BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Pemberian materi biologi dasar ditujukan agar mahasiswa dapat mengetahui dasar-dasar dari ilmu biologi, dapat memberikan pengetahuan yang belum pernah didapat pada tingkat lanjutan atas, dan dapat mengingatkan kembali materi yang telah diberikan pada waktu di tingkat lanjutan. Pemberian materi terutama pada mata kuliah Biologi Dasar I perlu ditingkatkan terus menerus baik kuantitas maupun kualitasnya. Salah satu upayanya, dapat dilakukan dengan kunjungan ke objek wisata flora dan fauna untuk melakukan penelitian. Pemberian materi biologi dasar ini diwajibkan untuk mahasiswa semester 1berdasarkan silabus pembelajaran yang harus dilaksanakan dalam proses pembelajaran.

B. Tujuan 1. 2. 3. Mahasiswa mampu mendalami makalah yang dibuatnya. Dapat memberi pengetahuan kepada mahasiswa yang membacanya. Memberikan mahasiswa untuk mendalami penyebab, gejala, dan penanggulangannya pada penyakit Tay Sachs.

BAB II PEMBAHASAN

I.

Pengertian Penyakit Tay Sachs (di singkat TSD, juga dikenal sebagai GM2 yaitu Gangliosidosis atau Hexosaminidase devisiensi A) adalah suatu kelainan genetic resesif autosom. Dalam varian yang paling umum, yang dikenal sebagai infantile penyakit tay sachs, itu menyebabkan kerusakan tanpa henti dari kemampuan mental dan fisik yang dimulai sekitar enam bulan usia dan biasanya menyebabkan kematian pada usia 4 (empat) tahun. Hal ini disebabkan olen cacat genetic dalam gen tunggal dengan satu salinan gen cacat dari yang diwariskan oleh setiap orang tua. Penyakit ini terjadi ketika jumlah berbahaya dari komponen membrane sel yang dikenal sebagai gangliosida terakumulasi dalam sel-ssel syaraf otak, akhirnya mengarah pada kematian dini sel-sel. Saat ini tidak ada obat ataupun pengobatan penyakit itu. Tay sachs merupakan penyakit langka, dan gangguan resesif autosomal, seperti cystic fibrosis dan anemia sel sabit, jauh lebih umum. Penyakit ini dinamai dokter mata Inggris Warren Tay, yang pertama kali menggambarkan titik merah pada retina mata pada 1881, dan neurolog Amerika Bernard Sachs dari Rumah Sakit Mount Sinai, New York yang menggambarkan perubahan-perubahan seluler Tay-Sachs dan mencatat peningkatan prevalensi pada populasi Yahudi Eropa Timur (Ashkenazi) pada tahun 1887. Penelitian di akhir abad 20 menunjukkan bahwa penyakit Tay-Sachs disebabkan oleh mutasi genetik pada gen pada kromosom 15 hexa. Sejumlah besar mutasi Hexa telah ditemukan, dan yang baru masih dilaporkan. Mutasi ini mencapai frekuensi yang signifikan dalam beberapa populasi. Perancis Kanada tenggara Quebec memiliki frekuensi pembawa sama dengan Yahudi Ashkenazi, tetapi mereka membawa mutasi yang berbeda. Banyak Cajun Louisiana selatan membawa mutasi yang sama yang paling umum di Yahudi Ashkenazi. Kebanyakan hexa mutasi yang langka, dan tidak terjadi pada populasi terisolasi secara genetik. Penyakit ini berpotensi dapat terjadi dari warisan dua mutasi gen yang tidak terkait dalam hexa.

Tanda dan gejala

Tay-Sachs penyakit diklasifikasikan dalam bentuk varian, didasarkan pada waktu timbulnya gejala neurologis. Bentuk-bentuk varian mencerminkan keberagaman di dasar mutasi. * Infantil TSD. Bayi dengan penyakit Tay-Sachs tampaknya berkembang secara normal

selama enam bulan pertama setelah kelahiran. Kemudian, sel-sel saraf menjadi buncit dengan Gangliosida, kemunduran tanpa henti dari kemampuan mental dan fisik terjadi. Anak menjadi buta, tuli, dan tidak mampu menelan. Otot mulai atrofi dan kelumpuhan set in Kematian biasanya terjadi sebelum usia empat [1].

* Juvenile TSD. Sangat jarang, remaja penyakit Tay-Sachs biasanya menyajikan sendiri pada anak-anak antara dua dan 10 tahun. Mereka mengembangkan kognitif, motor, dan kesulitan berbicara (disartria), kesulitan menelan (disfagia), kegoyangan cara berjalan (ataksia), dan kelenturan. Pasien dengan Juvenile TSD biasanya meninggal antara lima dan lima belas tahun. [3]

* Dewasa / TSD Onset Akhir. Suatu bentuk yang jarang dari gangguan, yang dikenal sebagai Dewasa penyakit Tay-Sachs Onset atau Onset penyakit Tay-Sachs Akhir (BANYAK), terjadi pada pasien berusia 20-an dan awal 30-an. BANYAK sering salah didiagnosis, dan biasanya non-fatal. Hal ini ditandai dengan kegoyangan dari kiprah dan kerusakan neurologis progresif. Gejala BANYAK, yang hadir pada masa remaja atau awal masa dewasa, termasuk berbicara dan kesulitan menelan, kegoyangan dari gaya berjalan, kelenturan, penurunan kognitif, dan penyakit kejiwaan, terutama skizofrenia seperti psikosis. [4]

[Sunting] Akhir Onset Tay-Sachs (BANYAK)

Sampai tahun 1970-an dan 80-an, ketika genetika molekular penyakit menjadi dikenal, bentukbentuk remaja dan dewasa penyakit ini tidak selalu diakui sebagai varian dari TSD. Pascakanakan Tay-Sachs sering salah didiagnosis sebagai gangguan neurologis lainnya, seperti ataksia Friedreich [5] Pasien dengan BANYAK sering menjadi penuh-waktu pengguna kursi roda di masa dewasa, tetapi banyak hidup dewasa penuh jika kesulitan kejiwaan dan fisik ditampung. . Gejala kejiwaan dan kejang dapat dikontrol dengan obat-obatan. [6]

Wartawan Janet Perak Ghent menggambarkan pengalaman Vera, yang Rusia Yahudi keluarganya berimigrasi ke Amerika Serikat ketika ia masih kecil: "Dua puluh tahun lalu, ketika dia berusia 14, pidato Vera Pesotchinsky yang menjadi cadel di kali, sehingga orangtuanya

mengirimnya ke pidato terapis. Kemudian, dia mulai memiliki masalah koordinasi dan kadangkadang jatuh Dia tidak pernah bisa mengupas kentang.. " Ibu Vera bersikeras bahwa ada sesuatu yang salah, membawanya ke spesialis di bidang neurologi dan psikiatri. Setelah 12 tahun dan banyak kesalahan diagnosis, keluarga Pesotchinsky menerima diagnosis definitif BANYAK. Meskipun cacat nya, Vera lulus dari Wellesley College dan menerima gelar MBA dari Santa Clara University. Ghent melaporkan bahwa Vera hidup mandiri sebagai orang dewasa, bekerja sehari dalam bisnis keluarga, dan bahwa ia bersikeras tentang tidak menjadi "Tay-Sachs anak poster." Vera menjelaskan bagaimana dia hidup dengan penyakitnya: ".. Anda bisa jatuh terpisah dan menjadi bangkai kapal atau melakukan apa yang Anda dapat dengan itu Jika aku tidak melakukan apa yang saya lakukan, saya akan mendapatkan lebih buruk" [7] [Sunting] Genetika Penyakit Tay-Sachs diwariskan dalam pola autosom resesif, digambarkan di atas.

TSD adalah gangguan genetik autosom resesif, yang berarti bahwa ketika kedua orang tua adalah pembawa, ada risiko 25% melahirkan anak yang terkena [1]. Ini juga berarti bahwa mutasi dapat diturunkan melalui beberapa generasi tanpa mewujudkan sebagai genetik gangguan. [8] gen autosom adalah gen kromosom yang tidak terletak pada salah satu kromosom seks.. Setiap individu membawa dua salinan dari setiap gen autosom, satu salinan dari setiap orangtua. Ketika kedua orang tua membawa mutasi, rasio Mendel klasik 25% menentukan kemungkinan penyakit [1] Seperti halnya dengan semua penyakit genetik, TSD mungkin timbul dalam setiap generasi dari mutasi baru, meskipun mutasi tersebut jarang terjadi..

Penyakit resesif autosomal terjadi ketika seorang anak memiliki dua salinan yang rusak dari gen autosom, saat menyalin tidak dapat ditranskripsi atau dinyatakan sebagai produk enzim fungsional. Gen hexa terletak di lengan (q) panjang kromosom 15 antara posisi 23 dan 24.

Hasil penyakit dari mutasi pada kromosom 15 pada gen Hexa pengkodean subunit alpha-beta-Nacetylhexosaminidase A, enzim lisosomal. Pada tahun 2000, lebih dari 100 mutasi telah diidentifikasi dalam gen Hexa, [9] dan mutasi baru masih dilaporkan. Mutasi ini telah termasuk insersi pasangan basa dan penghapusan, mutasi sambatan situs, mutasi titik, dan pola yang lebih

kompleks lainnya. Masing-masing mutasi mengubah produk protein, dan dengan demikian menghambat fungsi enzim dalam beberapa cara. Dalam beberapa tahun terakhir, populasi studi dan analisis silsilah telah menunjukkan bagaimana mutasi tersebut muncul dan menyebar dalam populasi pendiri kecil. Awal penelitian difokuskan pada beberapa populasi pendiri seperti:

* Yahudi Ashkenazi. Sepasang penyisipan basa empat ekson 11 (1278insTATC) hasil dalam kerangka membaca diubah untuk gen hexa. Mutasi ini adalah mutasi paling umum pada populasi Yahudi Ashkenazi, dan mengarah ke bentuk infantil Tay-Sachs penyakit [10]. * Cajun. Mutasi yang sama ditemukan di antara Yahudi Ashkenazi terjadi pada populasi Cajun Louisiana selatan, [11] sebuah kelompok etnis di Amerika yang telah terisolasi selama beberapa ratus tahun karena perbedaan linguistik. Para peneliti telah melacak operator dari keluarga beberapa Louisiana beberapa pendiri tunggal, tidak diketahui Yahudi, yang tinggal di Perancis pada abad ke-18 [12]. * Prancis Kanada. Sebuah mutasi yang tidak berhubungan dengan mutasi Ashkenazi dominan, penghapusan urutan panjang, terjadi dengan frekuensi yang sama dalam keluarga dengan keturunan Perancis Kanada, dan memiliki efek patologis yang sama. Seperti populasi Yahudi Ashkenazi, populasi Kanada Perancis tumbuh pesat dari kelompok pendiri kecil, dan tetap terisolasi dari populasi sekitar karena hambatan geografis, budaya, dan bahasa. Pada hari-hari awal penelitian Tay-Sachs, diyakini bahwa mutasi dalam dua populasi itu identik, yang mengalir gen dicatat prevalensi TSD di Quebec timur. Beberapa peneliti menyatakan bahwa nenek moyang Yahudi produktif harus memiliki memperkenalkan mutasi ke populasi Kanada Perancis. Teori ini kemudian dikenal sebagai "Hipotesis Trader Fur Yahudi" antara peneliti dalam genetika populasi. Namun, penelitian berikutnya telah menunjukkan bahwa dua mutasi tidak berhubungan, dan analisis silsilah telah menelusuri mutasi Perancis Kanada ke keluarga pendiri yang tinggal di selatan Quebec pada akhir abad 17 [13]. [14]

Pada tahun 1960 dan awal 1970-an, ketika dasar biokimia penyakit Tay-Sachs pertama kali mulai dikenal, tidak ada mutasi telah diurutkan secara langsung untuk setiap penyakit genetik. Para peneliti dari era yang belum tahu bagaimana polimorfisme umum akan terbukti. Para "Fur Hipotesis Trader Yahudi," dengan implikasinya bahwa mutasi tunggal harus telah menyebar dari satu populasi ke yang lain, mencerminkan pengetahuan tentang waktu. Penelitian selanjutnya

telah membuktikan bahwa sejumlah besar mutasi Hexa dapat menyebabkan beberapa bentuk penyakit. Karena penyakit Tay-Sachs adalah salah satu gangguan genetik pertama skrining genetik yang luas itu mungkin, itu adalah salah satu gangguan genetik pertama di mana prevalensi heterozigositas senyawa ditunjukkan [15].

Heterozigositas senyawa akhirnya menjelaskan beberapa variabilitas dari penyakit, termasuk akhir-onset bentuk. Penyakit ini berpotensi dapat hasil dari warisan dari dua mutasi gen yang tidak terkait di Hexa, satu dari setiap orangtua. Hasil TSD klasik infantil ketika seorang anak telah mewarisi mutasi dari kedua orang tua yang benar-benar menonaktifkan biodegradasi dari Gangliosida. Onset terlambat bentuk penyakit terjadi karena basis mutasi beragam. Pasien mungkin secara teknis heterozigot, tetapi dengan dua mutasi berbeda yang baik Hexa menonaktifkan, mengubah, atau menghambat aktivitas enzim dalam beberapa cara. Ketika seorang pasien memiliki setidaknya satu salinan gen Hexa yang masih memungkinkan beberapa kegiatan hexosaminidase A, suatu bentuk penyakit onset kemudian terjadi. Ketika penyakit terjadi karena dua mutasi tidak berhubungan, pasien dikatakan sebagai heterozigot majemuk. [16]

Heterozigot carrier, individu-individu yang mewarisi satu alel mutan, menunjukkan aktivitas enzim abnormal, tetapi tidak memiliki gejala penyakit. Bruce Korf menjelaskan mengapa pembawa mutasi resesif umumnya tidak memanifestasikan gejala penyakit genetik: "Dasar biokimia untuk dominasi alel wild type lebih dari alel mutan dalam kesalahan metabolisme bawaan dapat dipahami dengan mempertimbangkan fungsi bagaimana enzim Enzim adalah protein. yang mengkatalisis reaksi kimia, sehingga hanya jumlah kecil yang diperlukan untuk reaksi yang akan dilakukan. Pada homozigot orang untuk mutasi pada gen pengkodean enzim, aktivitas enzim sedikit atau tidak hadir, jadi dia atau dia akan mewujudkan fenotipe normal Seorang individu heterozigot mengekspresikan. minimal 50% dari tingkat normal dari aktivitas enzim karena ekspresi dari alel wild type. ini biasanya cukup untuk mencegah ekspresi fenotipik. "[17] [Sunting] Patofisiologi

TSD disebabkan oleh aktivitas tidak cukup enzim yang disebut Sebuah hexosaminidase yang

mengkatalisis biodegradasi dari turunan asam lemak yang dikenal sebagai Gangliosida. Hexosaminidase adalah enzim hidrolitik penting, ditemukan dalam lisosom, yang memecah fosfolipid. Ketika Hexosaminidase A tidak lagi berfungsi dengan baik, lipid menumpuk di otak dan mengganggu proses biologis normal. Gangliosida yang dibuat dan dibiodegradasi cepat pada awal kehidupan sebagai otak berkembang. Pasien dan pembawa penyakit Tay-Sachs dapat diidentifikasi dengan tes darah sederhana yang mengukur aktivitas hexosaminidase A. [1]

Hidrolisis GM2-ganglioside membutuhkan tiga protein. Dua di antaranya adalah subunit A hexosaminidase, dan yang ketiga adalah transportasi protein glikolipid kecil, protein aktivator GM2 (GM2A), yang bertindak sebagai kofaktor substrat spesifik untuk enzim. Defisiensi pada salah satu protein ini mengarah ke penyimpanan ganglioside, terutama dalam lisosom sel saraf. Penyakit Tay-Sachs (bersama dengan GM2 gangliosidosis dan penyakit-Sandhoff) terjadi karena mutasi genetik yang diwariskan dari kedua orang tua menonaktifkan atau menghambat proses ini. Kebanyakan mutasi Tay-Sachs tampaknya tidak mempengaruhi elemen fungsional dari protein. Sebaliknya, mereka menyebabkan lipat salah atau perakitan enzim, sehingga transportasi intraselular dinonaktifkan. [18] [Sunting] Diagnosis

Pengembangan metode pengujian diperbaiki telah memungkinkan ahli saraf untuk mendiagnosis Tay-Sachs dan penyakit neurologis lainnya dengan lebih presisi.

Semua pasien dengan penyakit Tay-Sachs memiliki "ceri merah" makula, mudah diamati oleh seorang dokter menggunakan ophthalmoscope, di belakang mata mereka (retina). [1] Ini Titik merah adalah daerah retina yang ditekankan karena Gangliosida dalam sel ganglion retina sekitarnya (yang neuron sistem saraf pusat). Sirkulasi Choroidal menunjukkan melalui "merah" di daerah ini dari fovea di mana semua sel ganglion retina biasanya disisihkan untuk meningkatkan ketajaman visual. Dengan demikian, tempat ceri merah adalah satu-satunya bagian normal dari retina terlihat. Analisis mikroskopis neuron menunjukkan bahwa mereka buncit dari penyimpanan kelebihan Gangliosida. Tanpa metode diagnostik molekuler, hanya titik merah ceri, karakteristik dari semua gangguan GM2 gangliosidosis, memberikan tanda diagnostik definitif.

Tidak seperti beberapa penyakit penyimpanan lainnya lisosomal (yaitu Gaucher penyakit, Penyakit Niemann-Pick, penyakit Sandhoff), hepatosplenomegali bukan merupakan fitur dari penyakit Tay-Sachs. [19]

Wartawan Amanda Pazornik menggambarkan pengalaman dari keluarga Arbogast:... "Payton adalah seorang bayi perempuan yang indah - tapi dia tidak akan duduk Empat bulan berlalu, dan tonggak serupa tampak menyelinap pergi Dia tidak akan berguling Dia tidak akan bermain dengan mainan nya Dia masih. tidak akan duduk. Payton gejala yang progresif memburuk. suara keras entah mengejutkannya. Sebuah ketidakmampuan untuk mengatur gerakan otot antara mulut dan lidah menyebabkan dia tersedak makanan dan menghasilkan air liur yang berlebihan. " Karena kedua orangtuanya Peyton adalah Yahudi, dokter yang merawatnya tidak menduga penyakit Tay-Sachs sampai ia berusia 10 bulan, ketika dokter mata nya melihat bintik-bintik merah ceri di matanya. Payton meninggal pada 2006 pada usia 3 [20]. Ini adalah karakteristik presentasi. Seorang anak menjadi semakin "floppy" dari neurodegeneration dan menunjukkan refleks kejut berlebihan dari hyperacusis. Bayi menjadi semakin lesu dan memiliki masalah makan. Kelenturan dan disfungsi motor dapat menjadi menonjol. [Sunting] Pencegahan [Sunting] Pemeriksaan

Skrining untuk TSD dilakukan dengan dua tujuan yang mungkin:

* Pengujian carrier berusaha untuk mendeteksi apakah seorang individu tidak terpengaruh oleh penyakit ini membawa satu salinan mutasi. Banyak orang mencari skrining pembawa adalah pasangan dari populasi berisiko yang mencari untuk memulai sebuah keluarga. Beberapa individu dan pasangan yang mencari skrining pembawa menyadari hasil tes atau penyakit genetik pada leluhur atau anggota keluarga yang tinggal.

* Pengujian Prenatal berusaha untuk menentukan apakah janin telah mewarisi dua salinan yang cacat, satu dari setiap orangtua. Dalam pengujian pralahir, umumnya ada informasi yang lebih besar tentang sejarah keluarga dan mutasi yang sering dikenal tepat. Pengujian Prenatal

untuk TSD biasanya dilakukan ketika kedua orang tua tidak dapat dikesampingkan sebagai pembawa mungkin. Dalam beberapa kasus, status carrier ibu bisa diketahui, sedangkan ayah tidak diketahui atau tidak tersedia untuk pengujian. Pemeriksaan pranatal dapat dilakukan dengan uji HEX Sebuah aktivitas enzim dalam sel janin yang diperoleh dengan sampling chorionic villus atau amniocentesis. Jika mutasi yang sebenarnya telah diidentifikasi pada kedua orang tua, maka teknik-teknik analisis yang lebih tepat mutasi menggunakan PCR yang tersedia.

Dua pendekatan teknis untuk pengujian untuk Tay-Sachs mutasi yang tersedia. Pendekatan assay enzim tes fenotipe pada tingkat molekuler dengan mengukur tingkat aktivitas enzim, sedangkan pendekatan analisis mutasi tes genotipe langsung, mencari penanda genetik dikenal. Seperti dengan semua tes biomedis, kedua pendekatan menghasilkan beberapa hasil negatif palsu positif dan palsu. Dua metode yang digunakan bersama-sama karena assay enzim dapat mendeteksi semua mutasi dengan beberapa hasil yang kurang jelas, sementara analisis mutasi dapat memberikan hasil yang pasti, tapi hanya untuk mutasi dikenal. Riwayat keluarga dapat digunakan untuk memilih protokol pengujian yang lebih efektif.

Kedua pembawa dan pemeriksaan pranatal menggunakan uji enzim menjadi tersedia pada 1970an [21]. [22] analisis Mutasi ditambahkan ke protokol pengujian secara bertahap setelah 1990 sebagai biaya teknik PCR menurun. Seiring waktu, sebagai pengetahuan dasar mutasi telah meningkat, analisis mutasi telah memainkan peran yang semakin signifikan.

Karena sifat sensitif pengujian dalam keputusan orangtua, dimulai pada tahun 1970 sesuai dengan kehidupan yang salah mulai muncul. Ini paling umum di antara orang tua yang sebelumnya tidak menyadari faktor risiko mereka dan merasa bahwa dokter mereka memiliki tanggung jawab untuk menginformasikan mereka tentang risiko genetik mereka [23].

[Sunting] teknik enzim assay

Enzim teknik assay mendeteksi individu dengan tingkat rendah Pengembangan A. hexosaminidase dari tes assay enzim serum yang membuatnya layak untuk melakukan skrining

skala besar untuk Tay-Sachs di ditargetkan pada populasi berisiko seperti Yahudi Ashkenazi. Dikembangkan pada akhir tahun 1960 dan kemudian otomatis selama tahun 1970, tes serum yang pertama dalam genetika medis. Ini menghasilkan positif palsu beberapa di antara Ashkenai Yahudi, kelompok pertama yang ditargetkan untuk skrining.

Dalam uji enzim, sukses dengan satu populasi yang ditargetkan tidak selalu dapat digeneralisasi untuk populasi lain, karena basis mutasi yang beragam. Mutasi yang berbeda memiliki efek yang berbeda pada hasil uji enzim. Banyak polimorfisme netral, sementara yang lain mempengaruhi fenotip tanpa menyebabkan penyakit. Assay enzim sangat efektif di antara Yahudi Ashkenazi karena alel pseudodeficiency lebih sedikit ditemukan pada populasi ini, dibandingkan dengan populasi umum [24] [25].

Karena serum dapat ditarik dengan biaya rendah dan tanpa prosedur invasif, itu adalah jaringan yang lebih disukai untuk pengujian enzim assay. Seluruh darah biasanya diambil, tetapi uji mengukur aktivitas enzim dalam leukosit, sel darah putih yang hanya mewakili sebagian kecil dari seluruh darah. Pengujian serum memberikan hasil yang kurang jelas di sekitar 10% kasus bila digunakan untuk individu layar dari populasi umum. Pengujian serum juga tidak dapat digunakan untuk menguji wanita hamil atau wanita yang menggunakan pil KB hormon. Untuk mengatasi kekurangan ini, teknik-teknik lain yang menggunakan enzim assay telah dikembangkan. [Sunting] Mutasi teknik analisis

Meskipun pengujian awal untuk mutasi manusia sering dilakukan dengan mengekstraksi DNA dari sampel jaringan yang lebih besar, pengujian modern pada subyek manusia umumnya menggunakan polymerase chain reaction karena contoh jaringan yang kecil dapat diperoleh dengan teknik minimal invasif, dan dengan biaya yang sangat rendah. Teknik PCR memperkuat sampel DNA dan kemudian menguji penanda genetik untuk mengidentifikasi mutasi yang sebenarnya. Metode pengujian saat ini PCR layar panel mutasi paling umum, meskipun ini daun membuka kemungkinan kecil dari kedua hasil negatif palsu positif dan palsu. Tes PCR lebih efektif bila keturunan dari kedua orang tua dikenal, memungkinkan untuk seleksi yang tepat dari penanda genetik. Konselor genetik, bekerja sama dengan pasangan yang berencana untuk hamil

10

anak, menilai faktor risiko berdasarkan keturunan untuk menentukan metode pengujian yang sesuai [16].

Mutasi teknik analisis telah menurun dengan cepat dalam biaya sejak 1980-an, suatu perkembangan yang telah berjalan sejajar dengan kemajuan teknologi komputasi dan pengolahan informasi. Pada saat yang sama, pengetahuan tentang mutasi telah meningkat, memungkinkan para peneliti dan praktisi untuk menginterpretasikan data mutasi.

Ini akan segera biaya efisien untuk urutan dan menganalisis gen Hexa keseluruhan dalam berisiko spesimen. Bioteknologi menawarkan prospek bahwa di masa depan, semua individu, bahkan mereka tanpa faktor risiko yang diketahui, akan mampu membayar urutan genom lengkap laporan (lihat genomik pribadi). Skrining tersebut akan mengidentifikasi baru serta mutasi dikenal. Sebagai biaya penurunan analisis mutasi langsung, genetika medis akan menghadapi fakta bahwa sekuensing genom penuh mengidentifikasi polimorfisme banyak yang netral atau tidak berbahaya. Prospek ini akan menciptakan ketidakpastian bagi pasangan menggunakan metode sekuensing genom penuh. Genetika medis Ceko Eva Machckov menulis: "Dalam beberapa kasus sulit untuk membedakan jika varian urutan terdeteksi adalah mutasi kausal atau variasi (polimorfik) netral tanpa efek pada fenotipe Penafsiran varian urutan langka signifikansi diketahui terdeteksi dalam penyakit. gen penyebab menjadi masalah yang semakin penting "[26]. [Sunting] sukses Skrining dengan Yahudi Ashkenazi

Skrining untuk pembawa Tay-Sachs adalah salah satu keberhasilan besar pertama dari bidang muncul dari konseling genetik dan diagnosis. Proaktif pengujian telah cukup efektif dalam menghilangkan Tay-Sachs terjadinya antara Yahudi Ashkenazi, baik di Israel maupun di diaspora [27] Pada tahun 2000, Michael Kaback melaporkan bahwa. Di Amerika Serikat dan Kanada, kejadian TSD dalam Yahudi penduduk telah menurun lebih dari 90% sejak munculnya skrining genetik [9] Pada tanggal 18 Januari 2005., Inggris Israel Haaretz melaporkan bahasa sehari-hari itu sebagai "penyakit Yahudi" Tay-Sachs sudah hampir diberantas. Dari 10 bayi yang lahir dengan Tay-Sachs di Amerika Utara pada tahun 2003, tidak ada yang dilahirkan untuk keluarga Yahudi. Di Israel, hanya satu anak dilahirkan dengan Tay-Sachs pada tahun 2003, dan

11

hasil awal dari awal tahun 2005 menunjukkan tidak ada yang lahir dengan penyakit ini pada tahun 2004. [28] [Sunting] Strategi untuk pencegahan

Tiga pendekatan telah digunakan untuk mencegah atau mengurangi timbulnya penyakit TaySachs pada populasi Yahudi Ashkenazi:

* Prenatal diagnosis. Jika kedua orang tua diidentifikasi sebagai pembawa, pengujian genetik prenatal dapat menentukan apakah janin telah mewarisi salinan cacat gen dari kedua orang tuanya. Pasangan mungkin bersedia untuk mengakhiri kehamilan, tapi aborsi menimbulkan masalah etika bagi beberapa keluarga [29] Chorionic villus sampling yang (CVS), yang dapat dilakukan setelah 10 minggu kehamilan, adalah bentuk paling umum diagnosis pralahir.. Baik CVS dan amniocentesis menimbulkan risiko perkembangan ke janin yang harus seimbang dengan manfaat yang mungkin, terutama dalam kasus di mana status pembawa hanya satu orangtua dikenal [30].

* Pemilihan Mate. Di kalangan Yahudi Ortodoks, Dor Yeshorim organisasi melaksanakan program skrining anonim sehingga pasangan yang mungkin untuk hamil anak dengan Tay-Sachs atau kelainan genetik lain dapat menghindari pernikahan. [31] Nomi Batu Dartmouth College menggambarkan pendekatan ini. "Yahudi Ortodoks siswa SMA diberikan tes darah untuk menentukan apakah mereka memiliki gen Tay-Sachs Daripada menerima hasil langsung sebagai status operator mereka, setiap orang diberi nomor identifikasi enam digit.. Pasangan dapat menelepon hotline, jika keduanya adalah pembawa, mereka akan dianggap 'tidak kompatibel. " Individu tidak diberitahu mereka adalah pembawa langsung untuk menghindari kemungkinan stigmatisasi atau diskriminasi Jika informasi yang dirilis, pembawa berpotensi menjadi unmarriageable dalam masyarakat.. "[32] Anonim pengujian menghilangkan stigma carriership sekaligus mengurangi tingkat homozigositas dalam populasi ini. Batu catatan bahwa pendekatan ini, sementara efektif dalam populasi terbatas seperti Yahudi Hasidic atau Ortodoks, mungkin tidak efektif dalam populasi umum. [32]

* Praimplantasi diagnosis genetik. Dengan mengambil telur ibu untuk fertilisasi in vitro dan

12

mengandung seorang anak di luar rahim, adalah mungkin untuk menguji embrio sebelum implantasi. Hanya embrio yang sehat yang dipilih untuk transfer ke dalam rahim ibu. Selain penyakit Tay-Sachs, PGD telah digunakan untuk mencegah fibrosis kistik, anemia sel sabit, penyakit Huntington, dan kelainan genetik lainnya. [33] Namun metode ini adalah mahal. Hal ini membutuhkan teknologi medis invasif, dan berarti di luar keuangan banyak pasangan.

[Sunting] Sebuah model kesehatan masyarakat

Michael Kaback, warga medis di neurologi pediatrik di Johns Hopkins University, melihat dua keluarga Tay-Sachs pada tahun 1969. Pada saat itu, para peneliti baru saja menemukan dasar biokimia TSD sebagai kegagalan enzim dalam jalur metabolisme kritis. Kaback dikembangkan dan kemudian otomatis tes assay enzim (pertama kali dilaporkan pada tahun 1969 oleh O'Brien) untuk mendeteksi heterozigot (operator). Pada populasi yang ditargetkan, tes ini murah terbukti secara statistik dapat diandalkan, dengan tingkat rendah baik kesalahan dan positif palsu. Untuk pertama kalinya dalam sejarah medis, hal itu mungkin untuk layar luas untuk pembawa penyakit genetik, dan seorang dokter atau profesional medis dapat nasihat keluarga pada strategi untuk pencegahan. Dalam beberapa dekade, penyakit tersebut telah hampir dihilangkan di antara Yahudi Ashkenazi. Sebagian besar kasus saat ini dalam keluarga yang tidak memiliki faktor risiko diidentifikasi. [34]

Kaback dan rekan-rekannya juga mengembangkan program skrining massal pertama untuk pembawa penyakit genetik. Setiap aspek dari studi penting ini cermat direncanakan, termasuk penghubung masyarakat, darah-menggambar prosedur, laboratorium set-up, protokol uji, dan tindak lanjut konseling genetik. Pada hari Minggu Mei 1971, lebih dari 1.800 orang dewasa muda keturunan Yahudi Ashkenazi di Baltimore dan Washington, DC, daerah secara sukarela diskrining untuk status pembawa. [35] Keberhasilan program ini menunjukkan efektivitas skrining sukarela dari diidentifikasi di -populasi berisiko. Dalam beberapa tahun, programprogram skrining telah diulang antara Yahudi Ashkenazi di seluruh Amerika Serikat, Kanada, Eropa Barat, dan Israel [36] [37]. [38]

Penyakit Tay-Sachs telah menjadi model untuk pencegahan semua penyakit genetik. Di Amerika

13

Serikat sebelum tahun 1970, penyakit mempengaruhi sekitar 50-70 bayi setiap tahun dalam keluarga Yahudi Ashkenazi. Sekitar 10 kasus terjadi setiap tahun pada bayi dari keluarga tanpa faktor risiko diidentifikasi. Sebelum tahun 1970, penyakit ini belum pernah didiagnosis pada saat kelahiran. Dokter melihat penyakit untuk pertama kalinya pada bayi yang gagal untuk berkembang, dan mereka bisa melakukan apa-apa untuk orang tua atau keluarga. Meskipun dasar genetik dari penyakit itu dipahami, pemeriksaan antenatal tidak tersedia, dan keluarga dengan bayi Tay-Sachs menghadapi satu dari empat kemungkinan hasil lain menghancurkan dengan setiap kehamilan masa depan. [34]

Dalam 30 tahun pertama pengujian, dari 1969 sampai 1998, lebih dari 1,3 juta orang diuji, dan pembawa 48.864 diidentifikasi. Dalam berisiko keluarga, di antara pasangan mana suami dan istri itu operator, lebih dari 3000 kehamilan dipantau oleh amniosentesis atau chorionic villus sampling. Dari 604 kehamilan dipantau mana ada diagnosis pralahir penyakit Tay-Sachs, kehamilan 583 dihentikan. Dari 21 kehamilan yang tidak dihentikan, 20 dari bayi terus mengembangkan infantil klasik penyakit Tay-Sachs, dan kasus ke-21 berkembang kemudian onset dewasa penyakit Tay-Sachs. Dalam lebih dari 2500 kehamilan, berisiko keluarga diyakinkan bahwa anak-anak mereka tidak akan terpengaruh oleh penyakit Tay-Sachs. Hanya tiga janin dengan TSD kanakan yang salah didiagnosis sebagai tidak terpengaruh. [34] [Sunting] Manajemen

Saat ini tidak ada obat atau pengobatan untuk TSD. Bahkan dengan perawatan terbaik, anakanak dengan mati TSD infantil pada usia 5, dan kemajuan Akhir-Onset TSD hanya dapat diperlambat, tidak terbalik. Meskipun pekerjaan eksperimental sedang berlangsung, ada pengobatan medis saat ini ada untuk TSD kekanak-kanakan. Pasien menerima perawatan paliatif untuk meringankan gejala. Bayi tabung diberi makan ketika mereka tidak bisa lagi menelan. Perbaikan dalam perawatan paliatif memiliki sedikit diperpanjang kelangsungan hidup anakanak dengan TSD, namun tidak ada terapi saat ini mampu membalikkan atau menunda kemajuan penyakit. [Sunting] Epidemiologi Pendiri efek terjadi ketika sejumlah kecil individu dari populasi yang lebih besar membentuk populasi baru. Dalam ilustrasi ini, penduduk asli di sebelah kiri dengan tiga populasi pendiri

14

yang mungkin di sebelah kanan. Setiap populasi pendiri adalah genetika berbeda dari penduduk asli.

Secara historis, orang-orang Eropa Timur keturunan Yahudi (Yahudi Ashkenazi) memiliki insiden tinggi Tay-Sachs dan penyakit lipid lainnya penyimpanan. Dokumentasi Tay-Sachs pada populasi Yahudi mencapai kembali ke Eropa abad ke-15. Di Amerika Serikat, sekitar 1 dalam 27 menjadi 1 dalam 30 orang Yahudi Ashkenazi adalah pembawa resesif. Perancis Kanada dan masyarakat Louisiana Cajun memiliki kejadian serupa dengan Yahudi Ashkenazi. Amerika Irlandia memiliki kesempatan 1 dalam 50 dari orang yang sedang carrier. Dalam populasi umum, kejadian pembawa (heterozigot) adalah sekitar 1 dalam 300. [2]

Tiga kelas umum dari teori telah diusulkan untuk menjelaskan tingginya frekuensi pembawa Tay-Sachs dalam populasi Yahudi Ashkenazi:

* Heterozigot keuntungan. Ketika diterapkan pada alel tertentu, teori ini berpendapat bahwa pembawa mutasi memiliki keuntungan selektif, mungkin dalam lingkungan tertentu.

* Reproduksi kompensasi. Orang tua yang kehilangan anak karena penyakit cenderung untuk "mengkompensasi" dengan memiliki anak tambahan untuk menggantikan mereka. Hal ini dapat mempertahankan dan bahkan mungkin meningkatkan kejadian penyakit resesif autosomal. [39]

* Efek Pendiri. Ini hipotesis menyatakan bahwa insiden tinggi dari mutasi 1278insTATC adalah hasil dari pergeseran genetik secara acak, yang diperkuat frekuensi tinggi yang ada secara kebetulan pada populasi pendiri awal.

Penyakit Tay-Sachs adalah salah satu gangguan genetik pertama yang dipelajari menggunakan epidemiologi data molekuler baru. Studi mutasi TSD menggunakan teknik molekuler baru seperti disekuilibrium keterkaitan dan analisis koalesensi telah membawa konsensus yang muncul di antara peneliti yang mendukung teori efek pendiri [40]. [41] [42] Kontroversi atas keuntungan selektif telah mencerminkan perdebatan ilmiah yang lebih luas. [Sunting] Sejarah

15

Bernard Sachs, seorang neurolog Amerika

Dengan perkembangan dan penerimaan teori kuman penyakit pada 1860-an dan 1870-an, kemungkinan bahwa ilmu pengetahuan bisa menjelaskan dan bahkan mencegah atau mengobati penyakit medis dokter diminta untuk melakukan deskripsi yang lebih tepat dan diagnosis penyakit. Warren Tay dan Bernard Sachs, dua dokter dari abad 19, menggambarkan perkembangan penyakit tepat dan diberikan kriteria diagnostik diferensial untuk membedakannya dari gangguan neurologis lain dengan gejala yang sama.

Baik Tay dan Sachs melaporkan kasus pertama mereka di antara keluarga-keluarga Yahudi. Tay melaporkan pengamatannya pada tahun 1881 dalam volume pertama dari proses Society ophthalmologis Inggris, yang dia adalah seorang anggota pendiri [43]. Dengan 1884, ia melihat tiga kasus dalam satu keluarga. Beberapa tahun kemudian, Bernard Sachs, seorang neurolog Amerika, melaporkan temuan yang sama ketika ia melaporkan kasus "pengembangan otak ditangkap" untuk anggota Society Neurologis New York. [44]

Sachs, yang mengakui bahwa penyakit itu memiliki dasar kekeluargaan, mengusulkan bahwa penyakit harus disebut kebodohan keluarga amaurotic. Namun, secara genetik masih kurang dipahami. Meskipun Gregor Mendel telah menerbitkan artikel tentang genetika kacang polong pada tahun 1865, kertas Mendel sebagian besar terlupakan selama lebih dari satu generasi, tidak ditemukan kembali oleh para ilmuwan lainnya sampai 1899. Dengan demikian, model Mendel untuk menjelaskan Tay-Sachs tersedia untuk ilmuwan dan praktisi medis dari waktu. Edisi pertama dari Ensiklopedia Yahudi, diterbitkan dalam 12 volume antara 1901 dan 1906, menggambarkan apa yang kemudian diketahui tentang penyakit ini: [45]

Ini adalah fakta yang aneh bahwa keluarga kebodohan amaurotic, sebuah penyakit langka dan fatal anak-anak, kebanyakan terjadi di kalangan orang Yahudi. Jumlah kasus terbesar telah diamati di Amerika Serikat-lebih dari tiga puluh jumlahnya. Itu adalah di pikiran pertama bahwa ini adalah penyakit eksklusif Yahudi, karena sebagian besar kasus pada pertama kali dilaporkan di antara Rusia dan Polandia Yahudi, tetapi baru-baru ini ada telah dilaporkan beberapa kasus yang terjadi pada anak non-Yahudi. Karakteristik utama dari penyakit ini progresif enfeeblement

16

mental dan fisik; kelemahan dan kelumpuhan dari semua ekstremitas, dan marasmus, terkait dengan perubahan simetris di makula lutea. Pada penyelidikan kasus yang dilaporkan telah ditemukan bahwa baik kerabat atau anteseden sifilis, alkohol, atau gugup dalam sejarah keluarga merupakan faktor dalam etiologi penyakit. Tidak ada tindakan pencegahan yang belum ditemukan, dan pengobatan belum ada manfaat apapun, semua kasus harus dihentikan fatal.

[Sunting] Era egenetika Logo dari Konferensi Internasional Kedua egenetika yang diselenggarakan di 1921

Tiga internasional eugenika konferensi, pertemuan yang menarik banyak ilmuwan dan praktisi medis, diselenggarakan antara 1912 dan 1932. Konferensi ini sering dianggap sebagai tanda air yang tinggi dari gerakan Eugenics, yang diklaim dasar ilmiah untuk teori rasial banyak.

Menurut sosiolog Shelley Reuter, menulis medis awal tentang penyakit Tay-Sachs TSD sering diperlakukan sebagai penyakit eksklusif Yahudi dan dalam proses memberikan kontribusi terhadap karakterisasi Yahudi sebagai kelompok rasial. Perawatan ini mencerminkan pandangan penyakit genetik dalam masyarakat secara keseluruhan, di saat gerakan Eugenics adalah kekuasaan. Ketika penyakit ini dilaporkan dalam pasien non-Yahudi, banyak dokter skeptis. Sering kali, mereka mempertanyakan diagnosis, atau mereka berspekulasi bahwa pasien harus memiliki "darah Yahudi." Sachs, yang adalah seorang Yahudi, pada awalnya mempertanyakan bagaimana penyakit bisa terbatas pada orang-orang Yahudi. Tapi dengan 1903 ia yakin: "Mengapa anak-anak dari satu ras akan terpengaruh jauh lebih sering daripada orang lain, ketika kondisi tidak menunjukkan preferensi sekutu seperti, tetap sebagai besar teka-teki seperti biasa." [46]

Antara dokter, karakterisasi kemanusiaan menurut ras diambil untuk diberikan. Pertanyaan apakah orang-orang Yahudi merupakan "ras murni" atau "ras campuran" berada di bawah perdebatan, dan Tay-Sachs penyakit dipandang sebagai bukti dari tipe ras Yahudi, yang diyakini memiliki kecenderungan untuk gangguan saraf. [46] Bahkan Ensiklopedia Yahudi tercermin seperti karakterisasi penyakit Tay-Sachs: [45]

17

Dalam keadaan pengetahuan tentang etiologi dan kedunguan kebodohan pada umumnya satusatunya penyebab frekuensi mereka di antara orang-orang Yahudi yang mungkin dipertimbangkan adalah noda neurotik dari perlombaan. Anak-anak turun dari keturunan neurotik memiliki sistem saraf yang sangat tidak stabil, dan mereka sering tidak mampu tiding aman selama krisis menghadiri pertumbuhan dan perkembangan. Mereka sering idiot atau imbesil.

Di Amerika Serikat, Perang Dunia era saya adalah periode nativisme meningkat, dari permusuhan terhadap imigran. Imigrasi Yahudi ke Amerika Serikat memuncak pada periode 1880-1924, dengan sebagian besar imigran yang datang dari Rusia dan negara-negara di Eropa Timur. Lawan imigrasi sering dipertanyakan apakah imigran dari selatan dan timur Eropa, seperti Italia dan Yahudi, bisa berasimilasi ke dalam masyarakat Amerika. Laporan penyakit Tay-Sachs memberikan kontribusi terhadap persepsi antara beberapa nativists bahwa Yahudi merupakan ras inferior. Reuter menulis, "Fakta bahwa imigran Yahudi terus menampilkan kecenderungan saraf mereka di Amerika di mana mereka bebas dari penganiayaan dipandang sebagai bukti inferioritas biologis mereka dan mengangkat kekhawatiran tentang sejauh mana mereka sedang diizinkan bebas masuk ke AS." [46] [Sunting] Metodologi Ilmiah DNA microarray (2008) memungkinkan untuk pengujian sekitar 500.000 polimorfisme dalam genom tunggal.

Teori egenetika dan rasial jatuh dari nikmat di antara para ilmuwan dengan munculnya Fasisme dan Nazisme di Eropa. Setelah Perang Dunia II, egenetika menjadi terkait dengan pelanggaran Nazi, seperti kebersihan ras ditegakkan, eksperimentasi manusia, dan pemusnahan kelompok penduduk yang tidak diinginkan. Pada saat yang sama bahwa minat teori rasial mulai memudar, kemajuan dalam biokimia, biologi molekular, dan genetika adalah membuka jalan bagi penilaian kembali ilmiah dan pemahaman tentang penyakit Tay-Sachs.

Dengan penemuan kembali karya Mendel setelah tahun 1900, para ilmuwan mulai mengidentifikasi penyakit genetik manusia yang dapat dijelaskan oleh pola Mendel. Pada tahun 1930-an, beberapa ratus kasus penyakit Tay-Sachs telah dilaporkan dalam literatur medis. David

18

Slome, seorang peneliti di Departemen Biologi Sosial di Universitas London, meringkas pengetahuan tentang waktu, menyimpulkan bahwa penyakit Tay-Sachs adalah disebabkan oleh cacat genetik tunggal, dan bahwa mengikuti pola resesif autosomal dari warisan. Slome juga menyimpulkan bahwa Tay-Sachs tidak eksklusif fenomena Yahudi. "Meskipun pada awalnya dianggap sebagai terbatas pada ras Ibrani, kasus diragukan otentik penyakit telah dilaporkan dalam keluarga non-Yahudi Penulis telah menemukan catatan dari delapan belas kasus seperti dalam literatur diperiksa.." [47]

Biokimia sebagai bidang ilmiah yang berbeda sering tanggal pada penemuan enzim pada tahun 1897, kira-kira kerangka waktu yang sama dengan penemuan kembali karya Mendel. Namun, tidak sampai tahun 1940-an bahwa konsep jalur metabolik dipahami dan diterima. Yang satu gen satu enzim model George Beadle dan Edward Tatum biokimia terintegrasi dengan genetika molekular. Dalam model baru, itu juga diakui bahwa gen dan produk protein mereka melakukan fungsi pengaturan dalam sel, mengendalikan aktivitas enzim jalur metabolisme. Pemahaman baru dari proses metabolisme membuka jalan bagi kemajuan di kedua biokimia dan genetika yang akan mengakibatkan pengujian untuk penyakit genetik. Ahli biokimia dari era ini mampu mengidentifikasi dan mengkarakterisasi beberapa mutasi secara tidak langsung melalui sekuensing protein, tetapi tidak memiliki teknik molekuler untuk mengamati mutasi langsung.

Pada awal 1960-an, ini kemitraan baru biokimia dan genetika Mendel telah mencapai sukses, deteksi fenilketonuria, gangguan genetik autosom resesif. Fenilketonuria adalah penyakit metabolik yang umum di mana kegagalan enzim hati yang penting, diperlukan untuk memecah produk sampingan dari pencernaan protein tertentu, menyebabkan keterbelakangan mental dan masalah-masalah neurologis lainnya. Sukses dengan fenilketonuria itu dibawa melalui massal pasca-natal skrining bayi yang baru lahir, bersama-sama dengan modifikasi diet, suatu bentuk terapi pengurangan substrat. Meskipun tidak ada obat untuk fenilketonuria, deteksi dini memungkinkan bagi pasien untuk menghindari efek berbahaya dan hidup pada dasarnya normal [48] Pada akhir 1960-an, pasca-natal skrining untuk fenilketonuria telah diamanatkan di Amerika Serikat dan sebagian besar industri. Negara . Meskipun skrining pembawa belum tersedia, fenilketonuria adalah keberhasilan spektakuler bagi kesehatan masyarakat, aplikasi sukses pertama skrining massal dalam genetika medis. [49]

19

Pada tahun 1969, John S. O'Brien menunjukkan bahwa Tay-Sachs Penyakit ini disebabkan oleh cacat dalam sebuah enzim penting. Dia juga membuktikan bahwa TSD pasien dapat didiagnosis oleh assay enzim dari A. hexosaminidase [50] Pengembangan lebih lanjut dari pengujian assay enzim menunjukkan bahwa tingkat kedua hexosaminidases A dan B bisa diukur pada pasien dan pembawa, memungkinkan deteksi diandalkan heterozigot. Selama awal 1970-an, peneliti mengembangkan protokol untuk pengujian baru lahir, skrining pembawa, dan pra-natal diagnosis [34]. [51] Pada akhir 1970-an, peneliti telah mengidentifikasi bentuk-bentuk tiga varian gangliosidosis GM2, termasuk Sandhoff penyakit dan AB varian , akuntansi untuk negatif palsu dalam pengujian carrier. [52] [Sunting] Masyarakat dan kebudayaan [Sunting] Dampak terhadap komunitas Yahudi

Jutaan Yahudi Ashkenazi telah diputar sebagai pembawa Tay-Sachs sejak pengujian operator mulai pada tahun 1971. Komunitas Yahudi, baik di dalam dan di luar Israel, memeluk penyebab genetika dari 1970an. Sukses dengan penyakit Tay-Sachs yang dipimpin Israel untuk menjadi negara pertama yang menawarkan genetika gratis dan konseling bagi semua pasangan. Israel telah menjadi pusat terkemuka untuk penelitian tentang penyakit genetik. Baik penduduk Yahudi dan Arab / Palestina di Israel mengandung banyak kelompok minoritas etnis dan agama, dan keberhasilan awal Israel dengan penyakit Tay-Sachs telah menyebabkan pengembangan program skrining untuk penyakit lainnya. Keberhasilan Israel dengan penyakit Tay-Sachs juga telah membuka beberapa diskusi dan perdebatan tentang ruang lingkup pengujian genetik yang tepat untuk gangguan lainnya. [53]

Banyak kesadaran Yahudi Ashkenazi sebagai kelompok etnis berasal dari sejumlah besar studi genetik penyakit, termasuk banyak yang juga dilaporkan di media, yang telah dilakukan di antara orang-orang Yahudi. Hasilnya adalah bentuk bias Penetapan, di mutasi banyak Yahudi telah ditemukan, dan asosiasi banyak penyakit telah dilaporkan di populasi Yahudi. Menurut Daphna Birenbaum Carmeli di Universitas Haifa, populasi Yahudi telah diteliti lebih seksama daripada kebanyakan populasi manusia lainnya, untuk berbagai alasan: [54]

20

* Populasi Yahudi, dan terutama penduduk yang besar Yahudi Ashkenazi, ideal untuk studi penelitian tersebut, karena mereka menunjukkan tingkat tinggi endogami, namun mereka cukup besar. * Sebuah persentase yang tidak proporsional genetika peneliti Yahudi. Israel secara khusus telah menjadi pusat internasional penelitian tersebut. * Populasi Yahudi sangat perkotaan, dan terkonsentrasi di dekat pusat biomedis di mana penelitian tersebut telah dilakukan. Penelitian semacam ini terutama mudah untuk melaksanakan di Israel, di mana cradle-to-kuburan asuransi kesehatan tersedia, bersama dengan skrining universal untuk penyakit genetik. * Komunitas Yahudi yang relatif cukup informasi tentang penelitian genetika, dan telah mendukung upaya masyarakat untuk belajar dan mencegah penyakit genetik. * Partisipasi ilmuwan Yahudi dan dukungan dari komunitas Yahudi meredakan kekhawatiran etis bahwa kadang-kadang menghambat studi genetik seperti dalam kelompok-kelompok etnis lain.

Hal ini kadang-kadang menciptakan kesan bahwa Yahudi lebih rentan terhadap penyakit genetik dari populasi lain. Carmeli menulis: ". Yahudi adalah lebih terwakili dalam literatur genetika manusia, khususnya dalam konteks mutasi terkait" [54]

Sheila Rothman dan Sherry Brandt-Rauf, Pusat Columbia University untuk Studi Masyarakat dan Kedokteran, telah mengkritik penekanan pada identitas etnik dalam studi penyakit. Ketika beberapa kanker payudara mutasi ditemukan pada tahun 1990-an, model TSD diterapkan, baik secara sadar maupun tidak sengaja. Para peneliti awalnya difokuskan pada keluarga kanker payudara klaster, bukan pada kelompok etnis. Tetapi karena ribuan sampel DNA disimpan yang tersedia dari Tay-Sachs skrining, peneliti cepat dapat memperkirakan frekuensi mutasi baru ditemukan pada populasi Yahudi Ashkenazi. [55]

Lembaga masyarakat Yahudi, siram dengan sukses dalam skrining Tay-Sachs, dibantu para peneliti, dan diperpanjang program skrining genetik untuk menutupi penyakit baru. Dalam populasi yang sudah baik-informasi karena skrining Tay-Sachs, publisitas tentang mutasi kanker payudara membantu peneliti mengidentifikasi dan merekrut keluarga dengan pola keluarga

21

kanker payudara untuk studi lebih lanjut. Akibatnya, gen BRCA1 dan BRCA2 yang baru ditemukan mutasi menjadi diidentifikasi sebagai "mutasi Yahudi," meskipun ada bukti bahwa ada banyak mutasi seperti pada lokus ini, ditemukan di semua populasi, dan bahwa mutasi tertentu pendiri umum di kalangan Yahudi Ashkenazi juga terjadi di lain populasi terkait secara historis atau geografis untuk Yahudi Ashkenazi. Sheila Rothman dan Sherry Brandt-Rauf menulis: ".. Temuan kami keraguan atas akurasi dan keinginan untuk menghubungkan kelompok-kelompok etnis untuk penyakit genetik hubungan tersebut membesar-besarkan perbedaan genetik antara kelompok-kelompok etnis dan mengakibatkan akses terhadap pengujian dan terapi" [55] [Sunting] Kontroversi keuntungan heterozigot Neil Risch adalah penulis utama dari studi yang menganalisis distribusi geografis dari mutasi di antara Yahudi Ashkenazi. Risch menemukan "dukungan kuat bagi pergeseran genetik secara acak." [40]

Karena penyakit Tay-Sachs adalah salah satu kelainan autosom resesif pertama genetik yang ada assay enzim tes (sebelum metode pengujian polymerase chain reaction), itu intens dipelajari sebagai model untuk semua penyakit tersebut, dan peneliti mencari bukti dari proses selektif. Sebuah kontroversi yang berkelanjutan adalah apakah heterozigot (operator) memiliki beberapa keuntungan selektif. Neil Risch menulis: "Keberadaan anomali dari empat gangguan penyimpanan yang berbeda lisosomal pada populasi Yahudi Ashkenazi telah menjadi sumber kontroversi lama Banyak berpendapat bahwa kemungkinan rendah dari empat penyakit seperti terutama ketika semua empat terlibat dalam penyimpanan. dari glycosphingolipids - harus mencerminkan keuntungan selektif masa lalu untuk operator heterozigot kondisi ini "[40].

Kontroversi antara para peneliti telah mencerminkan tiga debat antara genetika pada umumnya:

* Dominasi dibandingkan overdominance. Dalam genetika diterapkan (pembiakan selektif dan pertanian), kontroversi ini telah mencerminkan abad perdebatan panjang mengenai apakah dominasi atau overdominance memberikan penjelasan terbaik bagi heterosis (kekuatan hibrida).

* Kontroversi / keseimbangan klasik. Hipotesis klasik variabilitas genetik, sering dikaitkan

22

dengan Hermann Muller, menyatakan bahwa gen kebanyakan dari jenis liar yang normal, dan bahwa sebagian besar individu homozigot untuk tipe liar, sementara pemilihan paling adalah memurnikan pemilihan yang beroperasi untuk menghilangkan alel merugikan. Hipotesis menyeimbangkan, sering dikaitkan dengan Theodosius Dobzhansky, menyatakan bahwa heterozigositas harus umum pada lokus banyak, dan sering mencerminkan baik pemilihan atau seleksi menyeimbangkan arah.

* Selectionists dibandingkan netralis. Dalam genetika populasi teoritis, selectionists menekankan keutamaan seleksi alam sebagai penentu evolusi dan variasi dalam populasi, sementara netralis mendukung beberapa bentuk teori netral Motoo Kimura evolusi molekuler, [56] yang menekankan peran drift genetik.

Kontroversi atas keuntungan heterozigot dan TSD dimulai pada suatu waktu, pada 1960-an dan 1970-an, ketika ketiga debat yang aktif. Jika proses selektif bantuan operator, maka prevalensi mutasi TSD klasik Yahudi Ashkenazi adalah kasus overdominance. Sehubungan dengan perdebatan besar di antara genetika pada umumnya, ini akan dianggap sebagai bukti overdominance, untuk menyeimbangkan hipotesis, dan untuk selectionism pada umumnya.

Kasus klasik keuntungan heterozigot pada manusia adalah anemia sel sabit, sebuah penyakit yang pembawa mutasi beberapa umum memiliki ketahanan yang lebih besar untuk malaria, keuntungan dalam lingkungan malaria. Pada tahun 1960 dan 1970-an, beberapa peneliti berpendapat bahwa harus ada beberapa manfaat evolusi untuk menjadi heterozigot untuk TaySachs juga [57] [58].

Pada 1970-an dan 80-an, beberapa peneliti menyelidiki apakah menjadi pembawa Tay-Sachs mungkin telah melayani sebagai bentuk perlindungan terhadap TBC di Eropa abad pertengahan. Tuberkulosis merata di populasi Yahudi Eropa, sebagian karena orang Yahudi dipaksa untuk hidup di ghetto ramai. Satu studi statistik telah menunjukkan bahwa kakek-nenek pembawa TaySachs (yang lebih mungkin telah operator sendiri) meninggal secara proporsional dari penyebab yang sama sebagai non-pembawa.

23

Gregory Cochran mengusulkan bahwa Tay-Sachs, dan penyakit penyimpanan lainnya lipid yang lazim di Yahudi Ashkenazi, mencerminkan gen yang meningkatkan pertumbuhan dendrit dan mempromosikan kecerdasan yang lebih tinggi ketika hadir dalam bentuk operator. Cochran mengusulkan bahwa menjadi heterozigot yang disediakan keunggulan selektif pada saat Yahudi dibatasi untuk pekerjaan intelektual.

Peneliti dari tahun 1960-an dan 1970-an sering disukai teori overdominance sebagai penjelasan tentang keuntungan heterozigot, tetapi gagal untuk menemukan banyak bukti bagi mereka pada populasi manusia. Mereka juga menyadari keragaman basis mutasi Tay-Sachs. Pada 1970-an, genom lengkap belum diurutkan, dan peneliti tidak mengetahui tingkat polimorfisme. Kontribusi untuk evolusi pergeseran genetik (sebagai lawan seleksi alam) tidak sepenuhnya dihargai.

Sejak 1970-an, teknik sekuensing DNA menggunakan PCR telah diterapkan untuk kelainan genetik banyak, dan pada populasi manusia lainnya. Beberapa studi genetik yang luas dari populasi Ashkenazi (tidak berhubungan dengan penyakit genetik) telah menunjukkan bahwa Yahudi Ashkenazi adalah keturunan dari populasi pendiri kecil, yang mungkin telah melalui kemacetan populasi tambahan. Studi ini juga berkorelasi baik dengan informasi sejarah tentang

Ini konsensus muncul dalam mendukung pergeseran genetik mencerminkan tren yang lebih luas dalam genetika. Di antara peneliti saat ini dalam genetika medis, minat overdominance sebagai penjelasan untuk keuntungan heterozigot telah berkurang. Overdominance pada khususnya dan seleksi menyeimbangkan pada umumnya sekarang dianggap sebagai fenomena biasa, dan kasuskasus klasik (seperti anemia sel sabit) dianggap sebagai pengecualian. Menurut James F. Crow, teori netral Kimura tentang evolusi molekuler dan penerusnya sebagian besar mengesampingkan perdebatan klasik / keseimbangan di antara ahli genetika populasi, dengan mengalihkan fokus perdebatan ke tingkat molekul, di mana pergeseran genetik dapat dikonfirmasikan dengan bukti empiris. Dalam artikel lain review, catatan Gagak dominasi yang telah menjadi diterima di kalangan ahli genetika diterapkan sebagai penjelasan terbaik bagi heterosis. Penelitian arah

Karena penyakit Tay-Sachs adalah gangguan penyimpanan lisosomal, strategi penelitian telah mereka untuk gangguan penyimpanan lisosomal pada umumnya. Beberapa metode pengobatan

24

telah diteliti untuk penyakit Tay-Sachs, tetapi tidak ada yang telah lulus tahap percobaan:

Terapi penggantian enzim

Teknik terapi penggantian enzim Beberapa telah diteliti untuk gangguan penyimpanan lisosomal, dan berpotensi dapat digunakan untuk mengobati penyakit Tay-Sachs Tujuannya adalah untuk menggantikan enzim yang hilang, proses yang sama dengan suntikan insulin untuk diabetes.. Namun, enzim Hexa telah terbukti terlalu besar untuk melewati darah ke otak melalui penghalang darah-otak. Pembuluh darah di otak berkembang persimpangan begitu kecil bahwa banyak beracun (atau besar) molekul tidak bisa masuk ke dalam sel saraf dan menyebabkan kerusakan. Para peneliti juga mencoba menanamkan enzim ke dalam cairan cerebrospinal, yang menggenangi otak. Namun, neuron tidak dapat mengambil enzim besar efisien bahkan ketika ia ditempatkan di sebelah sel, sehingga pengobatan masih efektif.

Terapi gen

Beberapa pilihan untuk terapi gen telah dieksplorasi untuk Tay-Sachs dan lainnya penyakit penyimpanan lisosomal. Jika gen yang rusak bisa diganti seluruh otak, Tay-Sachs secara teoritis dapat disembuhkan. Namun, para peneliti yang bekerja di bidang ini percaya bahwa mereka adalah tahun-tahun jauh dari teknologi untuk mengangkut gen ke dalam neuron, yang akan sulit seperti mengangkut enzim. Penggunaan vektor virus, mempromosikan infeksi sebagai sarana untuk memperkenalkan materi genetik baru ke dalam sel, telah diusulkan sebagai suatu teknik untuk penyakit genetik pada umumnya. Terapi sel induk hematopoetic (HSCT), bentuk lain dari terapi gen, menggunakan sel-sel yang belum terdiferensiasi dan diambil pada fungsi-fungsi khusus. Namun pendekatan lain untuk terapi gen menggunakan sel induk dari darah tali pusat dalam upaya untuk menggantikan gen yang rusak. Meskipun pendekatan sel induk telah efektif dengan penyakit Krabbe, [66] tidak ada hasil untuk metode ini telah dilaporkan dengan penyakit Tay-Sachs.

Penelitian terbaru telah mengungkapkan bahwa penyakit ini ada di beberapa kawanan domba Yakub. [67] Selanjutnya, mekanisme biokimia untuk penyakit ini dalam domba Yakub (aktivitas

25

berkurang dari hexosaminidase Sebuah mengakibatkan peningkatan konsentrasi GM2 ganglioside) hampir identik dengan yang diamati pada manusia [68] Urutan cDNA dari gen Hexa dari terkena Jacobs. mengungkapkan jumlah nukleotida identik dan ekson seperti dalam gen Hexa manusia, dan identitas 86% dalam urutan nukleotida. [67] Sebuah mutasi missense (sekarang disebut sebagai mutasi G444R) [69] ditemukan di Hexa cDNA domba yang terkena disebabkan oleh perubahan nukleotida tunggal pada akhir ekson 11 sehingga melompat-lompat dari ekson 11. Model penyakit Tay-Sachs disediakan oleh domba Yakub adalah yang pertama untuk menawarkan janji sebagai sarana untuk percobaan terapi gen yang akhirnya mungkin terbukti bermanfaat dalam pengobatan penyakit pada manusia [67].

Substrat pengurangan terapi

Metode yang sangat eksperimental lain yang sedang diteliti melibatkan Substrat terapi reduksi, tujuan yang adalah dengan menggunakan enzim alternatif untuk meningkatkan katabolisme otak dari GM2 Gangliosida ke titik di mana aktivitas degradatif residu cukup untuk mencegah akumulasi substrat. Salah satu percobaan telah menunjukkan bahwa, dengan menggunakan enzim sialidase, cacat genetik dapat efektif dilewati dan Gangliosida GM2 dapat dimetabolisme sehingga mereka menjadi hampir tidak penting. Jika pengobatan farmakologis yang aman dapat dikembangkan, salah satu yang menyebabkan peningkatan ekspresi sialidase lisosomal di neuron, bentuk baru terapi, pada dasarnya menyembuhkan penyakit, bisa di cakrawala. Terapi metabolik sedang diselidiki untuk Akhir-Onset TSD meliputi pengobatan dengan obat OGT 918 (Zavesca).

26