A. PRAFORMULASI I.

TINJAUAN FARMAKOLOGI BAHAN OBAT Injeksi phenythoin merupakan sediaan injeksi yang sebagian besar digunakan untuk penatalaksanaan propilaksis antara lain seizure tonik (grand mal) dan seizure parsial yang berhubungan dengan kompleks simptomatologi (seizure psikomotor). Obat ini juga efektif mengontrol seizure autonom. Obat ini juga sering diadministrasikan dengan phenobarbital dan antikonvulsan lain. Namun phenythoin tidak direkomendasikan untuk pengobatan dengan gejala yang tidak teratur atau tidak alami (pure absence) sejak obat ini mampu meningkatkan frekuensi dari seizure ini, akan tetapi phenythoin sangat berguna apabila dikombinasikan dengan antikonvulsan succinimide atau o azolidinedione dalam penatalaksanaan seizure tonik. !henythoin sodium dapat digunakan untuk mengatasi dan mengobati seizure yang terjadi pada saat pembedahan saraf (neurosurgery). Obat ini juga digunakan melalui parenteral terutama dengan rute administrasi I" dalam pengobatan epilepsi, akan tetapi kegunaan dari obat ini dalam kondisi terbatas akibat pemberian yang lama dan memiliki onset yang lambat (#c$voy, %&&%). '. (armakokinetik !rinsipnya efek farmakologi dari phenythoin sama dengan antikonvulsan derivat hydantoin lainnya. )danya penambahan, phenythoin memiliki kemampuan antiaritmia yang serupa dengan *uinidine dan procainamide. +alaupun obat ini memiliki efek yang kecil dalam merangsang elektrik otot jantung, dia mampu menurunkan kekuatan kontraksi, menekan aksi pacemaker dan memperbaiki kondisi atriovaskular. (aktanya mampu menekan glikosida digitalis. !henythoin seperti *uinidine, memperpanjang periode kesembuhan yang efektif dengan durasi potensial aksi. Obat ini dapat menyebabkan hipotensi bila digunakan melalui administrasi I" dan phenythoin memiliki aktivitas hipnotik yang kecil (#c$voy, %&&%).

a. )bsorpsi )pabila phenythoin sodium diberikan melalui rute I#, absorpsinya tidak menentu, pada sediaan oral sangan lambat, yang dihasilkan oleh adanya kristalisasi dari obat tersebut melalui rute injeksi yang berkaitan dengan perubahan p, dan terdeposisi di jaringan otot. -adar phenythoin teraupetik dalam plasma biasanya adalah .,/0%& g1m2 30'% jam pada sediaan oral dan tergantung pada pengujian atau metode yang digunakan. !ada administrasi I" dari '0',/ g sodium phenythoin, rata0ratanya dalam darah tidak melebihi %&mg1menit, dan kadar terapetik dalam plasma dari obat ini mencapai '0% jam (4jay dkk., %&&%). b. 5istribusi 6 !asien yang memiliki fungsi ginjal yang normal, kira0kira phenythoin 7/8 terikat dengan protein plasma. !asien dengan penyakit hati dan atau ginjal terlihat secara invitro bah9a berkurangnya ikatan antara protein0phenythoin. 5alam jumlah kecil, phenythoin nampak terdistribusi dalam susu (4jay dkk., %&&%). c. #etabolisme dan $leminasi +aktu paruh phenythoin dalam plasma melalui rute I" adalah '&0'/ jam. :ute terbanyak dari metabolisme phenythoin adalah obat ini dioksidasi oleh hati menjadi metabolit inaktif /0(p0hydro yphenyl)0/0 phenylhydantoin (,!!,). -arena metabolisme ini adalah reaksi yang jenuh, peningkatan dosis yang kecil dapat menghasilkan peningkatan kadar plasma secara substansial dalam plasma; pada keadaan steady state, konsentrasinya di dalam plasma dapat menjadi % sampai < lipat dengan adanya peningkatan dosis sebesar '&8 atau lebih yang dapat menghasilkan efek toksik dalam tubuh. ,!!, mengikuti siklus enterohepatik dan diekskresikan dalam urin melalui filtrasi glomerolus dan sekresi tubular sebagai glukoronida. -ira0kira =&0./8 dari dosis sehari0

hari, obat ini diekskresikan dalam bentuk ini. #etabolit lain muncul juga dalam urin, namun dalam jumlah yang sangat rendah., /8 dalam bantuk tidak berubah (4jay dkk., %&&%). %. Indikasi %.' #engontrol grand mal dan psikomotor seizure %.% #encegah dan treatment seizure yang selama atau setelah bedah saraf %.< !arenteral untuk mengontrol status epileptikus tipe grand mal (4jay dkk., %&&%). <. -ontraindikasi <.' !erhatian pada pasien dengan kerusakan hati (turunkan dosis), kehamilan, rasa sesak nafas, hindari penghentian secara tiba0tiba; hindari porphyria. <.% ,ipersensitif terhadap phenythoin atau golongan hidanton lain <.< >angguan blok jantung <.3 ?inus bradikardi (4jay dkk., %&&%). 3. $fek ?amping Obat (#c$voy, %&&% dan @N( 3A, %&&3) 6 3.' !ada sistem pencernaan6 mual, muntah, konstipasi, rasa nyeri pada epigastrik, disfagia, kehilangan rasa pada indra pengecapan, anoreksia, dan penurunan berat badan. 3.% !ada sistem saraf pusat6 kekacauan mental, pusing, sakit kepala, tremor, rasa gelisah sementara, insomnia, diskinesias (jarang), ata ia, nystagmus, pandangan yang kabur (gejala pada overdosis) 3.< 5ermatologi6 ruam, acne 3.3 ,ematologi6 anemia megaloblastik, leukopenia, trombositopenia, agranulositosis, anemia aplastik. 3./ 2ain0lain6 demam dan hepatitis; lupus erythematosus, sindrom ?teven0Bohnson.

3.=

-adang0kadang terjadi bradikardi atau hipotensi karena penggunaan i.v secara cepat dan untuk memperkecil komplikasi ini dapat dilakukan dengan cara memperlambat kecepatan pemakaian (4jay dkk., %&&%).

/. 5osis 5osis a9al untuk pasien de9asa dengan penggunaan sediaan oral yaitu '&& mg (< sehari) selama /0'& hari. Cntuk anak0anak6 / mg1kg @@, atau %/& mg (%0< sehari). Cntuk pengobatan pada status epileptikus, dosis a9al yang direkomendasikan pada pasien de9asa yaitu6 '&0'/ mg1kg, namun yang paling disukai yaitu rute iv dengan menjaga dosis hingga '&& mg setiap =0A jam, pada pemberian sediaan dengan laju /& mg sselama %0< menit. =. !enyimpanan 5isimpan pada suhu %&0%/&D II. TINJAUAN SIFAT FISIKO-KIMIA BAHAN OBAT DAN BAHAN PENYUSUNNYA 2.1 Phenyth !n N"t#!$% ". St#$&t$# '"n Be#"t M (e&$( !henytoin mengandung tidak kurang dari 7A,/8 dan tidak lebih dari '&&,/8 D'/,'%N%O%, dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan.

G"%)"# 1. St#$&t$# M (e&$( Phenyt !n :umus struktur6 D'/,'%N%O% @obot molekul 6 %.3,%/ ). Ke("#$t"n Pe("#$t )ir $tanol -loroform $ter *. St")!(!t"+ 4erhadap cahaya6 penyimpanan sediaan injeksi phenytoin diusahakan terlindung dari sinar matahari. 4erhadap suhu6 !enyimpanan yang baik pada suhu '/0<&&D, namun hindari penyimpanan dalam freezer karena akan terjadi pengendapan apabila sediaan disimpan pada kulkas dan freezer (#c$voy, %&&%). ?uhu yang paling stabil secara kimia untuk sediaan phenytoin injeksi adalah %3&D (2und, '773). Namun akan larut kembali setelah dihangatkan pada suhu ruangan. 4erhadap p,6 ?tabil pada p, '',/0'%. Ke("#$t"n #udah larut 2arut !raktis tidak larut !raktis tidak larut (5epkes :I, '77/)

)danya perubahan p, di ba9ah '',/ dapat menyebabkan bentuk kristal perubahan dan konformasi menjadi !resipitasi mengendap.

(pengendapan) dapat terjadi pada p, 7,A%0'&,A' dan pada p, 7,330'&,'/ akan terjadi kristalisasi. 4erhadap oksigen6 ?ediaan ini tidak stabil dengan adanya oksigen yang berada dalam sediaan. '. T!t!& (e)$# 4itik lebur phenytoin 6 %7/&D e. In& %,"t!)!(!t"+ )mikacin sulphate, Defapirin sodium dan Dlindamycin phosphate (2und, '773). 2.2 P# ,!(en G(!& ( (R -e. et al., 2005) !ropilenglikol mengandung tidak kurang dari 77,/8 D<,AO% ". St#$&t$# '"n Be#"t M (e&$( P# ,!(enG(!& (

>ambar %.?truktur#olekul!ropilen>likol :umus struktur6 D<,AO% @obot molekul 6 .=,&7 gram1mol

). Pe%e#!"n Dairan kental, jernih, tidak ber9arna, rasa khas, praktis tidak berbau, menyerap air pada udara lembab. *. Ke("#$t"n 5apat bercampur dengan air, dengan aseton,,dan dengan kloroform, larut dala meter, dan dalam beberapa minyak essesnsial tetapi tidak dapat bercampur dengan minyak lemak.

'. St")!(!t"+ !ropilen glikol stabil pada suhu rendah dan tempat yang tertutup rapat. 4etapi pada suhu yang tinggi dan di udara terbuka, propilenglikol akan teroksidasi menjadi propionaldehid, asamlaktak, asampiruvat, dan asam asetat. !ropilenglikol stabil ketika dicampurkan dengan etanol (7/8), gliserin, air atau a*ua yang telah disterilisasi. !ropilenglikol bersifat higroskopis dan harus disimpan dalam 9adah tertutup rapat dan kering, serta terlindung dari cahaya. e. In& %,"t!)!(!t"+ !ropilenglikol inkompatibilitas dengan reagen pengoksdidasi seperti potassium permanganate. /. Ke0$n""n Solvent atau Cosolvent dalam sediaan parenteral konentrasi '&0=& 8 2.1 Ben2!( A(& h ( (R -e. et al.. 23345 @enzil alkohol mengandung tidak kurang dari 7.8 dan tidak lebih dari '&&,/8 D.,AO. ". St#$&t$# '"n Be#"t M (e&$( Ben2!( A(& h (

>ambar <. ?truktur #olekul @enzil )lkohol :umus struktur6 D.,AO @obot molekul 6 '&A.'3

). Pe%e#!"n Dairan tidak ber9arna, bau aromatik,, lemah, rasa membakar tajam. #endidih pada suhu %&=& tanpa peruraian. Netral terhadap lakmus *. Ke("#$t"n )gak sukar larut dalam air, mudah larut dalam etanol /&8, bercampur dengan etanol, dengan eter dan dengan kloroform.

'. St")!(!t"+ @enzil alkohol dioksidasi menjadi asam benzoate dan benzaldehid secara perlahan oleh udara. 4idak bereaksi dengan air. @enzil alcohol ebaiknya disimpan dalam 9adah yang terbuat dari logam atau kaca. +adah yang terbuat dari plastik tidak dapat digunakan. 5an dsimpan pada 9adah yang terlindung dari cahaya dan kering. e. In& %,"t!)!(!t"+ @enzil alkohol inkompatibilitas dengan bahan pengoksidasi dan asam kuat. +alaupun mempunyai aktivitas sebagai antimikroba namun aktivitasnya akan berkurang dengan penambahan surfaktan nonionik seperti polysorbate A&. /. Ke0$n""n @enzyl )lkohol '&8 v1v digunakan sebagai anestesi lokal 2.6 N"t#!$% H!'# &+!'" #enurut (I III, Natrium ,idroksida mengandung tidak kurang ari 7.,/8 alkali jumlah ditimbang sebagai NaO,, dan tidak lebih dari %,/8 Na%DO< (5ep-es :I, '7.7). ". Pe%e#!"n 6

@entuk batang, butiran, massa hablur atau keping, kering, keras, rapuh dan menunjukkan susunan hablur 6 putih, mudah meleleh basah. ?angat alkalis dan korosif. ?egera menyerap karbondioksida.
). Ke("#$t"n

6 ?angat mudah larut dalam air dan etanol (7/8) !. 6 5alam 9adah tertutup baik. (5ep-es :I, '7.7). 7 !enjaga p, (:o9e, et al., %&&/)

*. Peny!%,"n"n '. Ke0$n""n

2.4 A8$" ,# In9e&+!

#enurut (I I", air steril untuk injeksi adalah air untuk injeksi yang disterilkan dan dikemas dengan cara yang sesuai. 4idak mengandung bahan antimikroba atau bahan tambahan lainnya (5ep-es :I, '77/). ". Pe%e#!"n ). Ste#!(!+"+! *. Ke0$n""n '. :"#" ,e%)$"t"n menit, dinginkan (5ep-es :I, '77/). 1 BENTUK SEDIAAN. DOSIS DAN :ARA PEMBERIAN 1.1 Bent$& Se'!""n @entuk sediaan dari phenythoin yaitu secara oral, injeksi intravena, infus intra vena, injeksi intramuskular, kapsul lepas lambat, suspensi oral. Namun dalam praktikum ini akan dibuat sediaan phenytoin secara injeksi intravena. 1.2 D +!+ ?etiap '&& mg phenythoin Na setara dengan 7% mg phenythoin. D +!+ $nt$& ,en0 )"t"n t"*h!*"#'! ;ent#!*$("# Cntuk pengobatan pada keadaan ini, biasa digunakan dosis phenythoin sebesar '&& mg yang diberikan melalui intravena. D +!+ $nt$& ,en0 )"t"n seizure disorder7 5osis a9al untuk pasien de9asa dengan penggunaan sediaan oral yaitu '&& mg (< sehari) selama /0'& hari. Cntuk anak0anak6 / mg1kg @@, atau %/& mg (%0< sehari). Cntuk pengobatan pada status epileptikus, dosis a9al yang direkomendasikan pada pasien de9asa yaitu6 '&0'/ mg1kg, namun yang paling disukai yaitu rute Iv dengan menjaga dosis hingga '&& mg setiap =0A jam, pada pemberian sediaan dengan laju /& mg sselama %0 < menit. 6 Dairan jernih, tidak ber9arna, tidak berbau 6 -alor basah (autoklaf) 6 !emba9a dan melarutkan 6 didihkan a*ua dan diamkan selama <&

1.1 :"#" Pe%)e#!"n Dara pemberian sediaan yang akan dibuat pada saat praktikum yaitu 6 intravena.

B. FORMULASI I. PERMASALAHAN '. !emba9a sediaan injeksi umumnya air tetapi fenitoin tidak larut dalam air %. !henytoin larut dalam air, larutan biasanya agak keruh karena terhidrolisis sebagian dan menyerap karbondioksida. <. (enitoin tidak stabil apabila disimpan dalam freezer karena akan terjadi pengendapan apabila sediaan disimpan pada kulkas dan freezer (#c$voy, %&&%) 3. !henythoin stabil pada p, '',/0'%., perubahan p, diba9ah '',/ dapat menyebabkan perubahan konformasi menjadi bentuk kristal dan mengendap. /. NaO, tidak diketahui konsentrasinya =. ?ediaan injeksi fenitoin bersifat hipertonis. .. !emba9a pada sediaan injeksi adalah air yang bebas pirogen dan partikel A. 4erdapat kontaminan partikel dan pirogen dari berbagai sumber seperti lingkungan, 9adah, dan praktikan

II. PENGATASAN MASALAH '. -arena fenitoin tidak larut dalam air maka digunakan fenitoin natrium. %. 5igunakan propilen glikol untuk meningkatkan kelarutan fenitoin agar larutan tidak keruh <. ?uhu penyimpanan yang paling stabil secara kimia untuk sediaan phenytoin injeksi adalah %3&D (2und, '773) 3. 5alam pembuatan sediaan diharapkan p, sediaan diatur, usahakan p, sediaan berada pada suasana basa yaitu diatas '',/. )dapun pengatasan untuk masalah ini yaitu dengan menambahkan NaO, &,'N pada sediaan, dan diukur p, sediaan yang terbentuk. /. Cntuk mempertahankan p, pada p, '%, NaO, dibuat dengan konsentrasi &,&/8 b1v =. 5igunakan benzyl alkohol '&8 sebagai anestesi local untuk mengurasi rasa nyeri dan ketika penggunaan diinjeksi secara perlahan0lahan. .. dalam sediaan. A. ?ebelum dilakukan sterilisasi akhir, larutan disaring terlebih dahulu untuk menghilangkan kontaminan partikel. 5igunakan +ater for Injection dalam kemasan yang bebas partikel dan bebas pirogen sebagai pemba9a atau pelarut

III.MA:AM-MA:AM FORMULASI :1 !olyvinylpyrrolidone '&& gram

?odium hydro ide, ' N solution !henytoin ?odium ?odium hydro ide for p, adjustment +(I C?! Nitrogen gas, N(

'& ml /& mg *.s *.s to ' 2 *.s (Niazi, %&&3)

:1 !henythoin ?odium %/& mg atau '&& mg !ropilen glikol @enzyl )lkohol ?odium ,ydro ide +ater for Injection 3&8 '&8 *.s ad / m2 (Injectable 5rug, !.III<) :1 !henythoin ?odium !ropilen glikol )lkohol '&8 dalam air +ater for Injection %/& mg 3&8 *.s ad / m2 (:eynolds, '7A%)

:1!henytoin ?odium !ropylene >likol $tanol

/8 b1v 3&8 '&8 7/8

+(I

/&8 (2und, '773)

IV.

F #%$(" y"n0 '!"9$&"n %/& mg atau '&& mg 3&8 '&8 *.s ad / m2

:1 !henythoin ?odium !ropilen glikol @enzyl )lkohol ?odium ,ydro ide +ater for Injection

6.1 Bent$& '"n F #%$(" Y"n0 D!)$"t @entuk dan formula yang dibuat adalah sedian injeksi phenythoin sebanyak % buah dengan masing0masing volumenya / ml dalam 9adah gelas kaca bening (vial). 6.2 Pe#h!t$n0"n 6.2.1 Pe#h!t$n0"n T n!+!t"+
MOsmol = g 1 Lzat E terlarut x'&&& xjumlah E ion BM

%/&mg 1 /ml x'&&& x % F %.3,<

F F

/&mg 1 ml x'&&& x % %.3,< / g 1 &,'L x'&&& x % %.3,<

F <=3,/= #osmol12 6.2.2 Pe#h!t$n0"n Pen!%)"n0"n B"h"n "olume sediaan Bumlah sediaan a. (enitoin Na 6 / m2 6 % vial

Bo!ot ang diperlukan =%/&mg Untuk % sediaan =%/& mg x % =/&&mg

b. !ropilen glikol
3& /ml = %ml '&& Untuk % sediaan =% ml x % =3 ml "olume ang diperlukan =

c. @enzyl )lkohol
'& /ml = &,/ml '&& Untuk % sediaan =&,/ ml x % =' ml "olume ang diperlukan =

d. NaO, 5ibuat NaO, &,&/8 b1v &,&/ gram NaO, dalam '&& ml air steril. T")e( 1. Pen!%)"n0"n B"h"n N . '. %. B"h"n !henytoin !ropilen glikol Pe#+ent"+e /8 3& 8 <. @enzyl alkohol &,/ 3 NaO, b1v / +(I &,&/8 *.s 3.,/8 F$n0+! Gat )ktif Cosolvent (:o9e, et al., %&&/# )nestesi 2okal (:o9e, et al., %&&/# !enyesuai p, &,&/ gram (:o9e, et al., %&&/# !elarut %,<./m2 3,./m2 &,&/ gram &,/ m2 ' m2 Unt$& 1 +e'!""n %/& mg % ml Unt$& 2 +e'!""n /&& mg 3 m2

:. PELAKSANAAN I. ALAT-ALAT YANG DIGUNAKAN DAN :ARA STERILISASINYA ). )lat 4utup karet

 >elas beaker @atang pengaduk ?patula logam Neraca !enangas air )utoklaf -ertas saring -ertas !erkamen Dorong gelas >elas ukur '& ml "ial '& #l Strip test . @. @ahan +(I !henythoin Na !ropilen glikol $tanol D. Dara sterilisasi alat N . '. %. <. 3. /. =. N"%" A("t @atang !engaduk ?patula >elas beaker Dorong gelas -ertas ?aring 4utup karet ?edang 0 0 U&$#"n 0 0 :"#" +te#!(!+"+! )utoklaf Oven )utoklaf )utoklaf )utoklaf )utoklaf S$h$ '%'o 'A&o '%'o '%'o '%'o '%'o <"&t$ '/H '/H <&H <&H <& I <& I

.. A. 7.

-ertas !erkamen "ial >elas ukur

0 '& m2 '& m2

)utoklaf )utoklaf )utoklaf

'%'o '%'o '%'o

<&H <&H <&H

II.

D):) -$:B) (O:#C2)?I "ial ditera / ml

)lat J alat yang akan digunakan disterilisasi terlebih dahulu.

?emua bahan yang diperlukan ditimbang.

)*ua pro dimasukkan injeksi di ke dalam gelas beaker sejumlah ' ml

(enitoin Na dilarutkan ke dalam beaker yang berisi )*ua pro injeksi % ml (2arutan )) 5imasukkan propilen glikol % ml ke dalam 2arutan ) , diaduk hingga larut.(Dampuran @)

@enzyl )lkohol &,/ ml dimasukkan ke dalam campuran @ tetes demi tetes bergantian kedalam beaker yang ditara.

5iukur p, larutan yang telah dibuat

-e dalam larutan diteteskan NaO, &,&/8 b1v sampai diperoleh p, '',/0'%

Dampuran diaduk selama '& menit, dan dilakukan pengecekan kembali p, sediaan, apabila p,nya turun, maka ditambahkan NaO, kembali dan diaduk selama '/ menit.

2arutan disaring dengan kertas saring

2arutan dimasukkan kedalam vial dan ditambahkan a*ua pro injeksi hingga /ml

+adah ditutup rapat dengan tutup vial kemudian dibungkus dengan aluminium foil serta plastik ikan dan diikat tali kasur.

5ilakukan sterilisasi akhir dengan autoklaf suhu '%'&D tekanan 'atm selama '/ menit.

5ibiarkan hingga dingin

5iberi etiket dan dimasukkan ke dalam kemasan sekunder dan diberi brosur.

III.

D):) -$:B) $")2C)?I

I".

-$#)?)N, @:O?C:, $4I-$4 3.' -emasan

3.% $tiket

3.< @rosur