BAB 1 PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Karsinoma lidah adalah tumor agresif dengan prognosis buruk.

Dalam onkologi sel skuamosa kanker kepala dan leher sering dianggap bersama-sama karena mereka berbagi banyak kesamaan - di kejadian, jenis kanker, faktor predisposisi, fitur patologis, pengobatan dan prognosis. 1 Sampai dengan 30% dari pasien dengan satu kepala primer dan tumor leher akan memiliki rongga mulut kedua primer malignancy. Rongga mulut terdiri dari dua bagian: bagian depan-yang merupakan ruang antara bibir dan pipi dan gigi dan gusi, dan mulut yang tepat-yang bersifat internal ke gigi. Rongga mulut mengacu pada seluruh isi bidang ini termasuk pipi, gusi, lidah gigi, dan langit-langit. Fungsi daerah ini termasuk konsumsi dan fase pertama dari pencernaan makanan (kerusakan mekanis oleh gigi melalui mengunyah), rasa, respirasi dan fungsi pidato (gerakan rongga mulut dan komponennya bentuk suara yang dihasilkan oleh laring dalam kata-kata). 1 Lidah adalah organ berupa otot yang sangat mobile yang, saat istirahat, mengisi sebagian besar rongga mulut. Ini memiliki banyak peran termasuk rasa, mengunyah (pengunyahan), menelan (deglutition), berbicara dan membersihkan rongga mulut. peran utama adalah untuk mendorong bolus makanan ke belakang dan ke faring untuk memulai menelan dan membentuk kata-kata untuk mengaktifkan komunikasi. Ini muncul dari lantai mulut, sebagian di orofaring, dan terdiri dari otot tertutup oleh selaput lendir. 2 1.2 Tujuan Memberikan gambaran tentang penyakit karsinoma tonsil bagi para pembaca. 1.3 Manfaat Menambah pengetahuan tentang penyakit karsinoma lidah sehingga para dokter muda kelak dapat dengan mudah mendiagnosis dan member terapi awal sehingga prognosis penyakit lebih baik.

BAB 2
1

PEMBAHASAN 2.1 Definisi Tumor ganas lidah adalah keganasan yang terdapat pada lidah. Bentuk yang paling banyak ditemukan adalah karsinoma sel skuamosa lidah. Karsinoma sel skuamosa lidah merupakan salah satu bentuk karsinoma rongga mulut yang mempunyai presentase paling banyak dari seluruh keganasan rongga mulut (90-97%).3 Gambar 2.1 :

2.2 Epidemiology Angka kejadian kanker lidah ini relatif umum, dengan 3% dari seluruh penyakit berbahaya yang timbul dalam rongga mulut. Kanker Lidah lebih umum dari semua jenis kanker rongga mulut kecuali orang-orang dari bibir dan terjadi dengan bertambahnya usia. Hal ini jarang terjadi sebelum usia 40 dan insiden tertinggi penyakit ini dalam dekade-dekade 6 dan 7 dengan perbandingan pria dan wanita 3 : 1. Secara geografis, tumor ditemukan di seluruh dunia, tetapi ada variasi yang signifikan dalam insiden. Penyakit ini terjadi dengan kejadian tertinggi pada populasi India. 3 2.3 Etiologi Faktor risiko untuk pengembangan dasar karsinoma lidah termasuk alkohol kronis dan penggunaan tembakau, usia lebih tua, lokasi geografis, dan sejarah keluarga atas kanker saluran aerodigestive. Paparan Lingkungan untuk polisiklik hidrokarbon aromatik, asbes, dan asap pengelasan dapat meningkatkan resiko kanker faring. Kekurangan gizi dan agen infeksi (terutama papillomavirus dan jamur) juga mungkin memainkan peran penting.3,4
2

2.4 Patofisiologi Unsur-unsur penyebab kanker (onkogen) dapat digolongkan ke dalam tiga kelompok besar, yaitu energi radiasi, senyawa kimia dan virus.10 1. Energi radiasi Sinar ultraviolet, sinar-x dan sinar gamma merupakan unsur mutagenik dan karsinogenik. pirimidin. Radiasi ultraviolet pada dapat menyebabkan terbentuknya dimmer dasar Kerusakan DNA diperkirakan menjadi mekanisme

timbulnya karsinogenisitas akibat energi radiasi. Selain itu, sinar radiasi menyebabkan terbentuknya radikal bebas di dalam jaringan. Radikal bebas yang terbentuk dapat berinteraksi dengan DNA terjadi kerusakan molekular. 2. Senyawa kimia Sejumlah besar senyawa kimia bersifat karsinogenik. Kontak dengan senyawa kimia dapat terjadi akibat pekerjaan seseorang, makanan, atau gaya hidup. Adanya interaksi senyawa kimia karsinogen dengan DNA dapat mengakibatkan kerusakan pada DNA. Kerusakan ini ada yang masih dapat diperbaiki dan ada yang tidak. Kerusakan pada DNA yang tidak dapat diperbaiki dianggap sebagai penyebab timbulnya proses karsinogenesis. 3. Virus Virus onkogenik mengandung DNA atau RNA sebagai genomnya. Adanya infeksi virus pada suatu sel dapat mengakibatkan transformasi maligna, hanya saja bagaiamana protein virus dapat menyebabkan transformasi masih belum diketahui secara pasti. Berdasarkan beberapa penelitian, DNA merupakan makromolekul yang penting dalam proses karsinogenesis, hal ini didasari dari:10 a. Sel kanker memproduksi sel kanker, dimana adanya perubahan esensial yang menyebabkan timbulnya sel kanker diteruskan dari sel induk kepada turunan, berhubungan dengan peranan DNA. b. Adanya karsinogen akan merusak DNA, sehingga menyebabkan mutasi pada DNA. c. Banyak sel tumor yang memperlihatkan kromosom yang abnormal. d. DNA sel kanker dapat menyebabkan transformasi sel normal menjadi sel kanker.
3

dan makromolekul lainnya sehingga

sel

Rokok telah terbukti sebagai karsinogen pada percobaan terhadap binatang karena mengandung banyak radikal bebas dan epoxides yang berbahaya. Pengaruh yang ditimbulkan oleh rokok berupa perubahan mukosa saluran aerodigestivus. Hal ini berhubungan dengan kerusakan gen p53, dimana jika terjadi mutasi, hilang atau rusaknya gen p53 maka resiko untuk terjadinya kanker akibat rokok akan meningkat. Peningkatan angka kejadian keganasan berhubungan erat dengan penggunaan alkohol dan rokok. Resiko untuk terjadinya kanker kepala dan leher pada orang perokok dan peminum alkohol 17 kali lebih besar daripada yang tidak perokok atau peminum alkohol..9 Menurut Hanh dkk, terdapat 6 faktor yang menyebabkan perkembangan untuk sel : 1. Berproliferasi autonom
2. Menghambat sinyal growth inhibition

3. Kemampuan menghindari apoptosis 4. Immortal 5. Angiogenesis 6. Menginvasi jaringan lain dan metastasis Patogenesis tumor ganas merupakan proses biasanya memakan waktu yang cukup lama. Pada tahap awal terjadi inisiasi karena ada inisiator yang memulai pertumbuhan sel yang abnormal. Inisiator ini dibawa oleh zat karsinogenik. Bersamaan dengan atau setelah inisiasi, terjadi promosi yang dipicu oleh promoter sehingga terbentuk sel yang polimorfis dan anaplastik. Selanjutnya terjadi progresi yang ditandai dengan invasi sel-sel ganas membrane basalis. Semua proses ini terjadi pada tahap induksi tumor dan digambarkan sebagai berikut: ke dapat

Gambar : Inisiasi, promosi dan progresi sel kanker.13

Faktor utama yang menyebabkan inisiasi keganasan adalah akibat ketidakmampuan DNA untuk memperbaiki sistem yang mendeteksi adanya transformasi sel akibat paparan onkogen. Kerusakan pada DNA meliputi hilangnya atau bertambahnya kromosom, penyusunan ulang kromosom, dan penghapusan kode kromosom. Penghapusan atau penggandaan bagian-bagian aktivasi karsinogenik.9 Perubahan genetik pada karsinoma sel skuamosa kepala dan leher belum diketahui secara pasti. Califano dkk mengemukakan hilangnya kromosom 9p21 atau 3p menyebabkan perubahan dini pada mukosa kepala dan leher sehingga mengakibatkan munculnya karsinoma sel skuamosa. Namun, teori lain menyatakan bahwa hilangnya kromosom 17p pada gen supresor tumor juga turut berperan tethadap keganasan kepala dan leher. Selain itu, hilangnya kromosom 3p21 men yebabkan perubahan hyperplasia dan displasia, sedangkan hilangnya kromosom 6p, 8p, 11q, 14q, dan 4q26-28 menyebabkan terjadinya invasi ke jaringan sekitar.8,9 kromosom memungkinkan untuk ditempati oleh onkogen atau gen supresor tumor. Sedangkan penyusunan ulang kromosom dapat berubah menjadi

2.5 Manifestasi Klinis Gejala-gejala kanker lidah antara lain adalah timbulnya ulkus (luka) seperti sariawan yang tidak sembuh dengan pengobatan adekuat, mudah berdarah Bagian tengah ulkus relatif lembut dan mudah berdarah. Perdarahan terjadi ketika tekanan diberikan pada tempat kanker, saat mengunyah, minum atau menelan. Fokus kanker adalah sangat lembut dan tidak tahan tekanan dalam bentuk apapun, sehingga mengakibatkan pendarahan. Perdarahan merupakan indikasi penting dan gejala kanker lidah.,. Sakit tenggorokan terus-menerus adalah gejala kanker lidah yang utama dan sering terjadinya mati rasa di lidah dan mulut. Selain itu, perubahan suara, lidah kaku dengan gerakan berkurang, dan bau mulut adalah gejala kanker lidah lain yang terkait serta benjolan di bagian belakang tenggorokan, pembesaran kelenjar getah bening leher, yang tak dapat dijelaskan dan penurunan berat badan yang berlebihan.. Pasien juga mengeluh kesulitan dalam membuka mulut dan kehadiran massa di leher.

Gambar 2.2 :

Pada stadium dini, kanker lidah tidak menimbulkan nyeri dan biasanya ditemukan pada pemeriksaan rutin pada gigi dan mulut. Kanker biasanya timbul di bagian pinggir lidah, hampir tidak pernah ditemukan kanker pada pangkal lidah kecuali pada seseorang yang pernah menderita sinus yang tidak pernah mendapatkan pengobatan selama beberapa tahun. Karsinoma sel skuamosa pada sel lidah seringkali tampak seperti luka terbuka (borok) dan cenderung tumbuh ke dalam jaringan di bawahnya. Bintik kecoklatan mendatar seperti bercak sering ditemukan pada perokok yaitu di sisi biasanya rokok atau pipa diletakkan pada bibir.5 Gambar 2.3:

2.6 Diagnosis6 2.6.1 Biopsi langsung merupakan metode baku untuk memperoleh jaringan dari lesi dirongga mulut dan orofaring. 2.6.2 Sitologi
6

Pemeriksaan sitologi eksfoliatifa dari spesimen kerokan atau inprint dari tumor primer dikerjakan pada lesi yang berupa bercak/superficial. Bila hasilnya :

Klas I- III : lakukan ulangan sitologi 3 bulan lagi.Bila 2x ulangan sitologi tetap klas IIII maka perlu dibiopsi Klas IV-V : lakukan biopsi

2.6.3 Panendoskopi Dilakukan untuk menentukan perluasan lesi yang besar dan terletak disebelah posterior dan untuk menyingkirkan adanya tumor primer simultan. 2.6.4 Biru toluidine Sebuah zat pewarna yang dibubuhkan in situ sebagai salah satu cara diagnostik tambahan dalam mendeteksi karsinoma sel skuamosa yang akan memberi warna biru pada sel kanker. Jaringan normal tidak mengisap warna, sedang lesi pra-ganas atau non neoplasma tidak konstan mengisap warna.Menurut Mashberg tehnik memberi warna rongga mulut sebagai berikut: 1. Kumur dengan larutan asam asetat 1% : 20 detik 2. Kumur dengan air : 20 detik, 2 x 3. Kumur dengan larutan toluidine blue 1% : 5-10 cc 4. Kumur lagi dengan larutan asam asetat 1% : 1 menit 5. Kumur dengan air. Pembacaan hasil pemeriksaan dilakukan 24 jam kemudian, pemeriksaan ini memiliki sensitivitas dan spesifisitas sebesar 90%.Adapun larutan toluidine biru terdiri dari : 1.Toluidine chlorida : 1 gr 2. Asam asetat : 10 cc 3. Alkohol absolut : 4,2 cc 4.Aquadest: 100 cc 2.6.5 PET (Positron Emission Tomography) Pemeriksan imaging dengan PET Pemeriksaan Positron Emission Tomography menggunakan tirosin sebagai tracer memiliki sensitivitas dan spesifisitas cukup tinggi untuk karsinoma.Pemeriksaan ini dapat mendeteksi tumor <4mm. Untuk staging memiliki sensitivitas 71% dan spesifisitas 99%, sedangkan untuk dteksi kekambuhan memiliki sensitivias 92% dan spesifisitas 81%.
7

2.7 Penatalaksanaan Penanganan kanker lidah ini sebaiknya dilakukan secara multidisipliner yang melibatkan beberapa bidang spesialis yaitu: 1 oncologic surgeon plastic & reconstructive surgeon radiation oncologist medical oncologist dentists rehabilitation specialists Beberapa hal yang harus diperhatikan dalam penanganan kanker lidah ini ialah eradikasi dari tumor, pengembalian fungsi dari rongga mulut, serta aspek kosmetik /penampilan penderita. Beberapa faktor yang perlu dipertimbangkan dalam penentuan macam terapi ialah : 1 a) Umur penderita b) Keadaan umum penderita c) Fasilitas yang tersedia d) Kemampuan dokternya e) Pilihan penderita. Penatalaksanaan pasien tumor ganas lidha dilakukan dengan operasi, radiasi, kemoterapi, atau kombinasi dua atau ketiganya, tergantung dari jenis tumor dan durasinya. Keputusan tentang tindakan terbaik yang dapat dilakukan harus dibuat oleh seseorang yang mempunyai keahlian khusus tentang keganasan leher dan kepala. 1,2,3 Untuk lesi yang kecil (T1 dan T2), tindakan operasi atau radioterapi saja dapat memberikan angka kesembuhan yang tinggi, dengan catatan bahwa radioterapi saja pada T2 memberikan angka kekambuhan yang lebih tinggi daripada tindakan operasi. 1 Untuk T3 dan T4, terapi kombinasi operasi dan radioterapi memberikan hasil yang paling baik. Pemberian neo-adjuvant radioterapi dan atau kemoterapi sebelum tindakan operasi dapat diberikan pada kanker rongga locally advanced (T3,T4). Radioterapi dapat diberikan secara interstisial atau eksternal, tumor yang eksofitik dengan ukuran kecil akan lebih banyak berhasil daripada tumor yang endofitik dengan ukuran besar. 1 Peran kemoterapi pada penanganan kanker lidah masih belum banyak, dalam tahap penelitian kemoterapi hanya digunakan sebagai neo-adjuvant pre-operatif atau adjuvan postoperatif untuk sterilisasi kemungkinan adanya mikro metastasis. 1
8

Sebagai pedoman terapi untuk kanker rongga mulut dianjurkan seperti berikut: T1,2 : eksisi luas atau radioterapi T3,4 : eksisi luas + deseksi supraomohioid + radioterapi pasca bedah Untuk tumor lidah T3 dan T4, penanganan N0 dapat dilakukan deseksi leher selektif atau radioterapi regional pasca bedah. Sedangkan N1 yang didapatkan pada setiap T harus dilakukan deseksi leher radikal. Bila memungkinkan, eksisi luas tumor primer dan deseksi leher tersebut harus dilakukan secara en-block. Pemberian radioterapi regional pasca bedah tergantung hasil dari pemeriksaan patologis metastase pada kelenjar getah bening tersebut (jumlah kelenjar getah bening yang positif metastase, penembusan kapsul kelenjar getah bening/ ektra kelenjar getah bening). 1 A. Terapi Kuratif Terapi kuratif diberikan pada tumor lidah stadium I, II, dan III. 1 1. Terapi utama Terapi utama untuk stadium I dan II ialah operasi atau radioterapi yang masingmasing mempunyai kelebihan dan kekurangannya masing-masing. Sedangkan untuk stadium III dan IV yang masih operabel ialah kombinasi operasi dan radioterapi pasca bedah. 1 Pada terapi kuratif haruslah diperhatikan: a) b) c) a. Operasi Indikasi operasi: 1 1) Kasus operable 2) Umur relatif muda 3) Keadaan umum baik 4) Tidak terdapat ko-morbiditas yang berat b. Radioterapi Indikasi radioterapi : 1 1) Kasus inoperable 2) T1,2 tempat tertentu (lihat diatas)
9

Menurut prosedur yang benar, karena kalau salah hasilnya tidak menjadi kuratif. Fungsi mulut untuk bicara, makan, minum, menelan, bernafas, tetap baik. Kosmetis cukup dapat diterima.

3) Kanker pangkal lidah 4) Umur relatif tua 5) Menolak operasi 6) Ada ko-morbiditas yang berat 2. Terapi tambahan a. Radioterapi Radioterapi tambahan diberikan pada kasus yang terapi utamanya operasi. 1 (1) Radioterapi pasca-bedah Diberikan pada T3 dan T4a setelah operasi, kasus yang tidak dapat dikerjakan eksisi radikal, radikalitasnya diragukan, atau terjadi kontaminasi lapangan operasi oleh sel kanker. (2) Radioterapi pra-bedah Radioterapi pra-bedah diberikan pada kasus yang operabilitasnya diragukan atau yang inoperabel. b. Operasi Operasi dikerjakan pada kasus yang terapi utamanya radioterapi yang setelah radioterapi menjadi operabel atau timbul residif setelah radioterapi. 1 c. Kemoterapi Kemoterapi diberikan pada kasus yang terjadi kontaminasi lapangan operasi oleh sel kanker, kanker stadium III atau IV atau timbul residif setelah operasi dan atau radioterapi. 1 3. Terapi Komplikasi Pada umumnya stadium I sampai II belum ada komplikasi penyakit, tetapi dapat terjadi komplikasi karena terapi. Terapinya tergantung dari komplikasi yang ada, misalnya: 1 Nyeri: analgetika Infeksi: antibiotika Anemia: hematinik

4. Terapi bantuan Dapat diberikan nutrisi yang baik, vitamin, dsb. 1 5. Terapi sekunder Kalau ada penyakit sekunder diberi terapi sesuai dengan jenis penyakitnya.

10

B. Terapi Paliatif Terapi paliatif ialah untuk memperbaiki kwalitas hidup penderita dan mengurangi keluhannya terutama untuk penderita yang sudah tidak dapat disembuhkan lagi. 1 Terapi paliatif diberikan pada penderita kanker lidah yang: 1 1. Stadium IV yang telah menunjukkan metastase jauh 2. Terdapat ko-morbiditas yang berat dengan harapan hidup yang pendek 3. Terapi kuratif gagal 4. Usia sangat lanjut Keluhan yang perlu dipaliasi antara lain: 1 1. Loko regional : Ulkus di mulut/leher Nyeri Sukar makan, minum, menelan Mulut berbau Anoreksia Fistula oro-kutan Nyeri Sesak nafas Sukar bicara Batuk-batuk Badan mengurus Badan lemah

2. Sistemik:

2.8 Komplikasi Tumor ganas pada lidah yang tidak ditangani segera akan melakukan penyebaran ke jaringan di dalam rongga mulut dan leher yang lebih dalam. Akhirnya, menyebar ke kelenjar getah bening di sekitarnya. Pada tingkat lanjutan ini, penderita akan mengalami komplikasi akibat dari penyebaran itu. Komplikasi-komplikasi yang bisa timbul termasuk :7 1. Sulit menelan 2. Nyeri tenggorok
11

3. Perdarahan 4. Sumbatan jalan nafas 5. Gangguan fonasi suara 6. Glossitis 7. Mulut kering 8. Penurunan berat badan akibat kurangnya nafsu makan 9. Kekambuhan 2.9 Prognosis Seperti pada kasus-kasus tumor lainnya, deteksi dini dan pengobatan yang tepat serta adekuat menunjukkan prognosis yang baik. Namun ada beberapa faktor yang bisa mempengaruhi prognosis yaitu :8 1. Ukuran massa tumor Ukuran yang kecil dari massa bisa dieksisi dan ditangani dengan mudah justru menurunkan angka kematian berbanding massa yang lebih besar. 2. Metastasis Tumor ganas lidah menyebar ke organ-organ sekitar seperti mulut, tenggorokan, leher, mandibula, dan kelenjar getah bening dengan cepat jika tidak sekitar segera ditangani. Akibatnya, gejala-gejala lain akan timbul dari komplikasi tersebut. Penderita dengan keadaan ini menunjukkan prognosis yang buruk. 3. Gaya hidup Mengkonsumsi alkohol dan merokok merupakan faktor predisposisi untuk terjadinya tumor ganas pada lidah. Kebiasaan mengambil bahan-bahan ini dalam kehidupan sehari-hari memperburuk prognosis penyakit.

BAB 3 KESIMPULAN Tumor ganas lidah adalah keganasan yang terdapat pada lidah. Bentuk yang paling banyak ditemukan adalah karsinoma sel skuamosa lidah. Karsinoma sel skuamosa lidah merupakan salah satu bentuk karsinoma rongga mulut yang mempunyai presentase paling banyak dari seluruh keganasan rongga mulut.
12

Hal ini jarang terjadi sebelum usia 40 dan insiden tertinggi penyakit ini dalam dekadedekade 6 dan 7 dengan perbandingan pria dan wanita 3 : 1. Faktor risiko untuk pengembangan dasar karsinoma lidah termasuk alkohol kronis dan penggunaan tembakau, usia lebih tua, lokasi geografis, dan sejarah keluarga atas kanker saluran aerodigestive. Gejala-gejala kanker lidah antara lain adalah timbulnya ulkus (luka) seperti sariawan yang tidak sembuh dengan pengobatan adekuat, mudah berdarah Bagian tengah ulkus relatif lembut dan mudah berdarah. Perdarahan terjadi ketika tekanan diberikan pada tempat kanker, saat mengunyah, minum atau menelan. Diagnosis pasti ditegakkan berdasarkan hasil biopsi histopatologi jaringan lidah. Penanganan kanker lidah ini sebaiknya dilakukan secara multidisipliner. Beberapa hal yang harus diperhatikan dalam penanganan kanker lidah ini ialah eradikasi dari tumor, pengembalian fungsi dari rongga mulut, serta aspek kosmetik /penampilan penderita. Tumor ganas pada lidah yang tidak ditangani segera akan melakukan penyebaran ke jaringan di dalam rongga mulut dan leher yang lebih dalam. Akhirnya, menyebar ke kelenjar getah bening di sekitarnya. Pada tingkat lanjutan ini, penderita akan mengalami komplikasi akibat dari penyebaran itu. Seperti pada kasus-kasus tumor lainnya, deteksi dini dan pengobatan yang tepat serta adekuat menunjukkan prognosis yang baik.

DAFTAR PUSTAKA
1

American Cancer Oral. Tounge Cancer. 2007. Avalaible from: http://american cancer oral.blogspot.com/2011/05/tumor-ganas-rongga-mulut.html (diakses tanggal 18 Meir 2011)
13

Yohannes, S. Tongue Carcinoma. Available from: www.emedicine.com Last update ADAM, George L. 1997. Boies : buku ajar penyakit THT. Jakarta : EGC Heinz Hans, Naumann. 1993. Differential Diagnosis in Otolaryngology.New Delhi : Anonim. Tongue Carcinoma Available from: www.onlinecancerguide.com Last

10 Sep 2010. [Diakses tanggal 18 Mei 2011].

3 4

JAYPEE BROTHERS.
5

update 2008. [Diakses tanggal 16 Desember 2010].

6

Davies L, Welch HG. Epidemiology of head and neck cancer in the United States. Sjamsuhidajat, R., 2004. Neoplasma dalam Buku Ajar Ilmu Bedah. Edisi 2. Jakarta: Murray, K Robert. Kanker, Gen Kanker dan Faktor Pertumbuhan dalam Nguyen T. C hau, Padh ya A. Tapan. Cell Biology of Head and Neck Squamous

Otolaryngol Head Neck Surg 2006 Sep;135(3):451-7.

7

EGC pp 131-2.
8

Biokimia Harper. Edisi 24. Jakarta. EGC. 1999. 779-98

9

Cell Carcinoma. Available from: www.emedicine.com Last update 13 Oct 2008. [Diakses tanggal 16 Desember 2010].
10 Scher L. Richard, Richtsmeier J. William. Tumor Biology and Immunology of

Head and Neck Cancer. Edition. United States of America. 1998. 1401-11.

14