Anda di halaman 1dari 54

EVALUASI DIAGNOSTIK DAN TATALAKSANA SINDROMA CUSHING

PENDAHULUAN Sindroma Cushing merupakan gangguan multisistim akibat peningkatan hormon kortisol yang berlebihan secara kronis. Upaya menegakkan diagnosis dan diferensial diagnosis sindroma Cushing masih merupakan tantangan sampai saat ini. Diagnosis stadium awal sindroma Cushing, saat manifestasi klinis belum menonjol, bukanlah merupakan hal yang mudah. Adanya hiperkortisolemia harus dipastikan sebelum dilakukan evaluasi diagnostik lebih lanjut yaitu membedakan sindroma Cushing tergantung Adrenocorticotropin hormone (ACTH dependen) dengan sindroma Cushing tak tergantung ACTH (ACTH independen ).1 Penyebab utama sindroma Cushing adalah faktor eksogen yaitu penggunaan preparat kortikosteroid. Penghentian penggunaan preparat tersebut akan menurunkan sampai menghilangkan gejala.2 Dalam makalah ini dikemukakan sindroma Cushing akibat faktor endogen.

ETIOLOGI DAN PATOGENESIS

ACTH diproduksi oleh sel kortikotrop di hipofise anterior. Hormon ini memegang peranan penting dalam mengendalikan produksi kortisol, androgen adrenal dan aldosteron. ACTH dilepas ke dalam sinus venosus petrosus sebagai respon terhadap rangsangan corticotropin-releasing hormone (CRH) dari hipotalamus (Gambar 1). ACTH dilepaskan dengan pola diurnal dan independen terhadap kadar kortisol yang beredar. Puncak pelepasan terjadi beberapa saat sebelum bangun tidur dan kadarnya menurun sepanjang hari. Kontrol pelepasan CRH dan ACTH dilakukan oleh mekanisme umpan balik negatif pada tingkat hipotalamus dan hipofise. Input neuronal pada tingkat hipotalamus juga dapat merangsang pelepasan CRH.3,4 Meskipun pada penyakit Cushing sekresi ACTH dalam jumlah besar, biasanya masih dijumpai respon umpan balik negatif terhadap glukokortikoid dosis tinggi. Sebaliknya bila dijumpai sumber ACTH ektopik yang berasal dari tumor ekstra kranial tidak berespon umpan balik negatif dengan glukokortikoid dosis tinggi. Namun demikian kadang dijumpai keadaan yang saling tumpang tindih.4

Gambar 1. Aksis Hipotalamus-hipofise-adrenal.


Sumber: Cushings disease: Clinical manifestations and diagnostic evaluation. Am Fam Physician 2000; 62 : 1119-27.

Sindroma Cushing disebabkan oleh sejumlah keadaan (Tabel 1). Disamping itu, telah dilaporkan pula sejumlah kasus sindroma Cushing akibat ekspresi pasangan reseptor G-protein aberan seperti gastricinhibitory-peptide-receptor (GIP), reseptor beta adrenergik, reseptor vasopresin-1 dan reseptor LH/HCG. Penemuan ini membuka cakrawala baru dalam penatalaksanaan sindroma Cushing yakni melalui mekanisme inhibisi reseptor.

Fisiologi

Penyakit Cushing merupakan bentuk spesifik dan penyebab utama (80%) dari sindroma Cushing. Penyakit ini terutama disebabkan oleh adenoma hipofise, mikroadenoma (< 1 cm).2,4 Patogenesis terjadinya penyakit Cushing belum diketahui secara pasti. Saat ini terdapat dua hipotesis utama yakni teori hipotalamus dan teori hipofise.5 Dasar teori hipotalamus adalah penyakit Cushing disebabkan oleh hiperplasia hipofise dan CRH ektopik. Teori hipofise menduga adanya klon neoplastik pada kortikotrop yang memproduksi ACTH secara berlebihan. Teori ini didukung oleh kenyataan dalam klinis yakni membaiknya sejumlah pasien setelah dilakukan reseksi tumor hipofise.5

Tabel 1. Etiologi Sindroma Cushing

ENDOGEN
ACTH dependen Penyakit Cushing Sindroma ACTH ektopik 85%

EKSOGEN
Penggunaan ACTH

Sindroma CRH ektopik


ACTH independent Sering Adenoma adrenal Karsinoma adrenal Jarang Hiperplasia mikronoduler 15%

Hiperplasia makronoduler
Amat jarang Sindroma Mc-Cune Albright Gastric inhibitory polypeptide

Sumber: Cushings syndrome. Student BMJ 2000;8:100-103

Tabel 2. Etiologi Hiperkortisolisme Keadaan fisiologis : Kehamilan Stres Chronic excessive exercise

Malnutrisi
Keadaan patologis : Sindroma Cushing Diabetes Mellitus

Hipertiroid
Penyakit kronis yang berat Resisten glukokortikoid Keadaan psikologis : Anoreksia nervosa Gangguan panik Depresi melankolik Gangguan obsesif kompulsif Sumber: Cushings syndrome. Student BMJ 2000;8:100-103

Sindroma McCune-Albright merupakan sindroma dengan kelainan berupa displasia poliostotik fibrosa, pigmentasi kulit dan endokrinopati multipel. Sindroma Cushing pada kelainan ini disebabkan oleh hiperfungsi otonom kelenjar adrenal.2 Hiperplasia makronodular juga disebut sebagai primary pigmented nodular adrenal dysplasia (PPNAD) disebabkan oleh adanya autoantibodi yang merangsang pertumbuhan korteks adrenal. Separuh dari kasus ini disebabkan oleh faktor genetik, disebut sindroma Carney. Disamping sindroma Cushing, juga dikenal sindroma pseudo Cushing yang dijumpai pada beberapa keadaan yakni gangguan depresi mayor, alkoholisme dan obesitas. Timbulnya sindroma pseudo Cushing pada keadaan-keadaan ini disebabkan oleh peningkatan sekresi CRH dari hipotalamus. Pada alkoholisme, gangguan metabolisme kortisol akibat gangguan fungsi hati juga diduga ikut berperan.2,6 MANIFESTASI KLINIS Sindroma Cushing melukiskan suatu sindrom yang ditandai dengan obesitas badan (truncal obesity), hipertensi, mudah lelah, kelemahan, amenore, hirsutisme, striae abdomen berwarna ungu, edema, glukosuria, osteoporosis dan tumor basofilik hipofisis.

Tanda-tanda klinis sindroma Cushing


Obesitas tipe sentral Buffalo hump Lapisan lemak di supraklavikula Ekstremitas kurus/lemah Pecah-pecah di kulit, tipis dan mudah memar Moonfaced Skin discoloration Osteoporosis (cenderung mudah fraktur) Emosi yang labil Hipertensi Edema Kelebihan berat badan Muscle wasting sampai kelemahan otot Mudah kelelahan (fatigue) Pada wanita bermanifestasi : virilism-masculinization, hirsutism-facial/body hair, pembesaran klitoris, atrofi payudara, menstruasi yang tidak teratur, suara menjadi tinggi.

Moon face

Buffalo hump

Striae di abdomen

Kulit yang pecah, skin discoloration

Muscle weakness

Evaluasi diagnostik sindroma Cushing secara garis besar dilakukan dalam 4 tahap. Tahap 1: Uji pendahuluan (skrining). Uji ini bertujuan untuk membuktikan adanya keadaan hiperkortisolemia. Skrining pasien dapat dilakukan melalui pemeriksaan kadar kortisol bebas dalam urin 24 jam, kadar kortisol plasma pagi hari setelah pemberian 1 mg deksametason secara peroral pada malam harinya atau kadar kortisol bebas dalam air liur. Gangguan fungsi ginjal sedang-berat (klirens kreatinin < 21 ml/jam) dilaporkan menyebabkan hasil negatif palsu kadar kortisol bebas dalam urin. Hiperkortisolemia dijumpai pada sejumlah keadaan (Tabel 2) dan dapat menyebabkan hasil positif palsu. Tahap 2: Uji untuk membedakan hiperkortisolemia akibat sindroma Cushing dengan pseudo Cushing.

Uji ini dilakukan melalui pemeriksaan uji supresi deksametason dosis rendah atau kombinasi antara uji ini dengan pemberian CRH. Uji toleransi insulin juga dapat digunakan pada tahap ini oleh karena 90% kasus sindroma Cushing kehilangan respon hipoglikemia setelah pemberian insulin.

Tahap 3: Uji untuk menentukan penyebab sindroma Cushing (ACTH dependen versus ACTH independen)
Kadar ACTH dan kortisol plasma tengah malam saat kadar kedua hormon tersebut berada pada puncak terendah menurut sirkadian fisiologis normal. Bila hasil pemeriksaan borderline dilakukan uji stimulasi CRH. Adanya penyakit adrenal primer dilakukan konfirmasi dengan pencitraan CT/MRI abdomen. Tahap 4: Uji untuk menentukan penyebab sindroma Cushing dependen ACTH (ACTH hipofise versus ACTH ektopik) Tahap akhir evaluasi diagnostik sindroma Cushing adalah menentukan sumber ACTH, hipofise atau ektopik. Sekitar 80% penyebab sindroma Cushing dependen ACTH adalah mikroadenoma (< 1cm) pada hipofise.

Derajat hipersekresi ACTH dan ekskresi kortisol urin umumnya lebih besar serta hipokalemia lebih sering dijumpai pada ACTH ektopik. Meskipun demikian sejumlah uji diperlukan untuk menegakkan diagnosis. Pemeriksaan yang dilakukan adalah uji supresi deksametason dosis tinggi (HDDST= high dose dexamethasone suppression tests), kombinasi uji stimulasi CRH dengan MRI hipofise, skintigrafi oktreotid dan inferior petrosal sinus sampling (IPSS).9 Telah dilaporkan modifikasi HDDST dengan sensitivitas dan spesifitas lebih tinggi (>90-100%) yaitu 8 mg deksametason dosis tunggal pada pukul 11 malam atau 1 mg deksametason intravena setiap 7 jam. Penilaian dilakukan dengan mengukur kadar serum kortisol.

inferior petrosal sinus sampling (IPSS)

CT dan MRI. Diagnosis sindroma Cushing dan penyebabnya terutama tergantung pada pemeriksaan laboratorium. Prosedur pencitraan hanya bermanfaat dalam menentukan lokalisasi tumor. Pada pasien yang deksametason non supresif, skintigrafi oktreotid harus dilakukan kemudian dilanjutkan dengan pencitraan toraks dan abdomen (CT atau MRI) sebagai konfirmasi hasil skintigrafi baik positif maupun negatif. Pemeriksaan ini sebaiknya dilakukan sebelum tindakan IPSS. Pencitraan sela tursika baik CT maupun MRI tidak mempunyai nilai diagnostik yang bermakna oleh karena sekitar 10% populasi normal memberikan gambaran adenoma (insidentaloma) pada hipofise. Hasil pencitraan sela tursika tidak bisa dijadikan dasar keputusan tindakan pembedahan.

Sejumlah pemeriksaan telah dilaporkan sebagai upaya untuk menentukan penyebab sindroma Cushing yaitu : 1. Uji stimulasi metirapon. Uji ini digunakan untuk membedakan penyakit Cushing dengan ACTH ektopik. 2. Uji stimulasi desmopresin. Uji ini untuk membedakan penyakit Cushing yang ringan dengan keadaan pseudo Cushing. Pada keadaan tertentu perlu dipikirkan beberapa penyebab hiperplasia makronodular dan adenoma adrenal yang jarang ditemukan yaitu sindroma Cushing dependen gastric inhibitory polypeptide (GIP, kadar kortisol serum puasa rendah, meningkat cepat setelah makan), sindroma Cushing dependen vasopresin (hipotensi ortostatik), sindroma Cushing dependen beta adrenergik (peningkatan katekolamin) dan sindroma Cushing dependen LH/HCG (gambaran Cushingoid saat hamil atau menopause).

PENATALAKSANAAN Tujuan ideal penatalaksanaan sindroma Cushing adalah :12 1. Memulihkan keadaan klinis dengan cara reduksi sekresi kortisol sampai normal. 2. Eradikasi tumor penyebab 3. Menghindari ketergantungan permanen terhadap obat-obatan 4. Menghindari defisiensi hormon permanen . Pada kenyataannya tujuan ideal tersebut sulit dicapai. Tindakan reseksi atau ablasi yang dilakukan untuk mereduksi hiperkortisolemia sering memberikan komplikasi berupa defisiensi endokrin permanen maupun efek-efek merugikan lainnya.12

Penatalaksanaan sindroma Cushing meliputi tindakan pembedahan transphenoidal, radiasi hipofise, adrenalektomi terbuka, adrenalektomi laparoskopik dan preparat inhibitor enzim adrenal serta adrenokortikolitik. Pemilihan dan penentuan bentuk penatalaksanaan tergantung pada penyebab sindroma Cushing dan keadaan klinis pasien.
Penyakit Cushing. Terapi pilihan utama adalah tindakan pembedahan transphenoidal. Pada mikroadenoma dilakukan mikroadenektomi.

Bila pasien tidak mempunyai rencana untuk bereproduksi lagi maka dilakukan hemihipofisektomi atau reseksi subtotal (80-90%).

Pilihan kedua ialah radiasi hipofise. Indikasi tindakan ini adalah pada pasien yang masih mempunyai rencana untuk bereproduksi, tumor hipofise tidak dapat ditemukan dan reseksi transphenoidal tidak berhasil, radiasi hipofise merupakan terapi primer pada pasien dengan usia < 18 tahun. Manfaat maksimum biasanya tampak dalam 3-12 bulan setelah terapi. Pemberian preparat penghambat enzim adrenal (ketokonazol dll) dapat dilakukan sambil menunggu efek radiasi.12
Bila tindakan radiasi gagal mengendalikan hiperkortisolemia, dilakukan adrenalektomi. Terdapat dua cara adrenalektomi yakni adrenalektomi medikal dan adrenalektomi pembedahan. Adrenalektomi medikal dilakukan melalui pemberian preparat mitotan yang bersifat adrenokortikolitik.12 Tindakan adrenalektomi bedah dapat dilakukan secara terbuka atau melalui tindakan laparoskopi.13 Bila hiperkortisolemia belum berhasil dikendalikan, ditambahkan preparat inhibitor enzim adrenal.12

Adrenalektomi unilateral laparoskopik merupakan terapi pilihan dalam pengelolaan pasien adenoma adrenal. Pengendalian simtomatik dilakukan melalui pemberian preparat penghambat ensim adrenal (ketokonazol dll) dan penghambat reseptor glukokortikoid (mifepriston). Sindroma ACTH dan CRH Ektopik. Umumnya tumor non hipofise yang mensekresi baik ACTH maupun CRH bersifat non resectable. Hiperkortisolemia dikendalikan dengan pemberian preparat inhibitor enzim adrenal atau tindakan adrenalektomi.12 Penyakit Primer Adrenal. Prinsip terapi adalah adrenalektomi baik unilateral (adenoma) maupun bilateral (mikronodular dan makronodular hiperplasia). Karsinoma adrenal biasanya bersifat rekuren dan tidak berespon baik terhadap radiasi maupun kemoterapi. Satu-satunya terapi paliatif karsinoma adrenal adalah mitotan yang diberikan selama 5 6 tahun.12 Obat-obatan yang digunakan dalam penatalaksanaan sindroma Cushing adalah mitotan, penghambat enzim adrenal dan penghambat inhibitor glukokortikoid.

1. Mitotan.

Obat ini bersifat adrenokortikolitik melalui efek destruksi mitokondrial dan nekrosis sel adrenokortikal. Dosis awal, 0,5 g pada saat berangkat tidur kemudian dititrasi 0,5 g sampai dosis maksimal 2-3 g/hari selama 3-5 bulan kemudian dilanjutkan dengan dosis pemeliharaan 1-2 g/hari sampai 9 bulan. Obat ini digunakan sebagai agen adrenalektomi medikal. Bila pasien tak mampu mentoleransi dosis 1 g/hari, harus dipertimbangkan adrenalektomi pembedahan. Obat ini bersifat toksik, tidak boleh diberikan pada ibu hamil.14
2. Inhibitor enzim adrenal.

Yang termasuk dalam golongan ini adalah ketokonazol, aminoglutetimid, metirapon dan etomidat. Takaran dosis sbb:14 Ketokonazol : 3 x 200-400 mg / hari / oral (kontra indikasi: hamil) Aminoglutetimid : 2-3 x 250 mg/hari / oral Metirapon : 3-4 x 500-750 mg/hari/ oral Etomidat : 0,3 mg/Kg BB/jam / 10 jam / IV 15
3. Antagonis reseptor glukokortikoid. Obat golongan ini adalah mifepriston. Dosis dititrasi mulai 6 mg/kg BB sampai 25 mg/Kg BB selama 8 bulan kemudian diturunkan kembali selama 10 bulan.16

PROGNOSIS

Penyakit dan sindroma Cushing umumnya dapat dikendalikan. Prognosis buruk biasanya terdapat pada ACTH ektopik dan karsinoma adrenal. Pasien sindroma Cushing yang tidak diobati akan berakhir fatal. Sebab kematian umumnya berupa komplikasi kardiovaskuler, tromboemboli, hipertensi dan infeksi bakteri terutama oportunis.12,17 RINGKASAN
Sindroma Cushing merupakan gangguan multisistim akibat peningkatan hormon kortisol yang berlebihan. Etiologi disebabkan oleh faktor endogen dan eksogen. Penyakit Cushing merupakan bentuk yang paling banyak dari sindroma Cushing. Patogenesis penyakit Cushing belum diketahui secara pasti. Evaluasi diagnostik dilakukan 4 tahap. Penatalaksanaan sindroma Cushing meliputi pembedahan, radiasi hipofise, adrenalektomi terbuka atau laparaskopik, preparat penghambat enzim adrenal dan adrenokortikolitik.

MEN (Multiple Endocrin Neoplasia)


Terdapat tiga jenis sindroma MEN ialah: 1. MEN tipe I (= Sindroma Wermer) 2. MEN tipe II (= Sindroma Sipple) 3. MEN tipe III Pertama kali, MEN dikemukakan oleh Wermer pada tahun 1954.

Tabel 1. Multiple Endocrine Neoplasma

Type
MEN I

Genetic Locus

Gland affected

Chromosome 11 Parathuroid hyperplasia/ adenoma Pancreatic islet cell hyperplasia/ adenoma/ carcinoma Pituitary Hyperplasia/ adenoma, carcinoid, pheocromocytoma

MEN II (IIA)
MEN III (II B) Mixed syndro mes

Chromosome 10
Chromosome 10

Medullary thyroid Ca, Pheochromocytoma (billateral 50%), Parathyroid hyperplasia/ adenoma, cutaneous amyloidosis (rare)
Medullary thyroid Ca, Pheochromocytoma (umumnya bilateral), Mucosal/GI neuromas, Marfanoid features / thickended bumpy lips. Combination lesions (MEN I,II,III)

Partial syndro mes (Sumber: 9)

One or two features only (any of MEN I,II,III)

MEN tipe I
MEN tipe I ditandai oleh tumor dari paratiroid, pituitary (hipofisis), dan pankreas. Tumor hipofisis yang paling sering dijumpai adalah adenoma kromofob jinak; tumor pankreas yang paling sering dijumpai adalah gastrinoma, dan lesi paratiroid yang paling umum adalah hiperparatiroidisme primer multiglandular.

MEN tipe II & III


MEN tipe II ditandai oleh karsinoma medularis tiroid, feokromositoma, hiperparatiroidisme. MEN tipe III ditandai oleh karsinoma medularis tiroid, feokromositoma, neuroma mukosal multipel, dan habitus marfanoid.

Penatalaksanaan
Pembedahan merupakan terapi pilihan untuk ketiga neoplasia pada MEN tipe II. Tumor hipofisis dilakukan hipofisektomi transfenoidal; neuroma mukosal dikelola oleh karena faktor kosmetik. Feokromositoma diberikan pengobatan secara medis atau pembedahan.

GAMBARAN KLINIK FEOKROMOSITOMA

Gejala klinis utama Feokromositoma dilandasi atas sekresi katekolamin yang berlebihan atau komplikasi yang ditimbulkannya dengan ciri ciri hipertensi yang dapat menetap atau paroksismal. Adanya hipertensi yang berhubungan dengan sakit kepala, keringat berlebihan, palpitasi dan takikardi merupakan gejala klasik atau trias feokromositoma. Hipertensi terjadi dengan fluktuasi luas bahkan kadang kala terjadi episode hipotensi (Hypertension alternating with Hypotension). Hipertensi dapat terjadi akibat manuver fisik (olahraga), perubahan posisi postural ataupun palpasi atau massage. Sakit kepala dapat merupakan gejala utama kadang kala dirasa sangat hebat dan berdenyut, disertai mual dan muntah terutama pada kasus yang mengalami serangan (paroxismal hypertension), pada kasus hipertensi menetap keluhannya tidaklah seberapa hebat. Berkeringat, kerap kali disertai berdebar (palpitasi) disertai rasa cemas (anxietas) dan rasa takut mati.

Gejala gejala hipermetabolisme ditandai dengan penurunan berat badan namun pada mereka yang hanya mengalami hipertensi paroksismal dapat tetap gemuk, penderita dapat mengalami konstipasi atau diarhea yang berakibat hipokalemia dan hipo atau achlorhidria (Verner Morrison WDHH atau WDHA syndrome)

Gejala terkait dengan katekolamin atau hipertensi (Manger WM) Sakit kepala hebat (severe headache) Berkeringat banyak (generalized excessive sweating) Berdebar (palpitation /tachycardia) Anxietas disertai rasa takut mati dan panik (anxiety or nervousness and fear of impending death, panic) Tremulousness Lemah (weakness, fatigue, prostration) Penurunan berat badan yang hebat (severe weight loss) Sesak nafas (dyspnea) Badan hangat dan tidak tahan panas (Warmth, heat intolerance) Gangguan penglihatan (Visual disturbances) Pusing (Dizziness or faintness) Konstipasi (constipation)

Paresthesia or pain in arms Bradycardia Grand mal seizures Gejala akibat komplikasi Gagal jantung Infark miokar CVA Enterokolitis iskemik ( megakolon) Azotemia Dissecting aneurysm Ensefalopati Shock Nekrosis hemorhagik di dalam tumor Gejala lainnya dapat terjadi umpamanya hematuria, nocturia dan tenesmnus akibat adanya feokromositoma blader, atau dapat pula terjadi bersama sama dengan penyakit lainnya seperti Cholelithiasis, Medullary thyroid Ca, Hyperpara thyroidism, Cushing syndrome dsbnya.

Pada pemeriksaan fisik dapat dijumpai, tekanan darah sistolik dan diastolik yang berfluktuasi lebar, tidak jarang mengalami hipotensi (orthostatic) atau terjadi respon paradok dengan obat obat anti hipertensi, selain itu hiperhidrosis, tachicardia, disertai denyutan jantung sangat kuat, arrythmia, pucat, flushing, cyanosis, pupil melebar, kadang kadang exophthalmos, kurus, tremor, kulit basah, dingin, pucat dan demam pada pemeriksaan mata tidak jarang dijumpai retinopati hipertensif. Gejala lainnya yang dapat dilihat terkait dengan masa tumor, atau pendesakan atau metase tumor tersebut. Manger WM dalam bukunya Pheochromocytoma yang diterbitkan Spring Verlag tahun 1977, yang dikutip Sabiston (1997) mengutip gejala gejala klinik dari masing masing 37 dan 39 penderita feokromositoma paroksismal dan persitent seperti dalam tabel 2 berikut ini (6). Tabel 2. Gejala-gejala Feokromositoma

Symptomps

Persentase (%)
Paroxyxsmal (37 pats) Persistent (39 pats) 72 69

Headache (severe) Excess Sweating (generalized)

92 65

Symptomps

Persentase (%) Paroxyxsmal (37 pats) Persistent (39 pats) 51

Palpitation tachycardia

73

Anxiety or nervousness ( fear, impanding death, panic)


Tremolousness Pain in chest and or abdomen (epigastric) and or lumbal / groin Nausea vomiting Weakness, fatigue, prostration Weight loss (severe) Dyspnea Warm heat intolerance Visual disturbances Dizziness or faintness Constipation

60
51 48 43 38 14 11 13 3 11 0

28
26 28 26 15 15 18 15 21 13 13

Symptomps

Persentase (%) Paroxyxsmal (37 pats) Persistent (39 pats) 0 3 3

Paresthesias or pain in arms Brady cardia (note by patients) Grand mal DIAGNOSIS.

11 8 5

Dengan melakukan anamnese yang cermat disertai dengan pemeriksaan fisik yang teliti, diagnosis feokromositoma dapat ditegakkan secara klinis pada kira-kira 95% kasus. Adanya gejala klasik triad pada penderita hipertensi memperkuat dugaan feokromositoma selanjutnya disusul pemeriksaan laboratorium untuk konfirmasi diagnosis. Diagnose definitif ditegakkan melalui pemeriksaan histopatologik. Kecurigaan Feokromositoma hendaknya dibuat berdasarkan beberapa gejala gejala klinik seperti tertera dalam tabel 3 berikut ini, dan ditindak lanjuti dengan pemeriksaan pemeriksaan laboratorium.

Tabel 3. Indikasi skrining feokromositoma 1. Hipertensi menetap atau paroksismal yang disertai dengan : Gejala gejala khas seperti disebutkan diatas, Retinopati grade 3 atau 4 tanpa penyebab yang jelas, Penurunan berat badan, Hiperglisemia, Hipermetabolisme (tanpa tanda tanda hipertiroidi), Kardiomiopati, Resisten dengan obat obatan anti hipertensi, Hipotensi ortostatik (tanpa obat anti hipertensi) Demam yang tidak jelas penyebabnya. 2. Tekanan darah yang labil 3. Munculnya gejala berulang feokromositoma ( tekanan darah tinggi) 4. Terjadinya hipertensi pada tindakan berikut: Induksi anesthesia, Tindakan intubasi, Tindakan pembedahan, Angiografi, Parturition, Pengobatan dengan obat anti hipertensi dan Tindakan yang dapat mencetuskan gejala (penekanan tumor, perubahan posisi dsbnya)

5. Shock (circulatory shock) yang tidak dapat dijelaskan yang terjadi saat: Tindakan anesthesia, Kehamilan, partus atau puerperium, Operasi atau post operasi dan Setelah terapi phenothiazine. 6. Riwayat keluarga yang menderita feokromositoma pada penderita hipertensi 7. Hipertensi yang + beberapa penyakit lainnya atau komplikasi tertentu (seperti diuraikan dalam gambaran klinik yang telah diuraikan) 8. Kelainan gambaran EKG yang temporer pada penderita hipertensi 9. Tekanan darah labil pada seorang wanita hamil atau tekanan darah tinggi yang hebat (preeklamsia atau eklamsia). 10. Adanya kecurigaan masa supra renal pada pemeriksaan radiologi Gambaran laboratorium dan EKG Pada feokromositoma/ hiperkatekolemia terjadi hiperglisemia, hipermetabolisme dan peningkatan kadar FFA. Peningkatan kadar asam laktat jarang dijumpai yang dapat terjadi akibat vasokonstriksi perifer luas, hipovolemia dapat terjadi pada kebanyakan penderita akibat adanya tekanan darah tinggi yang menetap dan dapat pula terjadi polisitemia akibat meningkatnya sekresi erithropoietin pada beberapa kasus feokromositoma.

Katekolemia memicu timbulnya iskemia banyak organ seperti pankreas, hati dan jantung, sehingga dapat dimengerti dapat terjadi peningkatan ensim pankreas, transaminase maupun CK MB (ensim jantung). Plasma renin juga dapat meningkat oleh karena katekolamine menstimulir reseptor 1 adrenergik ginjal atau melalui proses penyempitan arteria renalis yang terjadi akibat langsung dari efek katekolamine atau penekanan tumor yang berakibat pula meningkatnya kadar angiotensin II dan aldosteron yang akan memberikan pengaruh terhadap hipertensi yang terjadi.
Perubahan EKG dapat terjadi akibat iskemia berupa ST-T changes atau aritmia, yang dapat terjadi sementara disaat adanya serangan, sedangkan perubahan permanen terjadi sebagai akibat hipertensi menetap. Pemeriksaan laboratorium

Katekolamine plasma dan urine maupun hasil metabolismenya kadarnya hampir selalu (90% kasus) meningkat terutama pada kasus kasus dengan tekanan darah tinggi menetap akibat feokromositoma.

Pemeriksaan laboratorium yang dikerjakan adalah pemeriksaan katekolamin urin atau metabolitnya terutama metanefrin dan Vanilyl Mandelic Acid (VMA). Ekskresi metanefrin urin diatas 1,8mg/hari dapat diduga sebagai feokromositoma (normal 1mg/hari). Kadar VMA urine kurang spesifik, kadarnya dipengaruhi oleh obat-obat anti hipertensi, kopi, teh, vanilla. Pada penderita feokromositoma diharapkan meningkat (normal 28mg/hari). Oleh karena alasan diatas kadar VMA normal tidak menyingkirkan diagnosis feokromositoma. Pengukuran kadar plasma katekolamin sering dikerjakan untuk konfirmasi diagnosis, kadar plasma katekolamin istirahat diatas 2000 pg/ml dapat memastikan diagnosis feokromositoma, sedangkan kadar plasma katekolamin diatas 950 pg/ml sangat mungkin diduga feokromositoma (normal kurang dari 500 pg/ml). Clonidine Suppresion Test dapat dikerjakan jika kadar katekolamin plasma meningkat tapi tidak diagnostik (1000-2000 pg/ml) sedangkan penderita dengan kadar katekolamin plasma dibawah 1000 pg/ml sebaiknya dilakukan glukagon stimulation test. Pada Clonidine Suppresion Test. Clonidine adalah antagonis imidasol reseptor (centrally acting imidazole receptor agonist), indikasinya adalah kalau kadar katekolamine antara 1000 dan 2000 pg/ml.

3 jam setelah pemberian 0,3mg clonidine peroral pada penderita hipertensi tanpa feokromositoma akan terjadi penekanan kadar plasma katekolamin lebih dari 50% sehingga kadarnya kurang dari 500 pg/ml. Sedangkan penderita dengan feokromositoma kadar plasma katekolamin diatas 500 pg/ml, hal ini disebabkan oleh karena terjadi pengeluaran katekolamine dari tempat penyimpanannya (cathecolamine storage) secara autonom. Pada saat itu mungkin terjadi peningkatan tekanan darah untuk itu hendaknya diantisipasi dengan mengentikan bloker sebelum test dilakukan. Glucagon Stimulation Test. Glukagon memprovokasi sekresi katekolamin, Indikasinya kalau pada kecurigaan feokromositoma kadar katekolamin dibawah 1000 pg/dl dan tekanan darah < 160/100 mmHg. Cara : menyuntikkan glukagon 1 mg secara intravena, akan terjadi peningkatan katekolamin plasma paling sedikit 3 kali nilai sebelum test atau kadarnya diatas 2000 pg/ml dalam 1-3 menit setelah penyuntikan memastikan diagnosis feokromositoma. Beberapa data laboratorium yang dapat dijumpai pula pada kasus kasus feokromositoma adalah : fasting hyperglicaemia (2/3 dari kasus hipertensi menetap), glycosuria, impaired glucose tolerance, BMR, FFA, hypercholesterolemia, anemia or polycytaemia ,

hyperreninemia hiperaldosteronism, hypokalemia, serum glucagon, hypercalsemia, hypoinsulinemia (jarang hyperinsulinemia disertai hypoglicaemia), hyperamylasaemia dan lactic acidosis, selanjutnya lihat tabel 4 berikut ini. Tabel 4. Gambaran laboratorium yang mungkin dijumpai pada feokromositoma Peningkatan kadar GD puasa (fasting hiperglicaemia) Glycosuria Gangguan toleransi glukose (impaired glucose tolerance) Increase BMR Increase FFA Hipercholesterolemia Anemia or polycythemia Volume darah total atau plasma menurun (decrease of total blood volume or plasma) Increase blood urea Hiper reninemia hiperaldosteronemia Hipokalemia Increase serum glucagon Hipercalcaemia

Hypoinsulinemia Hyperamilasemia Lactic acidosis Increase PTH like substances PENGOBATAN Penanganan feokromositoma sangat sulit, membutuhkan pengalamanan dan ketelitian. Tindakan operasi adalah tindakan pilihan, kalau mungkin dilaksanakan, diperlukan persiapan persiapan yang optimal sebelum tindakan operasi dikerjakan. Untuk kasus yang inoperable, diusahakan pengobatan konservatif. Tatalaksana (evaluasi dan managemen) preoperatif Beberapa keadaan seperti krisis hipertensi, hipertensi maligna, komplikasi kardiovaskuler akut, komplikasi abdomen akut (akibat perdarahan akut tumor feokromositoma) dapat terjadi dalam perawatannya hal ini memerlukan tindakan segera baik medikamentosa maupun pembedahan.

Diabetes insipidus
Diabetes insipidus (DI) adalah kelainan akibat defisiensi kerja ADH (antidiuretic hormone) dan ditandai dengan keluarnya urin sangat banyak yang tidak mengalami pemekatan. Klasifikasi berdasar patogenesis dibagi 2: a. DI sentral / neurogenik b. DI nefrogenik

DI neurogenik/sentral
DIS disebabkan oleh kegagalan penglepasan ADH yang secara fisiologis dapat merupakan kegagalan sintesis atau penyimpanan. Kelainan ini terjadi akibat kerusakan nukleus supraoptik, paraventrikular dan filiformis hipotalamus yang mensintesis ADH. Selain itu, juga disebabkan gangguan pengangkutan ADH akibat kerusakan pada akson traktus supraoptikohipofisealis dan akson hipofisis posterior dimana ADH disimpan untuk sewaktuwaktu dilepaskan ke dalam sirkulasi jika dibutuhkan.

Sebab-sebab DI neurogenik Hipofisektomi partial atau komplit Pembedahan untuk mengangkat tumor suprasellar Idiopatik Familial Tumor dan kista (intra dan suprasellar) Histiositosis Granuloma Infeksi Interupsi aliran darah Autoimun

DI nefrogenik
DIN secara fisiologis disebabkan oleh: - kegagalan pembentukan dan pemeliharaan gradient osmotik dalam medula renalis. - kegagalan utilisasi gradient pada keadaan dimana ADH berada dalam jumlah yang cukup dan berfungsi normal.

Sebab-sebab DI nefrogenik Penyakit ginjal kronis Hipokalemia Starvasi protein Hiperkalsemia Anemia sel sabit Sindroma Sjgren Obat: litium, fluorida, anestesi dengan metoksifluran, demeklosiklin, kolkisin Defek kongenital Familial

Gejala Klinis
Keluhan dan gejala utama diabetes insipidus adalah poliuria dan polidipsia. Jumlah cairan yang diminum maupun produksi urin per 24 jam dapat mencapai 5-10 liter sehari. Berat jenis urin biasanya sangat rendah antara 1,001-1,005 atau 50-200 mOsm/kgBB.

Diagnosis banding
Prosedur Osmolalitas plasma dan urin Tes dehidrasi / deprivasi air : bila osmolalitas serum < 295 mOsm/kg, tidak boleh diberikan cairan selama 12-18 jam Pengukuran vasopressin serum setelah terdapat kesimpulan tes dehidrasi Uji vasopresin 5 unit subkutan Diabetes insipidus Osmolaritas urin kurang dibandingkan plasma Berat jenis urin < 1,005 atau 200 mOsm/l Polidipsia psikogenik Urin dan plasma mengalami dilusi Peningkatan osmolalitas urin sampai di atas osmolalitas plasma

Kadar vasopresin yang tinggi atau normal DI nefrogenik Peningkatan osmolalitas urin > plasma (DI neurogenik) Kegagalan peningkatan osmolalitas urin (DI nefrogenik)

Penatalaksanaan
Diabetes insipidus sentral: desmopresin atau DDVAP (1-desamino-8-d-arginine vasopressin) asetat dosis 10 g 1-2 dosis dalam 24 jam. Diuretika thiazid, menyebabkan natriuresis sementara, deplesi ringan cairan ekstrasel dan penurunan glomerular filtration rate/ GFR. Bisa diberikan pada DIS dan DIN. Klorpropamid, meningkatkan efek ADH yang masih ada terhadap tubulus ginjal dan mungkin dapat meningkatkan penglepasan ADH dari hipofisis. Klofibrat, seperti klorpropamid, klofibrat juga meningkatkan penglepasan ADH endogen.

Defisiensi hormon pertumbuhan (= growth hormone)


Secara etiopatogenesis, defisiensi GH terjadi akibat gangguan terhadap poros hipotalamushipofisis-GH-IGF 1. Defisiensi GH idiopatik terjadi akibat defisiensi GH Releasing Hormone (GHRH). Pada tumor hipofisis dan agenesis hipofisis tidak terdapat produksi GH. Defek/mutasi atau tidak adanya gen-gen tertentu dapat menyebabkan defisiensi GH.

Defisiensi GH kongenital
Pasien biasanya pendek, gemuk, muka dan suara imatur, pematangan tulang terlambat, lipolisis berkurang, terdapat peningkatan kolesterol total/LDL dan hipoglikemia. Defisiensi GH didapat Biasanya keadaan ini bermula pada penghujung masa kanak-kanak atau pada masa pubertas, tersering akibat tumor pada hipotalamushipofisis, sehingga sering disertai defisiensi hormon-hormon tropik lainnya (gonadotropin, TSH), bahkan dapat disertai defisiensi hormon hipofisis posterior. Tumor tersebut antara lain: kraniofaringioma, germinoma, glioma, histiositoma. Irradiasi kronis terhadap hipotalamus-hipofisis dapat menyebabkan defisiensi GH.

Diagnosis defisiensi GH
Diagnosis ditegakkan berdasarkan gambaran klinis dan pemeriksaan laboratorium. Prinsip diagnosis laboratorium: kurangnya respon sekresi GH terhadap stimulus provokatif (latihan jasmani, insulin), serta rendahnya kadar IGF-1 dan IGFBP-3.

Pengobatan & Monitoring


Suntikan GH rekombinan satu kali dalam seminggu. Untuk menilai keberhasilan terapi perlu dilakukan monitoring terhadap kecepatan pertumbuhan, umur tulang, IGF-1, IGFBP3 dan alkali fosfatase.