ASAS FISIKOKIMIA PADA KERJA OBAT

DAN
GEOMETRI OBAT RESEPTOR

Iqlima Sarah
31113125
Farmasi 4C
ASAS FISIKOKIMIA
PADA KERJA OBAT
PENDAHULUAN

Semua molekul obat berinteraksi dengan bahan hayati

seperti reseptor lipoprotein, enzim, biomembran, asam
nukleat, atau molekul kecil-kecil. Antaraksi tersebut
memicu sederetan langkah yang akhirnya menghasilkan
perubahan faali makroskopik yang merupakan efek obat.
Setelah mempelajari antaraksi primer yang nisbi
sederhana antara molekul obat dan struktur
makromolekul, barulah kita dapat memahami aktivitas
obat pada tingkat sel.
Peranan dan Struktur Air

Dasar kehidupan adalah air, yaitu kandungan utama jasad

hidup dan semua selnya. Di samping sebagai pelarut umum
atau zat pendispersi air berperan serta dalam banyak reaksi,
dank arena itu peranannya lebih besar daripada hanya sabagai
medium lembam: air adalah senyawa kimia luar biasa yang
sangat reaktif.
Kelarutan

Kelarutan adalah fungsi sejumlah parameter molekul.

Pengionan, struktur dan ukuran molekul, stereokimia, dan
struktur elektronik, semuanya akan mempengaruhi antaraksi
dasar antara pelarut dan linarut.
Koefisien Partisi

Koefisien partisi suatu obat didefinisikan sebagai tetapan

kesetimbangan kadar obat (dilambangkan dengan tanda
kurung siku) dalam kedua fase
Koefisien partisi sangat mempengaruhi ciri pengangkutan
obat cara obat mencapai sisi kerjanya dari sisi
pemakaiannya (misalnya tempat suntik, saluran cerna,
dsb). Karena biasanya disebarkan oleh darah, obat harus
menembus dan melintasi sejumlah sel untuk mecapai sisi
kerjanya.
Koefisien Partisi

Hipotesis Overton-
Meyer Tentang Kaidah Ferguson Anestetika Umum
Aktivitas Anestetik
Aktifitas Permukaan dan
Efek Obat

Keadaan energi pada permukaan sangat berbeda dengan

keadaana dalam larutan karena terdapat gaya antar molekul
tertentu, karena itu reaksi permukaan memerlukan perhatian
khusus.
Aspek Stereokimia Tentang
Kerja Obat
Struktur Elektronik dan Efeknya Pada
Aktivitas Obat

Struktur kimia obat dan sifat fisikokimianya,

reaktivitas kimia, dan kemampuan untuk
berantaraksi dengan reseptor pada akhirnya
tergantung pada struktur elektroniknya-
susunan, sifat dan antaraksi semua electron
dalam molekul.
Ikatan Kimia dan Aktivitas Hayati

Secara molekul, aktivitas obat dimulai sejak antaraksinya

dengan suatu reseptor. Karena penggabungan molekul kecil
(misalnya obat) dengan makromolekul (misalnya reseptor)
didorong dan dimantapkan oleh pembentukan ikata
Dispersi atau Ikatan van der Waals

Antaraksi Hidrofob

Ikatan Hidrogen

Alih Muatan

Dipol

Alih Muatan

Ikatan Ion
Aspek Kimia Kuantum Pada
Kerja Obat

Penyebaran elektron dalam molekul

Penyebaran electron dalam molekul dapat ditentukan
dengan percobaan pengukuran momen-dipol, metode
RMI, dan difraksi sinar-x.
Panjang ikatan dan susdut ikatan pada molekul
dapat diperoleh dari data kristalografi yang diberikan
oleh difraksi sinar x.
Hubungan Kuantitatif Struktur-
Aktivitas

Model energi-bebas linier hansch

Model ini merupakan pendekatan matematika yang paling popular
terhadap HKSA. Corwin hansch memperkenalkannya pada awal tahun
1960an, dan model tersebut mempunyai hubungan jauh dengan konsep
overton-mayer.
Metode free-wilson
Metode ini mengandaikan bahwa aktivitas hayati dapat diterangkan
dengan sifat aditif seumlah subtituen pada struktur dasar molekul
Metode tanpa komputer dalam perancangan analog
Metode ini lebih cepat dan mudah penggunaannya daripada metode
hansch.
GEOMETRI OBAT
RESEPTOR
PENDAHULUAN

Konsep dari obat-reseptor diperkenalkan oleh paul ehrlich

pada permulaan abad dua puluh. Sekarang kita berasumsi
bahwa sebagian besar obat, efeknya karena penggabungan
pada tempat spesifik dari tempat makromolekuler.
Sesungguhnya beberapa obat bereaksi tanpa perantaraan
makromolekuler antasida misalnya.
Struktur Makromolekul

Struktur Sinar X Pada Protein Globular

Protein Membrane
Struktur Asam Nukleat
Interaksi Protein-Asam Nukleat
Gambaran Umum Dari Tempat
Reseptor

Tahapan pertama yang penting dalam reseptor obat didalam

interaksi adalah tahapan ikatan. Bagian dari masalah harus
terletak didalam kisaran yang luas dari suatu molekul kecil
yang berikatan dengan protein. Bila kita menguji tempat ikatan
geometris didalam ikatan yang diketahui strukturnya, secara
umum dapat dibuat tempat ikatan, dari titik pandang protein
retak-retak yang tak bervariasi celah-celah dalam permukaan
protein. Untuk ini kita mengharapkan molekul kecil berikatan
tepat kedalam celah molekul yan besar, lainnya dapat
dinyatakan dalam istilah umum tentang celah ini.
Hubungan Obat dan Ikatan
Kompleks

Metotreksat-dihidrofolat-reduktase
Metotreksat marupakan agen antitumor yang beraksi menghambat inhibisi
spesifik enzim dihidrofolat reduktase
Ikatan tiroksin pada prealbumin
Hormone tiroid tiroksin merupakan produk didalam kelenjar tiroid dan
ditransportasikan untuk menuju suatu target
Reseptor asetilkholin
Reseptor asetilkholin nikotinik memainkan peranan penting dalam
transmisi infus saraf melintasi simpangan sinapsis
Interaksi Obat-Nukleotida
Aktinomisin
Komplek kristalin yang mengandung 1 molekul aktinomisin 2 dioksiguanosin dan
12 molekul air. Berinteraksi guanosin dengan rantai siklis pentapolipeptida dari
aktinomisin maupun timbunan pada sisi yang berlawanan dari cincin fenosason.
9-amino akridin
Unit sel dari komplek 9-amino akrodin berisi empat akridin, 4 sitidil guanosin dan
24 molekul air. Dua interaksi geometris zat warna dari pasangan basa C-G. Yang
kedua adalah posisi asimetris dari akridin. Interaksi simetris akan menjadi
penyisipan normal kedalam heliks ganda.
Editium bromid
Sel basis berisi dua iodouridil adenosine, bergandengan bersama oleh pasangan
basa watson-crick. Dua molekul etidium didapatkan dalam lingkungan yang
berbeda, satu tersisipkan, yang lain tertimbun diantara basa didalam nukleotid
yang terpisah. Etidium yang tersisip dijabarkan sehingga gugus fenil dan etil
terletak dalam lubang yang sempit dari heliks miniature.
Kesimpulan
Untuk pendekatan yang baik protein dapat merupakan suatu kumpulan dari banyak heliks,
lembaran beta dan sebaliknya. Elemen-elemen ini tersusun membentuk suatu celah-celah dan lubang
yang membangun suatu tempat ikatan. Relatif sangat sedikit sisi ikatan yang telah diketahui
karakteristiknya sampai saat ini. Keberadaan dan kemungkinan yang nyata bahwa suatu jumlah
modes perbedaan yang ada dari tempat secara struktural. Pengenalan itu melibatkan kantong heme,
lipatan nukleotid, sisi iktan dengan metal, penyisipan, dan tempat ikatan penimbunan, dicatat bahwa
sistem reseptor obat telah menjadi tahanan evolusi yang menggambarkan tanda-tanda umum tempat
ikatan yang enzimatis, berdekatan toleransi sterik, dan penggabungan kimia yang hati-hati dari
substrat dan substituen makromolekuler. Obat dan atau analOgnya yang tidak mempunyai rancangan
kerjasama secara biologis kebetulan mendapatkan sisi ikatan yang menunjukkan jauh lebih rendah
spesifiknya dan kuat ikatannya.
Bagian yang penting dari pertimbangan kinetik hanya diuraikan secara singkat. Bahwa banyak
sistem enzimatik mempunyai kontrol difusi pada kecepatan bagi susbstrat, sisi ikatan obat sering
menunjukkan lebih kecil kecepatan pelepasan dan berikatan. Tujuan akhir dari penggabungan
farmakofor pada tempat ikatan atau perencanaan obat bertumpu pada sisi aktif dari enzim dan
bahkan merupakan tugas yang berat.
Dari kisaran tujuan yang panjang dari suatu penelitian struktur adalah pengertian tentang ikatan
obat dan dibawah ini pengungkapan tentang mekanisme dari aksi obat pada tingkat molekuler. Maka
akan lebih banyak tahu keterangan tentang struktur di masa beberapa tahun mendatang. Juga
mendapatkan padangan yang jelas tempat ikatan maupun prinsip dari konstruksi. Bila menggunakan
bidang enzim bagai petunjuk keterangan struktur akan membawa kita langsung kepada dasar dari
rancangan obat. Mekanisme dari aksi akan mengikuti lebih lamban.
 REVIEW JURNAL
PENGARUH AKTIVITAS SENYAWA FLAVONOID YANG TERDAPAT DALAM MADU
TERHADAP
RESEPTOR H4R SEBAGAI ANTIINFLAMASI

IQLIMA SARAH
31113125
F4C
 PENDAHULUAN
Histamin

H1 H2 H3 H4

Inflamasi
 PENDAHULUAN

Hesperetin

isoramnetin Luteolin

Madu
Galangin kaempferol

Anti inflamasi
 Mengetahui dan memperkirakan pola interaksi antara
hesperetin, luteolin, kaempferol, isorhamnetin, dan
TUJUAN galangin dan JNJ7777120 terhadap reseptor H4R untuk
aktivitas antiinflamasi.

Metode kualitatif yang meliputi persiapan ligan,

METODELOGI persiapan makromolekul reseptor, validasi perangkat lunak,
docking senyawa uji dengan molekul target dan interpretasi
PENELITIAN data hasil, selanjutnya dilakukan prediksi toksisitas.

Persiapan ligan, Penetapan parameter fisikokimia,

PROSEDUR Penetapan muatan parsial, Penetapan energi, Optimasi
geometri, Persiapan reseptor H4R, dan Validasi.
HASIL DAN PEMBAHASAN
 Hasil Penetapan Koefisien Partisi

Nilai C Log P yang berbeda namun secara keseluruhan keenam senyawa bersifat
lipofilik dan berada dalam rentang nilai yang baik menurut lipinskis rule of five(rentang
yang baik adalah -2<Log P<5) sehingga keenam senyawa ini diprediksikan dapat
mudah menembus membran, yang paling ditunjukkan JNJ7777120 dan galangin yang
memiliki nilai C Log P yang berdekatan sehingga dapat disimpulkan bahwa
JNJ7777120 dan galangin lebih lipofilik dari senyawa yang lainnya.
 Hasil Penetapan Muatan Parsial

Nilai muatan parsial obat H4R inhibitor selanjutnya digunakan untuk

melihat kolerasi antara muatan-muatan setiap unsur pembangun dari senyawa-
senyawa H4R inhibitor dengan reseptornya (H4R), sehingga dapat identifikasi
setelah dilakukan docking obat terhadap reseptor (H4R).
 Hasil Pengetapan Energi HOMO dan LUMO

Molekul dari senyawa obat yang memiliki energi tinggi cenderung membentuk
orbital yang reaktif membentuk ikatan dengan reseptornya yang menghasilkan aktifitas
biologis lebih besar, sedangkan untuk obat yang memiliki nilai yang memiliki
energi rendah cenderung kurang stabil dan kurang reaktif terhadap reseptornya.
Maka apabila dilihat dari nilai-nilai di atas dapat disimpulkan bahwa
JNJ7777120 memberikan aktifitas biologis lebih besar dibandingkan senyawa lainnya.
 Hasil Optimasi Geometri

Dari hasil optimasi geometri dilihat dengan energi terendah yaitu metode
semi empiris PM3 yang selanjutnya senyawa hasil optimasi geometri ini
digunakan sebagai ligan pada tahapan docking terhadap reseptor.
 Persiapan Reseptor H4R

Dapat diprediksikan bahwa reseptor agonis (histamin) H4R akan

berikatan dengan asam amino ASP94 dan GLU182. Dimana letak asam
amino ASP94 dan GLU182, berada didalam Site 1,Site 5 dan Site 8
 Top Score Hasil Docking

Energi bebas ikatan semua senyawa pada reseptor H4R bernilai negatif.
Hal ini menunjukkan bahwa keenam senyawa mampu berinteraksi secara
spontan dengan reseptor H4R
 Hasil Docking
Ikatan Hidrogen
 Hasil Docking
Ikatan Vander waalls
Hasil docking JNJ7777120 H4R
Hasil docking isorhamnetin H4R
Hasil docking galangin H4R
Hasil docking kaempferol H4R
Hasil docking luteolin H4R
Hasil docking hesperetin H4R
Uji Toksisitas
 KESIMPULAN
Berdasarkan hasil penelitian yang telah dilakukan, dapat diambil simpulan bahwa
senyawa JNJ7777120 dinilai sebagai senyawa antagonis H4R terbaik, tetapi senyawa
hesperetin, luteolin, kaempferol, isorhamnetin, dan galangin juga diprediksi berpotensi sebagai
antagonis reseptor histamin H4.

Keenam senyawa ini selanjutnya diuji sifat toksikologinya dengan menggunakan Toxtree,
untuk menggambarkan carcinogenicity dan mutagenicity. Dari hasil analisis lima senyawa, yaitu
JNJ7777120, galangin, hesperetin, kaempferol, dan luteolin tidak bersifat carcinogen dan
mutagen. Sedangkan isorhamnetin diprediksi bersifat carcinogen.
TERIMAKASIH