METABOLISME

ASAM AMINO

1
 Pokok Bahasan :
Menerangkan Biosintesis Asam Amino Non
Esensial
Menerangkan Katabolisme Protein dan
Nitrogen Asam Amino
Siklus Urea
Katabolisme Kerangka Atom C dari Asam
Amino
Kaitan Dengan Biomedis
2
 Metabolisme Asam Amino
Metabolisme:
perubahan kimia yang dialami suatu senyawa di dalam tubuh khususnya di
dalam sel

Ada 3 katagori metabolisme yaitu:

Anabolisme :
terlibat dlm proses sintesis senyawa kompleks dari zat bakalnya (precursors)
yaitu : molekul yang lebih sederhana menjadi molekul yang lebih kompleks

Katabolisme :
Proses pemecahan molekul yang lebih kompleks menjadi molekul yang lebih
sederhana

Amfibolik :
senyawa-senyawa yang terjadi di persilangan metabolisme yang menghubungkan
jalur anabolisme dan katabolisme (misal dalam siklus Asam Sitrat)

3
KAITAN METABOLISME ASAM
AMINO (AA) DENGAN MEDIS

Defisiensi AA, dapat terjadi akibat

;
Tidak ada AA esensial dalam
diet
Jumlah AA essential tdk
adequat.

4
GANGGUAN NUTRISI TERKAIT
AA

5
GANGGUAN NUTRISI TERKAIT AA

Marasmus dan Kwashiorkor

Manifestasi defisiensi nutrisi yang ekstrem
pada manusia
Kwashiorkor : malnutrisi o.k defisiensi nutrisi
tapi asupan kalori terpenuhi
Marasmus merupakan akibat dari defiensi yg
parah dari hampir seluruh nutrisi, t.u protein
dan karbohidrat (pada anak, bila berat badan <
60% standar)
Marasmus dapat terjadi pada anak dan dewasa,
kwashiorkor hanya pada anak-anak 6
Cont.

Terapi marasmus tdd 2 fase :

Fase akut : tx u/ mengembalkan keseimbangan
elektrolit, tx infeksi, tx hipoglikemia dan hipotermia
Fase lanjut : refeeeding dan memastikan asupan
kalori dan nutrisi memenuhi kebutuhan untuk
tumbuh kembang
Kwashiorkor merupakan bentuk defisiensi
protein akut pada anak :
Edema perut buncit
Iritabilitas, anoreksia, ulkus pada kulit,
hepatomegali (krn timbunan lemak pada hati dan
juga berkontribusi pada perut buncit)
Sering terjadi karena penyapihan dari ASI dan
diganti dg makanan tinggi karbohidrat 7
Cont.

Terapi kwashiorkor :
Pemberian protein dg hati-hati protein yang
terlalu tinggi dapat meningkatkan aktivitas siklus
urea di liver dapat memicu kerusakan liver (oleh
karena liver sudah terjadi infiltrasi lemak/terganggu)
Karbohidrat dan lemak tetap diberikan memenuhi
kebutuhan energi

8
Cont.

Short bowel syndrome : Jumlah nutrisi yang

diabsorbsi tidak mencukupi
Scurvy : defisiensi vitamin C maupun
kelainan genetik Kegagalan
pembentukan hidroksiprolin dan
hidroksilisin (penyusun kolagen)
instabilitas konformasi dari kolagen gusi
berdarah, sendi bengkak, luka sulit sembuh

9
Cont.

Menkess syndrome : terjadi karena

defisiensi Cooper yang merupakan kofaktor
esensial untuk enzim lisil oksidase yang
berfungsi pada pembentukan ikatan kovalen
yang memperkuat serat kolagen

Gejala ;
Rambut Kusut
Kelambatan pertumbuhan

10
Cont.

Osteogenesis imperfecta: gangguan genetik

pada biosintesis kolagen karakteristik
dengan tulang yang rapuh

11
Cont.

Ehler-Danlos syndrome : defek gen yang

mengkode berbagai enzim (termasuk lisil
oksidase)

Gejala ;
Sendi yang goyah
Abnormalitas kulit
STRUKTUR ASAM AMINO

13
 Asam amino dalam darah
Jumlah asam amino dalam darah tergantung jumlah
yang diterima dan jumlah yang digunakan
Proses absorbsi asam amino dalam dinding usus
adalah proses transport aktif yang memerlukan
energi
Dalam keadaan berpuasa. Konsentrasi asam amino
dalam darah 3.5-5 mg/ 100ml darah.
Setelah ada asupan makanan menjadi 5-10mg/100ml
darah. Dan turun kembali setelah 6 jam.
14
ASAM AMINO (AA)
Kelebihan AA :
Dieksresi mll ginjal
Diubah Seny.Esensial Non-Protein,
misal komponen membran, purin, pirimidin,
tiroksin, melanin, dll
Diurai lebih lanjut komponen N
misal ; Ammonia, asam urat, urea
Kerangka karbon AA :
Senyawa Amfibolik 15
 METABOLISME ASAM AMINO
ASAM AMINO YG TERBENTUK DI USUS AKAN
DIABSORPSI DAN DIBAWA OLEH PEREDARAN DARAH
KE DALAM SEL-SEL TUBUH.
METABOLISME ASAM AMINO DI DALAM SEL
ANABOLISME SINTESIS PROTEIN
ADA 20 MACAM ASAM AMINO DASAR : 10 MACAM
ADALAH ASAM AMINO ESENSIAL
KATABOLISME :
1. KATABOLISME NITROGEN ASAM AMINO UREA
2. KATABOLIME KERANGKA KARBON ASAM AMINO
SENYAWA AMFIBOLIK
PEMBENTUKAN PRODUK KHUSUS
16
SALURAN PENCERNAAN

PROTEIN ASAM AMINO

DARAH ASAM AMINO

SEL TUBUH ASAM AMINO

PRODUK KHUSUS
N KERANGKA C
PROTEIN
UREA SENYAWA AMFIBOLIK

BIOSINTESIS MENJADI
ENERGI SENYAWA LAIN
17
 MACAM ASAM AMINO
ESSENSIAL NON ESSENSIAL
ARG*: Arginin ALA: Alanin
HIS*: Histidin ASN: Aspartat
ILE: Isoleusin ASP: Asparagin
LEU: Leusin CYS: Cystein
LYS: Lisin GLU: Glutamne
MET: Metionin GLN: Glutamat
PHE: Fenilalanin PRO: Prolin
THR: Treonin SER: Serin
TRP: Triptofan TYR: Tirosin
VAL: Valin HYDROXYPROLIN**
*SEMI-ESSENSIAL KARENA HYDROXYLYSIN**
DAPAT DISINTESIS TUBUH **TERBENTUK SELAMA
TETAPI TAK MENCUKUPI PROSESING KOLAGEN
UTK PERTUMBUHAN ANAK 18
SESUDAH DITRANSLASI
 Macam AA (con't)
HEWAN TINGKAT TINGGI DAN MANUSIA TAK DAPAT
MENSINTESIS ASAM AMINO ESENSIAL.
ASAM AMINO ESENSIAL: TAK DAPAT DISINTESIS
OLEH TUBUH, HANYA BISA DIDAPAT DARI LUAR/
MAKANAN
ASAM AMINO NON ESENSIAL : DAPAT DISINTESIS
OLEH TUBUH DARI ASAM AMINO ATAU SENYAWA
LAIN
SINTESIS PROTEIN: PERLU KE 20 JENIS ASAM
AMINO
PROTEIN HEWANI MEMPUNYAI NILAI BIOLOGIS
LEBIH TINGGI > PROTEIN NABATI: KOMPOSISI AA
LEBIH LENGKAP DAN KADARNYA LEBIH TINGGI.
19
BIOSINTESIS ASAM AMINO
NON ESENSIAL

20
BIOSINTESIS AA NON-ESSENSIAL
Enzim Sentral untuk biosintesis AA
1. Glutamat dehidrogenase
2. Glutamin sintase
3. Transaminase--> Mengkatalisis transformasi ion
ammonium anorganik Organik (menjadi
nitrogen berbagai AA)

9AA nonesensial dari seny.amfibolik

3AA nonesensial (sistein, tirosin&hidroksilin) dari
AA esensial
21
BIOSINTESIS GLUTAMAT

Prekursor : -Ketoglutarat
Reaksi : Reduksi & Aminasi
Enzim : Glutamat dehidrogenase
Memerlukan NADPH dan H+
22
BIOSINTESIS GLUTAMIN

Dari L-Glutamat
Reaksi : Amidasi pada Glu (KarboksilAmida)
Enzim : Glutamin sintase
Memerlukan ATP
Terbentuk seny.antara : -glutamilfosfat 23
BIOSINTESIS ALANIN-ASPARTAT

Transaminasi : Enzim : Amino transferase

PiruvatAlanin Piruvat-Alanin Amino
-KG Glutamat transferase
Oksaloasetat (OAA)
Aspartat -KG-Glutamat Amino 24
transferase
BIOSINTESIS ASPARAGIN

Dari Aspartat
Reaksi : Mirip reaksi yang dikatalisis glutamin sintase
Enzim : Glutamin sintase
Memerlukan ATP
25
Terbentuk seny.antara : Aspartil fosfat
BIOSINTESIS SERIN
Dari -hidroksil D-3-
fosfogliserat
Reaksi : Oksidasi,
transaminasi,
defosforilasi
Memerlukan NADH
Terbentuk seny.antara
: -glutamilfosfat

26
 BIOSINTESIS GLISIN
Dari glikosilat, glutamat atau
alanin, kolin, serin
Tdk seperti kebanyakan
aminotransferase, reaksi
sintesis glisin dari glioksilat,
glutamat dan alanin reaksi
searah membentuk glisin
Enzim : Glisin
aminotransferase

27
BIOSINTESIS PROLIN

Prolin

Dari Glutamat
Reaksi kebalikan katabolisme prolin
Enzim : glutamat 5-kinase, glutamat
semialdehid dehidrogenase, proline 5-
karboksilase reductase
28
penutupan cincin tanpa katalisator,
BIOSINTESIS HIROKSIPROLIN
dan HIDROKSILISIN

Dari Prolin dan lisin

Reaksi : Hidroksilasi Dekarboksilasi (mixed-function
oxygenase)
selain substrat prolin/lisin juga memerlukan KG,Askorbat,
O2, Fe
Enzim : Prolil hidroksilase dan lisil hidroksilase
29
Menstabilkan struktur triple helix kolagen
Hidroksiprolin-lisin (cont.)

Sintesis hidroksiprolin dan hidroksilisin

terjadi di kolagen setelah prolin dan lisin
diinkorporasi kedalam peptida (kolagen)
Enzim prolil hidroksilase dan lisil
hidroksolase kulit, otot rangka, luka
dalam proses granulasi
Defisiensi vitamin C (asam askorbat)
scurvy stabilitas kolagen terganggu
gusi berdarah, sendi membengkak,
penyembuhan luka terganggu
30
BIOSINTESIS SISTEIN
Pembentukkan Homosistein:
Dari Metionin

Metionin + ATP S-Adenosil

metionin
Selanjutnya, reaksi demetilasi
S-Adenosil-L-Homosistein
Lalu, hidrolisis L-
Homosistein
S dari Homosistein bergabung
dg C dari Serin (dehidrasi)
Sistationin, terjadi hidrolisis
Sistein & Homoserin

31
BIOSINTESIS TIROSIN
Dari fenilalanin
Enzim : fenilalanin
hidroksilase (irreversible)
mixed-functions
oxygenase satu atom
O2 ke fenilalanin dan
atom O2 lain direduksi
jadi H2O
Reduktan :
tetrahidrobiopterin
memerlukan NADPH

32
 RINGKASAN
BIOSINTESIS ASAM AMINO NON ESENSIAL
DARI SEYAWA AMFIBOLIK
1. KG GLU GLN
2. PYR ALA
3. OAA ASP ASN
4. D-3 FOSFOGLISERAT SER
5. KHOLIN/ GLIOKSILAT GLY
DARI ASAM AMINO NON ESENSIAL LAIN
1. GLU PRO HIDROKSIPROLIN
2. SER GLY
DARI ASAM AMINO ESENSIAL
1. MET + SER (A.A. NON ESS) CYS
2. PHE TYR
3. LYS HIDROKSILISIN
33
KATABOLISME PROTEIN
DAN NITROGEN ASAM
AMINO

34
 KATABOLISME PROTEIN
Degradasi protein menghasilkan AA
Degradasi intraselluler oleh:
Protease intraselluler memutus ikatan
peptida internal
Endopeptidase
Eksopeptidase : Amino peptidase dan
Karboksi peptidase

35
KATABOLISME PROTEIN

Ubiquitin adalah polipeptida kecil yang

terdapat pada semua sel eukariot (8,5 kDa,
76 residu AA)
Ubiquitin= marker
Ubiquitin akan terikat pada ikatan
nonpeptida dengan gugusan karboksil
terminal ubiquitin dan gugus amino- dari
residu lisin dari protein target
36
 KATABOLISME PROTEIN

Setiap hari turn over protein tubuh 1-2%,

75%-80% digunakan lagi
Katabolisme AA terutama di hati
(sebagian di ginjal)
Katabolisme :
1. Katabolisme gugusan amino dari AA
2. Katabolisme kerangka atom C dari AA
37
Turn Over
Asam
Amino

38
 Ekskresi Nitrogen
Pada mamalia, urea
Asam Amino Rantai karbon di
merupakan katabolisme katabolisme kemudian
nitrogen dari asam amino masuk ke siklus krebs
NH4 +
Beberapa binatang
mengekskresikan
NH4+ atau uric acid.

Ikan & other

most vertebrates aquatic burung &
vertebrates reptiles

O
H
O NH4 +
HN N
H2N-C-NH2 ammonium ion O
urea O N N 39
H H
 Lanjutan Ekskresi Nitrogen
Ikan yang hidup di air mengekskresikan amonia caranya :
glutamine (mengandung amide) di bawa ke membran dekat
air hidrolisis glutamine menjadi glutamic acid yang
melepaskan amonia
Manusia juga mengekskresikan sedikit sekali NH3 dalam
bentuk NH4+ (ion amonia)
tetapi Ammonia tetap akan diekskresikan dalam bentuk
amonia untuk menjaga keseimbangan asam-basa tubuh
manusia, yaitu melawan asidosis kondisi asam akan
dinetralkan oleh amonia
Beberapa binatang, air dibutuhkan untuk melarutkan urea
diekskresikan melalui urin kondisi normal
Burung, reptil membutuhkan sedikit airmengekskresikan
nitrogen dalam bentuk solid mixed asam urat proses
yang kompleks & membutuhkan energi besar
40
 Ringkasan
Metabolisme
Protein

41
Siklus Glukosa-Alanin

42
Tahap Katabolisme Nitrogen
Asam Amino

1. Transaminasi
2. Deaminasi oksidatif
3. Transpor Amonia
4. Siklus Urea

43
1. TRANSAMINASI
Interkonversi / Penggantian gugus amino dari AA menjadi
gugus -asam keto AA baru & asam keto baru

Semua AA (kecuali, lisin,

treonin, prolin dan
hidroksiprolin) alami
transaminasi
Terjadi transfer gugus
amino (amino ransferase)
Dibantu koEnzim
piridoksal fosfat (derivat
vit.B6)

44
1. TRANSAMINASI
Alanin piruvat amino transferase

Glutamat -KG amino transferase

Amino transferase yang penting :

Alanin piruvat amino transferase
Glutamat -KG amino transferase
Ke2 enzim transaminase reversible
AA dapat sbg substrat glutamat tranferase
Semua AA dpt memsintesis glutamat
Dpt terjadi pd gug. amino , dari ornitin (tidak - dari lisin) 45
Deaminasi & Ekskresi Nitrogen
Ketika asam amino sudah tidak dibutuhkan lagi, maka asam amino tersebut
akan di deaminasi oleh liver dan ginjal dengan memindahkan NH2 dan
membentuk NH3 melalui proses deaminasi oksidatif
Senyawa keto acid dapat sebagai sumber energi dengan membuat glukosa
(glukoneogenesis)

46
2. DEAMINASI OKSIDATIF
Deaminasi dari Glutamat
Pelepasan amin dari glutamat menghasilkan ion amonium

Pelepasan gugus amino glu:

dpt oleh : L-glut-dehidrogenase (GDH) hati,
amino oksidase di ginjal
transdeaminasi
reversible 47
2. DEAMINASI OKSIDATIF
L-asam amino oksidase
di ginjal
Mengubah :
AA As.Imino
As.keto (melepaskan
NH4+ )
Melibatkan Flavin (F)
tereduksi menjadi
FH2
FH2 dioksidasi
kembali H2O2
Oleh katalase :
H2O2 O2+H2O 48
3. TRANSPORT AMONIAK

Di mitokondria
Mengubah :
NH3 ) digunakan u/sintesis
GluGln
Enzim: Glutamin sintase
NH3 menjadi toksik

49
3. TRANSPORT AMONIAK
Glutaminase
Ada 2 tipe Glutaminase
mitokondria :
Hepatik glutaminase
(meningkat bila intake
protein tinggi)
Renal glutaminase
(meningkat bila tjd
alkalosis metabolik_
Irreversible
Mengkatalisis
interkonversi NH4+ &
glutamin
50
 SKEMA TRANSPOR AMMONIA
PADA SEBAGIAN OTOT
BESAR JARINGAN HATI
Asam2 amino
Glutamat NH4+ Gutamat Urea

ATP NH4+
NH4+
Glutamat
Glutamin Glutaminase dehidrogen
sintetase ase
H2O
H2O
ADP, Pi -KG Glu
Glu -KG
Glutamin Glutamin

Ala Pyr
Pyr Ala
SIKLUS GLUKOSA- ALANIN
Glukosa
Glukosa 51
GANGGUAN PADA TRANSPORT
AMONIAK
Otak mengubah amonium menjadi glutamin.
Glutamin mempunyai peranan membawa amonium ke hati
dan diubah menjadi urea.
(urea/ureum sedikit beracun pada SSP)

Bila fungsi hati gagal Keracunan amoniak

- penglihatan kabur
- tremor
- bicara tidak jelas
- akhirnya koma (koma hepatikum)
- meninggal
52
 GANGGUAN PADA TRANSPORT
AMONIAK
NH3 makanan + hasil m.b pembuluh darah
porta hati Urea
Kadar NH3 darah perifer normal: 10-20
g/dL (bila ada gangguan, )
Pada gangguan fungsi hati NH3 dalam
darah toksik u/SSP (karena di otak : NH3 +
-KG Glu, -KG TCA

53
TAHAP

KATAB
OLISME

NITROG
EN AA

54
4. SIKLUS UREA

55
 Pendahuluan
Siklus Urea salah satu cara untuk Makhluk hidup
melindungi diri
Tujuan dari Siklus urea atau the ornithine cycle adalah
mengubah amonia (NH3) menjadi urea
Urea mempunya toksisitas lebih rendah daripada
ammonia.
Pada mamalia, urea adalah produk akhir dari metabolisme
nitrogen
Siklus urea terjadi di organ hepar : mitokondria dan
cytosol within the cytoplasm.
Setelah dari hepar urea ditransportkan ke ginjal untuk
di ekskresikan

56
 Pembentukan Urea
Amonia yang dihasilkan dari deaminasi sangat toksik
Liver akan mendetoksifikasi dengan merubahnya menjadi urea
yang kemudian diekskresikan oleh ginjal

Pada siklus urea,

NH3 bergabung
dengan CO2
membentuk urea
Gangguan liver
konsentrasi NH3
meningkat metal
retardasi dan koma
serta kematian

57
58
Tahap- Tahap Siklus Urea

59
 Perubahan ammonia menjadi urea diawali dengan
pembentukan carbamoyl phosphate

Reaksi ini terjadi di mitochondrial matrix. Carbamoyl-phosphate

synthetase-1 mengkatalisis 3 tahap reaksi, menggunakan 2 molekul
ATP:
(1) O O
carbonic-
HCO3- HO-C-O-P-O- phosphoric acid
O- anhydride
ATP ADP NH4 +

(2)
Pi
ATP ADP
O O O
carbamate H2N-C-O- H2N-C-O-P-O-
(3) O-

Carbamoyl Phosphate Synthase (Type I) mengkatalisis 3 tahap reaksi, dengan carbonyl phosphate
dan carbamate sebagai senyawa intermediates.
Ammonia : sumber N hidrolisis dari glutamate
60
Reaksi ini membutuhkan ikatan 2 ~P dari ATPreaksi irreversible.
 Tahap-tahap siklus urea
Lanjutan
Tahap I : di mitokondria
glutamate (Glu)
HCO3 + NH3 + 2 ATP H

H3N+ C COO

Carbamoyl Phosphate CH2

CH2
Synthase COO
O
N-acetylglutamate
O H
2
H2 N C OPO 3 + 2 ADP + Pi H3C C N
H
C COO

CH2

carbamoyl phosphate CH2

COO

Carbamoyl Phosphate Synthase : enzim pengendali dari siklus urea

Carbamoyl Phosphate Synthase memerlukan aktivator allosterik N-
acetylglutamate merupakan senyawa turunan dari glutamate yang disintesis dari
acetyl-CoA & glutamate [glutamate] dalam sel tinggi, maka sinyal adanya excess
amino acid bebas akibat katabolisme protein dan intake makanan
61
Tahap- Tahap Siklus Urea

62
 Carbamoyl phosphate bereaksi dengan ornithine
membentuk citrulline

O O NH3+
H2N-C-O-P-O- +H N-CH CH CH CH-CO - ornithine
3 2 2 2 2
O-
carbamoyl
phosphate O NH3+
Pi H2N-C-NH-CH2CH2CH2CH-CO2-

+ H+ citrulline

Reaksi ini juga terjadi di mitochondrial matrix dan

dikatalisis oleh enzim Ornithine Trans Carbamylase

63
 cytosol
mitochondrial matrix

carbamoyl phosphate
Pi
ornithine citrulline

ornithine citrulline
urea aspartate
arginine argininosuccinate
fumarate

Citrulline harus keluar dari matriks mitochondria

melalui citrulline transporter yang terdapat di inner
mitochondrial membrane
64
Tahap-Tahap Siklus Urea

65
 cytosol
mitochondrial matrix

carbamoyl phosphate
Pi
ornithine citrulline

ornithine citrulline
urea aspartate
arginine argininosuccinate
fumarate

Pada setiap siklus, terjadi transport exchange antara citrulline dan

ornithine
Citriline keluar dari matriks mitokondria dan ornithine masuk
matrik mitokondria
66
 Kombinasi citrulline dengan aspartate membentuk
argininosuccinate memerlukan ATP

CO2- O NH3+
-O C-CH CH-NH + H2N-C-NH-CH2CH2CH2CH-CO2-
2 2 3

aspartate ATP citrulline

AMP
argininosuccinate

CO2- NH2+ NH3+

-O C-CH CH-NH-C-NH-CH CH CH CH-CO -
2 2 2 2 2 2

Reaksi ini terjadi di cytosol.

Reaksi ini dikatalisis oleh enzim Arginino Succinate Synthase
Cytosolic isozymes dari siklus Krebs ikut berperan dalam menyediakan
aspartate dari fumarate. 67
Tahap-Tahap Siklus Urea

68
 Argininosuccinate dikatabolisme menjadi
arginine dan fumarate

CO2- NH2+ NH3+

-O C-CH CH-NH-C-NH-CH CH CH CH-CO -
2 2 2 2 2 2

argininosuccinate

-O -
2C-CH=CH-CO2
fumarate NH2+ NH3+
H2N-C-NH-CH2CH2CH2CH-CO2-
arginine

Reaksi ini terjadi di cytosol.

Reaksi ini dikatalisis oleh enzim Arginino Succinase

69
Tahap-Tahap Siklus Urea

70
 Arginin mengalami hydrolysis akan melepaskan
urea dan ornithine

NH2+ NH3+
H2N-C-NH-CH2CH2CH2CH-CO2-
arginine
H2O

O NH3+
H2N-C-NH2 H2N-CH2-CH2-CH2-CH-CO2-
urea H+ ornithine

Reaksi ini terjadi di cytosol.

Reaksi ini dikatalisis oleh enzim Arginase
Supaya siklus ini terus berjalan ornithine harus masuk ke mitochondrion.
71
 Keseluruhan dari Siklus Urea
NH3 + CO2 + 3 ATP + H2O urea + 2 ADP + 4 Pi + AMP + 2 H

H 2N C NH2
urea

Siklus urea terdisri dari 5 tahap reaksi dua di mitokondria dan tiga di
cytosolic.
Siklus tersebut akan merubah 2 molekul gugus amino, satu dari NH4+ dan
satunya lagi dari Asp, dan atom karbon dari HCO3- untuk menjadi nontoxic
excretion product, urea, dengan membutuhkan empat "high-energy"
phosphate bonds (3 ATP dihidrolisis menjadi 2 ADP and one AMP).

72
73
 Lanjutan Keseluruhan dari
2 ATP 2 ADP + Pi Siklus Urea
HCO3- carbamoyl
+ NH4+ phosphate -keto acids amino acids
Pi

aspartate-
oxaloacetate
ornithine
aminotransferase
citrulline
Urea oxaloacetate
ATP
cycle
urea aspartate
AMP + PPi malate
dehydrogenase
arginine argininosuccinate NADH
malate

NAD+
fumarate

H2O
74
 Lanjutan Keseluruhan dari Siklus Urea
Reactant Product Catalyzed by Location
Step

Reactions of cycle:
1 2ATP + HCO3- + NH4+ carbamoyl phosphate + 2ADP + Pi CPS1 mitochondria

2 carbamoyl phosphate + ornithine citrulline + Pi OTC mitochondria

3 citrulline + aspartate + ATP argininosuccinate + AMP + PPi ASS cytosol

4 argininosuccinate Arg + fumarate ASL cytosol

5 Arg + H2O ornithine + urea ARG1 cytosol

CPS1 : Carbamoyl Phosphate Syntethase I

OTC : Ornithin Trans Carbamilase
ASS : Arginino Succinate Synthetase
ASL : Arginino Succinase Lyase
ARG1 : Arginase

75
 Regulasi Siklus Urea ada 2 jalan
1. Aktivasi carbamoylphosphate synthetase-1 oleh N-acetylglutamate secara
allosterik
CO2- CO2-
+H + acetyl-CoA
3N C H CH3CO-NH C H N-acetylglutamate
CH2 CH2
CH2 CoA-SH CH2
Glu
CO2- CO2-
In mammals, N-acetylGlu appears to play only a
regulatory role. Carbamoylphosphate synthetase-1
is completely inactive in its absence. A genetic
carbamoyl-
deficiency in the enzyme that forms N-acetylGlu
2 ATP 2 ADP + Pi phosphate
can cause a lethal defect in the urea cycle.
O O
NH4+ + HCO3- H2N-C-O-P-O-
O-

2. A high-protein diet or starvation leads to increased synthesis of all five

enzymes used in the urea cycle, including carbamoylphosphate synthetase-1.
Expression of the enzyme that synthesizes N-acetylglutamate also increases. 76
77
 Pendahuluan
NH3 dihasilkan dari hasil katabolisme A.A di jaringan tubuh,
hasil kerja bakteri usus terhadap sisa protein/ A.A dalam
makanan

Kadar NH3 dalam vena porta > dalam darah sistemik

NH3 dirubah menjadi urea di hati

Urea di ekskresikan oleh ginjal dalam bentuk urea larut air

melalui urine
78
 Pendahuluan Gangguan pada Siklus
Urea
NH3 toksik bagi manusiahambatan pada
salah satu tahap pada siklus urea akibat fatal
: siklus urea tidak ada penggantinya
hiperamonia
Inherited disorders : cacat enzim dalam tahap siklus urea partial block
beberapa tahap reaksiakumulasi NH3 mental retardation Extensive
akumulasi NH3 kerusakkan liver kematian
Cirrhosis liver karena konsumsi alkoholgangguan enzim pada tahap I siklus
urea (pembentukan carbamyl phosphate)

79
 Blood Urea Nitrogen
Normal range: 7-18 mg./dL
Peningkatan katabolisme amino acid
Glutamate N-acetylglutamate
CPS-1 activation

Konsentrasi BUN dapat meningkaturemia

gagal ginjal akut dan kronik
Gagal jantung kongestif
Urinary tract obstructions
80
80
 Inherited disorders pada enzim siklus urea severe effects

Defective Incidence*
Effects
enzyme
carbamoylphosphate lethargy, convulsions, < 0.5
synthetase-1 early death

argininosuccinic
argininosuccinate acidemia, vomiting, 1.5
lyase convulsions

arginase arginemia, mental < 0.5

retardation

*Approximate incidence per 100,000 births

Penderita tersebut tidak dapat diterapi dengan pengurangan diet
makanan rendah simple amino acidmanusia tidak dapat mensintesis81
asam amino essential tersebut
Lehninger, Table 18-2
 Lanjutan Inherited
disorders pada
enzim siklus urea severe effects

Hereditary deficiency dari enzim-enzim siklus

urea hyperammonemia - peningkatan
[ammonia] dalam darah. lethal emergency :
jika tidak segera di terapi setelah lahir (metal
retardasi)

82
N-asetil glutamate syntase dapat diterapi
dengan pemberian N-asetil glutamate
Carbamoyl Phosphate Syntase I
hiperamonemia tipe I
Ornithin transporter sindroma
hiperornithinemia, hiperamonemia,
homocitrulinemia (sindroma HHH)
Ornithin Carbamoylase x-linked
hiperamonemia tipe 2
83
Lanjutan

Arginosuccinate sintase citrulinemia,

ekskresi citruline meningkat
Argino succinase lyase
Arginosucciniasiduria
Arginase defect autosomal hiperarginemia

84
 Postulated mechanisms dari toksisitas
[ammonia] yang tinggi
Tingginya [NH3] menstimulus Glutamine Synthase:
glutamate + ATP + NH3 glutamine + ADP + Pi
[Glutamate] akan turun glutamate merupakan neurotransmitter
& precursor untuk sinthesis neurotransmitter GABA.

[Glutamate] rendah & [NH3] tinggi akan menstimulus Glutamate

Dehydrogenase :
glutamate + NAD(P)+ a-ketoglutarate + NAD(P)H + NH4+
Akibat penurunan a-ketoglutarate, bahan intermediate penting dalam siklus
Krebs, mengganggu pembentukan energi untuk otak

85
 Autism merupakan neurodevelopmental genetic disorder

Gejala :
Deficits in verbal & nonverbal communication and social interactions

Repetitive or stereotyped behaviors

Incidence ~1 per 1000 people (possibly higher)

Strong evidence for heritability

Polygenic - between 5 & 10 genes may be involved

Mutasi gen yang menyandi mitokondria yaitu Single-

nucleotide polymorphisms (SNPs) gangguan Asp/Glu
exchanger siklus urea terganggu

N. Ramoz et al., Am. J. Psychiatry 161: 662 (2004)

L. Palmieri et al., EMBO J. 20: 5060 (2001) 86
 Terapi defisisensi enzim siklus urea
(tergantung pada enzim mana yang terganggu)

Limiting protein intake

Liver transplantation
hemodialysis is used to remove the soluble urea and other
waste products from the blood. Waste products diffuse
through the dialyzing membrane because their concentration
is lower in the dialyzing solution. Ions, such as Na+ and Cl-
which are to remain in the blood, are maintained at the same
concentration in the dialyzing solution - no net diffusion
occurs.

87
KATABOLISME KERANGKA
ATOM C ASAM AMINO

88
KATABOLISME KERANGKA ATOM C
DARI AA
13 AA Atom C untuk karbohidrat (KH)
1 AA Atom C untuk lemak
5 AA Atom C untuk KH & Lemak

Glukogenik Ketogenik Glukogenik&Ketogenik

(KH) (Lemak) (KH&Lemak)
Histidin Aspartat L-Leusin Isoleusin
Arginin Glutamat Lisin
Alanin Serin Fenilalanin
Sistein Glisin Tirosin
Metionin Prolin Triptofan
Hidroksiprolin
Threonin Valin 89
 SENYAWA AMFIBOLIK

SENYAWA AMFIBOLIK:
DAPAT DISINTESIS MENJADI SENYAWA LAIN
(ANABOLISME)
DAPAT DIKATABOLISME / DIOKSIDASI
SENYAWA AMFIBOLIK:
-ketoglutarat (-KG)
oksaloasetat (OAA)
piruvat
suksinil-KoA
fumarat
asetil-KoA
asetoasetil-KoA
90
 AMINO ACID DEGRADATION INTERMEDIATES
Glucogenic
Ile*
Ketogenic Ala Ser Leu
Cys Thr* Lys
* Both Glucogenic and Ketogenic
Purely Ketogenic Gly Trp* Thr*

CO2
Pyruvate
Glucose
Acetyl-CoA Acetoacetate
Asn
Leu Trp*
Asp
Lys Tyr*
Citrate
Oxaloacetate Phe*
Asp
Phe*
Citric
Isocitrate
Tyr* Fumarate Acid
Cycle CO2

-ketoglutarate Arg His

Ile* Succinyl-CoA
Met Glu Pro
Val CO2 Gln
91
Asparagin, Aspartat, Glutamin & Glutamat

92
Prolin, Arginin & Ornitin

93
Histidin

94
 Histidin
Defisiensi As.Folat H4-Folat
(penerima transfer gugus formimino
glutamat=figlu) eksresi figlu
pada pemberian histidin
Defisiensi histidase histidinemia
Defisiensi urokanase urocanic
aciduria

95
Pembentukan As. Piruvat dari
AA
Asam Piruvat dapat dibentuk dari :
Glisin
Serin
Alanin
Sistein
2 atom C : Treonin, Hidroksiprolin

Asam Piruvat Asetil KoA 96

Pembentukan As. Piruvat dari
AA

97
Pembentukan Asetil-KoA dari
AA
Kerangka C AA pembentuk piruvat
dapat asetil-koA (oleh piruvat
dehidrogenase)
Tirosin
Fenilalanin
Lisin
Triptopan
Leusin
Isoleusin 98
Pembentukan Asetil-KoA dari Triptofan

99
Produk Khusus Asam Amino
Produk khusus :
Heme
Pirimidin
Neurotransmitter
Purin
Hormon
Peptide aktif
100
101
 Genetic deficiencies in some of the urea-cycle enzymes
can be treated pharmacologically

CO2-
benzoate CO2- phenylacetate

ATP + CoA-SH ATP + CoA-SH

AMP + PPi AMP + PPi

O

S-CoA S-CoA
benzoyl-CoA
O phenylacetyl-CoA
glycine glutamine

CoA-SH O CoA-SH
H
N CO2-
CO2 -
N phenylacetyl-
hippurate H
O glutamine
(benzoylglycine)
O

NH2

The amide products of these reactions (hippurate and 102

phenylacetylglutamine) are excreted in the urine. Replenishing