% Sustained vriologic response

100 80 54-63% 60 40 16% 20 0 6%

IFN 24 weeks IFN 48 weeks PEG-IFN 48 weeks IFN + Ribavirin 48 weeks PEG-IFN + Ribavirin 48 weeks

42% 25-39%

1991

2004

Rekomendasi Terapi Hepatitis C kronik

Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia (PPHI)
Standar emas terapi saat ini:
Kombinasi pegylated interferon alfa dan ribavirin Pegylated interferon alfa memiliki berbagai keunggulan dari segi farmakokinetik dan farmakodinamik dibanding interferon alfa konvensional sehingga cukup disuntik 1 x seminggu dengan efek supresi virus yang optimal Dari segi efikasi pegylated interferon alfa memberikan angka kesembuhan yang meningkat lebih tinggi dibanding interferon alfa konvensional Pegylated interferon alfa juga ditoleransi lebih baik dibanding interferon alfa konvensional

Durasi (lama) terapi tergantung pada genotipe HCV :

Genotipe 1 / 4 : 48 minggu Genotipe 2 / 3 : 24 minggu

ALGORITMA TERAPI PEGYLATED INTERFERON PADA HEPATITIS C KRONIK

Anti HCV (+) Hepatitis C Kronik ??

Cek SGPT, HCVRNA, genotipe HCV

Genotipe 1, Terapi 48 minggu : Peg-IFN alfa-2a (40kD) + Ribavirin

Monitor setiap bulan : klinis, darah rutin, LFT, efek samping

Genotipe non 1,
SEMBUH : HCV RNA negatif 6 bln pasca terapi

Terapi 24 minggu : Peg-IFN alfa-2a (40kD) + Ribavirin (Copegus)

Efek samping klinis yang berhubungan dengan terapi PegIFN/RBV

Hampir semua pasien yang diterapi dengan pegIFN dan RBV mengalami 1 ES selama terapi[1] ES dapat menjadi alasan utama pasien menolak atau menghentikan terapi [1] ES klinis yang paling sering ditemukan
Influenza like (lelah, skit kepala, demam dan kaku tubuh): > 50% Psikiatrik (depresi, iritabilitas, dan insomnia): 22% - 31%

1. Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.

Abnormalitas nilai laboratorium pada pemberian PegIFN alfa/RBV

Neutropenia (ANC < 1500/mm3): 18% - 20%[1,2]
Neutropenia berat* (ANC < 500/mm3): 4% Infeksi serius jarang ditemukan dan G-CSF jarang sekali dibutuhkan [3]

Anemia (Hb < 12 g/dL): ~ 30%[1,2]

Nadir dalam 6-8 minggu Anemia berat (Hb < 10 g/dL): 9% - 15%

Abnormalitas hasil laboratorium merupakan alasan utama pengurangan dosis obat HCV
*dan penghentian terapi. dan modifikasi dosis.
1. Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. 2. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982. 3. Soza A, et al. Hepatology. 2002;36:1273-1279.

Simpulan
Infeksi hepatitis C kronik dapat menyebabkan sirosis dan kanker hati Skrining pada kelompok risiko tinggi dapat mendeteksi adanya infeksi HCV Terapi hepatitis C dapat mencegah progresi ke arah sirosis dan kanker hati Pegylated interferon dan ribavirin merupakan baku emas terapi hepatitis C kronik.