INTERAKSI FARMAKOKINETIK KOMBINASI OBAT

PARASETAMOL DAN FENILPROPANOLAMIN HIDROKLORIDA

SEBAGAI KOMPONEN OBAT FLU
Taofik Rusdiana , Fauzi Sjuib dan Sukmadjaja Asyarie
ABSTRAK
Telah diteliti pengaruh pemberian kombinasi parasetamol dan fenilpropanolamin
hidroklorida terhadap profil farmakokinetik masing-masing obat di dalam plasma darah
manusia. Kadar masing-masing obat dalam plasma ditetapkan secara kromatografi cair
kinerja tinggi dengan menggunakan kolom Hypersil C-18 dan fase gerak asetonitrildapar asetat pH 4,6 (7,5:92,5) untuk parasetamol dan asetonitril- natrium heptan 1sulfonat 0,005 M pH 2,5 (25:75) untuk fenilpropanolamin hidroklorida. Hasil
menunjukkan bahwa jika parasetamol dan fenilpropanolamin hidroklorida diberikan
bersama maka Cmaks dan AUC0- kedua obat tersebut lebih kecil, sedangkan t1/2
fenilpropanolamin hidroklorida lebih besar dari pada jika diberikan secara tersendiri.
ABSTRACT
The effect of combination of paracetamol and phenylpropanolamine hydrochloride
administration on pharmacokinetics profile of each drug has been studied. The
quantitation of paracetamol and phenylpropanolamine hydrochloride in human plasma
was determined by high performance of liquid chromatography using a Hypersil C-18
column and a mixture of acetonitrile-sodium acetate buffer of pH 4.6 (7.5 : 92.5) for
parasetamol analysis and that of acetonitril-0,005 M solution of sodium 1heptanesulphonate of pH 2.5 (25 : 75) for phenylpropanolamine hydrochloride analysis.
Result showed that when paracetamol and phenylpropanolamine hydrochloride were
given concomitantly, their Cmax and AUC0- were smaller, while t1/2 value of
phenylpropanolamine hydrochloride was higher than those given separately.
PENDAHULUAN
Pada dasarnya suatu penyakit
dapat diobati oleh satu obat. Obat tersebut
ditetapkan
dosis
dan
frekuensi
pemakaiannya dalam sehari karena pada
umumnya
obat
digunakan
untuk
pemakaian ganda (berulang). Frekuensi
pemakaian
ditetapkan
berdasarkan
parameter farmakokinetiknya seperti
tetapan kecepatan eliminasi. Semakin
kecil tetapan kecepatan eliminasi, maka
semakin
berkurang
frekuensi
pemakaiannya dibandingkan dengan obat
yang mempunyai tetapan kecepatan
eliminasi yang lebih besar. Oleh
karenanya, jika seseorang mendapatkan

dua jenis obat atau lebih yang

mempunyai waktu paruh biologis
berbeda maka frekuensi pemakaiannya
seharusnya
berlainan.
Aspek-aspek
tersebut di atas dipelajari di dalam ilmu
farmakokinetik.
Dewasa ini, banyak obat yang
dibuat oleh industri farmasi berupa obat
kombinasi tetap dalam satu bentuk
sediaan farmasi (misalnya tablet atau
kapsul) yang mengandung dua zat
berkhasiat atau lebih yang diberikan
dengan frekuensi pemakaian yang sama.
Tampaknya pertimbangan utama yang
dipakai oleh industri farmasi tersebut
lebih didasarkan pada pertimbangan logic
pharmacodynamic, dan masih kurang

memperhatikan aspek farmakokinetik dari

obat-obat tersebut. Oleh karena itu dapat
terjadi dalam suatu kombinasi obat
terdapat komponen-komponen zat aktif
yang
berlainan
parameter
farmakokinetiknya, khususnya waktu
paruh eliminasi, sehingga apabila
dikonsumsi secara bersamaan dan dengan
pemberian berulang yang sama, dapat
mengakibatkan terjadinya akumulasi pada
salah satu obat atau keduanya. Kombinasi
obat semacam ini banyak terdapat dalam
obat flu atau obat batuk, diantaranya
kombinasi obat yang mengandung
parasetamol
dan
fenilpropanolamin
hidroklorida sebagaimana dapat dilihat
tabel 1.
Parasetamol
(asetaminofen)
merupakan turunan senyawa sintetis dari
p-aminofenol yang memberikan efek
analgesia dan antipiretika. Senyawa ini
mempunyai nama kimia N-asetil-paminofenol atau p-asetamidofenol atau 4hidroksiasetanilid, bobot molekul 151,16
dengan rumus kimia C8H9NO2 dan
mempunyai struktur molekul sebagai
berikut :

Gambar 2.1 Struktur Molekul Parasetamol

Fenilpropanolamin hidroklorida adalah

senyawa yang termasuk dalam obat
simpatomimetis yang secara struktur
berkaitan dengan efedrin hidroklorida.
Nama kimia dari Fenilpropanolamin
hidroklorida (dl- norefedrin) adalah -(1aminoetil) benzyl alkohol hidroklorida
atau
1-fenil-1-amino-1-propanol
hidroklorida. Senyawa ini mempunyai
berat molekul 187,67 dengan struktur

molekul
sebagaimana
ditunjukkan
gambar 2.
Dari pustaka dan hasil penelitian
sebelumnya
diketahui
parasetamol
memiliki waktu paruh eliminasi antara 1
3 jam sedangkan fenilpropanolamin
hidroklorida memiliki waktu paruh
eliminasi antara 36 jam.

Gambar 2.2 Struktur Molekul fenilpropanolamin

Hidroklorida

Apabila kombinasi obat tersebut

diberikan secara berulang (misalnya tiga
kali dalam sehari) maka parasetamol
dengan waktu paruh elimasi 1 jam tidak
akan menimbulkan akumulasi tetapi
fenilpropanolamin hidroklorida dengan
waktu paruh eliminasi 6 jam akan
memiliki indeks akumulasi (R) diatas 1.
Dengan demikian kombinasi obat ini
dapat
menimbulkan
akumulasi
fenilpropanolamin dalam tubuh apabila
diberikan sehari tiga kali.
Berdasarkan uraian diatas, kita
perlu untuk mengetahui lebih jauh
mengenai profil farmakokinetik dari
masing-masing obat dan sejauh mana
pengaruh pemberian dalam bentuk
kombinasi
antara
kedua
obat
dibandingkan
profil
farmakokinetik
masing-masing obat tersebut.
Tujuan dari penelitian ini adalah
untuk mengetahui pengaruh pemberian
kombinasi
parasetamol
dan
fenilpropanolamin hidroklorida terhadap
profil farmakokinetik dari masing-masing
obat dalam plasma darah manusia.

Tabel 1. Beberapa contoh Poduk Obat Flu yang beredar di Indonesia

Nama
Produk
Combiflu

Kandungan Obat (mg/tablet)

P

SA

250

Et

ctm PPA Caf dmp GG

250

Congestril

20
2

12.5

30

500

17.5 25

Decolgen

300

12.5

Farapon

250

250 1.5 12.5

15

Ficosin

325

12.5

10

Flumin

300

15

Flutamol

600

15

Flutamol plus

500

25

15

Flutop C

160

7.5

500

25

Mixagrip

500

25

FE d-ctm Vit. C Vit B1

2
10

Contrex

Fluvit C

Ef

50

25

12.5
25

30

50

15
30

Neozef Forte

250 250

25

Procold

500

25

25

Sanaflu

500

Tuzalos

500

25

10

Ultraflu

500

25

25

25

50

Keterangan :
P = Parasetamol
SA = Salisilamid
Et = Etenzamida
Ctm = Klorfeniramin maleat
PPA = Fenilpropanolamin HCl
Ef = Efedrin HCl
Pz = Prometazin HCl

FE = Fenilefrin HCl
Caf = Caffein
Dmp = Dekstrometorphan HBr
GG = Gliserilguaiakolat
PE = Pseudoefedrin HCl
Vit B = Vitamin B
Vit C = Vitamin C

BAHAN DAN METODE

1. Bahan , Alat dan Subyek Penelitian
Bahan
Parasetamol dan Fenilpropanolamin
Hidroklorida (PT. Sanbe Farma),
Parasetamol dan Fenilpropanolamin
Hidroklorida BPFI (PPOM), Asetonitril,
Metanol (grade HPLC) Etilasetat,
Metilen klorid dan Aqua bidestilata,
Natrium 1-heptan sulfonat, Natrium
Asetat, Asam asetat glasial, Asam
klorida,
Dikaliumhidrogenfosfat,
Natrium hidroksida.
Alat
Timbangan analitik (Sartorius
n2442), spektrofotometer UV-Vis

tipe

(Beckman DU7500i), pH meter

(BeckmanTM 50), tabung plasma
(Vacuette 7 ml), jarum suntik, tabung
ekstraksi, agitator vortex, Rotator Roller
Mixer, instrumen Kromatografi Cair
Kinerja Tinggi (Hewlett-Packard TM),
kolom C-18 (ODS Hypersil TM, 5 m,
200 x 4,6 mm) dan alat-alat gelas yang
digunakan dalam laboratorium analisis.
Subyek percobaan
Dalam penelitian ini digunakan enam
orang sukarelawan sebagai subjek
percobaan yang telah memenuhi
persyaratan uji ketersediaan hayati
melalui pengujian laboratorium klinik.

2. Metode
Pemeriksaan Bahan Baku
Pemeriksaan bahan baku parasetamol
dan fenilpropanolamin hidroklorida
yang dilakukan meliputi pemerian,
kelarutan, dan identifikasi secara
spektrfotometri UV.
Seleksi Sukarelawan
Dilakukan
pengujian
klinik
terhadap enam orang sukarelawan yang

meliputi pengujian terhadap SGOT dan

SGPT, kadar kreatinin serum, kadar
gula darah, dan darah rutin di
Laboratorium Klinik Pramita Bandung.
Pemberian Obat
Pemberian
obat
kepada
sukarelawan dilakukan dengan metode
three way crossover berikut ini :

Tabel 2. Metode Pemberian Obat kepada Sukarelawan

Sukarelawan

Periode I

Periode II

Periode III

1-2

Parasetamol
500 mg

Kombinasi
Parasetamol 500 mg
dan PPA HCl 50 mg

Fenilpropanolamin
HCL 50 mg

3-4

Fenilpropanolamin
HCL 50 mg

Parasetamol
500 mg

Kombinasi
Parasetamol 500 mg
dan PPA HCl 50 mg

5-6

Kombinasi
Parasetamol 500
mg dan PPA HCl
50 mg

Fenilpropanolamin
HCL 50 mg

Parasetamol
500 mg

Pengambilan Sampel Darah

Pengambilan
sampel
darah
dilakukan pada jam ke- 0,0; 0,25; 0,5;
0,75; 1,0; 1,5; 2,0; 3,0; 4,0; 5,0; 6,0;
8,0; 10,0; dan 12,0 setelah pemberian
obat secara oral. Sampel darah
disentrifuga dan diambil plasma-nya
kemudian disimpan pada temperatur
20o C.
Penetapan Kadar Obat dalam
Plasma
a. Parasetamol
Kurva Baku Parasetamol
Ditimbang parasetamol uji sebanyak 2,5
mg dan dilarutkan dengan metanol
dalam labu takar 25 ml. Dari larutan
induk tersebut dibuat variasi konsentrasi
sebesar 1, 2, 4, 6, 8, dan 10 g/ml
parasetamol dalam plasma. Diambil 1
ml plasma dari setiap konsentrasi di atas
dan masukkan ke dalam tabung
ekstraksi. Tambahkan 5 ml etil asetat ke
dalam tabung tersebut kemudian
dikocok dengan menggunakan agitator

vortex selama 30 detik dan diputar

dalam alat pencampur Roller Mixer
selama 15 menit kemudian disentrifuga
selama 10 menit pada 400g. Lapisan
bening dipindahkan ke dalam tabung
lain dan diuapkan. Residu dilarutkan
kembali dalam 200 l metanol.
Sebanyak 20 l larutan disuntikkan ke
dalam Kromatografi Cair Kinerja
Tinggi (KCKT).
Penetapan Kadar Parasetamol dalam
Plasma Sukarelawan
Sebanyak 1 ml plasma sukarelawan
ditambahkan 5 ml etil asetat dalam
tabung ekstraksi, kemudian dikocok
dengan menggunakan agitator vortex
selama 30 detik dan diputar dalam alat
pencampur Roller Mixer selama 15
menit kemudian disentrifuga selama 10
menit pada 400g. Lapisan bening
dipindahkan ke dalam tabung lain dan
diuapkan. Residu dilarutkan kembali

dalam 200 l metanol. Sebanyak 20 l

larutan disuntikkan ke dalam KCKT.
b. Fenilpropanolamin Hidroklorida
Kurva Baku Fenilpropanolamin
Hidroklorida
Ditimbang Fenilpropanolamin Hidroklorida uji sebanyak 2,5 mg dan
dilarutkan dengan aqua bidestilata
dalam labu takar 25 ml. Dari larutan
induk tersebut dibuat variasi konsentrasi
sebesar 0,04; 0,06; 0,08; 0,1; 0,2; dan
0,4
g/ml
Fenilpropanolamin
Hidroklorida dalam plasma. Diambil 1
ml dari setiap konsentrasi di atas dan
masukkan ke dalam tabung ekstraksi
yang telah diisi dengan 100 l larutan
K2HPO4 0,5 M pH 11. Tabung dikocok
dengan vortex selama 30 detik dan
ditambahkan 5 ml Metilenklorida ke
dalam tabung tersebut kemudian diputar
dalam alat pencampur Roller Mixer
selama 15 menit kemudian disentrifuga
selama 10 menit pada 3000g. Lapisan
bening dipindahkan ke dalam tabung
lain dan diuapkan. Residu dilarutkan
kembali dalam 200 l aqua bidestilata.
Sebanyak 20 l larutan disuntikkan ke
dalam KCKT.
Penetapan Kadar Fenilpropanolamin
Hidroklorida
dalam
Plasma
Sukarelawan
Sebanyak 1 ml plasma sukarelawan
dimasukkan ke dalam tabung ekstraksi
yang telah diisi dengan 100 l larutan
K2HPO4 0,5 M pH 11. Tabung dikocok
dengan vortex selama 30 detik dan
ditambahkan 5 ml Metilenklorida ke
dalam tabung tersebut kemudian diputar
dalam alat pencampur Roller Mixer
selama 15 menit kemudian disentrifuga

selama 10 menit pada 3000g. Lapisan

bening dipindahkan ke dalam tabung
lain dan diuapkan. Residu dilarutkan
kembali dalam 200 l aqua bidestilata.
Sebanyak 20 l larutan disuntikkan ke
dalam KCKT.

HASIL DAN PEMBAHASAN

Pemeriksaan Bahan :
Hasil pemeriksaan spektroskopi UV
dari parasetamol dan fenilpropanolamin
HCl menunjukkan kesesuaian dengan
referensi sebagaimanana diperlihatkan
gambar di bawah ini :

Gambar 1. Kurva serapan UV parasetamol

dalam etanol 95 %

Gambar 2. Kurva serapan UV fenilpropanolami

hidroklorida dalam air

Seleksi Sukarelawan
Hasil seleksi dan data sukarelawan
diberikan dalam tabel 3 di bawah :

Tabel 3. Data Usia, Bobot dan Tinggi Sukarelawan dan Uji Laboratorium Klinik
Sukarelawan

Usia
(tahun)

Bobot
(kg)

Tinggi
(cm)

SGOT
(U/l)

SGPT
(U/l)

1
2
3
4
5
6

24
24
23
24
24
20

59
60
62
57
55
58

170
168
173
169
169
170

29
16
16
21
38
25

32
11
12
11
23
13

Kreatinin
Serum
(mg/dl)
0,9
0,9
0,9
0,9
1,0
0,9

Glukosa
Puasa
(mg/dl)
78
95
87
82
79
82

Dari tabel tersebut dapat dinyatakan bahwa ke-enam sukarelawan tersebut memenuhi
persyaratan sebagai subjek penelitian farmakokinetik.
Penetapan Kadar Obat dalam
Plasma Darah
Penetapan kadar parasetamol dan
fenilpropanolamin HCl dalam plasma
dilakukan secara kromatografi cair
kinerja
tinggi
(HPLC).
Contoh
kromatogram diperlihatkan gambar
berikut :
Gambar 5. Kromatogram fenilpropanolamin hidroklorida
dalam plasma sukarelawan
Keterangan :
a) Kromatogram Fenilpropanolamin HCL BPFI dalam
plasma
(b) Kromatogram Fenilpropanolamin HCL dalam plasma
sukarelawam yang diambil 3 jam setelah pemberian
Fenilpropanolamin HCL 50 mg secara oral
Waktu tambat Fenilpropanolamin HCl (rata-rata) = 5,375
0,105

Gambar 4. Kromatogram parasetamol dalam plasma

sukarelawan
Keterangan :
(a) Kromatogram Parasetamol BPFI dalam plasma
b) Kromatogram Parasetamol dalam plasma sukarelawan
yang 3 jam setelah pemberian parasetamol 500 mg secara
oral
Waktu tambat parasetamol (rata-rata ) = 6,201 0,121

Kurva baku parasetamol dan fenilpropanolamin HCl dalam plasma

diperlihatkan gambar 6 dan 7.

Kurva baku parasetamol dalam plasma

diperlihatkan oleh gambar berikut :
350

Kurva Baku C thd Area

Luas Area (mAu)

300

30
25
20

250
200
150
y = 29,712x + 3,7753

100

R2 = 0,9995

50

15
10

y =67,399x - 1,1519

R2 =0,9964

0
0

10

12

Kadar (g/ml)

0
0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

c ( g/ ml )

Gambar 3. Kurva kalibrasi parasetamol dalam plasma pada

= 254 nm
Gambar 6. Kurva kalibrasi fenilpropanolamin HCl dalam
plasma pada = 208 nm
Persamaan garis
: Luas Area = 67,399. C 1,152
r
: 0,998
Batas Deteksi
: 0,025 g/ml
Batas Kuantisasi
: 0,068 g/ml

Persamaan garis
r
Batas Deteksi
Batas Kuantisasi

: Luas Area = 29,712. C + 3,775

: 0,999
: 0,2 g/ml
: 0,67 g/ml

Hasil penetapan kadar obat dalam

plasma darah pada enam sukarelawan
diperlihatkan dalam 3-6 berikut :
Tabel 3. Kadar Parasetamol dalam Plasma Darah Sukarelawan Setelah Pemberian Dosis Tunggal 500 mg
Parasetamol Secara Oral
Kadar (g/ml)

No.

t
(jam)

S1

S2

S3

S4

S5

S6

SD

0,00

0,000

0,000

0,000

0,000

0,000

0,000

0,000

0,000

0,25

9,593

9,593

9,593 10,582

6,720 11,478

9,593

1,788

0,50

11,379 13,738 10,261 15,553

8,387 12,670

12,122

2,833

0,75

12,951 12,951 12,951 14,225 10,346 14,283

12,951

2,257

1,00

10,059 10,589

8,531 13,079 12,084 12,428

11,342

1,818

1,50

8,025

7,954

6,844 10,733 11,073

9,473

9,215

1,805

2,00

6,812

6,719

5,705

8,780

9,859

8,343

7,881

1,660

3,00

5,123

4,569

3,616

6,615

6,394

5,748

5,389

1,271

4,00

3,758

2,704

2,306

5,098

4,667

4,583

3,872

1,271

10

5,00

2,569

1,646

1,204

3,055

3,302

2,988

2,439

0,946

11

6,00

1,526

1,137

0,609

2,140

2,116

2,456

1,692

0,782

12

8,00

0,907

0,631

0,456

0,698

1,198

1,256

0,848

0,358

13

10,00

0,493

0,514

0,272

0,481

0,784

0,851

0,580

0,237

14

12,00

0,360

0,350

0,176

0,320

0,441

0,654

0,388

0,176

Tabel 4. Kadar Parasetamol dalam Plasma Darah Enam Sukarelawan Setelah Pemberian Kombinasi
Parasetamol 500 mg dan Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg Secara Oral
Kadar (g/ml)

No. t (jam)
S1

S2

S3

S4

S5

S6

SD

0,00

0,000

0,000

0,000

0,000

0,000

0,000

0,000

0,000

0,25

0,340

6,415

7,150

6,837

3,376

0,572

4,115

3,139

0,50

0,556

7,526

8,163

7,497

4,102

3,094

5,156

3,055

0,75

1,050

8,141

6,842

8,000

5,186

4,622

5,640

2,668

1,00

1,892

6,957

6,303

6,383

6,118

5,459

5,519

1,841

1,50

3,140

6,084

5,123

5,462

6,353

4,748

5,152

1,151

2,00

5,159

4,235

3,763

4,346

4,303

3,932

4,290

0,483

3,00

4,731

2,997

1,772

3,102

2,549

2,253

2,901

1,021

4,00

3,641

1,865

1,228

2,231

1,771

1,530

2,044

0,851

10

5,00

2,548

1,012

0,897

1,474

1,236

0,971

1,356

0,621

11

6,00

1,564

0,698

0,675

1,005

1,093

0,435

0,912

0,399

12

8,00

0,864

0,351

0,432

0,546

0,756

0,231

0,530

0,242

13

10,00

0,556

0,195

0,321

0,423

0,567

0,156

0,370

0,176

14

12,00

0,377

0,132

0,265

0,321

0,365

0,123

0,264

0,113

Tabel 5. Kadar Fenilpropanolamin Hidroklorida dalam Plasma pada Enam Sukarelawan Setelah
Pemberian Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg Secara Oral

No.

Kadar (g/ml)

t
(jam)

S1

S2

S3

S4

S5

S6

SD

0,00

0,000

0,000

0,000

0,000

0,000

0,000

0,000

0,000

0,25

0,163

0,035

0,039

0,040

0,069

0,069

0,069

0,017

0,50

0,201

0,059

0,071

0,218

0,280

0,158

0,164

0,095

0,75

0,247

0,163

0,150

0,250

0,313

0,221

0,224

0,047

1,00

0,292

0,241

0,191

0,264

0,350

0,266

0,267

0,058

1,50

0,333

0,285

0,228

0,302

0,373

0,293

0,302

0,052

2,00

0,401

0,249

0,172

0,331

0,352

0,235

0,290

0,074

3,00

0,281

0,152

0,140

0,281

0,303

0,202

0,200

0,074

4,00

0,157

0,094

0,115

0,198

0,168

0,168

0,150

0,043

10

5,00

0,119

0,080

0,094

0,130

0,089

0,130

0,107

0,024

11

6,00

0,063

0,080

0,087

0,063

0,063

0,107

0,077

0,019

12

8,00

0,045

0,072

0,057

0,052

0,057

0,078

0,060

0,011

13

10,00

0,037

0,056

0,050

0,042

0,051

0,067

0,051

0,009

14

12,00

0,028

0,045

0,040

0,032

0,042

0,055

0,042

0,009

Tabel 6. Kadar Fenilpropanolamin Hidroklorida dalam Plasma pada Enam Sukarelawan Setelah
Pemberian Kombinasi Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg dan Parasetamol 500 mg Secara Oral
Kadar (g/ml)

No. t (jam)
S1

S2

S3

S4

S5

S6

SD

0,00

0,000

0,000

0,000

0,000

0,000

0,000

0,000

0,000

0,25

0,051

0,030

0,022

0,042

0,052

0,048

0,041

0,012

0,50

0,099

0,066

0,039

0,079

0,077

0,062

0,070

0,020

0,75

0,130

0,080

0,066

0,118

0,143

0,095

0,105

0,030

1,00

0,171

0,119

0,079

0,136

0,153

0,120

0,130

0,032

1,50

0,232

0,112

0,093

0,158

0,243

0,149

0,165

0,062

2,00

0,188

0,102

0,086

0,127

0,215

0,197

0,153

0,054

3,00

0,153

0,085

0,074

0,069

0,167

0,160

0,118

0,046

4,00

0,103

0,070

0,068

0,058

0,131

0,113

0,091

0,029

10

5,00

0,063

0,055

0,053

0,046

0,081

0,091

0,065

0,017

11

6,00

0,048

0,049

0,043

0,039

0,068

0,082

0,055

0,017

12

8,00

0,036

0,044

0,032

0,032

0,049

0,059

0,042

0,011

13

10,00

0,032

0,037

0,028

0,026

0,046

0,052

0,037

0,010

14

12,00

0,026

0,030

0,026

0,023

0,041

0,044

0,032

0,009

Keterangan :

S
SD
X

= Sukarelawan
= Standar Deviasi
= Rata-rata

Untuk melihat kinetika obat dalam

tubuh dan persamaan farmakokinetika
dari masing-masing obat beserta
kombinasinya dibuat hubungan/plot
antara kadar obat versus waktu. Kurva

kinetik parasetamol yang diberikan

secara tersendiri dan kombinasi dengan
fenilpropanolamin HCl dapat dilihat
pada gambar di bawah ini :

Kadar (mg/ml)

100,0

10,0

1,0

0,1
0

10

11

12

13

Waktu (jam)

Gambar 7.

Kurva hubungan antara kadar parasetamol dalam plasma sukarelawan (rata-rata enam
sukarelawan) terhadap waktu
Keterangan :
-----------Pemberian parasetamol 500 mg (tunggal) secara oral
Persamaan farmakokinetik :
Cp = 4,057.e 0,195.t + 12,566.e 0,461.t 16,623.e 4,698.t

_______Pemberian parasetamol 500 mg dan fenilpropanolamin

HCl 50 mg (Kombinasi) secara oral
Persamaan farmakokinetik :
Cp = 2,128.e 0,174.t + 7,872e 0,521.t 10,0.e 2,584.t

Kurva kinetik fenilpropanolamin HCl

yang diberikan secara tersendiri dan

kombinasi dengan parasetamol dapat

dilihat pada gambar berikut :

Kadar (mg/ml)

1,0

0,1

0,0
0

10

11

12

13

Waktu (jam)

Gambar 8. Kurva hubungan antara kadar fenilpropanolamin hidroklorida dalam plasma sukarelawan
(Rata-rata enam sukarelawan) terhadap waktu
Keterangan :
-----------Pemberian fenilpropanolamin hidroklorida 50 mg
(Tunggal) secara Oral
Persamaan Farmakokinetik :
Cp = 0,124.e 0,09.t + 0,541.e 0,538.t 0,665.e 1,138.t

_______Pemberian fenilpropanolamin hidroklorida 50 mg dan

Parasetamol 500 mg (Kombinasi) secara Oral
Persamaan Farmakokinetik
Cp = 0,074.e 0,07.t + 0,229.e 0,468.t 0,303.e 1,014.t

Perhitungan Parameter
Farmakokinetik
Dari hasil penetapan kadar obat dalam
plasma darah diperoleh kurva yang
menggambarkan perubahan kadar obat
dalam plasma terhadap waktu. Kedua
jenis
obat,
parasetamol
dan
fenilpropanolamin hidroklorida baik yang
diberikan
secara
tunggal
maupun
kombinasi memperlihatkan kurva kinetik
trieksponensial yang berarti kedua jenis
obat tersebut mengalami tiga fase
perubahan di dalam tubuh yakni fase

absorspi, fase distribusi dan fase

eliminasi. Dengan demikian obat
mengikuti model dua kompartemen
terbuka.
Perhitungan
parameter
farmakokinetik dan persamaan kurva
kinetik dari kedua obat tersebut
diselesaikan
dengan
menggunakan
persamaan-persamaan matematika yang
berlaku untuk model dua kompartemen
terbuka.
Selanjutnya
dari
persamaan
farmakokinetik masing-masing obat,
dihitung parameter farmakokinetiknya

berdasarkan persamaan yang berlaku

untuk model kompartemen dua. Hasil

perhitungan parameter farmakokinetik

diperlihatkan dalam tabel berikut :

Tabel 7. Parameter Farmakokinetik Parasetamol pada Enam Sukarelawan setelah Pemberian tersendiri
Parasetamol Dosis 500 mg secara Oral
Parameter
Farmakokinetik

Sukarelawan
1

X
5

SD

11,755 19,009 12,959 16,395 11,290 12,399 13,968 3,061

5,476

17,231 21,120 15,972 19,735 20,351 16,935 18,557 2,109

0,520

0,747

0,605

0,461

0,549

0,472

0,559

0,106

0,231

0,147

0,238

0,195

0,250

0,163

0,204

0,042

ka

3,906

5,207

4,366

6,697

1,000

5,279

4,409

1,924

t1/2

1,333

0,928

1,145

1,503

1,262

1,468

1,273

0,215

t1/2

3,000

4,714

2,912

3,554

2,772

4,252

3,534

0,795

k12

0,056

0,156

0,067

0,041

0,058

0,076

0,076

0,041

k21

0,323

0,207

0,307

0,240

0,383

0,246

0,284

0,065

0,372

0,531

0,469

0,375

0,358

0,313

0,403

0,081

12,951 13,738 12,951 15,55

12,08

14,28

13,593 1,220

1,00

0,75

0,708

ke
Cmaks
t maks
AUC0-

0,75

2,111

0,50

3,013

0,75

3,340

0,50

9,061

4,536

4,590

2,489

0,188

39,831 29,514 49,244 49,244 47,534 51,142 44,418 8,303

Tabel 8. Parameter Farmakokinetik Parasetamol pada Enam Sukarelawan setelah Pemberian Kombinasi
Parasetamol Dosis 500 mg dan Fenilpropanol-amin Hidroklorida Dosis 50 mg secara Oral
Sukarelawan

Parameter
Farmakokinetik

9,161

8,278

18,941 7,572 24,722 8,785

4,495

2,384

1,129

13,656 10,662 20,070 9,153 28,049 9,580

15,195 7,483

0,445

0,527

0,976

0,439

0,694

1,581

X
5

3,327

1,246

SD

0,795

0,529

12,910 7,168
2,285

1,416

0,337

0,207

0,244

0,122

0,133

0,182

0,158

0,174

0,046

ka

4,466

4,870

3,044

9,438

1,692

1,682

4,199

2,896

t1/2

1,557

1,315

0,710

1,579

0,556

1,310

1,171

0,435

t1/2

3,348

2,840

5,680

5,211

3,808

4,386

4,212

1,093

k12

0,044

0,045

0,228

0,072

0,384

0,055

0,138

0,139

k21

0,285

0,307

0,170

0,186

0,308

0,189

0,241

0,066

ke

0,323

0,418

0,700

0,314

0,736

0,443

0,489

0,185

Cmaks

5,159

8,141

8,163

8,000

6,353

5,459

6,879

1,396

t maks

2,000

0,750

0,500

0,750

1,500

1,000

1,083

0,563

AUC0-

24,939 17,229 22,135 26,963 24,075 16,526 21,978 4,250

Tabel 9. Parameter Farmakokinetik Fenilpropanolamin Hidroklorida pada Enam Sukarelawan setelah

Pemberian Tersendiri Fenilpropanolamin Hidroklorida Dosis 50 mg secara Oral
Sukarelawan

Parameter
Farmakokinetik

1,233

0,878

0,161

1,217

0,358

0,121

0,180

0,121

0,139

1,354

1,058

0,282

1,356

0,660

1,161

0,407

0,615

SD

0,990

0,806

0,449

0,107

0,158

0,138

0,027

0,465

1,148

0,944

0,460

0,165

0,717

0,621

0,333

0,120

0,116

0,092

0,121

0,077

0,087

0,102

0,019

Ka

1,086

1,128

0,935

1,000

1,946

1,009

1,184

0,379

t1/2

1,050

0,597

1,703

1,127

4,200

0,967

1,607

1,319

t1/2

5,775

5,974

7,533

5,727

9,000

7,966

6,996

1,370

k12

0,141

0,525

0,107

0,131

0,014

0,271

0,198

0,180

k21

0,168

0,294

0,227

0,172

0,097

0,174

0,189

0,066

Ke

0,471

0,458

0,165

0,434

0,131

0,359

0,336

0,151

Cmaks

0,401

0,285

0,228

0,331

0,373

0,302

0,320

0,062

t maks

2,00

1,50

1,50

2,00

1,50

1,50

1,667

0,258

AUC0-

1,808

1,623

1,543

1,813

2,208

2,179

1,862

0,277

Tabel 10. Parameter Farmakokinetik Fenilpropanolamin Hidroklorida pada Enam Sukarelawan setelah
Pemberian Kombinasi Fenilpropanolamin Hidroklorida Dosis 50 mg dan Parasetamol Dosis 500 mg
secara Oral
Parameter
Farmakokinetik

Sukarelawan
1

SD

1,536

0,070

0,070

0,577

0,314

0,662

0,538

0,548

0,069

0,092

0,048

0,061

0,070

0,109

0,075

0,022

1,605

0,162

0,118

0,638

0,384

0,771

0,613

0,550

0,886

0,510

0,250

1,083

0,366

0,743

0,640

0,320

0,079

0,093

0,051

0,081

0,043

0,076

0,071

0,019

ka

1,035

1,434

1,053

1,392

0,854

0,885

1,109

0,249

t1/2

0,782

1,359

2,772

0,640

1,893

0,933

1,397

0,813

t1/2

8,772

7,452 13,588

8,556 16,116 9,118 10,600

3,435

k12

0,236

0,129

0,072

0,491

0,153

0,317

0,233

0,153

k21

0,114

0,330

0,132

0,177

0,102

0,170

0,171

0,083

ke

0,616

0,144

0,097

0,496

0,154

0,332

0,306

0,213

Cmaks

0,232

0,119

0,093

0,158

0,243

0,197

0,174

0,061

t maks

1,500

1,000

1,500

1,500

1,500

2,000

1,500

0,316

AUC0-

1,282

1,020

1,092

0,940

2,085

1,648

1,344

0,442

Keterangan :
A adalah perpotongan ordinat dengan fase distribusi, B adalah perpotongan ordinat dengan fase eliminasi
dan C adalah perpotongan ordinat dengan fase absorpsi, adalah tetapan kecepatan distribusi (jam-1),
adalah tetapan kecepatan eliminasi (jam-1), ka adalah tetapan kecepatan absorpsi (jam-1), t1/2 = waktu
paruh distribusi (jam), t1/2 = waktu paruh eliminasi (jam), k12 = tetapan laju distribusi dari kompartemen
sentral ke kompartemen tepi; k21 = tetapan laju distribusi dari kompartemen tepi ke kompartemen sentral,
ke adalah tetapan kecepatan eliminasi (jam-1),Cmaks = kadar puncak (g/ml), t maks = waktu tercapainya
kadar puncak (jam), AUC0-= luas daerah di bawah kurva dari t =0 sampai t = (g/ml.jam), X=ratarata, SD = Standar Deviasi

Interpretasi Data
Untuk
melihat
apakah
terdapat
perbedaan yang bermakna diantara
parameter farmakokinetik masingmasing obat yang diberikan secara
tersendiri/tunggal dan kombinasi, maka
data-data parameter farmakokinetik

utama yang terdapat dalam tabel 7-10

diinterpretasikan secara statistik dengan
menggunakan uji t-student pasangan
sepadan. Hasilnya dapat dilihat pada
tabel berikut :

Tabel 11. Hasil Uji t-student Pasangan Sepadan terhadap Pemberian Parasetamol 500 mg (Tunggal)
dengan Pemberian Parasetamol 500 mg dan Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg (Kombinasi) secara
Oral
Parameter
Farmakokinetik

t kritis pada
p= 0,05

Keterangan

ka

0,877

2,571

TB

t1/2

1,056

2,571

TB

ke

1,091

2,571

TB

AUC total

6,754

2,571

C maks

10,512

2,571

t maks

1,861

2,571

TB

Tabel 12. Hasil Uji t-student Pasangan Sepadan terhadap Pemberian Fenilpropanolamin Hidroklorida
50 mg (Tunggal) dengan Pemberian Fenilpropanolamin Hidroklorida 50 mg dan Parasetamol 500 mg
(Kombinasi) secara Oral
Parameter
Farmakokinetik
ka

t1/2
ke
AUC total
C maks
t maks

t kritis pada
p= 0,05

Keterangan

0,343

2,571

TB

3,614

2,571

0,463

2,571

TB

5,238

2,571

13,148

2,571

1,000

2,571

TB

Keterangan :
P= aras keberartian, B= Bermakna, TB = Tidak Bermakna

Hasil
penetapan
parameter
farmakokinetik dari kedua obat baik
tunggal maupun kombinasi menunjukkan
nilai tetapan absorpsi (ka) tidak berbeda
secara bermakna, artinya pemberian
secara bersamaan (kombinasi) antara
parasetamol dan
fenilpropanolamin
hidroklorida
tidak
mempengaruhi

kecepatan absorpsi masing-masing obat

yang diberikan secara tunggal.
Hal yang sama ditunjukkan nilai
tetapan laju elimiasi dari kompartemen
sentral (ke) dan waktu tercapainya
konsentrasi puncak (tmaks) yang tidak
berbeda
secara
bermakna
antara
pemberian secara tunggal dengan

kombinasi baik pada parasetamol maupun

fenilpropanolamin hidroklorida .
Perbedaan waktu paruh eliminasi
untuk
dari
seluruh
tubuh
(t)
parasetamol antara pemberian tunggal dan
kombinasi, tidak bermakna secara statistik
dengan metode uji t-student pasangan
sepadan pada aras keberartian (p) 0,05.
Akan tetapi
untuk nilai t dari
fenilpropanolamin hidroklorida berbeda
secara bermakna antara nilai t
fenilpropanolamin hidroklorida yang
diberikan secara tunggal (rata-rata 6,99
jam) dan yang diberikan secara kombinasi
dengan pemberian parasetamol (rata-rata
10,60 jam). Dengan demikian pemberian
secara bersamaan antara parasetamol
dosis 500 mg dan fenilpropanolamin
hidroklorida dosis 50 mg, mempengaruhi
waktu paruh eliminasi fenilpropanolamin
hidroklorida yakni menjadi lebih lama,
sedangkan pada parasetamol tidak
berpengaruh.
Nilai AUC0- (luas daerah di
bawah kurva) dan Cmaks (konsentrasi
puncak) dari kedua obat memiliki
perbedaan bermakna baik nilai AUC0-
dan Cmaks untuk parasetamol maupun
fenilpropanolamin hidroklorida antara
obat yang diberikan secara tunggal dan
kombinasi. Dari hasil tersebut dapat
dikatakan bahwa tingkat absorpsi untuk
parasetamol yang diberikan secara tunggal
lebih besar dari pada tingkat absorpsi
parasetamol yang diberikan secara
kombinasi. Demikian pula tingkat
absorpsi fenilpropanolamin hidroklorida
yang diberikan secara tunggal lebih besar
dari tingkat absorpsi fenilpropanolamin
hidroklorida yang diberikan secara
kombinasi. Dengan demikian pemberian
bersamaan antara parasetamol dan
fenilpropanolamin hidroklorida dalam
bentuk kombinasi tetap dapat menurunkan
tingkat absorpsi dari masing-masing obat.
Parameter t, Cmaks dan AUC0-
merupakan parameter farmakokinetik
yang sangat penting untuk menetapkan

profil farmakokinetik suatu obat. Dengan

demikian dapat dikatakan bahwa profil
farmakokinetik fenilpropanolamin hidroklorida yang diberikan secara tunggal
berbeda secara bermakna dengan profil
farmakokinetik
parasetamol
yang
diberikan secara kombinasi dengan
parasetamol.
Sementara
pengaruh
pemberian kombinasi obat ini terhadap
parasetamol hanya mempengaruhi nilai
Cmaks dan AUC0-.
Oleh karena itu pemberian secara
bersamaan (kombinasi tetap) dari
parasetamol
dan
fenilpropanolamin
hidroklorida berpengaruh terhadap nilainilai parameter atau profil farmakokinetik
dari masing-masing obat tersebut.
Sehingga diperlukan adanya pengkajian
lebih lanjut untuk menentukan frekuensi
pemakaian dan dosis dari kedua obat
tersebut apabila diberikan sebagai
kombinasi tetap, sebagaimana terdapat
dalam obat flu atau obat batuk yang
banyak beredar di Indonesia.
KESIMPULAN
Pemberian kombinasi parasetamol dosis
500
mg
dan
fenilpropanolamin
hidroklorida dosis 50 mg secara oral pada
enam orang sukarelawan mempengaruhi
profil farmakokinetik masing-masing
obat
yang
diberikan
secara
tersendiri/tunggal.
Pada
profil
farmakokinetik
parasetamol yang diberikan secara
kombinasi dengan fenilpropanolamin
HCl menunjukkan nilai kadar puncak
(Cmaks) dan Luas Area di bawah Kurva
(AUC0-) lebih kecil dari pada nilai Cmaks
dan AUC0- dari parasetamol
yang
diberikan secara tersendiri/ tunggal.
Sedangkan pada profil farmakokinetik
fenilpropanolamin HCl yang diberikan
secara kombinasi dengan parasetamol
juga menunjukkan nilai Cmaks dan AUC 0 yang lebih kecil serta nilai waktu paruh
eliminasi dari tubuh (t, ) yang lebih

besar dari pada nilai Cmaks, AUC 0-, dan

t dari fenilpropanolamin HCl yang
diberikan secara tersendiri/tunggal.
SARAN
Dari hasil penelitian ini perlu untuk
melakukan penelitian farmakokinetik
lebih lanjut dari kombinasi obat yang
mengandung komponen lain yang terdapat

dalam obat flu atau kombinasi obat lain

yang banyak beredar di masyarakat.
Kami juga menyarankan bagi
masyarakat umum untuk berhati-hati
mengkonsumsi produk obat berupa
kombinasi dari berbagai zat aktif karena
dikhawatirkan kombinasi semacam itu
tidak rasional dipandang dari aspek
farmakokinetik. Dengan kata lain
sebaiknya masyarakat mengkonsumsi
obat dalam bentuk tunggal.

DAFTAR PUSTAKA
Ameer, B., Greenblatt, D.J., Divoll, M., Abernethy, D.R., Shargel, L., Highperformance Liquid Chromatographic Determination of Acetaminophen in Plasma :
Single-dose Pharmacokinetic studies, J. Chromatogr, 226, 1981, 224-230.
Budavari, S. (Ed.), The Merck Index, 11th ed., Merck and Co. Inc., Rahway NJ., 1989,
40.
Cahyati, Y., Validasi Uji Ketersediaan Hayati, Proceedings Seminar Validasi di
Industri Farmasi sebagai Pendukung CPOB, ITB, 1992, 78-90.
Ditjen POM, DepKes RI, Farmakope Indonesia, ed.4, Departemen Kesehatan Republik
Indonesia, Jakarta, 1995, 649, 669.
Dowse, R., Haigh, J.M., and Kanfer, I., Determination of Phenylpropanolamine in
Serum and Urine by High-Performance Liquid Chromatography, J. Pharm. Sci.,72,
1983, 1018-1020.
El-Obeid, A.H., Al-Badr A. Abdullah, Acetaminophen, in Analytical Profile of Drug
Substances, Vol. 14, Ed. K. Florey, Academic Press, New York, 1985, 551-596.
Informasi Spesialite Obat (ISO) Indonesia, edisi Farmakoterapi, vol. XXXV, Ikatan
Sarjana Farmasi Indonesia, Jakarta, 2001, 300-311.
Kanfer, I., Haigh, J.M. , Dowse, R., Phenylpropanolamine Hydrochlroride, in Analytical
Profile of Drug Substances, Vol. 12, Ed. K. Florey, Academic Press, New York, 1977,
357-383.
Mc Evoy, G.K., K. Litvak and O.H. Welsh, Drug Information, Vol. American Hospital
Formulary Service, American Society of Health-System Pharmacist, New York, 1999,
1137-1139, 1826-1833.

Niazi., S., Textbook of Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics, AppletonCentury-Crofts, New York, 1978, 141-173.
Rusdiana, T., Sjuib, F., dan Asyarie, Profil Farmakokinetik Parasetamol Dalam Plasma
Darah Manusia Setelah Pemberian Dosis Tunggal Secara Oral, Farmaka, Vol. 1., No.
2., 2003, 11-17.
Rusdiana, T., Sjuib, F., dan Asyarie, Profil Farmakokinetik Fenilpropanolamin
Hidroklorida Dalam Plasma Darah Manusia Setelah Pemberian Dosis Tunggal Secara
Oral, Farmaka, Vol. 1., No. 3., 2003, 1-6.
Schefler, W.C., Statistika untuk Biologi, Farmasi, Kedokteran dan Ilmu yang Bertautan,
Diterjemahkan: Suroso, Penerbit ITB, Bandung, 1987, 98-102.
Shargel, L and Yu, A., Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 4th ed.,
Appleton & Lange, 1999, 433.
Sjuib, Fauzi, Pertimbangan Farmakokinetik dari Obat Kombinasi Tetap di Indonesia,
Prosiding Forum Temu Ilmiah Farmasetika, Bandung, 2000, 94-97.
Wagner, J. G., Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics, first ed., Drug Intelligence
Publication, Inc., Illinois, 1979, 105-106.
Wagner, J. G., Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics, first ed., Drug
Intelligence Publication, Inc., Illinois, 1971, 237-241.