Anda di halaman 1dari 13

1

BAB I
PENDAHULUAN
1.1. Latar Belakang
Metode pemberian obat secara oral merupakan metode yang paling mudah
dan paling banyak digunakan. Salah satunya yaitu obat yang dirancang agar dapat
dipertahankan dilambung agar dapat memperpanjang efek pelepasan. Untuk dapat
memperpanjang efek, dikembangkan sediaan lepas Gastroretentive drug delivery
system (GDDS). Sediaan ini merupakan sediaan yang dapat dipertahankan di
lambung, diantaranya sistem floating yaitu sediaan yang mempunyai densitas
rendah sehingga mampu untuk mengapung dalam cairan lambung dan tinggal
lebih lama di lambung. Sistem floating bisa dibagi menjadi sistem pembentuk gas
(effervescent) dan non effervescent. Pada system effervescent memanfaatkan
pengiriman matriks dengan polimer seperti swellable sebagai Methocel atau
polisakarida, contohnya bikarbonat dan asam sitrat atau asam tartarat atau matriks
yang berisi cairan yang dapat berubah menjadi gas pada suhu tubuh. Sehingga
Matriks yang dibuat pada saat tiba di lambung, menyebabkan karbon dioksida
dibebaskan oleh aktivitas isi lambung dan terperangkap dalam lapisan gel yang
hidrokoloid. Pelepasan karbon dioksida akan membantu mempercepat hidrasi
tablet terapung yang sangat penting untuk pembentukan bio-perekat hidrogel.
Formulasi bentuk floating direkomendasikan menggunakan polimer eter
selulosa, khususnya hidroksipropil (HPMC), karena memiliki sifat yang inert,
nonionik, tidak berinteraksi merugikan baik dengan obat yang
bersifat asam maupun basa, dapat digunakan untuk memformulasi obat yang larut
maupun tidak larut air.
1.2. Tujuan Penulisan
Untuk membuat dan membandingkan Formulasi tablet Gastroretentive
Floating effervescent dengan beberapa jurnal lainnya, mulai dari karakteristik,
komponen penyusunnya, metode pembuatan dan evaluasi tablet tersebut.

2

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Anatomi
Floating tablet merupakan formulasi yang cocok untuk obat obat yang
bermasalah dalam hal disolusi dan / atau stabilitasnya dalam cairan usus
halus, diharapkan memberikan efek lokal di lambung, sertahanya
diabsorbsi di bagian atas intestin (Patil, dkk, 2010). Floating Drug
Delivery Systems (FDDS) memiliki bobot jenis bulk yang lebih rendah
dibanding cairan lambung dan tetap mengapung di lambung tanpa
mempengaruhi kecepatan pengosongan lambung untuk memperoleh
perpanjangan waktu tinggal di dalam lambung. Pembentukan sistem
mengapung dalam sistem effervescent dikendalikan oleh 2 komponen yaitu
gas-generating agent dan pembentuk gel penghambat (Baumgartner et al.,
2000; Gambire et al., 2007). Gas yang terbentuk akan terlindungi oleh
lapisan gel yang terbentuk akibat hidrasi dari polimer, sehingga
mengurangi densitas dari sediaan hingga dibawah 1,004g/cm3 dan tablet
akan mengapung (Timmermans and Moes, 1990; Agrawal et al., 2006;
Jimnez et al., 2008).


2.2. Sediaan
2.2.1. Pendahuluan
Sistem mengapung (floating drug delivery system) merupakan sediaan
yang mempunyai kemampuan mengembang kemudian mengapung akibat densitas
sediaannya yang lebih rendah dibandingkan dengan densitas cairan lambung.
Pelepasan obat dari sistem tersebut berlangsung perlahan-lahan dan
mengakibatkan waktu tinggal sediaan di lambung.
Untuk memperpanjang efek, perlu dikembangkan sediaan lepas
Gastroretentive drug delivery system (GRDDS) adalah salah satu bentuk sediaan
yang dapat dipertahankan di dalam lambung, diantaranya adalah sistem floating,
yaitu sediaan yang mempunyai densitas rendah sehingga mampu untuk
3

mengapung dalam cairan lambung dan tinggal lebih lama di lambung, obat
dilepaskan perlahan pada kecepatan yang dapat ditentukan. Bentuk effervescent
mempunyai kemampuan mengapung lebih besar. Lama mengapung diharapkan
selama 3 atau 4 jam dalam lambung tanpa dipengaruhi oleh laju pengosongan
lambung karena densitasnya lebih rendah dari cairan lambung (Adlina, 2008).
2.2.2. Mekanisme Pelepasan
Setelah dikonsumsi, di dalam lambung, tablet akan membentuk barrier gel
koloid yang bersifat tidak tembus air di sekitar permukaannya dan menghasilkan
bulk dengan yang berkontak dengan cairan lambung dan menjadi mengembang.
Karena jumlahnya hidrokoloidnya banyak (sampai 75%) dan mengembang maka
berat jenisnya akan lebih kecil dari berat jenis cairan lambung. Akibatnya sistem
tersebut menjadi mengapung di dalam lambung.
Karena mengapung sistem tersebut akan bertahan di dalam lambung, tidak
mudah masuk ke dalam pylorus dan terus ke usus. Hidrokoloid yang mengembang
akan menjadi gel penghalang yang akan membatasi masuknya cairan lambung ke
dalam sistem dan berkontak dengan bahan aktif obat, sekaligus akan mengatur
pelepasan bahan aktif obat dari system terapung itu ke dalam cairan lambung dan
bulk yang tersisa akan melarut dalam cairan lambung (Adlina, 2008).

2.2.3. Komponen Gastro Floating Effervecent
1). Zat aktif
2). Matriks dan bahan tambahan :
Matriks
Hidrokoloid (20% - 75%) : dapat berupa sintetik, anionik atau non-ionik
seperti gom hidrofilik, modifikasi derivat selulosa. Misalnya : Akasia, pektin,
kitosan, agar, kasein, bentonit, veegum, HPMC (K4M, K100M dan K15M), gom
gellan, Na CMC, MC, HPC Bahan matriks yang sering digunakan adalah
hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) adalah turunan selulosa yang bersifat
hidrofilik yang dapat mengendalikan pelepasan kandungan obat didalamnya ke
dalam medium pelarut. HPMC dapat membentuk lapisan hidrogel yang kental di
4

sekeliling sediaan setelah kontak dengan cairan medium pelarut. Gel ini
merupakan penghalang fisik lepasnya obat dari matriks. Proses pelepasan obat
dari matriks penghalang dapat terjadi dengan mekanisme erosi dan difusi.
Bahan Tambahan

1. Bahan effervesent : NaHCO3, asam sitrat, asam tartrat, dinatrium glisin
karbonat , Sitroglisin.
2. Bahan Lemak inert (5% - 75%): Edible, bahan lemak inert memiliki berat
jenis kurang dari 1 dapat digunakan untuk mengurangi sifat hidrofilik dari
formulasi dan sebaliknya dapat meningkatkan keterapungan. Misalnya:
Beeswax (Cera), asam lemak, lemak alkohol rantai panjang
3. Bahan yang meningkatkan kecepatan pelepasan (5% - 60%) : laktosa, manitol
4. Bahan yang memperlambat kecepatan pelepasan (5% - 60%) Misalnya:
Dikalsium phospat, talk, magnesium stearat
5. Bahan meningkatkan keterapungan (di atas 80%), misalnya etil selulosa
6. Bahan densitas rendah : serbuk busa polypropilen

2.2.4. Metode
1. Metode Effervescent
Pada sistem effervescent biasanya menggunakan matriks dengan bantuan
polimer yang dapat mengembang seperti metil selulosa, kitosan, dan senyawa
effervescent seperti natrium bikarbonat, asam tartrat, dan asam sitrat.
Sistem effervescent ketika kontak dengan asam lambung maka akan
membebaskan gas karbon dioksida yang akan terperangkap di dalam senyawa
hidrokoloid yang mengembang. Sehingga menyebabkan sediaan akan
mengambang (1, 2) Wei et al dalam Mamoru Fukuda et al meneliti sifat tablet
mengapung yang berisi HPMC dan natrium bikarbonat. Gas karbon dioksida
dilepaskan ketika tablet yang berisi natrium bikarbonat dicelupkan ke dalam
cairan lambung buatan sehingga menyebabkan tablet mengambang (5).


5

2. Metode Granulasi Basah
Metode ini diterapkan pada pembuatan tablet sediaan lepas lambat
menggunakan sistem floating. Metode ini dilakukan dengan cara bahan
aktif (kaptopril) dicampur dengan kombinasi matriks (HPMC K4M-
xanthan gum), kalsium sulfat dan PVP K-30, kemudian ditambahkan
alkohol 96% sampai terbentuk massa granul kemudian diayak (dengan
ukuranmesh tertentu). lalu dikeringkan (sampai suhu tertentu), diayak
kembali dan terakhir ditambahkan fase luar.

i. Evaluasi
1. Pemeriksaan Mutu Fisik Granul
Penentuan Kecepatan Alir
Sudut Diam Granul
2. Uji Mutu Fisik Tablet
Penampilan Fisik Tablet
Keseragaman Bobot
Keseragaman Ukuran
Uji Kekerasan Tablet
Uji Kerapuhan Tablet
Uji Keregasan Tablet
3. Uji Floating Lag Time
4. Uji Total Waktu Floating
5. Uji Pelepasan Zat Aktif dari Matriks aktif

ii. Karakteristik Sediaan Gastro Floating
Ada beberapa faktor yang harus diperhatikan dalam proses pembuatan
karena banyak hal yang mempengaruhi sifat mengapungnya sediaan :
1. Variasi bahan tambahan
Variasi rasio HPMC / carbopol dan penambahan Magnesium Stearat
menentukan sifat floating. Penambahan Magnesium Stearat dapat meningkatkan
6

sifat floating secara signfikan. Namun jumlah hidroksi propil metilselulosa yang
tinggi tidak mempengaruhi kemampuan mengapung secara signifikan.
2. Matriks
Formulasi floating menggunakan matriks yang mengembang seperti
HPMC dan HPC tidak menunjukkan reprodusibiltas pada pelepasan dan waktu
tinggal karena pembengkakan sangat bergantung pada isi lambung dan
osmolaritas medium dan formulasi tertentu diamati akan tenggelam pada medium
disolusi setelah waktu tertentu. Pembentuk gel bereaksi sangat sensitif terhadap
perbedaan osmolaritas media pelepasan, dengan peningkatan pelepasan.
2. Bahan Tambahan (Pengisi)
Suatu studi menjelaskan pengaruh tiga bahan pengisi yaitu Mikrokristalin
selulosa (MCC), dikalsium pospat dan laktosa pada sifat floating dari tablet
bersalut. Tablet yang mengandung laktosa mengapung lebih cepat daripada tablet
yang mengandung kalsium pospat (pengisi anorganik). Hal ini dapat dijelaskan
karena tablet yang mengandung laktosa memiliki densitas lebih rendah (1 g/cm
3

pada kekerasan 30 N), sedangkan tablet yang mengandung dikalsium pospat
memiliki densitas lebih tinggi (1,9 g/cm
3
pada kekerasan 30 N).
Laktosa memiliki kelarutan dalam air lebih tinggi dan menunjukkan
aktivitas osmotik dan uptake dari medium lebih cepat pada inti tablet selama
penyalutan. MCC, pengisi yang tidak larut dengan uptake air yang lebih tinggi
dan kemampuan desintegrasi, mengakibatkan robeknya penyalutan dan
desintegrasi tablet, CO
2
tidak berakumulasi pada penyalutan dan lepas melalui
lapisan film yang robek, sehingga floating tidak terjadi (Anin, 2013).







7


BAB III
METODOLOGI
a. Beberapa Contoh Formula Acuan :
Nama Bahan
Jumlah Kegunaan
Form
1
Form
2
Form
3
Form
Baru

Levofloxacin
500 mg - - -
Zat aktif Famotidine
- 40 mg 40 mg -
Ranitidine HCl
- - - 120 mg
Sodium Bikarbonat
Natrium Bikarbonat
Citrit Acid
200 mg 20 mg 70 mg -
Bahan Effervecent
- - - 15 %
20 mg 4 mg 35 mg -
HPMC K4 M
- - - -
Matriks
HPMC K15 M
- - 50 mg -
HPMC K30 M
200 mg - - -
HPMC K100 M
- 60 mg - 60 mg
Carbopol 934P
- - 25 mg -



PVP K30
75 mg 20 mg 15 mg 20
Pengikat
Manitol
- - - 10 % Meningkatkan
kecepatan pelepasan
(pelicin)
Aerosil
- - 4 mg -
Magnesium Stearat 15 mg 2 mg 4 mg 5 mg
Lubrikan dan
Glidan
Talk
10 mg 4 mg 8 mg -
Pengisi
Laktosa
- - - 80 mg
MCC
- - 124 mg -

Aspartam
- - - -
Pemanis dan perasa Sukrosa
- - - -
Orange
- - - -


b. Prinsip Formula Acuan dan Formula Baru
Formula 1 : Formula ini didesain untuk tablet Floating effervecent
menggunakan bahan aktif Levofloxacin. Sebagai matriks digunakan HPMC ,
natrium karbonat dan asam sitrat sebagai bahan effervescent dan dibuat
dengan metode granulasi basah.
8

Formula 2 : Formula ini menggunakan zat aktif Fometidin yang dirancang
untuk memperpanjang waktu tinggal lambung, meningkatkan bioavailabilitas
obat. Tablet ini menggunakan HPMC sebagai polomer hidrofilik, natrium
karbonat dan asam sitrat sebagai bahan effervescent.
Formula 3 : Formula ini juga menggunakan zat aktif Fometidin dengan dosis
rendah. Sistem pengiriman obat (FDD) dikembangkan dengan menggunakan
agen gas pembentuk, yaitu campuran natrium bikarbonat dan asam sitrat.
Sebagai matriks digunakan campuran seperti hidroksipropil metilselulosa
(HPMC) dan karbopol 934P. Metode pembuatan dibuat dengan metode
granulasi basah.
Formula Baru : Formula ini menggunakan Ranitidine HCl sebagai zat aktif
yang merupakan antagonis reseptor histamni H
2
secara selektif dan reversible.
Sebagai pembentuk matriks yaitu HPMC K100M, dengan bahan effervescent
yaitu natrium bikarbonat dan dibuat dengan metode granulasi basah.

















9

BAB IV
PEMBAHASAN

Formula 1 menggunakan Levofloxacin sebagai zat aktif yang merupakan
agen kemoterapi sintetis yang digunakan untuk mengobati parah atau infeksi
bakteri yang mengancam jiwa. Tujuan penelitian pada formulasi ini untuk
mendesain tablet levofloxacin sebagai tablet floating effervescent. Sebagai matriks
digunakan HPMC, natrium karbonat dan asam sitrat sebagai bahan effervescent
dan bahan tambahan lain yaitu PVP K30, magnesium stearat dan talk. Tablet
kemudian dibuat berdasarkan metode granulasi basah. Bahan-bahan kecuali
glidant dan pelumas yang dicampur dan granulasi dilakukan dengan larutan PVP
K30 yang di larutkan dengan isopropil alkohol yang cukup. Tablet di evaluasi
dengan menghitung bobot tablet, uji kekerasan dan ketebalan, uji kerapuhan, uji
daya apung secara in vitro dan uji disolusi. Sebagai hasil, terbukti dari pengujian
bahwa tablet floating dapat menjadi suatu sistem pengiriman untuk levofloxacin
dengan aksi pelepasan berkelanjutan dan ketersediaan obat yang ditingkatkan
(Tej.dkk, 2013).
Formula 2 menggunakan zat aktif Fometidin yang merupakan histamin H-
2 reseptor antagonis. Sekarang banyak diresepkan di ulkus lambung, ulkus
duodenum, Syndrome dan penyakit gastroesophageal reflux Zollinger-Ellison
yang diformulasikan untuk memberikan dikendalikan pelepasan obat dengan
terapi yang efektif dan aman untuk sakit maag dengan dosis rendah. Tablet ini
akan dirancang untuk memperpanjang waktu tinggal lambung, meningkatkan
bioavailabilitas obat. Tablet ini menggunakan HPMC sebagai polomer hidrofilik
dan campuran sodium bikarbonat dan asam sitrat sebagai bahan effervescent juga
PVP K30 sebagai pengikat, magnesium stearat sebagai lubrikan dan talk sebagai
pengisi. Dengan evaluasi ganul yaitu uji kompresibilitas kemudian evaluasi tablet
meliputi bobot, uji kekerasan, uji kerapuhan, uji keregasan, uji daya apung secara
in vitro, uji daya mengembang (swelling test), dan uji disolusi (Pahwa.dkk, 2012).
Formula 3 ini juga menggunakan zat aktif Fometidin dengan dosis rendah.
Tablet mengambang Famotidine dikembangkan untuk meningkatkan waktu
10

tinggal obat dalam lambung, sehingga mereka dapat dipertahankan dalam perut
untuk waktu yang lebih lama dan membantu mengontrol pelepasan obat sampai
24 jam. Sistem pengiriman obat (FDD) dikembangkan dengan menggunakan agen
gas pembentuk, seperti natrium bikarbonat, asam sitrat dan hydrocolloids, seperti
hidroksipropil metilselulosa (HPMC) dan karbopol 934P. Sementara PVP K30
digunakan sebagai disintegrasi. Talk dan magnesium stearat digunakan sebagai
glidant dan pelican, dibuat dengan metode granulasi basah. Setelah pembuatan,
tablet kemudian dievaluasi parameter precompression seperti sudut istirahat,
bobot tablet, kepadatan dan indeks kompresibilitas. Selanjutnya uji fisik tablet
seperti kekerasan, kerapuhan, floating lag time, jumlah waktu mengambang, dan
uji in-vitro pelepasan obat. Hasil penelitian in vitro menunjukkan bahwa
formulasi ini bisa mempertahankan pelepasan obat (98%) selama 24 jam dan tetap
terapung selama 24 jam (Kumar.dkk, 2009).
Formula baru, menggunakan zat aktif ranitidine HCl sebagai antagonis
reseptor histamine H
2
secara selektif dan reversible. Perangsangan reseptor ini
akan merangsang sekresi asam lambung, sehingga pada pemberian ranitidine HCl
sekresi asam lambung akan dihambat. Obat ini digunakan secara luas untuk tukak
lambung, zollinger-Ellison syndrome, gangguan refluks lambung-esofagus, dan
erosi esophagus. Sebagai matriks pada formulasi ini digunakan HPMC K100M
yang merupakan bahan turunan selulosa yang bersifat hidrofilik yang dapat
mengendalikan pelepasan kandungan obat didalamnya kedalam medium pelarut.
HPMC dapat membentuk lapisan hidrogel yang kental disekeliling sediaan setelah
kontak dengan cairan medium pelarut. Sebagai bahan effervescent yaitu natrium
bikarbonat, bahan pengikat yaitu Povidon K30, manitol sebagai bahan yang dapat
meningkatkan kecepatan pelepasan (pelicin), laktosa sebagai bahan pengisi, dan
magnesium stearat sebagai lubrikan, glidan dan anti adheran pada tablet.
Metode pembuatan dibuat dengan cara granulasi basah, yaitu : (1)
Ditimbang Ranitidin HCl, HPMC K100M dan Manitol dalam jumlah yang sesuai
dengan formula. (2) Ditimbang Natrium Bikaronat, Magnesium Stearat, Laktosa
dan PV K30 (3) Ranitidin, HPMC, Manitol dan laktosa dicampur dalam tumbling
mixer secara geometric dilution. Campuran serbuk digranulasi dengan larutan
11

pengikat PVP K-30 dalam aquadest 4% dari berat total serbuk sedikit demi
sedikit sampai terbentuk massa granul. (4) Massa granul kemudian diayak dengan
pengayak ukuran mesh 12, kemudian dikeringkan pada suhu kamar 25C selama
30 menit. Granul kering selanjutnya diayak dengan ayakan ukuran mesh 18, lalu
ditambah dengan sebagian natrium bikarbonat ditumbling selama 5 menit.
(5) Selanjutnya ditambahkan magnesium stearat dan ditumbling selama 5 menit
kemudian dilakukan uji mutu fisik granul. Granul ditambah sisa natrium
bikarbonat, kemudian dicetak menjadi tablet matrik. Kemudian tablet yang sudah
jadi dilakukan pengujian.
Evaluasi yang dilakukan yaitu (1) Pemeriksaan Mutu Fisik Granul, dimana
ditentukan Penentuan Kecepatan Alir dan Sudut Diam Granul. (2) Uji Mutu Fisik
Tablet yang terdiri dari Uji Kekerasan Tablet, Uji Kerapuhan Tablet, Uji
Keregasan Tablet, Uji Floating Lag Time, Uji Total Waktu Floating, Uji
Pelepasan Zat Aktif dari Matriks aktif (Anin, 2013).
Tablet ranitidine HCl ini dirancang sebagai obat yang dapat menghambat
sekresi asam lambung, ditambah dengan bahan effervescent yang mempunyai
kemampuan mengapung lebih besar. Sebagai matriks digunakan HPMC yang
merupakan matriks turunan selulosa yang bersifat hidrofilik yang dapat
mengendalikan pelepasan kandungan obat kedalam medium pelarut dengan
penambahan magnesium stearat yang dapat meningkatkan sifat floating secara
signifikan. Dan sebagai pengisi digunakan laktosa yang dapat mengapung lebih
cepat daripada tablet yang mengandung kalsium fosfat (pangisi anorganik).







12

BAB V
PENUTUP
5.1 Kesimpulan
Secara umum, formulasi yang dibuat didesain agar obat mempunyai
densitas rendah sehingga dapat mengapung dalam cairan lambung dan tinggal
lebih lama dilambung dan kecepatan pelepasannya dapat ditentukan. Obat-obat ini
menggunakan HPMC atau campuran HPMC dan carbapol sebagai matriks. Dan
dibuat dengan sistem pembentuk gas (effervescent) yaitu sodium bikarbonat,
natrium bikarbonat atau campuran dari sodium bikarbonat dan asam sitrat.
Formulasi yang dibuat menggunakan zat aktif ranitidine HCl sebagai antagonis
reseptor histamine H
2
secara selektif dan reversible. Sebagai bahan tambahan
digunakan HPMC K100 M sebagai matriks, natrium bikarbonat sebagai bahan
effervesen, PV K30, manitol, laktosa dan magnesium stearat. Tablet ini kemudian
dibuat menggunakan metode granulasi basah dan kemudian dievaluasi mutu fisik
granul dan evaluasi mutu fisik tablet yang meliputi uji kekerasan, uji kerapuhan,
uji keregasan, uji floating lag time, uji total waktu floating, dan uji pelepasan zat
aktif dari matriks aktif. Tablet ranitidine HCl ini dirancang sebagai obat yang
dapat menghambat sekresi asam lambung, ditambah dengan bahan effervescent
yang mempunyai kemampuan mengapung lebih besar. Sebagai matriks digunakan
HPMC yang merupakan matriks turunan selulosa yang bersifat hidrofilik yang
dapat mengendalikan pelepasan kandungan obat kedalam medium pelarut dengan
penambahan magnesium stearat yang dapat meningkatkan sifat floating secara
signifikan. Dan sebagai pengisi digunakan laktosa yang dapat mengapung lebih
cepat daripada tablet yang mengandung kalsium fosfat (pangisi anorganik).

5.2 Saran
Perlu diperhatikan zat tambahan yang akan digunakan dalam pembuatan
tablet gastro floating yang dapat mempengaruhi kemampuan mengapung.

13

DAFTAR PUSTAKA
Adlina, F. B. (2008). Kombinasi Pragelatinisasi Pati Singkong Propionat dan
Hidroksipropil metil selulosa sebagai Matriks Tablet Mengapung.
http://eprints.ac.id/20340821-S.fadiah-bayu-ardina.pdf
Universitas Indonesia. Depok.
Anin,I. (2013). Teknologi Sediaan Padat. http://www.teknologi-sediaan-padat-
tablet-foalting.html. Sekolah Tinggi Ilmu Farmasi. Makassar.
Pahwa, R, et. al. 2012. Formulation and in-vitro evaluation of effervescent
floating tablets of an antiulcer agent. http:///jcpr.2012-4-2-1066-1073.pdf.
JCPR. Coden.
Ravi, K, et. al. 2009. Formulation and Evaluation of Effervescent Floating
Tablet of Famotidine. http://sphinxsai.com/PTVOL3/PT=%2056,RAVI%
20KUMAR %20%20%28754-763%29.pdf. JCPR. Coden.
Tej, K, et. al. 2013. Design and Evaluation of Levofloxacin Effervescent Floating
Tablets. http://www.rjpbcs.com/pdf/2013_4%282%29/%5B199%5D.pdf.
Faculty of Pharmacy-Sri Ramachandra University, Porur, Chennai.