Penghambat Kolinesterase (Cholinesterase Inhibitors) Konsep Penting

Penggunaan

klinis

penghambat

kolinesterase

disebut

juga

antikolinesterase yang utama adalah untuk memulihkan blokade otot nondepolarisasi.

Asetilkolin

merupakan

transmiter

untuk

seluruh

sistem

saraf

parasimpatetik (ganglion parasimpatis dan sel efektor), beberapa bagian daripada sistem saraf simpatik (ganglion simpatik, medulla adrenal, dan kelenjar keringat), sejumlah neuron pada sistem saraf pusat, dan saraf somatik yang mensarafi otot rangka.

Transmisi

neuromuskular

dihambat

ketika

pelumpuh

otot

nondepolarisasi bersaing dengan asetilkolin untuk berikatan dengan reseptor kolinergik nikotinik. Penghambat kolinesterase secara tidak langsung meningkatkan jumlah asetilkolin yang tersedia untuk bersaing dengan agen nondepolarisasi tersebut, sehingga menimbulkan transmisi neuromuskular terjadi kembali. Pada dosis berlebihan, penghambat asetilkolinesterase dapat secara paradoks memperkuat blokade neuromuskular nondepolarisasi. Selain itu, obat-obatan ini memperpanjang blokade depolarisasi daripada suksinilkolin.

Segala perpanjangan kerja pelumpuh otot nondepolarisasi akibat

insufisiensi ginjal atau hati kemungkinan akan disertai oleh peningkatan durasi kerja penghambat kolinesterase.

Waktu yang diperlukan untuk memulihkan blokade nondepolarisasi

secara total tergantung pada beberapa faktor, termasuk di antaranya adalah pilihan dan dosis penghambat kolinesterase yang diberikan, pelumpuh otot yang dilawannya, dan luas blokade sebelum dihilangkan.

Suatu agen penawar blokade perlu diberikan secara rutin kepada

pasien yang mendapatkan pelumpuh otot nondepolarisasi kecuali dapat dibuktikan bahwa terjadi penawaran penuh atau perencanaan pasca bedah meliputi intubasi dan ventilasi yang berkelanjutan.
1

Dalam memantau pemulihan pasien dari blokade neuromuskular,

maka hasil akhir yang disarankan adalah tetany yang bertahan selama 5 detik sebagai respon terhadap stimulus 100 Hz pada pasien dalam pengaruh anestesi atau mengangkat kepala yang dapat dipertahankan pada pasien yang sadar. Jika tidak satu pun daripada hasil ini tercapai, maka pasien harus tetap diintubasi dan ventilasi diteruskan. Farmakologi Kolinergik: Pendahuluan Istilah kolinergik merujuk pada efek daripada neurotransmiter asetilkolin yang berlawanan dengan efek adrenergik daripada noradrenalin (norepinefrin). Asetilkolin disintesis pada terminal saraf oleh enzim kolin asetiltransferase, yang mengkatalisasi reaksi antara asetil-koenzim A dan kolin. Setelah dilepas, asetilkolin dihidrolisis untuk secara seluruh cepat sistem oleh saraf asetilkolinesterase (kolinesterase sejati) menjadi asetat dan kolin. Asetilkolin merupakan neurotransmiter parasimpatis (ganglion parasimpatis dan sel efektor), beberapa bagian dari sistem saraf simpatis (ganglion simpatis, medula adrenal, dan kelenjar keringat), sejumlah neuron pada sistem saraf pusat, dan saraf somatis yang mensarafi otot rangka. Reseptor kolinergik dibagi menjadi dua kelompok utama berdasarkan reaksinya terhadap zat alkaloid, yaitu muskarin dan nikotin. Nikotin menstimulasi ganglion autonomik dan reseptor otot rangka (reseptor nikotinik), sementara muskarin mengaktivasi sel efektor organ akhir pada otot polos bronkus, kelenjar air liur, dan nodus sinoatrial (reseptor muskarinik). Sistem saraf pusat memiliki baik reseptor nikotinik dan muskarinik. Reseptor nikotinik dihambat oleh pelumpuh otot (disebut juga penghambat neuromuskular) dan reseptor muskarinik dihambat oleh obatobatan antikolinergik, seperti atropin. Meskipun reseptor nikotinik dan muskarinik berbeda dalam responnya terhadap sejumlah agonis (seperti nikotin, muskarin) dan beberapa antagonis (seperti pankuronium, atropin), keduanya merespon terhadap asetilkolin. Agonis kolinergik yang tersedia untuk penggunaan klinis mencegah terjadinya hidrolisis oleh kolinesterase.
2

Methacholine dan bethanechol terutama merupakan agonis muskarinik, sedangkan carbachol memiliki efek agonis baik muskarinik maupun nikotinik. Pemberian methacholine melalui inhalasi telah digunakan sebagai tes provokatif pada asma, bethanechol digunakan untuk atonia kandung kemih, dan carbachol dapat digunakan secara topikal untuk glaukoma sudut terbuka. Dalam menghilangkan blokade neuromuskular, tujuan utamanya adalah untuk memaksimalkan transmisi nikotinik dan meminimalisasi efek samping muskarinik. Mekanisme Kerja Transmisi neuromuskular normal sangat tergantung pada pengikatan asetilkolin pada reseptor kolinergik nikotinik pada motor end plate. Pelumpuh otot nondepolarisasi bekerja dengan berkompetisi dengan asetilkolin untuk tempat perikatan ini, sehingga menghambat transmisi neuromuskular. Penawaran blokade tergantung pada difusi, distribusi ulang, metabolisme dan eksresi pelumpuh nondepolarisasi secara bertahap (penawaran blokade spontan) atau pada pemberian agen penawar blokade spesifik (penawaran blokade farmakologis). Penghambat kolinesterase secara tidak langsung meningkatkan jumlah asetilkolin yang tersedia untuk bersaing dengan agen nondepolarisasi, sehingga mengembalikan transmisi neuromuskuler normal. Penghambat kolinesterase menginaktivasi asetilkolin dengan mengikat enzim ini secara reversibel. Stabilitas ikatan mempengaruhi lama kerjanya: tarikan elektrostatik dan ikatan hidrogen edrophonium bekerja singkat; ikatan kovalen neostigmin dan piridostigmin berdurasi lebih lama. Organofosfat, kelas khusus penghambat kolinesterase, membentuk ikatan yang sangat stabil dan ireversibel dengan enzim ini. Organofosfat digunakan dalam oftalmologi dan lebih umum sebagai pestisida. Namun, durasi klinis penghambat kolinesterase yang digunakan pada anestesi kemungkinan paling banyak dipengaruhi oleh kecepatan hilangnya obat dari plasma. Perbedaan durasi kerja dapat diatasi dengan penyesuaian dosis. Sehingga, durasi kerja edrophonium yang normalnya singkat, dapat diatasi sebagian dengan meningkatkan dosis. Penghambat kolinesterase
3

juga digunakan dalam diagnosis dan pengobatan miastenia gravis. Mekanisme tampaknya kerja selain efek inaktivasi asetilkolinesterase junction dapat yang berpengaruh dalam pengembalian fungsi neuromuskular. Edrophonium memiliki sebelum neuromuscular meningkatkan pelepasan asetilkolin. Neostigmin memiliki efek agonis langsung (namun lemah) pada reseptor nikotinik. Mobilisasi dan pelepasan asetilkolin oleh saraf juga dapat meningkat (mekanisme prasinaps). Namun dalam dosis berlebihan, penghambat asetilkolinesterase secara paradoks memperkuat blokade neuromuskular nondepolarisasi. Neostigmin dalam dosis tinggi dapat menimbulkan blokade channel asetilkolin. Selain itu, obat-obatan (yang batas ini memperpanjang blokade depolarisasi end daripada dan suksinilkolin. Dua mekanisme dapat menjelaskan efek ini: peningkatan asetilkolin hingga meningkatkan tertentu yang depolarisasi motor plate) penghambatan aktivitas pseudoklinesterase. Neostigmin dan piridostigmin menunjukkan terbatas, aktivitas namun penghambat pada pseudokolinesterase efeknya

asetilkolinesterase jauh lebih besar. Edrophonium memiliki sedikit atau tidak berefek pada pseudokolinesterase. Sehingga, meski neostigmin dapat sedikit memperlambat metabolisme mivakurium, efek akhirnya adalah mempercepat blokade mivakurium. Dalam dosis besar, neostigmin dapat menimbulkan blokade nuromuskuler nondepolarisasi yang lemah. Farmakologi Klinis Karakteristik Farmakologi Umum Peningkatan asetilkolin yang disebabkan oleh penghambat kolinesterase mempengaruhi lebih dari reseptor nikotinik daripada otot rangka. Penghambat kolinesterase dapat bekerja pada reseptor kolinergik daripada sejumlah sistem organ lainnya, yaitu sebagai berikut: Reseptor kardiovaskular Efek muskarinik utama terhadap jantung adalah bradikardia vagal-like yang dapat berkembang menjadi henti sinus. Efek ini telah dilaporkan terjadi pada jantung yang baru ditransplantasikan (kehilangan inervasinya, denervated) namun lebih mungkin terjadi pada jantung yang ditransplantasikan lebih dari enam bulan sebelumnya (telah
4

diinervasi ulang, reinnervated). Reseptor meningkat. Reseptor serebral Physostigmine merupakan inhibitor kolinesterase yang menembus sawar darah otak dan dapat menyebabkan aktivasi yang difus pada elektroensefalogram dengan menstimulasi reseptor muskarinik dan nikotinik pada sistem saraf pusat. Inaktivasi reseptor asetilkolin nikotinik pada sistem saraf pusat dapat berperan dalam kerja obat anestetik umum. Reseptor gastrointestinal Stimulasi muskarinik meningkatkan aktivitas peristaltik (esofagus, lambung, dan usus) dan sekresi kelenjar (contohnya, air liur, parietal). Kebocoran anastomosis usus perioperatif, mual dan muntah, dan inkontinensia fekal telah dihubungkan dengan penggunaan penghambat kolinesterase. Efek samping muskarinik yang tidak diinginkan diminimalisasi dengan pemberian obat-obatan antikolinergik, seperti sulfas atropin atau glikopirolat, yang diberikan sebelumnya atau bersamaan. Penghambat kolinesterase memiliki durasi kerja yang mirip. Klirens terjadi akibat metabolisme hati (25-50%) dan eksresi ginjal (50-75%). Sehingga, segala perpanjangan durasi kerja pelumpuh otot nondepolarisasi akibat insufisiensi ginjal atau hati akan kemungkinan besar disertai durasi kerja penghambat kolinesterase yang meningkat. Kebutuhan dosis penghambat kolinesterase tergantung pada derajat blokade neuromuskular yang akan dihilangkan. Hal ini biasanya diperkirakan berdasarkan respon terhadap stimulasi saraf tepi. Tidak ada penghambat kolinesterase dalam jumlah berapa pun dapat seketika menghilangkan blokade yang begitu kuatnya sehingga tidak terdapat respon terhadap stimulasi tetany saraf tepi. Terlebih, tiadanya kedutan tunggal yang teraba setelah 5 detik stimulasi tetany pada 50 Hz
5

pulmoner

Stimulasi

muskarinik

dapat

menyebabkan

bronkospasme (kontraksi otot polos) dan sekresi saluran napas yang

menunjukkan blokade yang sangat intensif yang tidak dapat dihilangkan. Dosis penghambat kolinesterase yang berlebih sesungguhnya dapat memperlama pemulihan. Bukti terjadinya pemulihan spontan (yaitu kedutan pertama daripada rentetan empat kali train of four [TOF]) harus terjadi sebelum diusahakan penghilangan blokade. Hitungan pascatetany (jumlah kedutan teraba setelah tetany) secara umum berhubungan dengan waktu kembalinya kedutan pertama TOF dan akibatnya kemampuan untuk menghilangkan kelumpuhan yang kuat. Untuk agen dengan durasi kerja sedang (intermediate-acting), seperti atrakurium dan vekuronium, kedutan pascatetany yang teraba timbul sekitar 10 menit sebelum pemulihan spontan dari kedutan pertama TOF. Sebaliknya, untuk obat dengan durasi kerja lebih lama seperti pankuronium, kedutan pertama TOF timbul sekitar 40 menit setelah kedutan pascatetany yang teraba.
Tabel 10-1. Karakteristik Reseptor Kholinergik
LOKASI NIKOTINIK Ganglia otonom Ganglia parasimpatis Ganglia simpatis Otot skelet Asetilkholin Nikotin Obat pelumpuh otot non depol MUSKARINIK Kelenjar (Air mata, Ludah, Lambung) Otot polos (Bronkial, Gastrointestinal, Kandung kemih, Pembuluh darah) Jantung (SA node, AV node) Asetilkholin Muskarinik Antikholinergik (Atropin, Skopolamin, Glikopirolat)

AGONIS ANTAGONIS

Waktu yang diperlukan untuk memulihkan blokade nondepolarisasi secara keseluruhan tergantung pada beberapa faktor, termasuk pilihan dan dosis penghambat kolinesterase yang diberikan, pelumpuh otot yang dilawannya, dan luasnya blokade sebelum penawarannya. Contohnya, penawaran dengan edrophonium biasanya lebih cepat daripada dengan neostigmin; dosis besar neostigmin menyebabkan penawaran blokade yang lebih cepat daripada dosis kecil; dan blokade yang tidak dalam lebih mudah dihilangkan daripada blokade yang dalam (yaitu, tinggi kedutan > 10%). Sehingga pelumpuh otot kerja sedang (intermediate acting) dan lama (long acting) memerlukan dosis obat penghilang blokade yang lebih rendah (untuk derajat blokade yang sama) daripada agen dengan durasi kerja panjang, dan eksresi atau metabolisme yang menyertai menyebabkan penghilangan blokade yang lebih cepat secara proporsional daripada agen
6

dengan kerja singkat atau sedang. Keuntungan ini dapat hilang pada kondisi yang berhubungan dengan penyakit organ akhir berat (contohnya, penggunakan vekuronium pada pasien dengan gagal hati) atau defisiensi enzim (contohnya, mivakurium pada pasien dengan pseudokolinesterase homozigot atipikal). Tergantung pada dosis pelumpuh otot yang telah diberikan, pemulihan spontan hingga tingkat yang adekuat untuk dilakukannya penawaran blokade farmakologis dapat lebih dari 1 jam dengan pelumpuh otot kerja lama karena metabolismenya yang tidak signifikan dan eksresinya yang lambat. Faktor yang berhubungan dengan penawaran blokade yang lebih cepat juga berhubungan dengan insiden paralisis residual yang lebih rendah di ruang pemulihan (recovery room) dan risiko komplikasi pernapasan pasca bedah yang lebih rendah.
Tabel 10.2 Efek Samping Muskarinik dari Kholinesterase Inhibitor
Sistem Organ Kardiovaskular Paru Otak Gastrointestinal Genitourinari Oftalmologi Efek Samping Muskarinik Denyut jantung menurun, bradiaritmia Bronkospasme, sekresi bronkhial Eksitasi difus Spasme usus, salivasi meningkat Tonus kandung kemih meningkat Pupil mengecil

Agen penawar blokade harus diberikan secara rutin kepada pasien yang mendapatkan pelumpuh otot nondepolarisasi, kecuali dapat dibuktikan bahwa obat tersebut telah hilang secara total atau rencana pasca bedah meliputi intubasi dan ventilasi yang berkelanjutan. Pada kondisi seperti ini, perlu diberikan pula sedasi yang adekuat. Penstimulasi saraf tepi juga perlu digunakan untuk memantau perkembangan dan memastikan kecukupan hilangnya blokade. Secara umum, semakin tinggi frekuensi stimulasi, semakin besar sensitivitas tes ini (tetany 100 Hz > tetany 50 Hz atau TOF > kedutan tunggal). Karena stimulasi saraf tepi termasuk tidak nyaman, pada pasien yang sadar perlu dilakukan stimulasi double-burst dan tes fungsi neuromuskular lainnya. Tes ini juga bervariasi dalam sensitivitasnya (pengangkatan kepala yang dipertahankan > kuat inspirasi > kapasitas vital > volume tidal). Sehingga, titik akhir dalam pemulihan yang
7

disarankan

adalah

tetany

yang

dipertahankan selama 5 detik sebagai respon terhadap stimulus 100 Hz pada pasien dalam pengaruh anestesi atau pengangkatan kepala yang dipertahankan pada pasien yang sadar. Jika tidak satu pun dari titik akhir ini tercapai, maka pasien perlu tetap diintubasi dan ventilasi dilanjutkan. Neostigmin Struktur Fisik Neostigmin terdiri dari kesatuan karbamat dan grup amonium kuarterner. Bagian yang pertama memungkinkan ikatan kovalen dengan asetilkolinesterase. Bagian yang kedua membuat molekul ini tidak larut lemak, sehingga tidak mampu untuk menembus sawar darah otak. Dosis dan Sediaan Dosis maksimum neostigmin yang direkomendasikan adalah 0,008 mg/kg (sampai hingga 5 mg pada dewasa), namun jumlah yang lebih sedikit biasanya mencukupi. Neostigmin paling sering tersedia sebagai sediaan 10 mL dengan kandungan 1 mg/mL, meskipun tersedia pula konsentrasi 0,5mg/mL dan 0,25 mg/mL. Pertimbangan Klinis Efek neostigmin (0,04 mg/kg) biasanya mulai tampak dalam 5-10 menit, mencapai puncak pada 10 menit, dan bertahan lebih dari satu jam. Jika penawaran blokade tidak lengkap dalam 10 menit setelah pemberian 0,08 mg/kg, waktu pemulihan fungsi neuromuskuler secara total akan tergantung pada agen nondepolarisasi yang digunakan dan intesitas blokade. Dalam pratiknya, banyak klinisi yang menggunakan dosis 0,04 mg/kg jika blokade yang sudah terjadi bersifat ringan hingga sedang dan dosis 0,08 mg/kg jika yang dihilangkan adalah kelumpuhan yang intens. Pasien anak dan lanjut usia tampaknya lebih sensitif terhadap efek obat ini, sehingga mengalami mula kerja yang lebih cepat dan memerlukan dosis yang lebih kecil. Durasi kerja lebih panjang terjadi pada pasien geriatrik. Efek samping muskarinik akan diperkecil jika sebelumnya diberikan agen antikolinergik. Mula kerja glikopirolat (0,2 glikopirolat untuk 1 mg
8

neostigmin) serupa dengan neostigmin dan berhubungan dengan kejadian takikardia yang lebih rendah dibandingkan yang dialami dengan atropin (0,4 mg atropin untuk 1 mg neostigmin). Telah dilaporkan bahwa neostigmin menembus plasenta dan menyebabkan bradikardia pada janin. Sehingga, atropin dapat menjadi pilihan agen antikolinergik yang lebih baik daripada glikopirolat pada pasien hamil yang mendapatkan neostigmin. Neostigmin juga digunakan untuk mengobati miastenia gravis, atonia kandung kemih, dan ileus paralitik. Neostigmin (50-100 g) telah digunakan sebagai adjuvan pada anestesia intratekal menyebabkan perpanjangan blokade sensorik dan motorik, diduga dengan menghambat pembongkaran asetilkolin spinal. Namun, efek sampingnya meliputi mual, muntah, inkontinensia fekal, pemindahan dari ruang pemulihan yang lebih lama dan bradikardia yang resisten terhadap atropin pada dosis yang lebih tinggi (200 g). Piridostigmin Struktur Fisik Piridostigmin secara struktur serupa dengan neostigmine, kecuali amonium kuarternernya termasuk dalam lingkaran fenol. Piridostigmin serupa dengan neostigmin dalam hal ikatan kovalennya dengan asetilkolinesterase dan sifat tidak larut dalam lemak. Dosis dan Sediaan Piridostigmin memiliki 20% potensi neostigmin dan dapat diberikan dalam dosis hingga 0,4 mg/kg (hingga total 20 mg pada dewasa). Obat ini tersedia sebagai larutan 5 mg/mL. Pertimbangan Klinis Mula kerja piridostigmin lebih lambat (10 15 menit) daripada neostigmin, dan durasi kerjanya sedikit lebih panjang (> 2 jam). Glikopirolat (0,05 mg untuk 1 mg piridostigmin) atau atropin (0,1 mg untuk 1 mg piridostigmin) perlu juga diberikan untuk mencegah bradikardia. Glikopirolat menjadi pilihan yang lebih baik karena mula kerjanya yang lebih lambat sesuai
9

dengan piridostigmin, sehingga kembali mengurangi terjadinya takikardia. Edrophonium Struktur Fisik Karena tidak memiliki grup karbamat, edrophonium harus bergantung pada ikatan nonkovalen dengan enzim asetilkolinesterase. Grup amonium kuarternernya membatasi kelarutannya dalam lemak. Dosis dan Sediaan Edrophonium memiliki potensi kurang dari 10% potensi neostigmin. Dosis yang direkomendasikan adalah 0,5 1 mg/kg. Edrophonium tersedia sebagai larutan yang mengandung 10 mg/mL; tersedia dengan atropin sebagai obat kombinasi (Enlon-Plus; 10 mg edrophonium dan 0,14 mg atropin setiap mililiter). Pertimbangan Klinis Edrophonium memiliki mula kerja yang paling cepat (1 2 menit) dan durasi efek yang paling singkat di antara semua penghambat kolinesterase. Dosis rendah tidak boleh digunakan, sebab pelumpuh otot dengan kerja yang lebih lama dapat melampaui efek edrophonium. Dosis lebih tinggi memperpanjang durasi kerja sampai lebih dari satu jam. Pasien pada usia ekstrem tidak lebih sensitif terhadap penawaran dengan edrophonium (tidak seperti neostigmin).

Edrophinium tidak seefektif neostigmine dalam memulihkan blokade neuromuskular yang intens, namun dapat lebih efektif dalam memulihkan blokade mivakurium. Dalam dosis dengan potensi sama, efek muskarinik edrophonium tidak tampak sama jelas dengan efek neostigmin atau piridostigmin, memerlukan hanya setengah jumlah agen antikolinergik. Mula kerja edrophonium yang cepat sangat sesuai dengan atropin (0,014 mg atropin untuk 1 mg edrophinium). Glikopirolat (0,007 mg untuk 1 mg edrophonium) juga dapat digunakan, namun obat ini harus diberikan
10

beberapa menit sebelum pemberian edrophonium untuk menghindari kemungkinan terjadinya bradikardia. Physostigmine Struktur Fisik

Phytostigmine, suatu amin tersier, memliki grup karbamat namun tidak memiliki amonium kuarterner. Sehingga obat ini larut dalam lemak dan merupakan satu-satunya penghambat kolinesterase yang secara bebas menembus sawar darah otak. Dosis dan Sediaan Dosis physostigmine adalah 0,01 0,03 mg/kg. Obat ini tersedia sebagai larutan yang mengandung 1 mg/mL. Pertimbangan Klinis Kelarutan dalam lemak dan kemampuan mencapai sistem saraf pusat daripada phytostigmine membatasi kegunaannya sebagai agen penawar blokade nondepolarisasi, namun membuatnya efektif dalam menangani toksisitas antikolinergik yang disebabkan oleh overdosis atropin atau skopolamin. Selain itu, obat ini mengatasi sebagian depresi sistem saraf pusat dan delirium yang berkaitan dengan penggunaan benzodiazepin dan anestetik volatil. Phytostigmine (0,04 mg/kg) telah tampak efektif dalam mencegah menggigil pasca bedah. Obat ini dilaporkan melawan sebagian depresi napas akibat morfin, diduga karena morfin menurunkan pelepasan asetilkolin pada otak. Efek ini bersifat transien dan dosis berulang dapat diperlukan. Bradikardia jarang terjadi dengan penggunaannya dalam kisaran dosis yang direkomendasikan, namun atropin dan glikopirolat harus selalu tersedia pada saat obat ini digunakan. Karena glikopirolat tidak menembus sawar darah otak, obat ini tidak akan memulihkan efek SSP phytostigmine. Efek samping muskarinik lainnya yang mungkin terjadi meliputi hipersalivasi, muntah dan kejang. Berbeda dengan penghambat kolinesterase lainnya, phytostigmine hampir seluruhnya dimetabolisme
11

oleh esterase plasma, sehingga ekskresi ginjal tidak penting.

Tabel 10.3 Pilihan dan Dosis Inhibitor Kholinesterase serta Pilihan dan Dosis Antikholinergik Dosis Kholinester ase Inhibitor Neostigmin Piridostigmi n Edrofonium Fisostigmin e Kholinester ase Inhibitor (mg/kgBB) 0,04 0,08 0,1 0,4 0,5 0,1 0,01 0,03 Antikholinergik yang dianjurkan Dosis antikholinergik per mg kholinesterase inhibitor 0,2 mg 0,05 mg 0,014 mg -

Glycopyrrolate Glycopyrrolate Atropin Biasanya tidak diperlukan

12