Isnatin Miladiyah Dep.

Farmakologi FK UII

Tujuan Belajar
1. Menjelaskan prinsip kerja antikonvulsan 2. Menjelaskan jenis-jenis antikonvulsan berdasarkan mekanisme kerjanya 3. Menjelaskan prinsip pemilihan antikonvulsan 4. Memilih antikonvulsan yang sesuai dengan tipe kejang dan kondisi pasien

Kejang (konvulsi)
Suatu episode disfungsi neurologik karena aktivitas sel-sel saraf yang abnormal Manifestasi umum : perubahan kesadaran dan aktivitas motorik abnormal Epilepsi (kejang berulang tanpa pemicu jelas) : 1% populasi Terapi farmakologik: sangat bermanfaat catatan: diagnosis akurat dan sesuai klasifikasi kejang

Klasifikasi kejang epilepsi

(International League against Epilepsy)
I. Kejang parsial (fokal, lokal) A. Kejang parsial sederhana 1. Dengan gejala motorik 2. Dengan gejala somatosensorik atau sensori khusus 3. Dengan gejala otonomik 4. Dengan gejala psikis B. Kejang parsial kompleks 1. Dimulai dengan kejang parsial sederhana kemudian berkembang ke gangguan kesadaran 2. Dengan gangguan kesadaran sejak pertama kali serangan II. Kejang umum

A. 1. Kejang absence 2. Kejang atypical absence B. Kejang mioklonik C. Kejang klonik D. Kejang tonik E. Kejang tonik-klonik F. Kejang atonik
III. Kejang epileptik tak terdefinisikan

Strategi terapi
Menghambat aktivitas repetitif misalnya dengan memblok kanal Na+ Meningkatkan input inhibitorik misalnya memperkuat GABA Menurunkan input eksitatorik misalnya antagonis glutamat

Klasifikasi Obat
(Berdasarkan Struktur) Subdivisi Barbiturat Hidantoin Suksinat Benzodiazepin Contoh Fenobarbital, Primidon Fenitoin Etosuksimid
Diazepam, Lorazepam, Klonazepam, Klorazepat

Pertama (th) 1914 1938 1953 1965

Antikonvulsan lain

Karbamazepin

1967

Klasifikasi Obat
(Berdasarkan Mekanisme Kerja) Klas Obat Contoh
Clonazepam, Clorazepat, Lorazepam, Diazepam, Divalproat, Gabapentin, Fenobarbital, Primidon, Tiagabin, Asam valproat
Karbamazepin, Oxcarbazepine, Fenitoin, valproat Felbamat, Lamotrigine, Topiramate Etosuksimid, Zonisamide Levetiracetam

Memperkuat GABA

Menghambat kanal natrium Mereduksi glutamat Modifikasi kanal kalsium Modulasi protein sinaptik

Obat untuk Partial Seizures atau Generalized Tonic-Clonic

Fenitoin
Obat generasi lama, digunakan luas (oral, i.v)

Mekanisme tidak pasti, diduga mempengaruhi kanal Na+ depolarisasi berkepanjangan cegah hipereksitabilitas Farmakokinetikanya kompleks :
Absorpsi oral cukup baik, bervariasi Ikatan protein tinggi

Metabolisme terutama hepatal

Dosis normal: tidak timbulkan sedasi

 T1/2 22 jam, variasi luas 2x sehari Induktor enzim metabolisme hepar antikonvulsan lain, juga antikoagulan Toksisitas oral : nistagmus, ataksia, diplopia, sedasi Pemberian lama: hirsutisme, hiperplasia gusi, disfungsi serebelar, neuropati perifer Hipersensitivitas: demam, ruam (bisa berlanjut sindroma Steven-Johnson) hentikan obat

Karbamazepin (CBZ)
Struktur dan mekanisme aksi: serupa fenitoin Hanya bentuk oral

Farmakokinetika:
Ikatan protein < fenitoin Metabolisme hepatal T1/2 10-20 jam 3x/hari, kadang 4x/hr

 Toksisitas: ataksia, diplopia, sedasi, hiponatremia, anemia aplastik (jarang) Derivat: Oxcarbazepine efek samping lebih rendah

Barbiturat
Juga digunakan untuk hipnotik dan anestetik

Mekanisme aksi: meningkatkan GABA, meningkatkan ambang kejang korteks motorik

Fenobarbital: Bentuk oral, i.m., i.v. T1/2 panjang (100 jam), metabolisme hepatal, induktor kuat enzim metabolisme hepar Sering digunakan pada bayi (jarang pada dewasa karena efek sedasi kuat)

Efek samping : gangguan kognitif

Primidon: Toksisitas sebanding dengan fenobarbital

Asam valproat
Struktur mengandung gugus karboksilat Mekanisme : penghambatan kanal Na+, tingkatkan GABA Bentuk: oral, i.v. Metabolisme hepatal, T1/2 8-12 jam, menginduksi enzim hepar Efek samping: tremor, kegemukan, nausea Hepatotoksik: fatal, terutama pada bayi < 2th dengan antikonvulsan multipel

Obat untuk Primary Generalized Epilepsy

 Etosuksimid
Drug of choice untuk tipe absence, tipe lain inefektif Tingkatkan ambang kejang kanal Ca++

Asam valproat
Efektif untuk kejang umum, selain untuk kejang fokal Terutama apabila muncul kejang dengan berbagai tipe

Status Epileptikus
Benzodiazepin (BDZ)
Yang sering digunakan: Diazepam dan Lorazepam (karena stabil dan aksi cepat, secara i.v) T1/2 biologik panjang, namun durasi aksi pendek karena segera di-redistribusi

Bentuk oral : jarang secara tunggal untuk terapi epilepsi (kadang sebagai terapi tambahan baik fokal maupun generalized)

Prinsip terapi
Tujuan :
mencegah timbulnya serangan mencegah efek samping penggunaan jangka panjang

Antiepileptic Drugs (AEDs) ideal

efektif mengontrol kejang efektif terhadap lebih dari satu jenis kejang dan gabungan kerja panjang dan non sedatif toksisitas rendah, ditoleransi pasien dengan baik dan murah jangka panjang toleransi terhadap efek terapi

Prinsip terapi
Jenis
Parsial Tonik-klonik (grand mal)

Pilihan pertama
Fenobarbital, fenitoin CBZ, fenobarbital/primidon, fenitoin, valproat

Pilihan kedua
BDZ BDZ

Absens (petit mal) Etosuksimid, valproat Status epileptikus Klormethiazol, klonazepam, diazepam

BDZ

Efek samping
nausea : semua tremor : sama vertigo : sama sedasi : fenobarbital > AED lain gangguan kognitif :
anak :
karbamazepin < AED lain valproat < AED lain fenobarbital > AED lain, IQ

dewasa : CBZ < fenitoin, fenobarbital

Efek samping
penekanan pusat respirasi :
BDZ > AED lain

ketergantungan :
BDZ > AED lain

hepatotoksisitas :
valproat > AED lain

Tipe Kejang & Obatnya

Partial (simple & complex) Petit mal (absence seizure) Grand mal (tonic-clonic seizure) Status Epilepticus Carbamazepine, Phenytoin, Clonazepam, Primidone. Valproic acid as adjunct. Ethosuximide, valproic acid, clonazepam, trimethadione Phenytoin, diazepam, carbamazepine, phenobarbital, primidone IV: diazepam (Lorazepam), phenytoin, phenobarbital

Panduan Terapi Antikonvulsan

1. Perhatikan : tipe kejang dan faktor pencetusnya, usia saat onset kejang pertama, riwayat keluarga, dan adanya abnormalitas pola EEG intraiktal. (Cao dkk, 2001). 2. Berikan setelah kejang ke-2. Pemberian pada kejang pertama :

pasien dengan riwayat keluarga epilepsi perubahan epileptiform pada EEG adanya cidera pada otak (Kwan, 2001; Simon, 2004).

Panduan Terapi Antikonvulsan

(contd)
3. Penggunaan awal : monoterapi (terapi tunggal), pilihan pertama adalah fenitoin, karbamazepin, dan asam valproat (Kwan, 2001; Simon, 2004). 4. Mulai dengan dosis rendah. Naikkan perlahan-lahan sampai kejang terkontrol atau timbul efek samping (Simon, 2004). 5. Gagal satu jenis obat: ganti dengan obat lain sebelum memutuskan untuk memberikan kombinasi dua obat atau lebih (Muggleton, 2001). Pertimbangkan usia pasien, tipe kejang, frekuensi, dan penyebab kejang (Simon, 2004; Muggleton, 2001).

Panduan Terapi Antikonvulsan

(contd)
6. Pantau kadar obat dalam darah (1-2 kali). Lakukan monitoring: efek samping, interaksi antar obat atau antara antikonvulsan dengan obat lain, dan komplikasi yang mungkin timbul (Simon, 2004). 7. Pemberian sampai dua tahun bebas kejang (dua tahun setelah kejang terakhir), terutama pada kasus kejang parsial dan EEG abnormal (Simon, 2004) antikonvulsan jangka lama : risiko gangguan kognitif dan kejiwaan (Bouma dkk, 2002).

Panduan Terapi Antikonvulsan

(contd)

8. Tetap tidak berespon terhadap AED yang telah diberikan (4 atau 5 jenis obat) pembedahan (juga dilakukan pada pasien epilepsi pada lobus temporalis, di mana sebagian besar tipe kejangnya adalah parsial kompleks) (Simon, 2004).

Referensi
Bouma, P.A.D., Peters, A.B.C., Brouwer, O.F. 2002. Long-term course of childhood epilepsy following relapse after antiepileptic drug withdrawl. J Neurol Neurosurg Psychiatry 72: 507-510 Cao, A., Steinberg, I., Gill, M.A. Adult Seizure Disorders : New Antiepileptic Drug Treatments. Jurnal CE, April 2001 : 14-22 Kwan, P. 2001. Management of Patients with Newly Diagnosed Epilepsy. Epilepsy Quarterly, vol 9 (issue no 2) : 1-18 Muggleton, J. 2001. Epilepsy : Nature, Management, and Memory by Mike Connor. Last updated 15th March 2001. www.mugsy.or/connor23.htm

Simon, H., 2004. What are the general guidelines for long-term treatment of epilepsy? University of Maryland Medicine. www.umm.ed/patiented/articles/what_specific_longterm_treatment_of_epilepsy. Dicetak tanggal 6 Januari 2004.