REVIEW JOURNAL

INFLUENCE OF VERAPAMIL ON PHARMACOKINETICS OF

PIOGLITAZONE IN NORMAL AND DIABETIC RATS

NAMA
NPM
DOSEN

OLEH
: ASWIN GUMELAR RAMDANI
: A 124 015
: SENO ARDIANSYAH M. Si., APT.

SEKOLAH TINGGI FARMASI INDONESIA

YAYASAN HAZANAH
BANDUNG 2016

KATA PENGANTAR
Puji syukur kami panjatkan kehadirat Allah SWT yang telah melimpahkan
karunianya kepada kita semua. Sholawat serta salam semoga tercurah kepada nabi
Muhammad S.A.W . Salah satu karunia-Nya sehingga Saya dapat menyelesaikan
makalah

hasil

review

jurnal INFLUENCE

OF

VERAPAMIL

ON

PHARMACOKINETICS OF PIOGLITAZONE IN NORMAL AND DIABETIC

RATS dari Journal International of Pharmaceutical Science And Research , 2013;
Vol. 4(3): 1022-1026. Penulisan makalah ini dilakukan untuk memenuhi salah satu
tugas farmakokinetik yang diberikan dosen.
Penulis mengucapkan terima kasih kepada bapak Seno Ardiansyah, M.Si.,
APT. atas bimbingan, nasihat, dukungan serta pengorbanan yang diberikan. Dalam
penyusunan skripsi ini masih banyak kesalahan dan kekurangan karena pengetahuan
yang masih sangat terbatas. Oleh karena itu, dengan segala kerendahan hati
diharapkan masukan berupa kritik dan saran yang bersifat membangun untuk
perbaikan di masa yang akan datang. Penulis berharap semoga tugas ini akan
memberikan manfaat bagi penulis sendiri dan juga bagi pihak lain yang
berkepentingan.

Bandung, September 2016

Penulis

DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR....i
DAFTAR ISI.. i i
BAB I PENDAHULUAN i i i
1.1. Latar Belakang.1
BAB II RINGKASAN...2
2.1 Abstrak.2
2.2 Kajian teori..2
2.3 Bahan dan metodologi penelitian3
2.3.1 Bahan..4
2.3.2 Hewan uji4
2.3.3 Pemilihan dosis dalam studi4
2.3.4 Studi Farmakokinetik dosis tunggal dan dosis ganda pada tikus
normal dan sehat.4
2.3.4 Studi Farmakokinetik dosis tunggal dan dosis ganda pada tikus
diabetes...4
2.3.5 Koleksi sampel darah..5
2.3.5 Metode Bioanalytical..5
2.3.6 Analisis farmakokinetik..5
2.3.7 Analisis statistic5
2.4
Hasil.7
2.5
Pembahasan.....8
2.6
Kesimpulan..9
BAB III PEMBAHASAN...10

BAB 1
PENDAHULUAN
1.1 LATAR BELAKANG
Penelitian dalam

jurnal

INFLUENCE

OF

VERAPAMIL

ON

PHARMACOKINETICS OF PIOGLITAZONE IN NORMAL AND DIABETIC

RATS bertujuan untuk mengetahui efek farmakokinetik suatu obat antidiabetes
pioglitazone yang di pengaruhi oleh pemberian obat antihipertensi yaitu verapamil.
Jurnal tersebut saya pilih karena berkaitan dengan bidang yang saya minati.
Penyakit Tidak Menular (PTM) sudah menjadi masalah kesehatan
masyarakat, baik secara global, regional, nasional dan lokal. Salah satu PTM yang
menyita banyak perhatian adalah Diabetes Melitus (DM). Di Indonesia DM
merupakan ancaman serius bagi pembangunan kesehatankarena dapat menimbulkan
kebutaan, gagal ginjal, kaki diabetes (gangrene) sehingga harus diamputasi, penyakit
jantung dan stroke.
Global status report on NCD World Health Organization (WHO) tahun 2010
melaporkan bahwa 60% penyebab kematian semua umur di dunia adalah karena
PTM. DM menduduki peringkat ke-6 sebagai penyebab kematian. Sekitar 1,3 juta
orang meninggal akibat diabetes dan 4 persenmeninggal sebelum usia 70 tahun. Pada
Tahun 2030 diperkirakan DM menempati urutan ke-7 penyebab kematian dunia.
Sedangkan untuk di Indonesia diperkirakan pada tahun 2030 akan memiliki
penyandang DM (diabetisi) sebanyak 21,3 juta jiwa.
Terdapat pasien Diabetes mellitus mengidap gangguan lainnya seperti
hipertensi, aritmia, angina pectoris,dll. Polifarmasi yang melibatkan penggunaan
lebih dari satu obat dapat memicu masalah interaksi obat.

BAB II
RINGKASAN JURNAL

JUDUL

INFLUENCE

OF

PHARMACOKINETICS
NAMA PENULIS

VERAPAMIL
OF

ON

PIOGLITAZONE

NORMAL AND DIABETIC RATS

: Ravikanth Chintala, Chaitanya

Gadiko,

IN

Bhikku

Angoth dan Narsimha Reddy Yellu.

LEMBAGA
PENERBIT

INTERNATIONAL

JOURNAL

OF

PHARMACEUTICAL SCIENCE AND RESEARCH

2.1

ABSTRAK
Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui farmakokinetik interaksi
obat dari verapamil pada pioglitazone pada tikus normal dan tikus diabetes
yang diinduksi aloksan dengan pengobatan dosis tunggal dan dosis ganda.
Dosis oral manusia pioglitazone dan verapamil di konversikan ke tikus
berdasarkan luas permukaan tubuh. Konsentrasi serum pioglitazone
diperkirakan dengan metode sensitive reverse phase HPLC.Dalam studi
dosis tunggal dan ganda, verapamil secara signifikan meningkatkan eksposur
pioglitazone (AUC, Cmax) dan penurunan eliminasi akibat perpanjangan t1/2

2.2

KAJIAN TEORI
Diabetes mellitus (DM) adalah gangguan metabolism kronis yang
ditandai dengan peningkatan kadar glukosa dalam darah yang disebabkan oleh
gangguan sekresi insulin , sensitivitas insulin, atau kombinasi dari kedua
factor tersebut. Pengobatan diberikan untuk periode jangka panjang dan
mungkin pada umumnya berlangsung seumur hidup.
Pasien diabetes mellitus mungkin terkait dengan beberapa gangguan
seperti hipertensi, dyslipidemias, aritmia, angina pectoris, infeksi jamur,
danpeningkatan kadar glukosa dalam jangka panjang dapat memicu beberapa
gangguan seperti diabetes neuropati, retinopati, dll. Hal ini dapat melibatkan
penggunaan lebih dari satu obat untk mengobati gangguan kronis seperti
diabetes mellitus atau untuk mengobati beberapa gangguan lainnya pada
penderita diabetes mellitus yang mungkin terdapat masalah interaksi obat.

Pioglitazone adalah senyawa oral hipoglikemik thiozolidinedione yang

digunakan dalam pengobatan diabetes tipe II.Senyawa ini adalah sensitizer
insulin yang selektif merangsang inti reseptor, Peroksisom proliferator
actifated receptor gamma (PPAR-) dan untuk tingkat yang lebih rendah
PPAR-. Dari data in vitro menemukan bahwa metabolism pioglitazone
dimediasi melalui beberapa sitokrom P450 (CYP) enzyme yang dominan
menjadi CYP2C8 (40%) dan CYP3A4 (<20%).
Verapamil, digunakan sebagai channel kalsium blocker untuk
pengobatan berbagai gangguan kardiovaskuler seperti hipertensi, angina
pectoris, aritmia jantung, dan penyakit arteri coroner. Verapamil adalah
substrat dan inhibitor p glikoprotein dan sitokrom P450 3A. Terdapat data
literature tentang verapamil bahwa S- dan R- enantiomer dari verapamil dan
norverapamil menghambat

beberapa metabolism substrat CYP3 dengan

kemampuannyadalam membentuk metabolic intermediate komplek (MIC).

sehingga mengakibatkan interaksi obat yang signifikan.
Penggunaan pioglitazone dengan verapamil pada pasien diabetes yang
menderita hipertensi dapat mengakibatkan interaksi antar obat dengan
peningkatan atau penurunan aktifitas pioglitazone yang tidak diinginkan.
2.3

BAHAN DAN METODOLOGI PENELITIAN

2.3.1 Bahan
Pioglitazone dan rosiglitazone dari dr. Reddy, Verapamil dari
Aurobindo Farmasi, aloksan monohydrate dan methanol dari S.D
Chemical.
2.3.2

2.3.3

Hewan uji
Hewam uji menggunakan tikus wistar dari kedua jenis kelamin
dengan berat antara 180 sampai 210 gms.
Pemilihan dosis dalam studi
Pioglitazone dan verapamil diberikan secara oral pada dosis
terapi sebagai antidiabetes dan antihipertensi. Dosis terapi oral
manusia dikonversikan ke tikus berdasarkan luas permukaan tubuh.

2.3.4

Studi Farmakokinetik dosis tunggal dan dosis ganda pada tikus

normal dan sehat
Tikus didistribusikan kedalam 3 kelompok, tiap kelompok
terdapat 6 ekor tikus:
Kelompok I Pioglitazone (10 mg/kg).
Kelompok II verapamil (9 mg/kg), diikuti pioglitazone (10 mg/kg)
setelah 30 menit.
Kelompok III verapamil (9 mg/kg) sekali setiap hari selama 7, dan
pada hari ke 8 setelah dipuasakan semalam minimal 14 jam, diberikan
verapamil (9 mg/kg) diikuti oleh pioglitazone (10 mg/kg) setelah 30

2.3.4

menit.
Studi Farmakokinetik dosis tunggal dan dosis ganda pada tikus
diabetes
Tikus diinduksi larutan aloksan monohydrate yang dilarutkan
dalam larutansteril salin (i.p) dalam 2 dosis yakni 100 mg dan 29
mg/kg berat badan, selama 2 hari berurutan. Pada jam ke 72 sampel
darah diambil dari semua tikus yang masih hidup untuk melihat kadar
glukosa dalam darah.
Tikus dengan kadar glukosa darah 250 mg/dL dianggap
sebagai diabetes dan dipilih untuk penelitian ini.

2.3.5

Koleksi sampel darah

Darah dikumpulkan dan ditampung dalam mikro sentrifugasi
pada interval jam 0 (predose), 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 dan 24 setelah
pengobatan. Serum dipisahkan dengan sentrifugasi dan disimpan

2.3.5

dalam botol pada suhu 70C.

Metode Bioanalytical
Konsentrasi pioglitazone di serum ditentukan menggunakan

2.3.6

RP-HPLC
Analisis farmakokinetik
Parameter farmasetika dihitung dengan alat WinNonlin, versi

2.3.7

4.1 (Pharsight Corporation, USA).

Analisis statistic

Data dinyatakan sebagai nilai rata standar deviasi, ditentukan

dengan salah satu cara ANOVA.
2.4

HASIL
Dalam penelitian ini, tingkat pioglitazone dalam serum meningkat
dengan parameter farmakokinetik nya yaitu AUC, Cmax, tmax t1 / 2, CL dan
MRT yang berubah secara signifikan dengan pemberian dosis ganda tunggal
dan dengan verapamil pada tikus yang normal. Parameter farmakokinetik
pioglitazone saja, pengobatan dosis tunggal, SDT [verapamil (9 mg / kg b.wt)
diberikan 30 menit sebelum pioglitazone (3.6mg / kg) dan pengobatan dengan
beberapa dosis MDT [verapamil sekali sehari selama berturut-turut 7 hari dan
pada hari ke- 8 verapamil (9 mg / kg b.wt) diikuti oleh pioglitazone (10 mg /
kg), 30 menit kemudian] pada tikus yang sehat ditunjukkan pada Tabel 1.

Tabel 1. Parameter farmakokinetik pioglitazone dengan verapamil pada tikus normal

Dalam studi dosis tunggal dengan verapamil pada tikus

normal, persentase peningkatan konsentrasi pioglitazone pada
serum dibandingkan dengan pioglitazone saja pada kelompok
perlakuan (Group-I) untuk berbagai parameter farmakokinetik
adalah AUC (3,1%), Cmax (4,3%), t1 / 2 (4,7%),, MRT (13,7%)
dengan penurunan relatif CL sebesar 6,5% dan penurunan pada
tmax dari 3.0%. Dalam penelitian beberapa dosis dengan
verapamil,

kenaikan

persentase

parameter

farmakokinetik

pioglitazone adalah sebagai berikut: AUC (10,3%),%), Cmax

(4,3%), t1 / 2 (39,8%), dan MRT (32,8%) dengan relatif penurunan

CL sebesar 12,7% dan tmax 2,99.
Pada tikus diabetes, pengobatan dosis tunggal dan beberapa
dengan verapamil mengubah konsentrasi pada serum dan
parameter farmakokinetik pioglitazone sama seperti yang diamati
pada tikus normal, tetapi secara statistik leih signifikan Pada tikus
diabetes, pengobatan dosis tunggal dan beberapa dengan verapamil
mengubah konsentrasi serum dan parameter farmakokinetik
pioglitazone dengan cara yang sama seperti yang diamati pada
tikus normal, tetapi secara statistik signifikan (Tabel 2).

Dalam studi dosis tunggal, verapamil meningkatkan konsentrasi serum

pioglitazone yang ditunjukkan dari parameter farmakokinetik, AUC (7,8%),
Cmax (4,3%), t1 / 2 (19,0%), dengan penurunan relatif dalam MRT (1,4%),
tmax (4,2%) dan CL (2,1%). Dalam penelitian beberapa dosis dengan
verapamil, kenaikan persentase parameter farmakokinetik pioglitazone adalah
sebagai berikut: AUC (31,1%), Cmax (19,2%), t1 / 2 (35,3%), dan MRT
(36,1%) dengan penurunan relatif dalam CL 7,6% dan tmax sebesar 2,6%.

2.5

Pembahasan

Konsentrasi serum dari pioglitazone meningkat pada tikus normal dan

diabetes pada pemberian dosis tunggal dengan verapamil seperti yang ditunjukkan
dari parameter farmakokinetik nya (AUC, Cmax, tmax, t1 / 2, CL dan MRT).
Peningkatan lebih signifikan dalam konsentrasi serum pioglitazone diamati pada tikus
normal dan diabetes pengobatan beberapa dosis dengan verapamil. Ini meningkat
bioavailabilitas (AUC dan Cmax) dari pioglitazone ketika diambil dengan verapamil
menyebabkan peningkatan tingkat sirkulasi dari pioglitazone dan eliminasi lambat
(yang tditunjukkan dari pembukaan dan paruh) mungkin hasil glukosa darah
ditingkatkan menurunkan aktivitas yang selanjutnya dapat memicu keracunan
hipoglikemik.

Peningkatan bioavailabilitas dan penurunan eliminasi pioglitazone ketika

diberikan bersama verapamil pada tikus normal dan diabetes mungkin akibat dari
penghambatan p-gp dan / atau CYP 3A dimediasi metabolismenya. Juga mempelajari
tentang tikus diabetes, mengungkapkan bahwa ada penurunan aktivitas 3A CYP 21
serta mengurangi fungsi transporter P-gp pada diabetes. kemiripan dari kondisi yang
diamati pada pasien diabetes. Diterbitkan literatur tentang pengaruh berbagai
inhibitor pada farmakokinetik pioglitazone secara in vivo pada manusia ditemukan
menunjukkan pengaruh yang lemah dalam efek penghambatan. Dalam sebuah
penelitian yang dilakukan oleh Prasad et al, teramati bahwa pioglitazone tidak
memiliki kapasitas regenerasi P-gp pada tikus diabetes.
Oleh karena itu, mekanisme kemungkinan peningkatan bioavailabilitas
pioglitazone ketika diberikan bersama verapamil mungkin efek gabungan dari
penurunan fungsi P-gp dan penghambatan Pglycoprotein dimediasi transportasi di
saluran pencernaan dan tubulus ginjal serta penghambatan metabolisme CYP3A
dimediasi.
2.6

Kesimpulan

Telah diamati interaksi farmakokinetik pada tingkat penyerapan, metabolisme

dan ekskresi. Oleh karena itu, kombinasi pioglitazone dan verapamil harus
kontraindikasi atau digunakan dengan hati-hati dalam situasi klinis.

BAB III
PEMBAHASAN

Tujuan dari riset jurnal tersebut untuk mengetahui interaksi atau pengaruh
obat verapamil terhadap pioglitazone dan untuk mengetahui mekanisme yang
bertanggung jawab atas interaksi antr verpmil dengn pioglitazone tersebut dengan
melakukan percobaan pemberian obat tersebut terhadap model pengujian
menggunakan hewan uji tikus
Alasan yang menarik penulis memilih masalah tersebut berkaitan dengan
penggunaan obat polifarmasi yang melibatkan penggunaan lebih dari satu obat untuk
mengobati penyakit kronis diabetes mellitus yang dapat memicu masalah interaksi
obat, penelitian ini merupakan sala satu reaksi dari bentuk kekhawatiran akibat dari
masalah tersebut, karena interaksi obat dapat memicu kerusakan lebih lanjut dalam
segala aspek baik itu aspek farmakokinetik, toksisitas, dll. Yang berimbas pada
masalah keselamatan pasien
Penelitian ini memakai metode yang sudah ada untuk memecahkan masalah
satu aplikasi baru yang menarik dan yang ingin diperoleh oleh penulis adalah, apakah
ada interaksi farmakkinetik antara verapamil dengan pioglitazone.
Untuk mengetahui ada tidaknya interaksi farmakokinetik verapamil dengan
pioglitazone, penulis melakukan sebuah percobaan dengan menggunakan model
hewan uji dalam memahami interaksi farmakokinetik. Penulis mendesain eksperimen
untuk mempelajari pengaruh verapamil dengan pioglitazone dengan dosis terapi pada
tikus sehat dan tikus diabetes yang diinduksi dengan aloksan, tikus sehat digunakan
untuk mengidentifikasi interaksi dan tikus diabetes digunakan untuk memvalidasi
respon yang sama apabila digunakan dengan kondisi sakit.
3.1 Metode

Pada pemilihan dosis, dosis yang digunakan adalah dosis terapi oral yang di
konversikan ke tikus berdasarkan luas permukaan tubuh dengan mengambil factor
konversi antara tikus dengan manusia.
Percobaan dilakukan dengan rancangan acak yaitu rancangan dengan
beberapa perlakuan yang dilakukan secara random untuk seluruh unit percobaan.
Perlakuan yang digunakan adalah pemberian Pioglitazone 10mg/kg pada kelompok
I,verapamil 9mg/kg yang selanjutnya diberikan pioglitazone setelah 30 menit pada
kelompok II (SDT), diberikan verapamil dengaan sekali dosis setiap hari selama 7
hari dan pada hari ke 8 tikus di puasakan selama 14 jam kemudian diberi verapamil
9mg/kg selanjutnya diberikan pioglitazone 10mg/kg setelah 30 menit (MDT). Metode
percobaan tersebut digunakan untuk membandingkan hasil percobaan antara
bermacam-macam waktu pemberian obat tersebut.
Untuk metode Bioanalytical ditentukan dengan menggunakan RP-HPLC
untuk mengetahui konsentrasi pioglitazone didalam serum hewan uji, prinsipnya
Pioglitazone dipisahkan terlebih dahulu dari serum yang kemudian dideteksi dengan
detector UV
Analisis Farmakokinetik pioglitazone dihitung dengan menggunakan aplikasi
WinNonlin versi 4.1 parameter yang dihitung ialah Area dibawah curva (AUC)
parameter tersebutpermukaan dibawah grafik yang menggambarkan naik turunnya
kadar plasma sebagai fungsi dari waktu, Puncak paparak (Cmax) adalah puncak kadar
obat dalam plasma,Tmax adalah waktu untuk mencapai kadar puncak, paruh T1/2
adalah waktu paruh eliminasi waktu yang diperlukan obat untuk meluruh
setengahnya, Clearance (Cl) adalah volume plasma yang dibersihkan oleh seluruh
tubuh dari obat per satuan waktu, dan MRT merupakan waktu keberadaan obat
didalam tubuh. Data-data tersebut dinyatakan sebagai rata standar deviasi (SD) untuk
menentukan signifikan tidaknya data dengan menggunakan ANOVA.
3.2 Hasil
Pada tikus sehat bila dibandingkan dengan kelompok perlakuan pemberian
pioglitazone saja kelompok perlakuan SDT terjadi peningkatan pada semua
parameter farmakokinetik AUC (3,1%), Cmax (4,3%), T1/2(4,7%), MRT (13,7%)
dan penurunan terjadi pada parameter CL ( 6,5 %), T max (3,0%). Untuk kelompok
perlakuan MDT terjadi peningkatan pada semua parameter farmakokinetik AUC
(10,3%), Cmax (4,3%), T1/2(39,8%), MRT (32,8%) dan penurunan terjadi pada
parameter CL ( 12,7 %), T max (2,99%).
Pada tikus diabetes bila dibandingkan dengan kelompok perlakuan pemberian
pioglitazone saja kelompok perlakuan SDT terjadi peningkatan pada semua
parameter farmakokinetik AUC (7,8%), Cmax (4,3%), T1/2(19%), MRT (1.4%) dan
penurunan terjadi pada parameter CL ( 2,1 %), T max (4.2%). Untuk kelompok

perlakuan MDT terjadi peningkatan pada semua parameter farmakokinetik AUC

(31,1%), Cmax (19,2%), T1/2(35.3%), MRT (36.1%) dan penurunan terjadi pada
parameter CL ( 7.6 %), T max (2.6%).
Bila dilihat dari data diatas, penambahan verapamil mengakibatkan
penambahan kadar obat pioglitazone dalam serum artinya obat pioglitazone berada
diatas ambang dosis terapi yang memungkinkan mencapai dosis toksik yang berimbas
pada hipoglikemik atau sedikitnya kadar gula dalam darah yang dapat mengakibatkan
kematian. Dan eliminasi obat didalam tubuh yang lambat akan mengakibatkan kadar
obat dalam serum tersebut tetap pada konsentrasi maksimal dalam rentang waktu
yang lebih panjang hal ini juga akan memperparah kondisi Hipoglikemia tersebut.

Peningkatan kadar obat dalam darah dipicu karena penghambatan PGlikoprotein yang berfungsi untuk menurunkan penyerapan sejumlah obat akibat dari
pemberian verapamil dan penurunan CYP 3A yang berfungsi untuk mengkodekan
monoosigenase yang mengkatalisis reaksi pada metabolism dan sintesis obat.
3.2

Kesimpulan

Untuk kesimpulan saya sangat setuju dengan peneliti bahwa penggunaan

pioglitazone dengan verapamil harus dikontraindikasikan atau digunakan secara teliti
dengan berbagai pertimbangan dalam situasi klinis si pasien setelah melihat data data
parameter farmakokinetik diatas tentang penyerapan, metabolism dan tingkat ekskresi
obat.
3.3

SARAN
Ada beberapa saran yang akan saya berikan pada peneliti, yaitu:
1. Penyampaian data sebaiknya dilampirkan kembali dalam bentuk grafik atau
diagram agar pembaca lebih mudah memahami isi dari data tersebut
2. Pada kesimpulan tidak terdapat kesimpulan tentang mekanisme terjadinya
pengaruh verapamil terhadap farmakokinetik obat pioglitazone
3. Data-data referensi sebaiknya diambil referensi yang paling terbaru.