MANFAAT DATA

FARMAKOKINETIK
DALAM INTERPRETASI
DATA ANALISIS
TOKSIKOLOGI
I M. A. GELGEL WIRASUTA

Toksikologi analisis
toksikologi forensik adalah analisis racun

dari bukti fisik dan menerjemahkan temuan

analisisnya ke dalam ungkapan apakah ada
atau tidaknya racun yang terlibat dalam tindak
kriminal, yang dituduhkan, sebagai bukti dalam
tindak kriminal (forensik) di pengadilan
toksikologi klinik adalah analisis racun pada
kasus keracunan, yang bertujuan untuk
memastikan diagnose klinis, dimana diagnose
ini dapat dijadikan dasar dalam melakukan
terapi yang cepat dan tepat, serta lebih terarah,
sehingga ancaman kegagalan pengobatan
(kematian) dapat dihindarkan.

Langkah Analisis Toksikologi Forensik

Penyiapan Sampel
Analisis:

Dalam menginterpretasikan
temuan
analisis test)
didukung oleh bidang ilmu lain:
Uji Penapisan
(Screening
Uji Pemastian (Determination
test)
-Farmakologi-toksikologi
(farmakodinamik)
-Farmakokinetik dan Biotransformasi (Toksokinetik)

Data Analisis
Interpretasi
Penulisan Laporan
(Bukti Surat / Surat Keterangan / Keterangan Ahli)

Farmakodinamik dan Farmakinetik

Farmakodinamik adalah bidang ilmu yang menelaah interaksi

xenobiotika dengan reseptor serta mengamati efek (perubahan baik

mental maupun fisik) yang ditimbulkan pada individu diakibatkan
interaksi tersebut

Farmakokinetik mempelajari kinetika absorpsi, distribusi dan

eliminasi (ekskresi dan metabolisme) dari xenobiotika

Proses Farmakokinetik
Proses invasi
Tanspor dan Distribusi
Eliminasi

Toksokinetik (Farmakokinetik)

Proses Invasi masuknya toksikan dari tempat kontak menuju sirkulasi

sistemik

Beberapa contoh rute pemakaian obat-obat terlarang

Rute

Drugs (Obat-Obat terlarang)

Oral

cannabinoide, opiate, LSD, meskalin, benzodiazepin,

barbiturate, anti depresan tri-siklik, ecstasy

Inhalasi

pelarut-pelarut perangsang (terpentin, kloroform, eter, dll),

alkaloid dengan titik didih yang rendah (nikotin, kokain,
amfetamin)

Merokok

marijuana, daun ganja, Crack kokain, metamfetamin,

Intravenus

heroin, morfin, kokain, metamfetamin, fensilidin

Intranasal

kokain, heroin, methamfetamin

Dermal

fentanyl, nikotin.

Toksokinetik (Farmakokinetik)

Tansport dan Distribusi

Transpor

Transport Konveksi
Difusi

Distribusi

Toksokinetik (Farmakokinetik)

Eliminasi
proses hilangnya xenobiotika dari dalam tubuh organisme

biotransformsi (metabolisme)
eksresi melalui:

ginjal bersama urin

saluran pencernaan bersama feses
paru-paru
kelenjar keringat
kelenjar mamai

Biotransformasi:
Transformasi biokimia yang dialami oleh xenobiotika

TAHAPAN REAKSI BIOTRANSFORMASI

Reaksi Fase I

Reaksi Fase II

Metabolit Fase II

Metabolit Fase I

Xenobiotika

Oksidasi
Reduksi
Hidrolisis

Konjugasi dengan:
- asam glukoronat
- sulfat
- asetat
- glutation

Jalur metabolisme kokain di dalam tubuh manusia

Parameter Farmakokinetik
Clearance (CL) adalah satuan kemampuan dari

organisme (organ tubuh) untuk mengeliminasi suatu

xenobiotika
Waktu paruh (t1/2) adalah waktu yang dibutuhkan oleh
xenobiotika tereliminasi menjadi setengah konsentrasi
awalnya
Volume distribusi (Vd) adalah volume virtual, dimana
kelihatannya suatu xenobiotika terdistribusi atau di mana
dianggap xenobiotika tersebut terlarut

Peran toksokinetik dalam analisis

toksikologi
Merunut balik senyawa induk yang

dikonsumsi
Menghitung balik waktu paparan
terakhir xenobiotika
Menghitung konsentrasi pada saat
kejadian

Merunut balik senyawa

induk yang dikonsumsi
Diperlukan pengetahuan reaksi

biotransformasi dari xenobiotika

Pemahaman pemodelan farmakokinetik
Pemahaman metabolit kinetik
Pemanfaatan parameter farmakokinetik
dalam simulasi farmakokinetik

Jalur metabolis dan pirolisis

produk kokain

Jalur metabolisme Diazepam

Jalur metabolisme metadone

Metabolisme Heroin dan Acetylkodein di dalam tubuh manusia

OH

OCOCH3

OCH3

Heroin

OCOCH3

OCOCH3

6-Monoacetylmorphin

Acetylcodein
Gol III

Gol I
OH

OCH3

O
OH

OCOCH3

Morphin
Gol II

COOH
OH
OH

OH

OH

Codein
Gol III

OCH3

OH

O
OH

N
O

Morphin-3-Glucuronid

COOH

O
OH

Morphin-6-Glucuronid

COOH

OH

OH
OH

OH
OH

Codein-6-Glucuronid

Metabolit Kinetik (Kompartemen 1,

orde reaksi 1)
Heroin,

OH

OCOCH3

OCOCH3

OCOCH3

Heroin

6-Monoacetylmorphin

Gol I
OH

6-MAM

Morphin OH
Gol II

COOH

OH

OH
OH

AH =DoH. e keH.t
[H]b = DoH /VdH. e keH.t
UH = kuH/keH .DoH . e keH.t

A6 MAM =

OH

k m ( H 6 MAM ) DHo e keH t e ke 6 MAM t

(k e6 MAM

k eH )

O
N

O
OH

N
O

Morphin-3-Glucuronid

COOH

OH

Morphin-6-Glucuronid

OH
OH

Morfin
AM =

k m ( 6 MAM M ) k m ( H 6 MAM ) DH (k eM k e 6 MAM )e keH t (k eM k H )e ke 6 MAM t (k eH k e 6 MAM )e k M t

(k eM

k e 6 MAM )(k eM k H )(k eH k e 6 MAM )

L{ f (t )} = f (s )
(t) Original Bereich

(s) Bildraum

f ( s ) = f (t )e st dt
0

i
i =1 (s + i )
n

[c](t ) = I (t ) i e i t

[C ](s) = I (s)

i =1

Rcktransformation
mit Hilfe des
Scientist 2.0

Laplace-Transformation

Model independen-farmakokinetik
Skema dasar model n-kompartemen terbuka, (Wagner, 1993)
3
2

input

output

[C ](t ) = I (t ) * fd (t )
n

fd (t ) = i e i t
i =1

10

Metabolit Kinetik
Fungsi Input Metabolit

I 6AM ( s ) = FH _ 6AM CL H H _6 AM ( s ) [ H ]( s )

CLH is the total clearance of heroin,

FH_6-AM the fraction of heroin metabolized to the 6-AM
H_6-AM (s) is the transit time density corresponding to
the formation of 6-AM from heroin

Persamaan [6-AM] (t)

2
i 6 AM
[6AM ](s) = I 6 AM (s)

i =1 s + i 6 AM

Interpretasi waktu dedah time intake

Pendekatan simulasi farmakokinetik dengan model kompartemen 2 terbuka

Model matematis fungsi konsentrasi As(V) di darah pada intake oral

n
i As ( v )

[ As (v)](s) = DAspo( v ) FAs ( v ) fa As ( v ) ( s )

i =1 (s + i As ( v ) )
{
{
{
{
{

[As(v)] (s)
Dpo AS (v)
FAs
faAs(s)
i dan i

=
=
=
=
=

Konsentrasi As(v) di darah sebagai fungsi waktu

Dosis oral dari Asenik (V)
Ketersediaan Hayati pada pemakaian oral
Fungsi laju absorpsi As(V) dari saluran cerna
parameter hibrida dari diposisi As2O3

Model matematis fungsi konsentrasi As(III) di darah

a) peroral
n
i As ( III )

[ As ( III )]oral (s) = D Aspo( III ) FAs ( III ) fa As ( III ) ( s )

i =1 (s + i As ( III ) )

b) metabolit dari AS(V)

n
i As ( III )

[ As ( III )]input As ( v ) (s) = I As ( III AsV ) As ( III ) ( s )

i =1 (s + i As ( III ) )

Konsentrasi As(III)di darah = As(III)

peroral

+ (As(III)

metbolit As(v)

11

Data Farmakokinetik
{
{

Waktu paruh As(V)=0,98 jam

Waktu paruh As(III)=200 jam
(akibat inhibisi enzim pemetabolit)

Simulasi konsentrasi Arsen di darah korban

konsentrasi Asenik

35
30

As(V)
As(III)

25
20
15
10
5
0
0

10

waktu (jam)

12

Peran toksokinetik dalam analisis toksikologi

Menghitung balik waktu paparan terakhir xenobiotika

Seorang toksikolog forensik di negara maju (seperti di Eropa, Amerika

Amerika
atau Australia) dalam memberikan kesaksiannya sebagai saksi ahli dalam
kasus toksikologi forensik, biasanya dipersidangan muncul pertanyaan:
pertanyaan:
berapa lama waktu diperlukan sejumlah X xenobiotika yang telah
dikonsumsi menjadi a konsentrasi di darah pada saat sampling
Driving under the influences of drugs
kasus kecelakaan kendaraan bermotor di jalan raya akibat menurunnya
menurunnya
kemampuan mengendarai kendaraan dibawah pengaruh efek obatobat-obatan
psikotropika atau narkotika, perkiraan waktu antara kapan obat tersebut
tersebut di
konsumsi sangat mempengaruhi konsekuensi hukum

Peran toksokinetik dalam analisis toksikologi

Menghitung balik waktu paparan terakhir xenobiotika
[MG]/[M]

25
20
15
10
5
0
0

60 120 180 240 300 360 420 480 540 600

waktu (min)
Gambar:
Gambar: KurvaKurva-ratioratio-waktu antara konsentrasi morfin glukuronida (MG) dan morfin (M) setelah injeksi
intravenus heroin.
Jika pada suatu analisis toksikologi forensik, positiv dideteksi opiat, dengan menurunkan ratio
konsentrasi [MG]/[M] dan dengan membandingkan tingkat ratio tersebut
tersebut terhadap kontrol, maka akan
dimungkinkan memperkirakan kapan waktu awal paparan terjadi.

13

Peran toksokinetik dalam analisis toksikologi

Menghitung konsentrasi pada saat kejadian

ln[C ]t = ln[C ]ts +

0,693
(ts t )
t1 / 2

[C]t = konsentrasi pada saat kejadian t waktu

waktu
[C]ts = konsentrasi pada saat sampling ts waktu
waktu
t
= waktu paruh

14