4 Teori Reseptor
4 Teori Reseptor
Apakah reseptor itu? Secara tradisional dimodelkan sebagai Kunci dan Anak Kunci
Kunci Permukaan Reseptor Anak Kunci Obat atau Ligand
Interaksi Obat-Reseptor
Reseptor cairan, permukaan atau kantong yg fleksibel
Struktur 3-D nya dapat berubah setelah berikatan dgn ligan Sebagian besar reseptor merupakan tempat ikatan ligan alami Bagian kecil atau permukaan suatu makromolekul
Meliputi : Enzim, komponene membran sel, protein intrasel atau asam nukleat, antibodi, DNA, RNA
Drug
Receptor
Interaksi Obat-Reseptor
Reseptor : molekul bisa larut
Dapat disolasi dan dimurnikan bila overexpressed Gen dimasukkan dalam mikroorganisme
Overproduksi protein Molekul reseptor terikat membran jauh lebih sulit dipisahkan
Kromatografi Afinitas
Overexpression dapat menghasilkan sejumlah besar kopi reseptor Membran kemudian dipotong2 kecil (mis. Ultrasonication) Kromatografi afinitas
Ligan diikatkan secara kovalen pada suatu fase padat (Agarose) Fragmen membran dengan reseptor terikat pada fase padat Cuci, cuci, cuci Reseptor dilepaskan dari fase padat dengan ligan alami
Konformasi Reseptor
Interaksi Obat-Reseptor
Obat dapat terikat secara reversibel & ireversibel pada reseptor: 1. Irreversible : terikat secara kovalen dgn sisi aktif reseptor
Penghambatan irreversible langsung pada sisi aktif Senyaw Anticancer seperti senyawa pengalkilasi Inhibitor enzimseperti MAOI (monoamine oksidase inhibitor) tranylcyproamine Senyawa antibacterial seperti inhibitor beta-lactamase
OH O
Beta-lactamase OH O N
H
CO2-K+
H+
Interaksi Obat-Reseptor
2. Kompleks Reversible obat-reseptor Paling diinginkan Obat dapat diekskresi
Membutuhkan interaksi obat-receptor yang cenderung lemah Jika ada bersama-sama membentuk interaksi yang stabil
Ikatan hidrogen : 1 - 7 kkal---protein dan DNA Ikatan Ionik: 5 - 10 kkal Ikatan Ion-dipol: hingga 7 kkal Ikatan Dipole-dipole : 1 - 7 kkal Van der walls: 0.5 - 1 kkal Ikatan hidrofobik:1 kkal
Interaksi Obat-Reseptor
Agonis atau stimulan
Menimbulkan respon yang diinginkan Mempunyai aktivitas Intrinsik
Antagonis
Menurunkan / mencegah respon
Jika suatu molekul punya masing-masing interaksi di atas, maka total energi : 9.5 - 33 kkal Ikatan kovalen berkisar 40-140 kkal
Interaksi Obat-Reseptor
Kurva Dosis respon Menyatakan afinitas dan konsentrasi efektif suatu seri analog obat
Teori Obat-Reseptor
Occupancy Theory
Obat dan reseptor berinteraksi satu sama lain Kompleks efek Perubahan konformasi
Struktur obat
mempengaruhi afinitas
Teori Obat-Reseptor
Teori Laju
Aktivitas agonis atau stimulan lebih sebanding dengan laju terbentuknya kompleks obat-receptor dari pada jumlah reseptor yang diduduki Aktivitas agonis merupakan hasil serangkaian asosiasi dan disosiasi obat dan reseptor Sebuah antagonis mempunyai laju asosiasi tinggi tapi laju disosiasi rendah
Teori Lain
1.
Induced-fit Theory
2.
Perturbasi konformasi spesifik (Agonist) Perturbasi konformasi non-spesifik (Antagonis) Campuran dalam kesetimbangan antara perubahan spesifik dan non-spesifik (agonis partial atau bersifat antagonistik)
Agonisme
Potensi Relatif
Afinitas Relatif Efikasi Intrinsik
Antagonisme
Efikasi Relatif
Tidak memproduksi respon maksimal di jaringan
Antagonism cont
Drug-Receptor Interactions
Faktor apa yang mempengaruhi pengikatan? Structure Molekuler
Isomerisme Gugus Fungsi Rigiditas
Isomerisme
A. Isomers Cis and trans dalam ikatan rangkap
Berbeda sifat fisika dan kimianya distribusi dalam sistem biologi berbeda
Isomerisme lanjutan
B.
Isomer konformasi sebagai hasil rotasi pada ikatan tunggal antara 2 atom
Contoh :
OH HO OH
CH3
H3C H
Isomerisme lanjutan
Isomer konformasi sebagai hasil rotasi pada ikatan tunggal antara 2 atom
Ingat bahwa ini merupakan proses EQUILIBRUM
Isomerisme lanjutan
B.
Isomer konformasi sebagai hasil rotasi pada ikatan tunggal antara 2 atom Proses EQUILIBRUM menghasilkan FLEKSIBILITAS KONFORMASI FLEKSIBILITAS dapat menyebabkan berbagai model aksi pada reseptor yang berbeda. Contoh : Acetylcholine dapat bekerja pada reseptor muskarinik dan nikotinik Hal ini sering menyebabkan terjadinya EFEK SAMPING karena aktivitas pada tempat kerja yang tidak diinginkan
CH3 H3C H H H H
gauche medium energy 1 of 4 population
H H
H H
CH3 H H H H H
gauche medium energy 1 of 4 population
CH3 H
Intramolecular hydrogen bonding, dipole-dipole interactions and electrostatic forces in molecules can alter this distribution
Isomerisme Optik
A.
B.
Isomerisme Optik Diastereomers - 2 atau lebih pusat kiral 2n = jumlah diastereomer (n = pusat kiral) Contoh : Efedrin dan Pseudoefedrin
CH3 H NHCH3 OH H HO
CH3 NHCH3 H
MP = 118-120 1 gram/200 mL
O H HO NH2
L-serine
O H OH HO NH2
D-serine
OH
MP = 37-39 1 gram/20 mL
Ephedrine (Erythro)
Hipotensi
Pseudoephedrine (Threo)
Dekongestan
Cl
SH
Br
Perbedaan solubilitas dalam lemak & air distribution Enzim metabolik adalah asimetrik
perbedaan
Satu diastereomer lebih preferensial dimetabolisme Penting bila metabolit merupakan senyawa aktif
Ekskresi
Satu diastereomer lebih prefrens diekskresi drpd yg lain
Molecular modeling
Awalnya - Ball and Stick Komputer merevolusi perkembangan obat
Mekanika kuantum (tidak banyak digunakan) dan mekanika molekular Energi konformasi minimum Ikatan hidrogen, ikatan ionik, ikatan hidrofobik akan mempengaruhi pengikatan reseptor
Konformasi dengan energi terendah tidak selalu yang paling aktif
S
Thiophene
O
Furan
N H
Pyrrole
S
Cyclopentane Tetrahydrothiophene
O
Tetrahydrofuran
N H
Pyrrolidine
Actual example: H N O O H N O S Cl OH H N O O H N O
H2N
Kristalografi sinar-X
Apakah kristal match dengan konformasi receptor?
Cl OH
H2N
Cefaclor - Ceclor
Loracarbef - Lorabid
Molecular modeling
Berfungsi dengan baik dalam molekul rigid (steroids) Molekul yang sangat fleksible bermasalah Three-Dimensional Databases
Brookhaven Protein Database (1000s of proteins) Other data bases - NIH
Contoh
HIV-protease dan obat yang digunakan untuk terapi and AIDS
Invarase - Saquinovir Crixivan - Indinavir Norvir - Ritonavir