Revisi Referat Osteomyelitis
Revisi Referat Osteomyelitis
PENDAHULUAN
Osteomielitis adalah suatu penyakit kuno yang mempunyai reputasi hebat dalam
menimbulkan penyakit yang terus-menerus dan dapat menimbulkan kekambuhan. Hal ini
telah di-diagnosa pada fosil manusia pada jaman Neolithic dan telah diuraikan oleh
banyak para penulis kuno termasuk Hippocrates. Istilah osteomyelitis menandai infeksi /
peradangan sumsum tulang (pada akhiran 'myelitis'), tetapi yang akan digunakan di sini
adalah untuk menandai adanya infeksi manapun yang mengenai tulang, sekalipun
terbatas pada korteks ( kadang-kadang dinamakan osteitis).
Infeksi jaringan tulang disebut sebagai osteomielitis, dan dapat timbul akut atau
kronik. Bentuk akut dicirikan dengan adanya awitan demam sistemik maupun manifestasi
lokal yang berjalan dengan cepat. Pada anak-anak infeksi tulang seringkali timbul sebagai
komplikasi dari infeksi pada tempat-tempat lain seperti infeksi faring (faringitis), telinga
(otitis media) dan kulit (impetigo). Bakterinya antaralain Staphylococcus aureus,
Streptococcus, Haemophylus influenzae berpindah melalui aliran darah menuju metafisis
tulang didekat lempeng pertumbuhan dimana darah mengalir ke dalam sinusoid. Akibat
perkembang-biakan bakteri dan nekrosis jaringan, maka tempat peradangan yang terbatas
ini akan terasa nyeri dan terdapat nyeri tekan.
Perlu sekali mendiagnosis osteomielitis ini sedini mungkin, terutama pada anakanak, sehingga pengobatan dengan antibiotika dapat dimulai, dan perawatan pembedahan
yang sesuai dapat dilakukan dengan pencegahan penyebaran infeksi yang masih
terlokalisasi dan untuk mencegah jangan sampai seluruh tulang mengalami kerusakan
yang dapat menimbulkan kelumpuhan. Diagnosis yang salah pada anak-anak yang
menderita osteomielitis dapat mengakibatkan keterlambatan dalam memberikan
pengobatan yang memadai. Pada orang dewasa, osteomilitis juga dapat diawali oleh
bakteri dalam aliran darah, namun biasanya akibat kontaminasi jaringan saat cedera atau
saat operasi.
Osteomielitis kronik adalah akibat dari osteomielitis akut yang tidak ditangani
dengan baik. Seperti yang sudah disebutkan sebelumnya, osteomielitis sangat resisten
terhadap pengobatan dengan antibiotika. Menurut teori, hal ini disebabkan oleh karena
sifat korteks tulang yang tidak memiliki pembuluh darah. Tidak cukup banyak antibodi
yang dapat mencapai daerah yang terinfeksi tersebut. Infeksi tulang sangat sulit untuk
ditangani, bahkan tindakan drainase dan debridement, serta pemberian antibiotika yang
tepat masih tidak cukup untuk menghilangkan penyakit ini.
BAB II
OSTEOMIELITIS
I. Definisi
Osteomielitis adalah suatu radang pada tulang yang disebabkan oleh
mikroorganisme pyogenik, walaupun berbagai agen infeksi lain juga dapat menjadi
penyebabnya. Osteomielitis dapat terlokalisasi atau tersebar melalui tulang, melibatkan
sumsum, kortex, jaringan cancellous dan periosteum.
II. Epidemiologi
Osteomielitis secara umum di USA prevalensinya 1 per 5000 anak, pada neonatal
prevalensinya 1 per 1000. Insidensi yang dilaporkan pada pasien dengan sickle cell
0,36%. Prevalensi osteomielitis setelah pasien terkena cedera luka terbuka pada kaki
lebih tinggi yakni 16% (30-40% pasien dengan diabetes). Di negara berkembang angka
penderita osteomielitis meningkat, dimana hal ini dipengaruhi oleh keterbatasan peralatan
medis maupun bedah yang belum memadai.
Frekuensi kejadian pada laki-laki lebih tinggi daripada wanita yakni 2:1. Angka
kejadian pada laki-laki dapat terlihat dalam berbagai umur. Beberapa faktor yang
meningkatkan insidensi pada laki-laki yaitu faktor trauma yang berhubungan dengan
aktivitas fisik sehari-hari yang merupakan predisposisi dari cedera tulang. Jadi secara
umum osteomielitis mempunyai bimodal age distribution :
-
Trauma langsung & contigous focus osteomielitis biasanya lebih sering pada
orang dewasa dan remaja daripada anak-anak.
Spinal osteomielitis lebih sering terjadi pada orang umur lebih dari 45 tahun.
III. Etiologi
-
Pada pasien dewasa dengan cedera terbuka yang memungkinkan terjadi infeksi
tulang, Staph. aureus merupakan salah satu penyebab tersering, tapi tidak juga
dapat dikesampingkan kuman anaerob dan kuman gram negatif, termasuk
Pseudomonas aeruginosa, E. coli, dan Serratia mercescens.
Beberapa faktor yang dapat meyebabkan osteomielitis adalah fraktur pada tulang,
amyloidosis, endocarditis, atau sepsis.
TABLE
1
Waldvogel Classification System for
Osteomyelitis
TABLE
Cierny-Mader
Osteomyelitis
Hematogenous osteomyelitis
Anatomic
type
Stage 1: medullary osteomyelitis
Stage 2: superficial osteomyelitis
Stage 3: localized osteomyelitis
Stage 4: diffuse osteomyelitis
Physiologic
class
A
host:
healthy
B
host:
Bs:
systemic
compromise
Bl:
local
compromise
Bls: local and systemic compromise
C host: treatment worse than the disease
Factors affecting immune surveillance,
metabolism and local vascularity
- Systemic factors (Bs): malnutrition,
renal or hepatic failure, diabetes mellitus,
chronic hypoxia, immune disease,
extremes of age, immunosuppression or
immune
deficiency
- Local factors (Bl): chronic lymphedema,
venous stasis, major vessel compromise,
arteritis, extensive scarring, radiation
fibrosis, small-vessel disease, neuropathy,
tobacco abuse
2
Staging
System
for
hematogen adalah metafise tulang panjang, khususnya tulang humerus, femur, dan
tibia. Organisme yang menyebabkan osteomielitis hematogen merupakan bakteri yang
sama dengan infeksi primernya. Secara umum adalah Staphylococcus aureus. Infeksi
gram negatif biasanya berasal dari infeksi primer (traktus urinarius) dan infeksi
sekunder (peralatan medis/ kateterisasi).
Osteomielitis hematogen biasanya terjadi pada anak, tetapi dapat juga pada orang
tua, dengan insiden tertinggi pada usia 50-70 tahun.
B. Patogenesis Osteomielitis Hematogen
Beberapa alasan osteomielitis hematogen menyerang anak-anak adalah karena
anak-anak rentan terhadap infeksi bakteri secara umum. Oleh karena itu, pada anakanak sering terjadi infeksi fokus primer dan bakteremia yang menyebabkan
osteomielitis. Anatomi yang khas dari lempeng pertumbuhan pada anak-anak juga
berperan dalam perkembangan osteomielitis hematogen. Sebenarnya, osteomielitis
hematogen pada anak berasal dari metafisis tulang, yang berada tepat di bawah
lempeng pertumbuhan. Pada regio ini, percabangan terakhir dari arteri metafisis
melingkar, dan masuk sinusoid vena afferen, yang besar dan irregular. Ukuran dari
pembuluh darah akan meningkat secara nyata dari arteri metafise ke vena sinusoid, dan
aliran darah menjadi turbulensi. Perubahan yang mendadak dalam aliran darah secara
dinamik menyebabkan bakteri mengendap dan ter-akumulasi pada tempat ini. Ini
menyebabkan terbentuknya fokus infeksi. Selain itu, sel-sel dalam sinusoid vena dan
daerah sekitarnya hanya sedikit memfagosit atau tidak terjadi fagositosis sehingga
menjadi tempat yang ideal untuk pertumbuhan bakteri.
Setelah tulang terinfeksi bakteri secara hematogen, bakteri akan berkembang biak
secara cepat, yang akan membentuk abses tepat dibawah lempeng pertumbuhan tadi.
Abses tersebut meluas ke saluran Volkmann sampai regio subperiosteal, yang akan
menyebabkan peninggian dari periosteum yang tebal. Peninggian periosteum
menstimulasi pembentukan tulang yang baru. Perluasan abses yang lebih lanjut
menyebabkan ruptur periosteum dan meluas ke jaringan subkutan, dan kemudian ke
kulit, membentuk saluran sinus. Infeksi dapat meluas secara subperiosteal sepanjang
batang tulang. Perluasan ini menguliti bagian dari batang dan supply darahnya,
menghasilkan kepadatan, potongan yang avaskular dari tulang kortikal yang dinamakan
sequestrum. Sequestrum, kekurangan supply darah untuk menghantarkan antibiotik
atau sel inflamasi untuk melawan infeksi.
Sebagai usaha untuk membatasi dan mengisolasi infeksi, periosteum yang
meninggi merendahkan tulang yang baru. Tulang baru ini, yang disebut involucrum,
terdiri atas sub-periosteal yang baru, yang seperti ditemukan pada pembentukan callus
pada fraktur. Secara histologis, osteomielitis hematogen akut menipiskan bagian
metafise dari tulang panjang, merusak tulang cancellous yang normal, yang berbentuk
sequestra, dan membuat involucrum dari tulang baru di sekitar perifer dari infeksi.
Terkecuali pada anak yang sangat muda, infeksi secara jarang meluas melewati barrier
fisik dari lempeng pertumbuhan. Pada anak kurang dari 1 tahun, beberapa cabang dari
arteri metafise berjalan melewati lempeng pertumbuhan untuk memberi makanan ke
epifise. Jalan terusan untuk pembuluh ini diikuti oleh infeksi untuk selanjutnya
disebarkan ke epifise, kemudian ke perbatasan ruang sendi itu sendiri.
Saat itu, respon imunitas tubuh secara efektif membasmi infeksi minor di
metafise. Jika area infeksi telah terbatasi dan bakteri penyebab infeksi telah mati, ruang
abses yang tersisa dapat ada untuk waktu yang tidak dapat ditentukan. Ruang tersebut,
terdiri dari jaringan fibrous, tetapi tidak mengandung sisa-sisa bakteri yang aktif,
disebut juga Brodie abscess, walaupun tidak ada sisa-sisa infeksi yang aktif.
Kebalikannya, infeksi yang lebih agresif dan mematikan melanjutkan aktifitasnya
dalam merusak tulang, dan membuat sinus yang kering. Sinus akan kering sampai
jaringan yang nekrotik dan terinfeksi secara lengkap dipindahkan dan diganti dengan
jaringan fiber atau tulang yang tidak terinfeksi.
C. Manifestasi Klinik
Tanda dan gejala osteomielitis hematogen adalah demam, menggigil, malaise, dan
nyeri yang terlokalisasi, dengan berbagai derajat rasa sakit pada area yang terinfeksi.
Demam terdapat pada 75% pasien, walaupun tidak sebanyak terjadi saat infeksi sudah
khronis. Pada pasien biasa terjadi malaise, penurunan nafsu makan, dan kelemahan
tubuh. Rasa sakit yang terfokus dapat terlokalisasi di sekitar area infeksi, dan palpasi
yang mendalam juga dapat menyebabkan rasa sakit. Osteomielitis menyebabkan rasa
nyeri saat area yang terlibat digerakkan atau digunakan. Secagai contoh, anak dengan
osteomielitis hematogen akut pada femur bagian distal terlihat malas untuk berdiri atau
berjalan menggunakan tungkai yang terinfeksi. Pembengkakan jaringan lunak terjadi
pada area infeksi, dan saat palpasi terasa hangat pada area tersebut. Juga sympathetic
effusion sering terjadi pada sendi yang berdekatan. Pembengkakan pada sendi ini
terjadi sebagai respon terhadap infeksi pada tulang terdekat, tetapi efusi tidak
mengandung bakteri patogen. Pergerakan aktif pada sendi dengan symphatetic effusion
dibatasi oleh rasa sakit tulang yang terinfeksi. Pengeringan abses merupakan
manifestasi yang terjadi hanya pada infeksi kronik, dan tidak ditemui pada osteomielitis
hematogen yang akut.
Manifestasi klinik osteomielitis hematogen akut pada tulang punggung lebih
sulit didiagnosa. Pasien dapat mengeluh nyeri punggung yang samar-samar, malaise,
penurunan nafsu makan, dan demam. Nyeri terbatas hanya jika ada gerakan yang
melibatkan punggung belakang, dan perkusi secara halus pada prosesus spinosus sering
menyebabkan rasa tidak nyaman. Kumpulan gejala ini tidak spesifik untuk
osteomielitis, dan diagnosis osteomielitis sering salah digunakan pada banyak pasien
yang mengeluh nyeri punggung belakang. Sering terjadi bahwa osteomielitis pada
tulang punggung terjadi pada orang dengan infeksi traktus urinarius. Juga riwayat
infeksi atau pembedahan pada trakrus urinarius dapat menambah kecurigaan klinis
terjadinya infeksi sekunder pada tulang punggung.
D. Pemeriksaan penunjang pada Osteomielitis hematogen
Diagnosis osteomielitis hematogen memerlukan riwayat yang harus ditelaah
dengan penuh ketelitian, fokus infeksi terdahulu pada sisi lain dalam tubuh termasuk
rongga mulut, gigi, traktus urinarius, atau tenggorokan. Pemeriksaan fisik harus
seksama untuk mengidentifikasi apakah ada infeksi primer di tempat lain. Jika
anamnesa dan pemeriksaan fisik memberi kesan osteomielitis hematogen, test
laboratorium spesifik harus diperiksakan. Test darah lengkap sering menunjukkan
peningkatan jumlah lekosit dan shift to the left. Juga sering sedimentasi eritrosit
meningkat.
Harus juga diperiksa secara radiografi pada area yang dirasa sakit, walaupun
penampakan radiografi sering minimal pada infeksi dini. Pada pemeriksaan radiografi
yang sangat dini pada osteomielitis hematogen akut, tampak pembengkakan jaringan
lunak yang berdekatan dengan tulang yang terinfeksi. Beberapa hari setelah onset, lisis
pada regio metafise mulai tampak. Peninggian periosteal dengan pembentukan tulang
barunya dan pembentukan sequestra menjadi nyata pada radiografi setelah beberapa
minggu kemudian. Technetium 99m bone scan merupakan test yang sensitif untuk
mengidentifikasi area inflamasi pada tulang. Bagaimanapun juga, test tersebut tidak
spesifik untuk infeksi tulang, karena test tersebut juga positif setelah terjadi fraktur atau
kondisi lain yang mengiritasi periosteum dan menyebabkan pembentukan tulang yang
baru.
Perkembangan terbaru, radioactively labeled leukocytes telah digunakan untuk
mendiagnosis fokus osteomielitis. Pada teknik ini, sample darah diambil dari pasien,
lekosit dikultur dan dilabel dengan radioaktif indium 111 dan kemudian disuntikkan
kembali pada pasien. Saat leukosit mulai diakumulasikan pada fokus infeksi, indiumlabeled lekocytes juga dikumpulkan untuk difokuskan pada area yang terinfeksi.
Aktivitas radiology dapat dilihat pada scan 24-72 jam setelah suntikkan ulang pada
pasien.
Patogen spesifik yang bertanggung jawab pada terjadinya osteomielitis harus
diidentifikasi sehingga pengobatan dengan antibiotik yang tepat dapat dikerjakan.
Walaupun dengan kultur darah sering terlihat organisme penginfeksi, cara yang paling
dapat dipercaya untuk mengidentifikasi kuman patogen adalah dengan aspirasi
langsung dari fokus osteomielitis tersebut.
E. Diagnosis dan Pengelolaan Osteomielitis
TABEL 1
TABEL 2
Osteomielitis hematogen
10
(contiguous = kontagiosa)
Kelas Fisiologis
A host: sehat
generalisata
B host:
Bs: compromise sistemik
Bl: compromise local
Bls: compromise local dan sistemik
C host: penatalaksanaan lebih buruk
daripada penyakitnya
faktor-faktor
yang
mempengaruhi
Faktor
kronik,
lokal
stasis
(Bl):
limfedema
vena, compromise
11
2). Istilah akut dan kronik tidak digunakan pada sistem Cierny-Mader. Stadiumstadium pada sistem ini bersifat dinamis dan dapat dipengaruhi oleh perubahan kondisi
kesehatan pasien (host), keberhasilan terapi antibiotik dan penatalaksanaan lainnya.
Pada pasien osteomielitis, foto
Meskipun sistem klasifikasi osteomielitis
hidup)
Tabel 3
Hasil
kultur tulang
atau
12
untuk osteomielitis
Positif
osteomielitis
akut
jika
13
14
Dalam
mengevaluasi
suspek
osteomielitis,
diagnosis
lain
sebaiknya
ikut
dipertimbangkan. Leukemia akut, selulitis, dan tumor tulang ganas (mis. sarkoma Ewing,
osteosarkoma) adalah keadaan-keadaan yang mirip dengan osteomielitis.
Etiologi
Mikroorganisme spesifik yang diisolasi dari penderita osteomielitis bakterialis sering
berkaitan dengan usia penderita atau perjalanan klinis (Tabel 5 dan Tabel 6).
Staphylocococcus aureus terlibat dalam kebanyakan kasus osteomielitis hematogen dan
bertanggung jawab pada hampir 90 persen kasus pada anak-anak yang sehat.
Staphylococcus epidermidis, S. aureus, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens,
dan Escherichia coli sering ditemukan pada hasil kultur penderita osteomielitis kronik.
Penatalaksanaan
Setelah melalui tahap evaluasi awal, staging dan penegakan kuman penyebab, tatalaksana
meliputi terapi antimikroba, debridement dengan mengurangi dead space, dan bila perlu,
stabilisasi tulang. Pada kebanyakan penderita osteomielitis, prosedur pemberian terapi
antibiotik inisial memberikan hasil terbaik. Antimikroba diberikan paling tidak selama
empat hingga enam minggu untuk mendapatkan tingkat kesembuhan yang dapat diterima
(Tabel 7). Untuk mengurangi biaya, dapat dipertimbangkan pemberian antibiotik
parenteral atau per oral pada pasien rawat jalan.
Sangat sedikit penelitian yang menginvestigasi penatalaksanaan osteomielitis. Hanya
ditemukan lima penelitian dengan 154 penderita dengan infeksi tulang ini. Batasan
tatalaksana sulit karena berbagai alasan: debridement mengaburkan pengaruh
penggunaan antibiotik, keadaan klinis dan patogen penyebab bermacam-macam, dan
dibutuhkan waktu bertahun-tahun untuk mendapatkan kesembuhan yang diinginkan.
Sebagai tambahan, banyak penelitian tidak melakukan randomisasi, tidak memiliki
kelompok kontrol, dan hanya mengikutsertakan pasien dalam umlah sedikit. Oleh karena
itu, kebanyakan tatalaksana osteomielitis yang dianjurkan hanya berdasarkan opini ahli
dibanding hasil randomized control trial.
15
Terapi Antibiotik
Osteomielitis hematogen akut paling baik dikelola dengan evaluasi cermat terhadap
kuman penyebab serta dengan pemberian terapi antibiotik adekuat selama empat hingga
enam minggu.
Operasi debridement tidak diperlukan jika diagnosis osteomielitis hematogen diketahui
dengan segera. Anjuran tatalaksana terbaru jarang memerlukan operasi debridement.
Meski demikian, jika terapi antibiotik gagal, diperlukan debridement (atau debridement
ulang) dan pemberian antibiotik parenteral selama empat hingga enam minggu.
Selama dilakukan pemeriksaan kultur, dilakukan pemberian preparat antibiotik parenteral
empiris [Unipen] ditambah cefotaxim [Claforan] atau ceftriaxone [Rocephin] untuk
melindungi terhadap organisme yang dicurigai sebagai penyebab. Setelah hasil kultur
diketahui, pemberian preparat antibiotik diperbarui sesuai jenis kuman yang ditemukan.
Anak-anak dengan osteomielitis akut sebaiknya menerima terapi antibiotik parenteral
inisial selama dua minggu sebelum menerima preparat per oral.
Pemeriksaan histopatologi dan mikrobiologi
tulang adalah gold standard dalam mendiagnosis
osteomielitis
Tabel 5
Organisme yang biasa diisolasi
Streptococcus B hemoliticus
Staphylococcus aureus
Escherichia coli
16
Staphylococcus aureus
Streptococcus pyogenes
Haemophyllus influenza
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus aureus
of stay; LOS).
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Escherichia coli
Keadaan-keadaan Khusus
Osteomielitis Vertebra
17
Osteomielitis vertebra umumnya berasal dari infeksi spatium diskalis yang menyebar
secara hematogen atau karena pembedahan. Kemungkinan penyebab lain yaitu trauma,
perluasan infeksi dari struktur yang berdekatan dan komplikasi akibat pembedahan diskus
dan vertebra. Kondisi yang mempengaruhi meliputi lokasi infeksi ekstraspinal,
instrumentasi saluran kemih, indwelling vascular catheter, hemodialisis, kelebihan obat
intravena, kanker dan diabetes mellitus. Osteomielitis vertebra seringkali dikaitkan
dengan nyeri hebat dan fungsiolesa.
MRI penting untuk mendeteksi adanya osteomielitis vertebra piogenik. Jenis
osteomielitis ini biasanya sembuh tanpa pembedahan, meskipun infeksi melibatkan area
tulang yang luas. Dianjurkan pemberian antibiotik selama enam minggu.
Infeksi Sendi Prosthesis
Infeksi sendi prosthesis sering disebabkan oleh Stafilokokus koagulase negatif.
Tatalaksana terbaik adalah dengan mengganti prosthesis dengan prosthesis baru disertai
pemberian antibiotik intravena selama dua hingga enam minggu. Dianjurkan pula
penggunaan antibiotic-impregnated beads dan antibiotic-loaded prostheses.
Tabel 6
Organisme
Pendapat
Staphylococcus aureus
Stafilokokus koagulase negative atau Infeksi yang terkait dengan benda asing
Propionibacterium aeruginosa
Enterobacteriaceae species atau
Pseudomonas aeruginosa
Streptokokus atau kuman anaerob
18
pneumoniae
Bartonella henselae
Infeksi HIV
corrodens
Aspergillus species, Mycobacterium
Pasien immunocompromised
patogen-patogen tersebut.
Antibiotik alternatif
Staphylococcus aureus
Nafcilin (Unipen), 2 g IV
Sefalosporin generasi
atau Stafilokokus
(Vancocin)
metisilin)
Staphylococcus aureus
Vankomisin, 1 g IV tiap 12
Teikoplanin (Targocid)*,
atau Stafilokokus
jam
trimetoprim-
sulfametoksazol
19
metisilin)
Streptokokus (b
Klindamisin, eritromisin,
6 jam
vankomisin, atau
atau Streptococcus
seftriakson (Rocephin)
pneumoniae)
S. pneumoniae resisten
Sefotaksim (Claforan), 1 g
Eritromisin atau
klindamisin
seftriakson, 2 g IV dosis
tunggal
S. pneumoniae resisten
Vankomisin, 1 g IV tiap 12
Levofloksasin
penisilin
jam
(Levaquin)
Enterococcus species
Ampisilin-sulbaktam
atau orvankomisin, 1 g IV
(Unasyn)
tiap 12 jam
KBB Gram negatif
Fluorokuinolon (mis.
tiga
Ceftazidime (Fortaz), 2 g IV
Imipenem (Primaxin
Pseudomonas aeruginosa
I.V.), piperasilin-
aminoglikosida IV dosis
cefepime (Maxipime;
diberikan bersama
pertama)
aminoglikosida)
Kuman anaerob
20
Amoksisilin-klavulanat, 875
dan anaerob
Imipenem
= intravena
----
p.o.
= per oral
Follow-up
Terapi antibiotik dini, sebelum terjadi kerusakan tulang yang luas, memberikan hasil
terbaik pada penderita osteomielitis. Selama tatalaksana, tanda dan gejala yang mengarah
ke perburukan infeksi harus dimonitor secara ketat. Setelah tatalaksana lengkap, followup selanjutnya adalah mengevaluasi respon pengobatan dan kondisi kesehatan pasien
secara umum.
BAB III
KESIMPULAN
21
Osteomielitis dalah infeksi pada tulang yang biasanya lebih disebabkan oleh
kuman, termasuk mikrobakteria, tetapi teradan juga disebabkan oleh jamur, dan
mikroorganisme
yang
tersering
menyebabkan
oseomielitis
ini
adalah
kuman
22
DAFTAR PUSTAKA
23
1.
2.
3.
Warrel, David.A. (dkk). Oxford Text Book Of Medicine Edisi 4. Oxford Text ;
2003
4.
http:/www.emedicine.com
5.
http:/www.merck.com
24