Artikel Pengembangan Pendidikan Keprofesian Berkelanjutan (P2KB)

J Indon Med Assoc, Volum: 62, Nomor: 10, Oktober 2012 407
Efektivitas Antikoagulan Baru Dibandingkan
dengan Warfarin dalam Mencegah Stroke
pada Pasien Atrial Fibrilasi
Alvin Nursalim,* Edwin Setiabudi**
*Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta
**SMF Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Maranatha/
Rumah Sakit Immanuel, Bandung
Abstrak
Warfarin, suatu antagonis vitamin K, telah digunakan cukup lama untuk menurunkan kejadian
stroke pada penyandang fibrilasi atrium (FA). Sayangnya, warfarin memiliki beberapa
keterbatasan seperti indeks terapi sempit, banyak berinteraksi dengan obat lain, dan
memerlukan pemantauan berkala. Pengembangan berbagai antikoagulan baru dimaksudkan
untuk mengatasi keterbatasan warfarin itu. Dabigatran, antitrombin oral, dengan dosis 150 mg
menurunkan kejadian stroke lebih besar dibandingkan warfarin (RR 0,64; IK 95% 0,51-0,81
dan p<0,001). Namun, dabigatran dapat meningkatkan risiko terjadinya perdarahan
gatrointestinal. Rivaroxaban, inhibitor faktor Xa, tidak kurang efektif daripada warfarin dalam
pencegahan stroke dan emboli sistemik (RH 0,79, IK 95% 0,66-0,96 dan p<0,001 untuk
noninferiority rivaroxaban). Tidak ditemukan perbedaan bermakna pada perdarahan mayor
antara kelompok rivaroxaban dan warfarin. Apixaban (5 mg),sebuah inhibitor faktor Xa, tampil
superior dibandingkan warfarin dalam menurunkan stroke dan emboli sistemik (RH 0,79; KI
95% 0,65 to 0,95; P=0,01). Apixaban menyebabkan perdarahan yang lebih sedikit dibandingkan
warfarin. Sebelum terdapat studi berskala besar yang dapat memberikan panduan yang jelas
untuk penggunaan berbagai antikoagulan baru ini, dokter harus melakukan penilaian yang
cermat sebelum memberikan obatnya pada pasien FA. Berbagai faktor yang perlu
dipertimbangkan meliputi: riwayat kecocokan pasien FA dengan penggunaan warfarin, harga
antikoagulan baru, frekuensi pemberian antikoagulan baru, dan profil keamanan antikoagulan
baru. J Indon Med Assoc. 2012;62:407-12.
Kata kunci: fibrilasi atrium, stroke, warfarin, dabigatran, rivaroxaban, apixaban
Korespondensi: Alvin Nursalim,
Email: alvin.nursalim@yahoo.com
J Indon Med Assoc, Volum: 62, Nomor: 10, Oktober 2012 408
The Efficacy of Novel Anticoagulants Compared with Warfarin for
Stroke Prevention in Patients with Atrial Fibrillation
Alvin Nursalim,* Edwin Setiabudi**
*Faculty of Medicine Universitas Indonesia, Jakarta
**Department of Internal Medicine,Faculty of Medicine Maranatha Christian University/
Immanuel Hospital, Bandung
Abstract
Warfarin, a vitamin K antagonist, has been used for a long time to prevent stroke in patients with
atrial fibrillation (AF) . Despite its high efficacy, warfarin has several limitations. The sought of
novel anticoagulants is for aimed at overcome this limitations. Hundred and fifty mg of dabigatran
is superior to warfarin regarding stroke prevention (RR 0.64; 95% CI 0.51-0.81, p<0.001).
Dabigatran, however, increases the risk of gastrointestinal bleeding. Rivaroxaban (20 mg), is
noninferior to warfarin for the prevention of stroke and systemic embolism (HR 0.79, 95% CI
0.66-0.96, p<0.001 for non-inferiority). There was no significant difference in terms of major
bleeding. Apixaban (5mg) is superior to warfarin in reducing the occurence of stroke and
systemic embolism (HR 0.79; 95%, CI 0.65 to 0.95; p=0.01). Apixaban causes less bleeding.
While no guideline available for use of novel anticoagulants , one has to thoroughly consider the
following before prescribing: AF patients history of tolarable warfarin use, affordability of the
drug, frequency of administration, and the safety profile of the drug. J Indon Med Assoc.
2012;62:407-12.
Keywords: atrial fibrillation, stroke, warfarin, dabigatran, rivaroxaban, apixaban
Pendahuluan
Antikoagulan telah lama digunakan untuk pencegahan
stroke pada pasien dengan fibrillasi atrial (FA).
1
Pada pasien
FA dengan skor CHADS
2
lebih besar atau sama dengan 2,
pemberian antikoagulan sangatlah dianjurkan untuk
mengurangi kejadian serebrovaskular pada pasien dengan
FA.
2
CHA
2
DS
2
-VAS
c
merupakan akronim dari Congestive
heart failure/left ventricular dysfunction, Hypertension, Age
>75 (doubled), Diabetes, Stroke (doubled) - Vascular di-
sease, Age 65-74, and Sex category (female).
Warfarin, suatu antagonis vitamin bekerja dengan
mencegah terbentuknya faktor pembekuan VII, IX, X, dan II.
Penggunaan warfarin efektif menurunkan kejadian stroke
pada pasien dengan FA nonvalvular sebesar 68%. Namun,
ada beberapa keterbatasan dalam penggunaan warfarin
seperti indeks terapi yang sempit, banyak ber-interaksi
dengan obat lain atau makanan, dan diperlukan pemantauan
laboratorium secara berkala. Hal itu menye-babkan ambang
terapi warfarin kurang dari dua pertiga keseluruhan pasien
yang memakainya.
3
Antikoagulan baru: Dabigatran, Rivaroxaban, dan Apixaban
Seiring dengan berkembangnya pengobatan FA,
dikembangkan juga berbagai antikoagulan baru dari kelas
yang berbeda-beda dengan masing-masing keunggulan dan
kerugiannya. Target antikoagulan baru ini berbeda-beda dan
ditunjukkan pada gambar 1.
Antikoagulan diharapkan memperlihatkan ciri ideal
seperti dapat diberikan per oral satu kali sehari (meningkatkan
kepatuhan minum obat), efektif mencegah kejadian trom-
boembolik, dikenal sifat farmakokinetiknya, lebih jarang
menyebabkan perdarahan, dan berinteraksi minimal dengan
obat/makanan. Dabigatran, rivaroxaban, dan apixaban adalah
contoh jenis antikoagulan baru dan di bawah ini ulasan
perbedaannya dengan warfarin.
Dabigatran
Dabigatran adalah antikoagulan oral golongan peng-
hambat trombin. Dabigatran eteksilat segera dihidro-lisasi
pada pemberian oral menjadi bentuk aktifnya yaitu
dabigatran. Setelah diserap di saluran cerna, kadar plasma
tertinggi dicapai dalam 0,5-2 jam, kemudian obat ini dibuang
melalui ginjal. Waktu paruh dari obat ini berkisar antara 12-17
jam sehingga dabigatran perlu diberikan 2 x sehari.
5
Mula
kerja dabigatran relatif cepat, interaksi dengan obat lain dan
makanan lebih sedikit dibandingkan warfarin, dan tidak
membutuhkan pemantauan labratorium yang intensif.
6
Uji klinis fase III yang dikenal sebagai RE-LY study
membandingkan dabigatran 110 mg atau 150 mg dua kali
Efektivitas Antikoagulan Baru Dibandingkan dengan Warfarin dalam Mencegah Stroke
Efektivitas Antikoagulan Baru Dibandingkan dengan Warfarin dalam Mencegah Stroke
J Indon Med Assoc, Volum: 62, Nomor: 10, Oktober 2012 409
Gambar 1. Target Kerja Berbagai Antikoagulan.
sehari dengan warfarin dalam dosis yang disesuaikan dengan
nilai International Nornalized Ratio (INR) antara 2.0-3.0.
7
Pasien yang terlibat dalam studi ini rata-rata berumur 72 tahun
dengan rerata skor CHADS
2
sebesar 2,1. Pengamatan
dilakukan selama 2 tahun dengan parameter akhir berupa
stroke dan emboli sistemik. Setelah 2 tahun, tidak ada
perbedaan bermakna dalam kejadian stroke antara kedua
kelompok (RR 0,92; KI 95% 0,74 to 1,13, p=0,41). Dabigatran
2x110 mg menyebabkan lebih sedikit perdarahan
dibandingkan dengan warfarin. Sementara itu, dabigatran
2xsebanyak 150 mg lebih baik dibandingkan warfarin dalam
pencegahan stroke (RR 0,64; KI 95% 0,51-0,81, p<0.001), dan
perdarahan mayor lebih rendah pada kelompok dabigatran
dibandingkan kelompok warfarin. Namun, perdarahan gas-
trointestinal pada kelompok dabigatran lebih tinggi
dibandingkan kelompok warfarin. Hal ini rupanya terjadi
karena tablet dabigatran mengandung asam tartar (tartaric
acid) yang menyebabkan peningkatan asam lambung.
Tambahan asam tartar tersebut dimaksudkan untuk
meningkatkan penyerapannya. Hal itu pula yang
berkontribusi pada meningkatnya keluhan dispepsia dan
perdarahan gastrointestinal pada pasien yang menerima
dabigatran.
Rivaroxaban
Rivaroxaban adalah antikoagulan golongan pengham-
bat faktor Xa yang mencegah trombogenesis tanpa me-
merlukan bantuan kofaktor antitrombin. Rivaroxaban
ditoleransi dengan baik oleh pasien dewasa yang sehat, dan
efek antikoagulannya dapat diramalkan terjadi pada kisaran
dosis 5-80 mg.
8
Efektivitas rivaroxaban dibandingkan dengan warfarin
dalam uji klinis fase III ROCKET AF-trial yang melibatkan
14.264 pasien FA nonvalvular.
9
Pada studi itu, rerata umur
pasien AF adalah 73 tahun dengan rerata skor CHADS
2
3,47.
Pasien secara acak dimasukkan ke dalam kelompok yang
menerima rivaroxaban 20 mg atau warfarin dengan dosis yang
disesuaikan dengan INR (2,0-3,0). Pengamatan dilakukan
selama 770 hari dan parameter yang dilihat adalah kejadian
stroke dan emboli sistemik.
Pada analisis primer, kejadian stroke lebih rendah pada
kelompok rivaroxaban (RH 0,79; KI 95% 0,66-0,96, p<0,001
untuk noninferiority). Perdarahan mayor dan nonmayor
terjadi pada 1 475 pasien AF pada kelompok rivaroxaban
dibandingkan 1 449 pada kelompok warfarin (RH 1,03; KI
95% 0,96-1,11, p=0,44). Dengan demikian studi ini
memperlihatkan rivaroxaban dosis tetap sama efektifnya

Tissue factor
X
VIIa
X Xa
VIIIa
IXa IX
XIa XIa
XIIa XIIa
Permukaan
pembuluh darah
yang rusak
Kininogen, kallikrein
Va
Protrombin
(faktor II)
Trombin
(faktor IIa)
Fibrin
(faktor Ia)
Fibrinogen
(faktor I)
XIIIa
Tautanfibrin
(crosslinkfibrin clot)
Penghambat faktor Xa
(contoh: rivaroxaban, apixaban)
Penghambat trombin
(contoh: Dabigatran)
Antagonis vitamin K
(Warfarin)
Antagonis vitamin K
(Warfarin)
Efektivitas Antikoagulan Baru Dibandingkan dengan Warfarin dalam Mencegah Stroke
J Indon Med Assoc, Volum: 62, Nomor: 10, Oktober 2012 410
dengan warfarin dalam pencegahan stroke. Tidak ditemukan
perbedaan bermakna dalam aspek perdarahan mayor antara
kedua kelompok. Penurunan hemoglobin >2 g/dl dan
transfusi lebih sering terjadi pada kelompok rivaroxaban,
tetapi jumlah perdarahan fatal lebih rendah pada kelompok
rivaroxaban.
Apixaban
Apixaban adalah inhibitor faktor Xa yang cepat diserap
dan memiliki waktu paruh 12 jam. Profil farmakokinetik dan
farmakodinamik obat ini dapat diramalkan sehingga tidak
diperlukan pemantauan berkala seperti warfarin. Namun,
apixaban berinteraksi dengan berbagai obat lain karena
metabolismenya oleh CYP
450
3A4.
10
Salah satu studi yang membandingkan efektivitas
apixaban dengan warfarin dilakukan oleh Granger, et al.
11
Pada uji klinis acak tersamar ganda ini, dipelajari efektivitas
apixaban untuk pencegahan stroke pada 18 201 penyandang
fibrilasi atrium yang memiliki setidaknya satu faktor risiko
stroke. Penelitian ini merupakan penelitian berskala besar
yang melibatkan penyandang FA dengan nilai rerata
CHADS
2
sebesar 2,1. Subjek penelitian berasal dari berbagai
benua, termasuk Asia Pasifik. Dosis apixaban yang digu-
nakan adalah 2 x 5 mg sehari dan warfarin tablet 2 mg diberikan
dengan dosis untuk nilai INR 2,0-3,0. Setelah pemantauan
selama 1,8 tahun, dilakukan penilaian terhadap parameter
primer berupa stroke iskemik, stroke hemoragik, atau emboli
sistemik. Kejadian stroke pada kelompok apixaban ditemukan
1.19%, sedangkan pada kelompok warfarin 1,51% (RH 0,79;
KI 95% 0,65 to 0,95; p=0,01). Hasil ini menunjukkan
superioritas apixaban dibandingkan warfarin dalam men-
cegah stroke dengan penurunan RR sebesar 25%. Selain itu,
apixaban juga dinilai lebih aman, yang dapat dilihat dari angka
perdarahan yang lebih rendah dibandingkan warfarin sebesar
31%.
Selain studi di atas, Ogawa, et al mempelajari keamanan
dan efektivitas apixaban pada 222 penyandang AF. Subjek
dikelompokkan ke dalam kelompok apixaban 2,5 mg dan 5
mg, atau kelompok warfarin (dosis disesuaikan untuk
mencapai INR 2,0-3,0). Setelah 12 minggu dilakukan dilihat
parameter seperti kejadian stroke, emboli sistemik, dan
kematian. Pada kelompok apixaban, tidak dijumpai stroke,
emboli sistemik, maupun kematian. Sementara pada kelompok
warfarin ditemukan 2 stroke iskemik, 1 perdarahan subarak-
noid, dan tidak ada kematian.
12
Berdasarkan dua studi di atas, dapat disimpulkan bahwa
apixaban merupakan pilihan yang aman dan efektif dalam
pencegahan stoke dibandingkan warfarin. Dua studi ini juga
menyimpulkan bahwa terdapat kejadian perdarahan yang
lebih sedikit pada kelompok apixaban dibandingkan warfarin.
Studi AVERROES membandingkan apixaban dan aspi-
rin pada 5 600 penyandang FA yang tidak dapat menerima
warfarin. Uji klinis ini dihentikan lebih awal karena adanya
bukti keuntungan nyata apixaban dibandingkan aspirin dan
tidak ada perbedaan signifikan pada perdarahan mayor.
13
Pemilihan antikoagulan yang terbaik
Penentuan pilihan yang lebih baik antara dabigatran,
rivaroxaban, atau apixaban dalam pencegahan stroke atau
emboli sistemik merupakan pertanyaan kunci yang memer-
lukan pertimbangan khusus. Sampai sekarang belum ada uji
klinis yang membandingkan secara langsung berbagai
antikoagulan ini dalam pencegahan stroke pada penyandang
FA. Oleh sebab itu, belum dapat ditetapkan antikoagulan
yang terbaik. Tabel 1 merangkum berapa sifat antikoagulan
baru beserta hasil uji klinis yang pernah dilakukan. Namun,
berdasarkan beberapa studi yang diuraikan di atas, dapat
diambil beberapa kesimpulan tentang berbagai antikoagulan
baru ini.
Dabigatran sebesar 110 mg sebanding dengan warfarin
dalam pencegahan stroke dengan tingkat perdarahan yang
lebih rendah dibanding warfarin. Oleh sebab itu, pemberian
dabigatran 110 mg dapat dipertimbangkan pada penyandang
AF dengan risiko perdarahan yang tinggi.
7
Rivaroxaban tidak
kalah dari warfarin dalam pencegahan stroke dan emboli
sistemik dan tidak ada perbedaan bermakna dalam hal
menimbulkan perdarahan mayor. Penggunaan rivaroxaban
yang satu kali perhari diharapkan dapat meningkatkan
kepatuhan terhadap pengobatan.
9
Sementara itu, apixaban
dapat menjadi kandidat untuk pasien FA dengan risiko
perdarahan yang relatif lebih tinggi.
11
Guideline tata laksana fibrilasi atrium dari European
Society of Cardiology tahun 2012 menyatakan bahwa
antikoagulan harus diberikan pada penyandang AF yang
memiliki skor CHA
2
DS
2
-VASc >2. Sistem skor ini lebih baik
dalam menggolongkan risiko stroke penyandang AF
dibandingkan skor CHADS
2
. Setiap komponen dari sistem
skoring ini merupakan faktor risiko yang meningkatkan
kemungkinan seorang penyandang atrial fibrilasi men-
dapatkan stroke di kemudian hari.
14
Menurut ESC pemberian dabigatran 2 x 150 mg sehari
merupakan pilihan yang lebih baik dibandingkan dabigatran
110 mg. Namun, dosis 110 mg dapat dipertimbangkan untuk
pasien usia lanjut (>80 tahun), pasien yang menggunakan
obat lain yang berinteraksi dengan dabigatran (misalnya,
verapamil), risiko perdarahan yang tinggi, dan gangguan
fungsi ginjal sedang (CrCl 30-49 ml/menit). Pemberian
rivaroxaban 20 mg lebih dianjurkan dibandingkan dengan
dosis 15 mg. Dosis 15 mg dapat dipertimbangkan untuk
penyandang AF dengan risiko perdarahan yang tinggi dan
gangguan fungsi ginjal sedang. Dabigatran, rivaroxaban, dan
apixaban tidak dianjurkan untuk penyandang AF yang dengan
gangguan fungsi ginjal yang lebih berat (CrCl<30 ml/menit).
Namun, perlu diingat bahwa antikoagulan baru ini tidak
memiliki obat penawar. Jika terjadi perdarahan, cukup di-
berikan pengobatan suportif, mengingat waktu paruhnya
yang relatif singkat.
14
Pemilihan antikoagulan baru ini juga perlu memper-
J Indon Med Assoc, Volum: 62, Nomor: 10, Oktober 2012
Efektivitas Antikoagulan Baru Dibandingkan dengan Warfarin dalam Mencegah Stroke
411
timbangkan riwayat pengobatan sebelumnya. Penyandang
FA yang terkendali dengan warfarin dan nilai INR berada
pada rentang acuan, tentu lebih baik tetap menggunakan
warfarin. Namun, penyandang FA baru atau penyandang FA
dengan nilai INR yang tidak stabil dapat dipertimbangkan
untuk mendapatkan antikoagulan baru. Aspek pembiayaan
merupakan perhatian khusus di Indonesia yang belum
menerapkan sistem asuransi kesehatan yang mumpuni. Harga
obat baru ini lebih mahal dibandingkan warfarin, tetapi
perbedaan harga ini menjadi lebih kecil mengingat tidak
adanya biaya yang diperlukan untuk pemantauan INR berkala
pada penggunaan warfarin.
Kita baru memasuki tahapan awal penggunaan berbagai
antikoagulan baru ini, maka penggunaan antikoagulan baru
ini perlu dikaji ketepatan indikasi dan dosisnya. Selain itu,
terlepas dari tidak diperlukannya pemantauan INR, kondisi
pasien selama penggunaan antikoagulan baru tetap harus
dipantau secara berkala untuk mencegah atau mendeteksi
berbagai efek samping yang mungkin terjadi.
Penutup
Dabigatran, rivaroxaban dan apixaban merupakan
beberapa pilihan antikoagulan baru yang dapat dipertim-
bangkan untuk pencegahan stroke pada penyandang AF.
Penemuan berbagai antikoagulan baru ini merupakan jalan
keluar untuk berbagai keterbatasan antikoagulan klasik, war-
farin. Namun, antikoagulan baru ini masih berada pada tahap
awal penggunaan dengan uji klinis yang memberikan
kesimpulan dari hasil pemantauan paling lama hanya dua
tahun. Jadi pengalaman klinis dalam penggunaannya masih
terbatas dan masih terdapat kemungkinan munculnya efek
samping yang masih belum diketahui. Oleh sebab itu,
penggunaannya harus dilakukan secara hati-hati. Masih
diperlukan studi lanjutan untuk menilai manfaat dan risiko
setiap obat agar dapat dipilih antikoagulan yang terbaik.
Daftar Pustaka
1. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM, Adams RJ, Berry JD, Brown
TM, et al. Heart disease and stroke statistics2011 update: a
report from the American Heart Association. Circulation.
2011;123:e18e209
2. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, Ernst S,
et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the
Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the
European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010;19
(31):2369-429.
3. Sikka P, Bindra VK. Newer antithrombotic drug. Indian J Crit
Care Med. 2010;14:18895
4. Bounameaux H. The novel anticoagulants:entering a new era.
Swiss Med WKLY. 2009;139:60-4.
5. Ogawa S, Koretsune Y, Yasaka M, Aizawa Y, Atarashi H, Inoue H,
et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation- evaluation
and positioning of new oral anticoagulant agents. Circ J.
2011;75:1539-47.
6. Tran A, PharmD, Ceng-Lai A. Dabigatran Etexilate, the first
oral anticoagulant available in the united states since warfarin.
Cardiology in Review. 2011;19:154-61.
7. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J,
Parekh A, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial
fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.
8. Kubitza D, Becka M, Mueck W, Zuehlsdorf M. Rivaroxaban
(BAY 59-7939)- an oral, direct Factor Xa inhibitor-has no clini-
cally relevant interaction with naproxen. Br J Clin Pharmacol.
2006;63:469-76.
9. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, et
al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation.
N Eng J Med. 2011;365:883-91.
10. Raghavan N, Frost CE, Yu Z, He K, Zhang H, humphreys G, et al.
Apixaban metabolism and pharmacokinetics after oral adminis-
tration to humans. Drug Metab Dispos. 2009;37:74-81
11. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, Lopes RD, Hylek
EM, Hanna M, et al. Apixaban versus warfarin in patients with
atrial fibrillation. N Eng J Med. 2011;365:981-92.
12. Ogawa S, Shinohara Y, Kanmuri K. Safety and efficacy of the
oral direct factor Xa inhibitor apixaban in japanese patients with
non-valvular atrial fibrillation. Circ J. 2011;75:1852-9.
13. Conolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, Diener HC, Hart R, Golitsyn
S, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J
Med. 2011;364:806-17.
14. Camm AJ, Lip GYH, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser
SH, et al. 2012 focused update of the ESC guidelines for the
management of atrial fibrillation. Eur Heart J. doi:10.1093/
eurheartj/ehs253