Fetal Alcohol syndrome

Friska Juliarty Koedoeboen

102008183
Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida wacana
friskakoedoeboen@ymail.com
2014
Pendahuluan
Ketergantungan obat adalah adanya kebutuhan secara psikologis terhadap suatu obat dalam
jumlah yang makin lama makin bertambah besar untuk menghasilkan efek yang diharapkan. Pengertian
menurut WHO merupakan gabungan berbagai bentuk penyalahgunaan obat dan didefiniskan sebagai
suatu keadaan (psikis maupun fisik) yang terjadi karena interaksi suatu obat dengan organisme hidup. Hal
ini termasuk reaksi perilaku dan selalu terpaksa menggunakan obat secara periodik untuk mengalami
efek psikis dan mencegah efek yang tidak enak karena kehilangan obat tersebut.
Penyalahgunaan NAZA saat hamil dapat mempengaruhi perkembangan janin baik secara
langsung maupun tidak langsung. Pengaruh langsung dari obat melalui plasenta dapat menimbulkan efek
pada sel embrio, sedang pengaruh tidak langsung dengan mempengaruhi perfusi plasenta dan oksigenasi
janin.
Efek obat ditentukan oleh jenis obat, frekuensi pemakaian, efek aliran darah plasenta, efek
terhadap jaringan janin, dan waktu pemakaian dalam kehamilan. Disamping pengaruh buruk terhadap
kehamilan, juga meningkatkan biaya untuk penanganan bayi yang baru dilahirkan (fetal alcohol
syndrome). Selain itu akan menyebabkan timbul masalah, seperti penyakit menukar seksual termasuk
HIV, hepatitis virus B dan C, PNC yang terlambat atau tidak sama sekali, dan gizi buruk. 1

Teratogenesis dan Mutagenensis

Teratogen adalah semua agen bahan kimia, virus, bahan di lingkungan, factor fisik, dan obat yang
bekerja selama perkembangan mudigah atau janin untuk menimbulkan perubahan fungsi atau bentuk
yang permanen.
Kriteria untuk bukti teratogenitas pada manusia:
1.
2.
3.
4.
5.
6.

Pemisahan kasus klinis secara cermat

Pajanan lingkungan yang jarang yang berkaitan dengan cacat
Bukti bhawa agen yang bersangkutan bekerja pada mudigah tau janin, langsung tak langsung
Pajanan ke bahan pada masa-masa kritis perkembangan prenatal terbukti
Kemungkinan keterkaitan Hrua logis secara biologis
Temuan-temuan yang konsisten oleh dua atau lebih studi epidemiologi berkualitas tinggi :
a. kontrol factor-faktor pengacau
b. jumlah memadai
c. ekslusi factor bias positif dan negative
d. studi prospektif, jika mungkin
e risiko relative tiga atau lebih
7. Teratogenitas pada hewan percobaan, khususnya primate
Teratogen cenderung bekerja dengan mengganggu proses-proses fisiologis spesifik, yang menyebabkan
kematian sel, perbahan jaringan, maka pajanan teratogenetik sering menimbulkan efek multiple. 2
Mutagen
Mutasi dapat dihasilkan dengan beberapa cara. Kesalahan selama replikasi, perbaikan, atau
rekombinasi DNA dapat mengarah pada subsitusi, insersi, delesi, pasangan basa, sama seperti terjadinya
mutasi yang mempengaruhi rentangan DNA yang lebih panjang. Mutasi-mutasi yang dihasilkan oleh
kesalahan-kesalahan seperti itu disebut mutasi spontan. Sejumlah agen fisis dan kimiawi disebut mutagen,
berinteraksi dengan DNA sehingga menyebabkan mutasi. Pada tahun 1920an, Herman Muller
menemukan bahwa jika lalat buah dikenakan sinar x, terjadi peningkatan frekuensi perubahan genetic.
Dengan metode ini, Muller mendapatkan mutan Drosophilla yang dapat ia gunakan untuk penelitian
genetic. Tetapi dia juga menemukan dampak yang mengkhawatir dari penemuannya: karena merupakan
mutagen, sinar xdan bentuk lain radiasi energy tinggi merupakan agen berbahaya bagi materi genetic
manusia, begitu juga organism-organisme laboratorium. Radiasi mutagenitik, suatu mutagen fisis,
meliputi sinar UV, yang dapat membentuk dimer timin yang menggangu dalam DNA.
Mutagen-mutagen kimiawi dibagi ke dalam beberapa ke dalam beberapa kategori. Basa-basa
analog adalah bahan-bahan kimiawi yang mirip seperti basa-basa analog adalah bahan kimiawi yang
mirip seperti basa basa DNA normal tetapi berpasangan dengan tidak tepat replikasi DNA. Mutagen2

mutagen kimiawi lain menggangu replikasi DNA yang benar dengan menyisipkan dirinya ke dalam DNA
dan menditorsi heliks ganda. Adanya mutagen lain yang menyebabkan perubahan kimiawi pada basa
yang mengubah sifat pasangan miliknya. 7
Gambaran klinis
Sindrom alcohol janin memiliki criteria spesifik. Criteria ini diperbarui oleh suatu gugus tugas
nasional dan centers for diseases control and prevention dan mencakup gambaran wajah dismorfik,
gangguan petumbuhan pra dan pascanatal, serta klainan susunan sraf pusat yang mungkin struktual,
neurologis, atau fungsional. Individu yang terkena mungkinmengalami cacat lahir mayor dan minor
terkait alcohol lain, termasuk anomaly jantung dan ginjal, masalah ortopedik dan kelainan mata dan
telinga. Gangguan spectrum alcohol janin adalah suatu istilah umum yang mencakup keseluruhan ragam
kerusakan alcohol prenatal yang mungkin tidak memenuhi criteria untuk sindrom alcohol janin dan
diperkirakan terjadi pada hampir 1 dari 100 ana k yang lahir di amerika serikat.

Table 1. Sindrom Alkohol Janin dan cacat lahir terkaot alcohol

Kriteria Diagnostik Sindrom Alkohol Janin-semua diperlukan
1.gambaran wajah dismorfik
3

a.fisura palpebra kecil

b.batas vermilion tipis
c.filtrum halus
2. gangguan pertumbuhan pra-dan/atau pascanatal
3. kelainan susunan saraf pusar
a. structural : ukuran kepala kurang dari persentil ke 10, kelaina otak signiikan pada pencitraan
b.neurologis
c.fungsional :deficit intelektual atau kognitif global, deficit fungsional pada paling sedikit tiga ranah
Cacat Lahir terkait alcohol
1.jantung: cacat sekat atrium atau ventrikel, kelainan pembuluh besar, cacat jantung konotrokus
2. tulang : sinostosis radiochular,cacat segmentasi,vertebra,kontraktur sendi,skoliosis
3. ginjal : ginjal hipoplastik, aplastik, atau displastik,ginjal tapal kuda,duplikasi ureter
4.mata:strabismus,ptosis,kelainan vascular retina,hipoplasia saraf optic
5.telinga : gangguan pendengaran konduktif atau neurosensorik
6.Minor: hipoplasia kuku,kinodaktil,pektuskarinatus atau ekskavatus.kamtodaktil,alur telapak tangan
stik hoki kelainan refraksi, tenlingarel kereta
Fetal Alkohol Sindrom

ALKOHOL
Alkohol yang dimaksudkan disini ialah etanol atau etil alkohol, telah lama dikenal masyarakat.
senyawa ini memiliki sifat mendepresi fungsi SSP. Alkohol mengganggu pengaturan eksitasi atau inhibisi
di otak, sehingga mengkonsumsi alkohol dapat mengakibatkan terjadinya disinhibi, ataksia,dan sedasi.
Alkohol adalah suatu bahan yang mempunyai efek farmakologik dan cenderung menimbulkan
ketergantungan serta dapat berinteraksi dengan obat lain. Peminum alkohol berat sering mendapatkan
kecelakaan, kehilangan prokduktivitas, terlibat kejahatan, mendapat gangguan kesehatan sampai terjadi
kematian.
Alkohol berefek pada berbagai sistem organ tubuh, termasuk saluran cerna, kardiovaskular,
sistem SSP. Perkembangan embrio dan fetus juga dipengaruhi oleh konsumsi alkhol. 8

Alkohol mendepresi SSP seperti halnya anestetik. Karena efek depresinya pada pusat-pusat
hambatan maka didapat kesan adanya efek stimulasi SSP pada alkohol. Minum alkohol secara kronis,
secara langsung terkait dengan ganggiuan mental dan neurologis yang berat misalnya kerusakan otak,
kehilangan ingatan, gangguan tidur dan psikis. Selain itu defisiensi vitamin dan nutrisi akibat gangguan
saluran cerna dan fungsi hati, akan mengakibatkan berbagai gejala neuropsikiatrik yang biasa terdapat
pada peminum alkohol, mislnya ensefalopati werniche, psikosis korsakoff dan polineuritis dan
ensefalopati akibat defisiensi asamnikotinat.
Energi yang dihasilkan 7 Kcal/g. Tetapi menambah alkohol pada diet cukup nutrisi dan cukup
kalori seringkali menyebabkan penurunan berat badan. Hal ini juga berhubungan dengan efek toksik
alkohol/asetaldehid

pada

mitokondria

sehingga

afesiensi

fosfolirasa

teganggu.

Mekanisme kerja Sejak lama diduga bahwa efek depresan alkohol dan anastetik bedasarkan pelarutan
dalam membran lipid. Efek alkohol terdapat berbagai saraf berbeda karena tidak uniform distribusi
fosfolipid dan kolestrol di membran. Juga ada fakta aksperinmental yang menyongkong dugaan bahwa
mekanisme kerja alkohol di SSP serupa barbiturat.
Alkohol digunakan untuk berbagai keadaan oleh orang awam tetapi penggunaan yang sah diklinik
sedikit sekali. Alkohol digunakan sebagai pelarut obat. Berdasarkan sifatnya sebagai pelarut digunakan
pada keracunan toksikodendrol. Alkohol cepat menguap dan digunakan menurunkan suhu tubuh dengan
mengusapkannya pada kulit.
Efek buruk mengkonsumsi alkohol telah diketahui selama berabad-abad, akan tetapi
hubungannya degan anomaly janin baru diketahui pada tahun 1968. Jones and Smith (1973) merupakan
orang yang pertama kali memakai istilah sindroma alkohol janin (fetal alcohol syndrome) untuk
menggambarkan gejala yang berhubungan dengan pemakaian alkohol yang berat berupa: defisiensi
pertumbuhan pre dan postnatal, gangguan sistem saraf pusat yang berpengaruh terhadap kecerdasan dan
perilaku, muka yang khas ditandai dengan posisi telinga yang rendah dan tdak pararel, philtrum yang
penek dan datar, muka yang panjang, kepala kecil, hidung pendek, malformasi organ, terutama pada
jantung berupa defek septum. Dapat pula terjadi hipoplasia ginjal, divertikulum buli-buli, dan gangguan
traktus urogenitalis yang lain, serta deformitas anggota gerak. 2

Pemeriksaan Fisik
Dari hasil pemeriksaan fisik yang ditemukan hypoplastic midface dengan epicantus, long and fat
philtrum, narrow upper lip vermillion, dan retardasi mental dengan gangguan perilaku.
5

Pemeriksaan Penunjang
Laboratorium Alkohol (etil atau etanol) serum atau plasma
Nilai-nilai rujukan
0,00 % Normal atau tidak alcohol
0,05% atau 50mg/dl tidak ada pengaruh alcohol yang berarti
0,05%-0,10% atau 50-100mg/dl ada pengaruh alcohol
O,10%-0,15% atau 100-150mg/dl menunjukan intoksikasi alcohol
0,25% atau 250 mg/dl intoksikasi alcohol berat
0,30% atau 300mg/dl koma
0,40% atau 400mg/dl fatal
Pemeriksaan etil alcohol (etanol) dalam darah, seringkali dilakukan karena alasan medis dan hukum. Di
beberapa Negara bagian, kadar alcohol lebih dari 0,1% atau 100mg/dl secara hukum dipertimbangkan
untuk pembuktian adanya intoksikasi alcohol. Etanol terdistribusi di fasa air plasma dan eritrosit, karena
kandungan air dalam eritrosit lebih rendah daripada plasma, maka konsentrasi etanol dalam plasma atau
serum adalah sekitar 12% lebih tinggi daripada darah lengkap yang diambil pada saat yang sama. Untuk
keseragaman , alcohol umumnya diukur dalam sampai darah lengkap, walaupun pengukuran juga dapat
dilakukan pada plasma atau serum. 4
Ultrasonografi
Ultrasonografi pada akhir-akhor ini telah menjadi metode pencitraan pilihan untuk menegakkan
diagnosis dan membantu dalam pngelolaan cacat bawaan dbandingkan dengan metode pencitraan lainnya
karena selain aman, tidak invasive, cukup akurat, juga cukup sedrhana dibanding metode pencitraan
lainnya. Namun, akurasi pemeriksaannya masih sangat tergantung pada kemampuan resolusi alat serta
pengetahuan dan pengalaman opereter. 3

Patofisiologi
Mekanisme teratogenetik alcohol tidak diketahui tetapi mungkin berhubungan dengan
metabolism asetalhedid. Kadar asetaldehid yang tinggi dalam darah menyebabkan kelainan FAS pada
6

bayi. Pada tingkat selular metabolit ini menyebabkan kerusakan sintesis protein sehingga sel-sel
mengalami hambatan pertumbuhan. Kelainan ini termasuk kelainan pada perkembangan otak. Leiomone
dkk melaporkan gangguan pertumbuhan dan perkembangan janin yang disebabkan oleh ibu yang
mengalami ketergantungan alcohol, penelitian selanjutnya menemukan efek toksistas pada janin. Bayi
menderita sindroma ini akan tampak gelisah, hipotonia, tremor, dan menderita retardasi mental. Gejala
lain dapat terjadi hipoplasia N.optikus, visus jelek,tuli, dan terlambat berbicara. 2
Etanol menyebabkan diuresis dengan menghambat sekresi hormone antidiuretik dari hipofisis
posterior. Etanol juga menghambat sekresi oksitosin oleh hipofisis posterior dan karena itu pernah
digunakan untuk menghentikan kontraksi uteris (yang dipicu oleh oksitosin) pada partus premturus.
Etanol bedifusi bebas ke dalam cairan-cairan tubuh dan secara parsial diberiskan ke dalam urin dan
eksresi tubuh lain.4
Resiko terhadap pasien
Resiko maternal : meningkatkan tekanan darah, palpitasi, gangguan kepribadian
Resiko perinatal : fetal alcohol sindro tediri dari : ganguan pertumbuhan janin, gangguan kecerdasan dan
perilaku, hiperaktivitas, iritabilitas, kelainan otak, kelainan jantung, kelainan tulang belakang, anomaly
kraniofasial, muka yang khas (posisi telinga yang rendah, tidak pararel,muka panjang, kepala kecil, bibir
atas lebih tipis, tulang hidung pendek dan mendatar,mikrognatia, mikroflatamia/jaringan palpebra yang
pendek).2
Komplikasi
Mekanisme dasar terjadinya komplikasi yang menyebabkan efek buruk pada janin yang terpapar dengan
senyawa legal (alkohol, tembakau, amfetamin da benzodiazepine) maupun senyawa illegal
(narkotikapsikotoprika) selama kehamilan meliputi efe biologi a lingkungan serta interaksi antara
keduanya.

Menunjukan efek pemaparan senyawa terhadap sistem saearf yang sedang berkembang.
Menyebabkan persalinan kurang bulan dan gngguan pertumbuhan janin melalui mekanisme :
- Efek langsun pada pertumbuhan otak dan vasokonstriksi pada pembuluh darah uterus.
- Efek yang menyebabkan nafsu makan berkurang sehingga terjadi gangguan nutrisi, berat
-

badan sebelum hamil lebih rendah dan pertambahan berat badan selama hamil rendah.
Kemampuanmerawat dir saat jehamilanyang tidak memadai. Hal ini merupakan karekteristik

mayoritas perempuan penggunaan obat terlarang.

Mempunyai kareteristik lebih mudah depresi, agresif, dan kurang dan kurang menghargai dirinya
sendiri.2

Efek terhadap perkembangan janin. Penentu suatu bahan kimia mempunyai kemampuan atau potensi
untuk terjadinya gangguan pertumbuhan janin sangat bergantung pada kepekaan spesies, tingkat
perkembangan spesies, dan dosis tertentu.
Kerusakan yang berat selama blastogenesis menyebakan kematian pada anin, kerusakan ringan dapat
sembuh sama sekali tanpa cacat karena sel-sel pada saat ini maish berdiferensiasi mampu beregeneasi
dalam umlah besar. Selama embryogenesis dalam jumlah besar. Selama embryogenesis kerusakan
bergantung pada tingkat organogenesis, arena aktu itu organ-organ dibentuk. Ada tingkat blastula
belum terjadi diferensiasi sehingga kerusakan tidak fatal bahkan masih ada kemungkinan untuk
restitusio dan integrum. Sebaliknya jika senyawa yang mungkin merugikan mencapai blastula yang
sedang berada dalam fase diferensiasi, maka dapat terjadi cacat. Jika diferensiasi organ selesa,
kerusakan tidak lagi menimbulkan cacat, melainkan gangguan pertumbuhan atau persalinan kurang
bulan.
Umunya komplikasi terberat yang terjadi adalah kelian congenital dan asfiksia janin maupun bayi
akibat ketergantungan obat dan NAZA. Asfiksia adalah keadaan yang ditandai dengan hipoksia dan
asidosi metabolic. Adanya asfiksia, sebagian besar akan menjdi kematian segera setelah lahir.
Asfiksia berat yang berlangsung lama berhubungan dengan peingkatan risiko disfungsi neurologic
lebih lanjut.
Dalamm penilaian asfiksia perinatal, semua criteria berikut harus diperhatikan :

Asidosis metabolic atau gabungan degan asifiksia respiratorik berat pada arteri umbilical (pH <

7,0)
Nilai APGAR selama lebih dari 5 menit tetap 0-3
Gejala sisa neurologic neonatal )misalnya kejang, koa, hipotoni)
Disfungsi sistem multiorgan (misalnya : kardiovaskular, gastrointestinal, hematologic, pulmonal,
atau renal).

Konseling genetic
Konseling genetik dapat didefinisikan sebagi suatu proses mempersiapkan seorang individu untuk
menghadapi kemungkinan mengalami dan atau meneruskan suatu penyakit yang diturunkan dan
bagaiman mencegah keadaan tersebut. Prinsipya dasarnya adalah bagi mereka yang meminta pertolongan
hendaknya diberikan informasi, bukan nasehat, yang dapat membuat mereka sanggup untuk membuat
keputusan sendiri (berdasarkan inormasi yang diberikan) tentang mempunyai anak di masa mendatang.
8

Secara universal telah disepakati bahwa konseling genetic sifatnya jangan memaksa dan tidak mencoba
mengarahkan pasien pada suatu tindakan khusus. Jika mungkin, seorang yang memberikan konseling
genetika hendaknya juga mencoba melakukan suatu pendekatan yang sifatnya bukan mengajukan
pendapat.
Sebagian besar konseling genetika dapat dilakukan oleh para dokter umum dan para dokter anak.
Pasien-pasien dengan masalah-masalah yang relative kompleks dapat dirujuk ke klinik genetic khusus
yang ada di hampir semua rumah sakit besar dan pusat-pusat pendidikan. Pusat-pusat ini bertanggung
jawab untuk beberapa tugas termasuk pemeliharaan registrasi keluarga-keluarga yang individu-individu
mungkin berisiko mengalami atau meneruskan suatu penyakit genetic. Peranan registrasi genetic ini
adalah untuk menyakinkan bahwa selalu ada cara yang cepat untuk melakukan komunikasi dua arah
sehingga anggota-anggota keluarga-keluarga ini dapat mencari informasi sesingkat mungkin dan
sebaliknya sewaktu-waktu dapat diperingatkan tentang perkembangan-perkembangan baru dengan
penemuan-penemuan teknis.5
Penatalakasanaan
Bayi
Penatalaksanaan bayi bayi ini mungkin sukar , karena tidak adanya terapi yang spesifik. Di
samping mengantuk, bayi dapat tetap hipotoni dan tremor, dan prognosisnya jelek. Konsultasi mengenai
kekambuhan (rekurensi) penting dilakukan.6
Ibu
Barbiturat selama beberapa saat telah digunakan secara ekstensif sebagai hipnotik dan sedatif.
Namun sekarang kecuali untuk beberapa penggunaan yang spesifik, barbiturat telah banyak digantikan
oleh benzodiazepin yang lebih aman.
Efek utama barbiturat ialah depresi SSP. Semua tingkat depresi dapat dicapai, mulai dari sedasi,
hipnosis, berbagai tingkat anestesia, koma, sampai dengan mati. Efek hipnotik barbiturat dapat dicapai
dalam waktu 20-60 menit dengan dosis hipnotik. Tidurnya menyerupai tidur fisiologis, tidak disertai
mimpi yang mengganggu. Barbiturat sedikit menyebabkan sikap masa bodoh terhadap rangsangan luar.
Barbiturat secara oral diabsorpsi cepat dan sempurna. Bentuk garam natrium lebih cepat
diabsorpsi dari bentuk asamnya. Barbiturat yang mudah laut dalam lemak,misalnya tiopental dan
metoheksital, setelah pemberian secara IV, akan timbun di jaringan lemak dan otot. Hal ini akan
9

menyebabkan penurunan kadarnya dalam plasma dan otak secara cepat. Barbiturat yang kurang lipofiik,
misalnya aprobarbital dan fenobarbital, dimetabolisme hampir sempurna di dalam hati sebelum
diekskresikan lewat ginjal.
Efek samping hangover, gejala ini merupakan residu depresi SSP setelah efek hipnotik berakhir.
Efek residu mungkin berupa vertigo, mual, atau diare. Kadang-kadang timbul kelainan emosional.
Alergi. Reaksi alergi terutama terjadi pada individu alergik.segala bentuk hipersentivitas dapat timbul,
terutama dermatosis. Jarang terjadi dermatosis eksfoliativa yang beakhir fatal pada penggunaan
fenobarbital,

kadang-kadang

diseratai

demam,

delirum

dan

kerusakan

degeneratif

hati.

Rasa nyeri. Barbiturat sesekali menimbulkan mialgia, neuralgia, artrargia, terutama pada penderita
psikoneurotik yang menderita insomnia. Bila diberikan pada keadaan nyeri, dapat menyababkan gelisah,
eksitasi dan bahkan delirium.
Mekanisme kerja Barbiturat bekarja pada seluruh SSP, walaupun pada setiap tempat tidak sama
kuatnya. Dosis nonanestesi terutama menekan respons pasca sinaps. Penghambatan hanya terjadi pada
sinaps GABA-nergik. Walaupun demikian efek yang terjadi mungkin tidak semuanya melalui GABA
sebagai mediator. Kapasitas barbiturat membantu keraja GABA sebagian menyerupai kerja
benzodiazepin, namun pada dosis yang lebih tinggi bersifat sebagai agonis GABA-nergik,sehingga pada
dosis tinggi barbiturat dapat menimbulkan depresi SSP yang berat.

Indikasi penggunaan babiturat sebagai hipnotik-sedatif telah menurun secara nyata

karena efek terhadap SSP kurang spesifik, barbiturat memiliki indeks terapi yang lebih rendah
dibandingkan terhadap benzodiazepin, kecenderungan disalahgunakan lebih besar, dan banyak
terjadi interaksi obat. Barbiturat masih digunakan pada terapi darurat terhadap kejang, seperti
pada tetanus, eklamsia, status epilepsi, pendarahan serebral dan keracunan konvulsan.
Terapinya adalah pemberian barbiturate jangka pendek untuk mengontrol gejala. Alcohol juga
dapat berdampak pada defisiensi makanan, sehingga wanita hamil yang peminum perlu perhatikan asupan
nutrisi dan suplementasi vitamin. Wanita peminum alcohol yang berat juga akan mengalami gangguan
enzim hati sehingga harus dilakukan pemeriksaan fungsi hati. 1

10

Daftar pustaka
1. Obstretri Williams,F.Gary Cunningham;alih bahasa,Bram U.Ed23,Jakarta:EGC,2012
2. Ilmu kebidanan Sarwono Prawirohardjo/editor ketua, Abdul Bari Saifudin,editor,Triajiatmo
Rachimhadhi,Gulardi H.Wiknjosastro,-Ed.4,Cet 3-Jakarta: PT Bina Pustaka,2010
3. UltraSonoGrafi Obstretri dan Ginekologi,Adhi Pribadi, Johanes C Mose,

Firman

F.wirakusumah,Jakarta,2011
4. Tinjauan Klinis hasil laboratorium. Ronald A. Sacher, Richad A,Mcpherson. Ed 11, Jakarta: EGC
2004
5. Dasar-dasar Pediatri. David Hull, Derek I Jhonson. ED 3, Jakarta:EGC 2008
6. Ilmu Kesehatan anak Nelson, Berhman,Kliegman,Arvin.Ed 15, Jakarta:EGC
11

7. Biology Jl.1.Campbell,Reece,Mitchell.Ed 5, Jakarta :2000

12