Anda di halaman 1dari 22

PENGGUNAAN ANTIBIOTIKA PADA KEHAMILAN Oleh Agus Abadi Divisi Kedokteran Fetomaternal Lab./SMF. Obstetri dan Ginekologi FK.

Unair / RSUD. Dr. Soetomo Surabaya

ABSTRAK Penggunaan antibiotika pada kehamilan bisa dengan tujuan terapi ataupun profilaksis. Pemilihan jenis antibiotika yang akan diberikan pada ibu hamil seharusnya didasarkan atas uji kepekaan di laboratorium untuk menentukan secara tepat jenis antibotika yang diperlukan dengan mempertimbangkan pula efek toksik terhadap ibu maupun efek teratogenik terhadap janin dalam rahim. Selain itu penentuan dosis antibiotika juga harus mempertimbangkan perubahan farmakokinetik yang sesuai dengan perubahan fisiologik pada ibu hamil. Kondisi fisiologik ibu hamil akan sangat menentukan apakah sebaiknya obat yang diberikan peroral atau parenteral dan dosis yang diberikan lebih tinggi atau sama dengan ibu yang tidak hamil. Barier plasenta merupakan salah satu perlindungan agar janin seminimal mungkin mendapatkan efek samping obat. Dalam hal ini harus dipertimbangkan usia hamil saat mendapatkan antibiotika, oleh karena pada fase embrio (2-8 minggu) barier plasenta ini sangat lemah (masa kritis) dan meningkat sampai pada puncaknya pada waktu janin usia 21-28 minggu, setelah itu akan menurun lagi sampai aterm. Oleh karena keterbatasan waktu dan harus segera memberikan pengobatan antibiotika seorang dokter di suatu rumah sakit harus memahami peta mikroorganisme setempat untuk menentukan pilihan antibiotika pada ibu hamil maupun bersalin. Pada akhirnya klasifikasi antibiotika berdasarkan efek terhadap janin yang direkomendasikan oleh FDA pada tahun 1979 tetap merupakan acuan yang dapat dipakai untuk menentukan pemilihan jenis antibiotika yang relatif aman untuk diberikan pada ibu hamil Pendahuluan Sering ditemui selama kehamilan seorang wanita terpaksa harus mengkonsumsi obat-obat antibiotika oleh karena infeksi yang diderita. Tahun 1987, CDC meneliti kasus-kasus ibu hamil di NewYork State, ternyata sebagian besar mendapatkan rata-rata 3,8 resep obat yang bukan vitamin. Ditenukan juga bahwa sebagian lagi obat-obat tersebut dikonsumsi oleh ibu hamil tanpa resep dokter.

Pertanyaan yang selalu timbul pada peristiwa tersebut adalah apakah obat-obat tersebut menyebabkan kecacatan atau tidak terhadap janin janin dalam rahim. Setiap obat yang punya efek sistemik hampir selalu bisa menembus barier plasenta dalam jumlah yang sangat bervariasi. Sebagian besar obat tersebut memang belum semuanya terbukti mempunyai pengaruh jelek terhadap janin. Semua jenis obat antibiotika yang diberikan pada ibu hamil baik untuk tujuan pengobatan pada ibu maupun janin tak terkecuali akan dapat memasuki unit janin. Pada umumnya obat-obat antibiotika ini merupakan benda asing (Xenobiotic) terhadap sel yang hidup. Obatobat antibiotika yang mekanisme kerjanya menghambat atau membunuh mikroorganisme, tidak sedikit yang menimbulkan efek toksik atau teratogenik terhadap ibu atau janin didalam rahim. Oleh karena itu setiap pemberian obat-obat antibiotika ini perlu dipertimbangkan risikonya terhadap kesehatan ibu maupun hasil konsepsi didalam rahim. Teratologi pada manusia. Aspek yang paling penting dalam masalah ini adalah pengaruh obatobat pada saat tertentu selama pembuahan sampai dengan kehamilan. Periode pertumbuhan hasil konsepsi dibagi menjadi : 1 Periode ovum, yakni sejak saat fertilisasi sampai dengan implantasi. 2 Periode embrionik, yakni sejak minggu kedua sampai dengan minggu kedelapan setelah fertilisasi. 3 Periode fetal (janin), yakni setelah 8 minggu sampai dengan aterm. Periode embrionik adalah periode yang paling kritis oleh karena saat ini sedang dalam fase pembentukan organ-organ (organogenesis). Pada periode fetal/janin, terutama trimester III, pengaruh antibiotika yang diberikan pada ibu hamil tidak akan mempengaruhi pembentukan organ (malformasi/dismorfogenik). Pengaruh obatobatan terhadap janin berkaitan dengan jumlah bahan didalam peredaran darah (serum), absorbsi dalam usus, metabolisme, ikatan dengan protein (protein binding), penyimpanan dalam sel, uuran molekul dan kelarutan bahan tersebut dalam lemak yang merupakan faktor yang menentukan kemampuan obat untuk menembus barier plasenta. Beberapa jenis obat memang telah diketahui memberikan efek teratogenik pada dosis yang relatif rendah pada saat yang tepat misalnya alkohol, thalidomide, antagonis asam folat dan lain-lainnya, akan tetapi yang penting diketahui adalah bahwa pemakaian obat-obat tersebut meskipun mempunyai efek teratogenik bila diberikan setelah periode yang kritis tersebut tidak lagi memberikan kelainankelainanyang bersifat struktural. Beberapa kriteria yang harus dipenuhi sebagai bahan teratogenik antara lain :

1 Telah terbukti bahwa kelainan yang terjadi pada janin berhubungan dengan pemberian obat tertentu selama masa perkembangan perinatal. 2 Temuan-temuan yang konsisten oleh dua atau lebih penelitian epidemiologik yang berbobot, kuat uji dan risiko relatif yang memadai (RR. 6 atau lebih ). 3 Batasan klinis untuk menentukan kelainan bawaan atau gejalagejala yang spesifik. 4 Paparan yang jarang berhubungan dengan kejadian kecacatan yang jarang pula. 5 Hubungan tersebut harus dapat dijelaskan melalui patofisiologi yang benar. Klasifkasi FDA tentang obat yang mempunyai efek terhadap janin. Pada tahun 1979, FDA merekomendasikan 5 kategori obat yang memerlukan perhatian khusus terhadap kemungkinan efek terhadap janin. A. Obat yang sudah pernah diujikan pada manusia hamil dan terbukti tidak ada risiko terhadap janin dalam rahim. Obat-obat golongan ini aman untuk dikonsumsi oleh ibu hamil (vitamin) B. Obat yang sudah diujikan pada binatang dan terbukti ada atau tidak ada efek terhadap janin dalam rahim akan tetapi belum pernah terbukti pada manusia. Obat-obat golongan ini bila diperlukan dapat diberikan pada ibu hamil (Penicillin). C. Obat yang pernah diujikan pada binatang / manusia akan tetapi dengan hasil yang kurang memadai. Meskipun sudah dujikan pada binatang terbukti ada efek terhadap janin akan tetapi pada manusia belum ada bukti yang kuat. Obatobat golongan ini boleh diberikan pada ibu hamil apabila keuntungannya lebih besar dibanding efeknya terhadap janin (Kloramfenicol, Rifampisin, PAS, INH). D. Obat yang sudah dibuktikan mempunyai risiko terhadap janin manusia. Obat-obat golongan ini tidak dianjurkan untuk dikonsumsi ibu hamil. Terpaksa diberikan apabila dipertimbangkan untuk menyelamatkan jiwa ibu (Streptomisin, Tetrasiklin, Kanamisin). X. Obat yang sudah jelas terbukti ada risko pada janin manusia dan kerugian dari obat ini jauh lebih besar daripada manfaatnya bila diberikan pada ibu hamil,

sehingga tidak dibenarkan untuk diberikan pada ibu hamil atau yang tersangka hamil. Tabel 1. Klasifikasi (FDA) untuk antibiotika dan risikonya terhadap janin. Golongan/nama generik Klasifikasi Golongan/nama generik Klasifikasi Gol. Penisilin B Gol. Anti Virus C Gol. Sefalosporin Moxalactam B PAS C Gol. Aminoglikosida C Amikasin C Gentamisin Neomisin Kanamisin C Streptomisin C Tobramisin C Quinine D/X Gol. Tetrasiklin Lain-lain B/D Basitrasin B/D Kloramfenikol Clindamisin Colistimethate B Eritromisin C Furazolidone C Lincomisin B Nalidixic Acid C Methenamine B Mandelic Acid C B B Gol. Urinary Germicide Cinoxasin C Sulfonamida D Gol. Sulfa Sulfasalazine D Pyrimethamin D Primaquine C C D Gol. Anti malaria Chloroquine C Rifampisin INH B C Gol. Anti TBC Ethambutol

B Novobiosin B Oleondomisin Polymyxin B Spectinomisin C Trimetoprim C Troleandomisin Vancomisin C Gol. Anti amuba Carbarzone Iodoquinol B Metronidazol B Griseofulvin C Miconazole B Nystatin B Mekanisme kerja obat anti infeksi Mekanisme kerja obat anti infeksi terhadap mikroorganisme dapat berupa : 1 Menghambat sintesa metabolit-metabolit yang esensial, protein dan asam nukleat. 2 Menghambat sintesa dinding sel atau membran plasma. 3 Merusak dinding sel atau membran plasma. Dilihat dari mekanisme kerjanya maka antibiotika ini dapat mempunyai efek : a Bactericidal, bila menyebabkan sel mikroorganisme tersebut mati oleh karena efek obat yang merubah, menghambat atau merusak sel mikroorganisme. b Bacteriostatic, bila menyebabkan pertumbuhan mikroorganisme terhenti oleh karena ada hambatan terhadap metabolisme mikroorganisme. Obat-obat ini sebagian dalam bentuk terikat dengan protein (protein binding) atau mengalami proses metabolisme sehingga terbentuk metabolit-metabolit yang tidak dapat menembus barier plasenta. Sebagian lagi dalam bentuk bebas tidak terikat dengan protein dan tidak mengalami metabolisme, bentuk ini yang mampu menembus B Clotrimazole D C Gol. Anti Jamur Amfoterasin B C C Gol. Antiseptic Kulit Iodine C Pyrethrins C B B Gol. Anti Scabies Lindane C Nitrofurantoin

barier plasenta. Tabel 2. Mekanisme kerja obat anti infeksi. Mekanisme kerja infeksi Menghambat sintesa metabolit PAS esensial INH Menghambat pembentukan Erithromisin protein Axithromisin Clarithromisin Gentamisin Lincomisin Tobramisin Clindamisin Amikasin Kloramfenikol Netilmisin Tetrasiklin Spectinomisin Menghambat pembentukan Ofloxasin asam nukleat Norfloxasin Ciprofoxasin Actinomisin D Enoxasin Menghambat pembentukan Amoxilin-Clav. dinding sel Ticarcilin- Clav. Ampisilin- Sulbact. Carbapenem Penisilin Sefalosporin Sefamisin Rifampisin Nalidixic acid Cinoxasin Streptomisin Neomisin Kanamisin Trimethoprim Sulfonamide Nama generik obat anti

Vancomisin PiperasilinTazobactam Merusak membran sel Amfoterasin B Nistatin Farmakokinetik obat-obat anti infeksi pada kehamilan Famakokinetik obat-obat saat hamil jelas tidak sama dengan tidak hamil, oleh karena adanya perubahan fisiologik pada saat hamil. Perubahan-perubahan farmakokinetik saat hamil antara lain : 1 Volume darah dan cairan tubuh meningkat sehingga kadar obat dalam plasma darah akan menurun. 2 Kadar protein dalam plasma relatif rendah, akibatnya ikatan obat dengan protein akan menurun sehingga kadar obat bebas dalam darah akan meningkat. 3 Aliran darah ke ginjal meningkat sehingga filtrasi glumerolus akan meningkat dan ekskresi obat melalui ginjal juga meningkat sehingga masa aksi kerja obat dalam tubuh akan lebih singkat. 4 Kadar progesteron saat hamil meningkat, sehingga metabolisme di hepar akan meningkat pula , hal ini mengakibatkan kadar obat bebas dalam darah akan menurun. 5 Peristaltik menurun sehingga absorpsi melalui usus akan menurun, dengan demikian kadar obat per oral dalam serum ibu hamil akan lebih rendah dibanding dengan ibu yang tidak hamil. Oleh karena itu dosis obat per oral yang diberikan pada ibu hamil relatif harus lebih tinggi dibanding ibu tidak hamil untuk mendapatkan dosis terapeutik dalam darah yang sama. Kondisi seperti diatas menjadi masalah yang harus dipertimbangkan dalam pemberian obat pada ibu hamil, oleh karena setiap obat yang diberikan pada ibu hamil hampir selalu ada sebagian yang mampu menembus barier plasenta dan masuk kedalam unit janin dalam rahim. Sebagai contoh Sulfonamide yang diberikan pada ibu, sebanyak < 1% akan menembus barier plasenta kedalam unit janin. Jumlah obat Xenobiotic yang mampu menembus barier plasenta tergantung pada : a Jenis obat. Oleh karena jumlah obat yang terikat pada protein dan mengalami metabolisme sangat tergantung pada jenis antibiotika yang dipakai. b Dosis obat. Makin tinggi dosis yang diberikan, akan makin tinggi pula kadar Xenobiotic yang masuk kedalam unit janin. c Kondisi plasenta. Pada umumnya kondisi plasenta berkaitan erat dengan usia hamil. Proses pertumbuhan plasenta akan sempurna pada usia hamil 16-20 minggu. Pada usia hamil 21-28 minggu barier Polimixin B Colistin

plasenta akan lebih kuat dibanding dengan usia hamil diatas 28 minggu. Xenobiotic yang beredar dalam unit janin seharusnya mencapai kadar terkecil yang mampu menghambat pertumbuhan mikroorganisme (Minimal Inhibitory Consentration/MIC) atau kadar terkecil yang mampu membunuh mikroorganisme (Minimal Bactericidal Consentration/MBC) tanpa menimbulkan risiko terhadap janin atau hasil konsepsi. Akan tetapi hal ini yang sangat sulit dilaksanakan oleh karena menentukan dosis terapeutik obat dalam tubuh janin dalam rahim belum dilaksanakan secara rutin sedangkan MIC dan MBC ditentukan berdasarkan atas uji kepekaan di laboratorium. Alasan lainnya adalah bahwa kemampuan obat yang diberikan pada ibu hamil tergantung pada kondisi patologik dari jaringan yang terinfeksi. Sebagai contoh misalnya mikroorganisme dalam kantung abses lebih sulit dicapai oleh obat anti infeksi. Dikatakan bahwa efek toksik / teratogenik obat antibiotika pada janin selalu dikaitkan dengan pemakaian obat pada usia hamil yang muda (trimester I). Namun anggapan ini tidak sepenuhnya benar. Setiap pemakaian obat pada kehamilan , tanpa memandang usia hamil kemungkinan dapat menimbulkan kelainan pada janin baik fisik maupun mental dlam tingkat ringan sampai berat. Aminoglikosida akan menembus barier plasenta dan akan memberikan efek toksik rata-rata 3-11% pada janin. Kelainan pada janin ini dapat langsung dipantau dalam rahim, atau bahkan tidak jarang pula baru bisa diketahui setelah lahir atau timbul pada masa anak-anak atau remaja. Tabel 3. Kadar antibiotika dalam serum ibu hamil dibanding dengan tidak hamil.

Kadar dalam serum ibu

Nama generik obat

Lebih rendah pada kehamilan Penisilin V

Ampisilin Piperasilin

Diduga lebih rendah pada Sefalothin kehamilan Sefamandole Sefalexin Sefotaxime

Methisilin Sefazolin Sefotetan Sefoxitin Seftriaxone

Moxalactam Sefoperazone Amoxilin-Clav. Ticarsilin-Clav. Ampisilin-Sulb. Piperasilin-Tazobact. Gentamisin Kanamisin Amikasin Tobramisin Nitrofurantoin Seftizoxime Kemungkinan tidak berbeda Sefaloridine Sulfamethoxasole Pivmesilinam Clindamisin Thiamfenicol

Penggunaan klinis dan pemilihan jenis antibiotika pada kehamilan Penggunaan antibiotika pada kehamilan bisa dengan tujuan terapi, akan tetapi bisa juga dengan tujuan profilaksis. Untuk tujuan terapi sering dipakai pada kasus-kasus kehamilan dengan tanda-tanda klinis adanya infeksi baik lokal maupun sistemik misalnya kehamilan yang disertai dengan penyakit-penyakit infeksi sistemik misalnya typhoid, tuberkulose dan lain sebagainya. Sedangkan infeksi lokal misalnya adanya tanda-tanda infeksi genetalia, vaginosis bakteri, infeksi jamur atau infeksi intrauterin sebagai akibat suatu persalinan yang lama (partus kasep) akan tetapi bisa juga pada kasus dengan tanda-tanda persalinan preterm yang membakat yang diduga disebabkan oleh infeksi genetalia. Sedangkan untuk tujuan profilaksis sering digunakan pada kasus-kasus kehamilan dengan kelainan katub jantung, ketuban pecah dini. perdarahan pada kehamilan dan eklamsia. Pada keadaan ini sebenarnya belum tampak adanya gejala infeksi, akan tetapi kondisi ibu seperti ini merupakan faktor risiko untuk terjadinya infeksi yang membahayakan ibu dan / atau janin didalam rahim. Pemilihan jenis antibiotika yang akan diberikan pada ibu hamil seharusnya didasarkan atas uji kepekaan di laboratorium untuk

menentukan secara tepat jenis antibotika yang diperlukan. Dengan menggunakan tehnik kultur yang saat ini dikerjakan, hal ini memerlukan waktu yang relatif lama sedangkan kita harus mengejar waktu untuk segera memberikan terapi antibiotika. Pada akhirnya seorang dokter di suatu rumah sakit harus memahami peta mikroorganisme setempat untuk menentukan pilihan antibiotika pada ibu hamil maupun bersalin yang memerlukan. Seperti di RSUD. Dr. Soetomo Surabaya berdasarkan penelitian yang pernah dilakukan (kultur cairan peritoneum dan air ketuban) pada kasus-kasus ruptura uteri dan ditemukan sebagian besar adalah kuman Gram Negatip seperti E. Coli, Pseudomonas, Enterobacter dan kuman Gram Positip seperti Streptococcus fecalis, Staphylococcus dsb. Akan tetapi menurut beberapa peneliti dari negara maju sebenarnya lebih banyak jenis kuman yang bisa ditemukan pada ibu hamil / bersalin yang mengalami infeksi. Dikemukakan sebagian besar kuman Anaerobe seperti Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealithicum, Bacteroides dan Gardnerella vaginalis yang memerlukan tehnik kultur yang khusus sangat berperan pada infeksi dibidang kebidanan. Berdasarkan kenyataan tersebut maka saat ini penggunaan antibiotika terutama penggunaan kombinasi lebih dari satu jenis obat makin meningkat. Ditinjau dari bidang farmakologis maka penggunaan antibiotika kombinasi ini mempunyai beberapa keuntungan maupun kerugian. A Keuntungan. 1 Mengurangi resistensi terhadap antibiotika oleh karena dengan menggunakan kombinasi yang sinergistik akan meningkatkan daya kemampuan untuk membunuh mikroorganisme ( lebih dari satu jenis mikroorganisme). 2 Mengurangi efek toksik. Hal ini berkaitan dengan dosis obat. Semakin rendah dosis tiap jenis antibiotika akan makin rendah pula efek toksik obat. Efek sinergistik ini akan bisa menurunkan masing-masing dosis obat kombinasi yang diberikan. A Kerugian. 1 Biaya yang diperlukan akan lebih banyak. 2 Efek antagonis dari 2 obat atau lebih yang mempunyai mekanisme dan titik tangkap kerja yang sama akan sangat merugikan karena mengurangi manfaat utama dari obat. 3 Meningkatkan risiko reaksi allergi. Beberapa antibotika yang relatif aman digunakan pada ibu hamil antara lain adalah golongan Penisilin, Sefalosporin (kecuali Moxalactam), Erithromisin (kecuali Erythromycin Estolate) dan Spectinomisin. Tabel 4. Efek toksik antibiotika terhadap ibu dan janin dalam rahim.

Jenis antibiotika Pada ibu Kontraindikasi Kloramfenicol Sindroma Grey Tetrasiklin (Tr. I) Pewarnaan abnormal dysplasia gigi Erithro. Estolate Quinolone Artropati janin hewan Pertimbangkan Aminoglukosida N. VII Clindamisin Nitrofurantoin Hemolitik Metronidazole TrimethoprimAntagonis as. folat Sulfamethox. Sulfonamide ikterus Isoniazid Aztrenon Aman Penisilin Sefalosporin Pada janin

Efek toksik

Depresi Bone Marrow Hepatotoksik Pankreatitis Haemorhg. Gagal ginjal Hepatotoksik dan

Ototoksik, Nefrotoksik Alergi Colitis pseudomembrn. Neuropatia Blood dyscrasia Vaskulitis Alergi Hepatotoksik Alergi

Toksik

Kern

Alergi Alergi

Erythromycin base Erythr. Ethinylsuccinate Spectinomisin -

Alergi Alergi Alergi

KEPUTUSAN PEMILIHAN ANTIBIOTIKA TUNGGAL ATAU KOMBINASI


DR.Dr. Endang Isbandiati Soediono, MS, SpFk. Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran UNAIR/ SMF Farmakologi Klinik RSUD Dr. Soetomo SURABAYA PENDAHULUAN Keputusan untuk penggunaan terapi antibiotika bagi seseorang merupakan suatu pertimbangan yang unik, yang sering memerlukan berbagai perhitungan yang kompleks. Bermacam hal yang harus dipertimbangkan termasuk: Pertama, tidak seperti pada penggunaan obat lain, target terapi antibiotika bukanlah jaringan host tetapi mikroba yang terdapat dalam jaringan host. Kedua, tidak sama dengan sebagian besar obat lain, penggunaan terapi antibiotika harus secara nyata mencapai semua jaringan dalam tubuh, termasuk jaringan yang sukar ditembus seperti otak. Ketiga, faktor host dan mikroba sering mampu secara efektif menurunkan konsentrasi obat pada situs infeksi. Keempat, pemberian antibiotika harus dalam konsentrasi cukup tinggi karena bertujuan untuk membunuh target yaitu mikroba. Kelima, terjadinya mekanisme pertahanan dari mikroba yang dapat menyebabkan gangguan pada host selain kemungkinan menimbulkan resistensi. Keenam, farmakodinamika, termasuk spektrum antibiotika yang mencerminkan kepekaannya terhadap berbagai jenis mikroba haruslah menjadikan pemikiran yang penting sebelum penggunaannya. Yang terakhir yang tidak kalah penting adalah faktor ketujuh, yaitu sifat farmakokinetika suatu obat yang merupakan salah satu penentu keberhasilan penggunaan antibiotika secara rasional. Untuk sampai pada keputusan pemberian antibiotika pada pasien seyogyanya telah dipastikan beberapa hal tentang: (1) terdapat sinyal dan gejala infeksi; (2) (dugaan) organisme penyebab; (3)

mikroorganisme dapat dicapai oleh antibiotika; (4) diperlukan terapi antibiotika; (5) pemilihan antibiotika yang sesuai; (6) penilaian terhadap efek terapi; (7) penyesuaian terapi antibiotika untuk patogen atau infeksi definitif (Gyssens, 1996; Ernst, 2000). Sebagian besar infeksi -yang memerlukan antibiotika- seyogyanya diberikan terapi dengan penggunaan antibiotika secara tunggal. Walaupun demikian, pada kenyataan sehari-hari sering diperlukan pemberian antibiotika secara kombinasi. Terlalu sering terjadi, kombinasi antibiotika lebih ditujukan untuk menyediakan jaminan ketersediaan suatu "spektrum luas" sebagai respons dari rasa ketidak pastian dokter daripada sebagai indikasi medik yang sesungguhnya. Bagaimanapun, keputusan pemberian kombinasi antibiotika dengan tepat untuk pengobatan suatu infeksi memerlukan pertimbangan pemilihan yang cermat yang berkaitan dengan berbagai faktor penting seperti yang telah disebutkan di depan. Berbagai pertimbangan yang diperlukan pada pemilihan kombinasi antibiotik apabila terpaksa meninggalkan pilihan penggunaan antibiotika secara tunggal dalam pengobatan infeksi dibahas berikut. INDIKASI PENGGUNAAN KOMBINASI ANTIBIOTIKA Pemberian antibiotika secara kombinasi sering diperlukan, tetapi yang terjadi dalam praktek adalah lebih sering terdapat penggunasalahan atau penggunaan secara berlebihan kombinasi antibiotika. Bagaimanapun, terapi kombinasi antibiotika dapat merupakan sarana yang sangat bermanfaat untuk pengobatan berbagai jenis infeksi. Untuk menghindarkan berbagai efek yang tidak diinginkan dari penggunaan kombinasi antibiotika perlulah dikaji dengan cermat bermacam hal yang telah disebutkan di depan. Pada umumnya penggunaan kombinasi antibiotika - selain beberapa manfaat yang dapat diperoleh pada keadaan tertentu- menghadapi kemungkinan untuk terjadinya berbagai efek yang tidak diinginkan, timbul dan penyebaran resistensi, serta biaya yang lebih tinggi, lebih besar daripada penggunaan antibiotika tunggal. Pemberian kombinasi antibiotika seyogyanya hanya untuk mendapatkan satu atau lebih alasan yang disebut berikut: Efek kombinasi antibiotika dengan spektrum luas sebagai terapi empirik pada pasien dengan penyakit infeksi serius yang membahayakan kehidupan. Pada keadaan tersebut, tujuan pengobatan adalah pemilihan antibiotika yang memberi jaminan untuk dapat mengontrol berbagai mikroorganisme yang diduga terlibat. Karena pemeriksaan mikrobiologi dan uji sensitifitas memerlukan waktu selain mahal, banyak penyakit infeksi diberikan pengobatan- paling sedikit pada awalnya- dengan dasar pengobatan empirik. Keputusan pemilihan antibiotika

haruslah berdasarkan pada berbagai pertimbangan dokter. Pemilihan tersebut mencerminkan pengetahuan tentang berbagai sinyal dan gejala penyakit infeksi, faktor mikrobiologi, spektrum antibiotika sebagai farmakodinami obat serta kemungkinan interaksi, dan tentu sifat farmakokinetik obat yang tersedia yang dapat mempengaruhi cara penggunaannya pada pasien. Seperti diketahui, penicillin alami (msl. penicillin G dan V) masih merupakan obat pilihan untuk infeksi yang disebabkan oleh S.pyogenes, Listeria, Enterococcus (kecuali endocarditis), Actinomyces, Peptococcus, Peptostreptococcus, N.meningitides, Treponema, Borrelia, and Clostridium. Peningkatan resistensi S.pneumoniae pada lebih dari 25% isolat, menghalangi penggunaan penicillin sebagai terapi empirik yang disebabkan oleh organisme tersebut. Piperacillin, ticarcillin dan carbenicillin merupakan penicillin dengan spektrum yang diperluas. Mereka memiliki aktifitas paling tinggi terhadap Enterobacteriaceae dan efektif pula terhadap Pseudomonas. Penambahan clavulanate atau tazobactam dapat memperluas aktivitasnya (Rozen, Quinn, 2000). Sebagai contoh lain, pasien dengan sepsis yang tidak/belum diketahui penyebabnya diduga memerlukan antibiotika yang mempunyai efektifitas terhadap basili gram positif serta gram negatif. Pemberian kombinasi seperti penicillin yang resisten terhadap penicillinase bersama dengan aminoglycoside berdasarkan pemikiran bahwa hampir semua organisme akan dapat dikontrol. Kecenderungan untuk penyalahgunaan dengan alasan tersebut di depan sering terjadi, baik sebagai suatu pengganti dari pengumpulan data atau untuk mengobati rasa ketidakpastian dokter. Penyalahgunaan yang lain dapat pula terjadi pada pasien yang memberikan respons bagus terhadap pemberian terapi tersebut dan yang kemudian juga terbukti hanya merupakan respons efek terapi dari salah satu dari antibiotika yang diberikan dalam kombinasi tersebut, tetapi pemberian kombinasi antibiotika tersebut masih tetap dilanjutkan. Alasan -yang tidak benar- yang sering digunakan untuk tidak segera menghentikan pemberian antibiotika yang tidak memberikan efek terapi tersebut adalah tidak ingin mengganggu respons terapi yang sudah didapat. Berkaitan dengan perlakuan tersebut dapat terjadi kerugian pada pasien yang disebabkan oleh penggunaan obat yang tidak tepat dan efek toksik selain biaya tinggi. Selain kerugian pada pasien, dapat pula terjadi gangguan pada tatanan rumah sakit dengan terjadinya efek seleksi terhadap flora yang resisten karena

pemberian obat ganda yang dapat bersifat letal. Bagaimanapun, pemberian terapi selalu ditujukan pada penggunaan obat yang paling efektif dan yang paling sedikit menyebabkan efek yang tidak diinginkan. Pengobatan infeksi polimikrobial seperti pada abses intrabdominal, hepar, dan otak dan beberapa infeksi saluran genital. Pada keadaan tersebut diduga diperlukan antibiotika yang berbeda dengan spektrum antimikrobial yang berbeda pula. Tipikal infeksi polimikrobial melibatkan baik organisme aerob dan anaerob. Setelah drainage abses intra-abdominal dapat diberikan terapi obat dengan aktivitas pada gram negatif - seperti aminoglycoside atau cephalosporin generasi ketiga- bersama dengan metronidazole yang mempunyai aktifitas terhadap anaerob. Pemilihan kombinasi antibiotika pada infeksi polimikrobial seyogyanya dapat mencakup patogen yang paling lazim merupakan penyebab infeksi tetapi tidak perlu harus mencakup semua patogen yang diduga terlibat sebagai penyebab infeksi. Infeksi polimikrobial tidak selalu merupakan indikasi untuk penggunaan terapi kombinasi antibiotika. Mekanisme pertahanan host diharapkan dapat mengontrol satu organisme atau memusnahkan organisme lain yang terlibat sebagai penyebab infeksi. Dapat ditambahkan bahwa ketersediaan beberapa antibiotik golongan -lactam baru dengan spektrum luas (msl. cefotetan, ceftizoxime, ticarcillinclavulanate, imipenem-cilastatin) dapat menggantikan penggunaan kombinasi antibiotika pada infeksi polimikrobial. Pencegahan terjadinya strain mikroorganisme yang resisten. Penggunaan kombinasi antibiotika pada mulanya ditujukan untuk mencegah terjadinya mutan resisten selama terapi. Apabila mutasi spontan merupakan cara mikroorganisme mendapatkan sifat resistennya terhadap suatu antibiotika, maka secara teoritis pemberian kombinasi merupakan cara efektif untuk mencegah terjadinya resistensi (Chambers, Sande, 2001). Manfaat kombinasi antibiotika dalam tatanan tersebut telah terbukti untuk tuberculosis. Terapi tunggal pada tuberculosis aktif diprakirakan dapat menyebabkan terjadinya resistensi. Resistensi staphylococci terjadi secara cepat pada penggunaan rifampin secara tunggal tetapi dapat dicegah dengan pemberian obat antistaphylococcal kedua. Bagaimanapun, bukti terjadinya penurunan resistensi yang serupa tidak terjadi di antara patogen lain yang lazim menyebabkan infeksi (Rissing, Rotschafer, 2000).

Demikian pula karena terdapat kecenderungan dari Pseudomonas aeruginosa untuk menjadi resisten pada pemberian terapi dengan obat tunggal, pemberian suatu antipseudomonal penicillin pada umumnya diberikan bersama dengan aminoglycoside pada infeksi pseudomonal (Chambers, 2001). Walaupun infeksi oleh Helicobacter pylori sensitif terhadap berbagai obat antimikrobial tetapi ternyata sukar untuk memusnahkannya dari dalam lambung. Setelah sekian tahun dilalui dengan berbagai penelitian, terbukti kemudian bahwa untuk pemusnahan H. pylori diperlukan swenyawa bismuth yang dikombinasikan dengan dua macam antimikrobial lain misalnya, tetracycline atau amoxicillin dengan metronidazole. Pemberian senyawa bismuth dapat membantu menurunkan resistensi H. pylori terhadap antibiotika (Brody, dkk, 2000). Penurunan toksisitas yang berhubungan dengan dosis. Diharapkan dengan cara menurunkan dosis pada salah satu atau lebih komponen dari kombinasi antibiotika dapat menghindari atau nenurunkan efek toksik. Kombinasi antibiotika untuk menghindari toksisitas pertamakali dilakukan pada penggunaan triple sulfonamide: pemberian kombinasi ketiga obat sulfonamide tersebut dapat mencegah masing-masing komponennya untuk tidak mencapai konsentrasi yang dapat menyebabkan nefrotoksisitas. Demikian pula pemberian flucytocine bersama dengan amphotericin B untuk pengobatan meningitis cryptococcal pada pasien dengan infeksi non-HIV dapat menurunkan dosis amphotericin B yang diperlukan sehingga dapat menurunkan nefrotoksisitas (Itokazu, 1998). Pada umumnya, pemberian terapi kombinasi antibiotika seyogyanya tidak dilakukan dengan tujuan untuk mengurangi dosis obat yang bersifat toksik. Pendekatan dengan cara tersebut dapat meningkatkan resiko pencapaian konsentrasi nonterapeutik, sehingga meningkatkan pula resiko terjadinya resistensi. Walaupun dapat terjadi MIC yang lebih rendah pada penggunaan kombinasi dibandingkan dengan MIC obat individual, tetapi keuntungan kombinasi dapat menghilang apabila penurunan dosis tidak tepat. Seyogyanya terapi kombinasi hanya dilakukan dengan tujuan mengurangi masa paparan terhadap antibiotika dengan meningkatkan efikasi, dan meminimalkan resistensi. Kedua jenis antibiotika seyogyanya diberikan dalam dosis penuh. Peningkatan efek hambatan atau mematikan mikroorganisme. Efek sinergisme dan atau aditif dapat terjadi pada penggunaan kombinasi antibiotika. Telah dibuktikan manfaat efek sinergistik kombinasi antibiotika pada pengobatan enterococcal endocarditis. Diperlukan aktivitas bakterisidal untuk pengelolaan

endocarditis bacterial secara optimal. Aktivitas monoterapi penicillin dan vancomycin hanyalah bersifat bakteriostatik pada enterococcal yang suseptibel. Penggunaan obat tersebut di depan yang diberikan bersama dengan suatu aminoglycoside dapat menyebabkan efek baterisidal (Lampiris, Maddix, 2001). Beberapa contoh efek sinergisme: Kombinasi gentamicin atau streptomycin dengan penicillin dapat mengurangi lama pemberian terapi pada pasien dengan endocarditis streptococcus viridans. Demikian pula penambahan gentamicin pada nafcillin dapat menurunkan lama terapi pada pasien dengan endocarditis yang disebabkan oleh Staphylococcus aureus. Kombinasi sinergistik dari golongan -lactam dengan aminoglycoside dapat pula terjadi pada infeksi bacillar gram negatif pada pasien dengan febrile neutropenic cancer dan infeksi sistemik yang disebabkan oleh Pseudomonas aeruginosa. Pernah pula dilaporkan efek sinergisme dari kombinasi fluoro-quinolone dengan aminoglycoside terhadap Pseudomonas aeruginosa, walaupun hanya terjadi pada kurang dari sepertiga hasil penelitian (Elipolous, 1996). Contoh kombinasi sinergistik lain adalah trimethoprimsulfamethoxazole yang terbukti efektif sebagai terapi pada infeksi saluran kemih yang berulang dan pneumonia Pnemocystis carinii, demam typhoid, shigellosis, dan infeksi tertentu yang disebabkan oleh Haemophilus influenzae yang resisten terhadap ampicillin. Kombinasi dari suatu penghambat -lactamase (clavulanate, sulbactam, atau tazobactam) yang hanya mempunyai aktivitas antimikrobial rendah atau tidak samasekali, dengan antibiotik golongan -lactam yang suseptibel terhadap -lactamase (msl. amoxicillin, ampicillin, ticarcillin, atau piperacillin) dapat memberikan hasil yang baik pada pengobatan infeksi yang disebabkan oleh mikroorganisme yang menghasilkan lactamase. Demikian pula penghambat -lactamase dapat mengaktifkan kembali antibiotika golongan -lactam yang mempunyai aktivitas intrinsik terhadap S. aureus dan Bacteroides fragilis yang semula terhidrolisa oleh -lactamase. Beberapa kombinasi -lactam--lactamase (contoh, ticarcillinclavulanic acid) terbukti efektif terhadap berbagai infeksi bakterial, termasuk infeksi polimikrobial (Chambers, 2001). Sinergisme dapat pula terjadi karena efikasi kombinasi antibiotika pada organisme yang semula resisten terhadap kedua obat dalam kombinasi apabila digunakan secara tunggal. Contoh, polymixin B yang diberikan bersama kombinasi sulfonamide-trimethoprim mempunyai aktivitas sinergistik

terhadap Proteus dan Serratia sp. Ciprofloxacin, suatu antibiotik dengan spektrum aktivitas terhadap mikroorganisme anaerob yang sangat rendah, dapat meningkatkan efikasi metronidazole terhadap organisme anaerob yang selektif (Boothe, 2000). Dari data invitro yang tersedia timbul dugaan bahwa sebagian besar penggunaan kombinasi antibiotika dikaitkan dengan terjadinya efek antagonisme (msl. penicillin dengan rifampin terhadap staphylococci) atau indifference (msl. chloramphenicol bersama dengan rifampin) untuk strain Haemophilus influenzae selektif. Oleh karenanya, terapi kombinasi seyogyanya tidak digunakan kecuali sangat diperlukan atau sudah terbukti terdapat efek sinergik (Marrie, dkk, 2001).

BEBERAPA PENGGUNASALAHAN KOMBINASI ANTIBIOTIKA Penggunaan antimikrobial sebagai terapi kombinasi seyogyanya dilakukan secara rasional dan berdasarkan pada kepekaaan organisme target, seperti pula pada mekanisme kerja komponen antibiotika yang saling melengkapi satu dengan lainnya. 1. Penggunasalahan kombinasi antibiotika dapat pula terjadi seperti halnya pada penggunasalahan pada terapi antibiotika secara tunggal. Pada umumnya yang sering terjadi pada penggunasalahan antibiotika adalah : Penyakit infeksi yang telah terbukti dari penelitian serta pengamatan klinik tidak dapat diobati. Sebagian besar penyakit tersebut disebabkan oleh virus dan bersifat self-limited dan tidak memberikan respons pada berbagai senyawa anti-infeksi yang tersedia sampai saat ini. Demam yang tidak diketahui penyebabnya- yang berlangsung hanya dalam beberapa hari sampai yang berlangsung lebih dari seminggu- sering diterapi dengan antimikrobial. Penggunaan dosis yang tidak tepat; dapat terjadi dosis berlebih atau dosis suboptimal. Pemberian dosis tinggi dapat menyebabkan kerugian terutama pada pasien dengan gangguan fungsi eliminasi. Dosis suboptimal dapat menyebabkan kegagalan terapi selain dapat terjadi peningkatan seleksi organisme yang resisten. Kesalahan penerapan penggunaan antibiotika sebagai bentuk terapi tunggal pada keadaan tertentu. Sebagai contoh, pemberian terapi dengan dosis tinggi obat yang efektif pada pasien dengan pneumonia dan empyema sering gagal tanpa dilakukannya drainage pada daerah yang terlibat. Tidak terdapat dukungan hasil pemeriksaan bakteriologikal yang memadai. Pemberian terapi antimikrobial semata berdasar

pertimbangan klinik. Pemilihan obat dalam hal tersebut terutama lebih berdasar kebiasaan daripada indikasi yang spesifik. Terapi antimikrobial seyogyanya bersifat individual berdasarkan pertimbangan klinik, informasi mikrobiologi, serta pertimbangan farmakologi. 2. Penggunaan kombinasi antibiotika sering dilakukan untuk mendapatkan spektrum antibiotika yang luas sebagai pengganti pemeriksaan untuk mendapatkan koleksi data atau penilaian klinik yang adekuat. Apabila kebiasaan tersebut di depan sering dilakukan, maka dapat terjadi berbagai kerugian, baik pada pasien atau pada rumah sakit yang berkaitan. Kerugian yang terjadi pada pasien nyata pada tingkat kesulitan yang lebih tinggi pada penggunaan lebih dari satu macam obat selain harga yang harus dibayar lebih tinggi. Dapat pula ditambahkan bahwa kemungkinan terjadinya efek yang tidak diinginkan menjadi lebih besar pada penggunaan kombinasi antibiotiotika. Seperti telah diungkapkan di depan, penggunaan kombinasi antibiotika menyebabkan terjadinya spektrum antimikroba yang lebar. Pemberian antimikroba dengan spektrum lebar dapat menyebabkan suatu keadaan selective pressure. Dengan selective pressure terjadi resiko superinfeksi oleh organisme yang resisten menjadi lebih besar. Tidak segera menghentikan penggunaan kombinasi antibiotika setelah hasil pemeriksaan organisme penyebab infeksi serta uji ditentukan. Hal seperti tersebut di depan sering dilakukan secara sengaja. Kesengajaan untuk tetap meneruskan penggunaan kombinasi tersebut- walaupun telah diketahui organisme penyebab atau antibiotika yang sensitif- dapat dilakukan karena faktor security feeling dokter atau berbagai kemungkinan "tekanan" dari luar. Pemberian kombinasi antibiotika dengan efek antagonisme. Secara umum, hindari penggunaan kombinasi antibiotika yang bersifat antagonisme, terutama pada pasien dengan sistem pertahanan tubuh yang tidak adekuat (Coppoc, 1996). Obat dengan sifat bakteriostatik, yang bekerja dengan cara hambatan ribosome dan menghambat pertumbuhan mikrobial (msl. chloramphenicol, tetracycline, dan erythromycin), seyogyanya tidak diberikan bersama dengan obat yang mekanisme kerjanya bergantung pada sintesis protein (msl. -lactam) atau pembentukan protein target. Penghambat aktivitas ribosomal dapat menghalangi aktivitas bakterisidal dari -lactam. Walaupun demikian terbukti bahwa tidak semua penghambat ribosomal dapat menghambat aktivitas bakterisidal -lactam. Sebagaicontoh, tidak terjadi hambatan efek bakterisidal penicillin terhadap Streptococcus pneumoniae oleh chloramphenicol. Penghambat ribosomal dapat pula menghambat efek

aminoglycoside (yang suatu penghambat ribosomal pula), diduga efek hambatan terjadi oleh karena hambatan pada mekanisme transpor aktif aminoglycoside. Antagonisme yang terjadi pada penggunaan doa obat dengan titik tangkap kerja yang sama, sehingga terjadi kompetisi pada situs ikatan yang sama. Contoh dari terjadinya antagonisme pada kombinasi antimikrobial tersebut adalah pada pemberian dua atau lebih obat yang bekerja dengan target ribosome subunit 50S (msl. macrolide, lincosamide dan chloramphenicol). Kombinasi obat yang bekerja pada titik tangkap yang sama dapat menyebabkan resistensi serentak pada kedua obat tersebut. Dapat pula terjadi efek antagonisme yang serupa pada kombinasi dua atau lebih -lactam. Antagonisme pada kombinasi -lactam dapat terjadi pada penggunaan golongan -lactam yang dapat menginduksi produksi -lactamase (msl. cephalosporin tertentu, terutama cefoxitin) bersama golongan lactam lainnya. Dapat pula terjadi antagonisme pada pemberian kombinasi -lactam dengan target PBP yang sama. Pada pemberian kombinasi antimikrobial dapat pula terjadi antagonisme kemikal. Aminoglycoside atau fluoro-quinolone (bersifat basa lemah) secara kimia dapat diinaktivasi oleh penicillin (asam lemah). Terjadinya inaktivasi menyebabkan keduanya tidak dapat diberikan dalam konbinasi cairan intravena. Tidak terjadi inaktivasi pada konsentrasi terapeutik. Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal, konsentrasi plasma menjadi cukup tinggi untuk terjadinya inaktivasi. Pada pasien seyogyanya dilakukan pengukuran konsentrasi aminoglycoside untuk mendapatkan konsentrasi yang tepat dengan menghindari terjadinya inaktivasi. Ticarcillin pernah digunakan sebagai terapi untuk menurunkan resiko toksisitas pada pasien dengan overdosis suatu aminoglycoside. Penggunaan kombinasi antimikroba pada dua jenis kuman yang peka terhadap satu jenis antimikroba. Contoh, infeksi campuran mikroba anaerob (Peptococcus, Veilonella, Bacteroides spp, Fusobacterium dll.) dan mikroba aerob ( streptococcus, staphylococcus) dalam rongga mulut, hanya memerlukan pemberian penicillin atau golongan macrolide. Karena kelompok mikroba anaerob dalam rongga mulut sensitive terhadap penicillin atau macrolide, sehingga tidak diperlukan pemberian kombinasi bersama dengan metronidazole. Demikian pula selulitis yang disebabkan oleh S.aureus dan streptococcus grup A hanya memerlukan cloxacillin, tanpa pemberian bersama ampicillin atau amoxicillin. 8. Pengobatan infeksi oleh mikroba penghasil penicillinase dengan pemberian kombinasi ampicillin dengan cloxacillin secara klinik tidak bermanfaat. Telah dibuktikan secara invitro bahwa

kombinasi penicillin G dengan oxacillin atau methicillin tidak menghasilkan efek sinergistik terhadap S. aureus penghasil penicillinase karena afinitas methicilline terhadap penicillinase tersebut rendah. Dibuktikan pula bahwa efek sinergisme pada kedua -lactam tersebut hanya terjadi pada konsentrasi yang sangat tinggi. 9. Sequelae yang terjadi pada terapi kombinasi antimikroba dapat terjadi oleh perbedaan metoda pemeriksaan invitro. Untuk keperluan klinik, penilaian efikasi kombinasi antimikroba sebagai autonomy atau indiffiference, additive, antagonisme, atau sinergisme harus dilakukan secara hati-hati dalam memprediksi atau overinterpreting sequelae kombinasi antimikrobial berdasarkan metoda yang digunakan. Berbagai metoda pemeriksaan yang tersedia mempunyai kelemahan dan kekuatannya sendiri. Semuanya bersifat kualitatif dan tidak satupun dilakukan validasi pada pasien di klinik. Bagi obat yang bersifat bakterisidal- obat dengan MIC berdekatan dengan MBCdiduga lebih tepat digunakan metoda checkerboard. Bagi obat dengan MIC dan MBC -nya berjauhan atau bakteriostatik, metoda killing curve diduga lebih mendekati keaadan klinik (Eliopoulus, 1996). KERUGIAN PENGGUNAAN KOMBINASI ANTIBIOTIKA Penting diketahui oleh para dokter aspek negatif dari penggunaan kombinasi antibiotika. Resiko paling nyata dari penggunaan kombinasi dari dua atau lebih antibiotika adalah terjadinya toksisitas, efek seleksi terhadap mikroorganisme yang resisten terhadap antibiotika yang seharusnya tidak terjadi, dan peningkatan "biaya" yang harus ditanggung oleh pasien. Terdapat contoh efek antagonisme pada pasien dengan meningitis pneumococcal; pemberian kombinasi penicillin bersama chlortetracycline menyebabkan angka kematian sebesar 79% dibandingkan dengan angka kematian pada pasien yang yang hanya menerima terapi tunggal dengan penicillin sebesar 21% (Lampiris, Maddix, 2001). Seorang penulis pernah melaporkan beberapa kemungkinan kerugian yang disebabkan oleh penggunaan kombinasi antimikroba, yaitu: (1) peningkatan resiko efek samping; (2) cara pemberian lebih sulit sehingga dapat memperbesar resiko kesalahan pemberian obat, inkompatibilitas kimiawi, efek interaksi, peningkatan biaya penyediaan obat; (3) antagonisme mikrobiologik, (4) terjadi rasa aman semu (false security); (5) terapi suboptimal, (6) seleksi strain kuman yang resisten (Lang, 1995).

PENUTUP Penggunaan kombinasi antibiotika sering tidak dapat dihindarkan. Keputusan untuk menggunakan terapi dengan kombinasi antibiotika seyogyanya mempertimbangkan berbagai faktor yang dapat mempengaruhi keberhasilan terapi, selain menghindarkan berbagai kerugian yang dapat terjadi baik pada pasien atau pada pengobatan penyakit infeksi secara keseluruhan. Secara umum, setiap dokter seyogyanya mengetahui bahwa pengobatan dengan antimikrobial mempunyai implikasi yang bersifat segera terhadap flora komensal, dan karenanya walaupun pemberian obat telah dilakukan dengan tepat, tetap dapat menyebabkan terjadinya induksi resistensi mikroba. Penggunaan kombinasi antimikroba yang sesungguhnya tidak perlu dilakukan dapat meningkatkan toksisitas dan biaya dan dapat pula terjadi penurunan efek obat karena sifat antagonisme oleh obat satu dengan obat lainnya. Dari berbagai pembahasan di depan dapat ditarik pengertian sebagai berikut: 1. Perlu dikaji lebih dahulu dari pengamatan klinik dan laboratorik tentang kemungkinan terjadinya infeksi yang membutuhkan pengobatan dengan antibiotika. 2. Apabila diputuskan pemberian antibiotika, seyogyanya diberikan antibiotika secara tunggal. Pemilihan antibiotika melibatkan berbagai faktor dari host, mikroba dan obat (antimikroba). 3. Penggunaan kombinasi antibiotika untuk indikasi secara rasional hanya pada awal infeksi yang berat, infeksi campuran, menurunkan kemungkinan resistensi, menurunkan efek toksik, dan meningkatkan efek antimikroba. 4. Segera diberikan penggantian/perubahan antimikroba setelah didapatkan dukungan data yang diperlukan, dengan pemberian antimikroba dengan spektrum yang lebih sempit, lebih efektif, lebih tidak toksik, lebih murah dan sediaan yang lebih terdahulu. 5. Waspadai serta hindarkan penggunasalahan kombinasi antibiotika yang dapat menimbulkan berbagai kerugian yang dapat bersifat letal bahkan berlangsung berkepanjangan sehingga membahayakan kelangsungan kehidupan secara keseluruhan. 6. Pemantauan respons terapeutik dapat dilakukan baik secara klinik ataupun mikrobiologik, selain secara farmakologik.