A.

Metode yang digunakan dalam kajian HKSA

Kajian HKSA berdasarkan parameter yang digunakan digolongkan dalam 3
metode, yaitu: metode Hansch, metode Fee-Wilson, dan metode QSAR-3D atau
CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis).
a) Metode Hansch
Metode Hansch dikembangkan oleh Hansch pada tahun 1964. Model
Hanch mengasumsikan aktivitas biologis sebagai fungsi dari
parameter-parameter hidrofobisitas (), elektronik (), dan sterik (Es)
yang terdapat pada molekul, yang dapat dinyatakan secara matematis
sebagai persamaan (II,3) berikut:
Log A = a + b + c Es + d
Notasi a,b,c dan d mmenyatakan tetapan persamaan regresi. Notasi
adalah tetapan hidrofobisitas subsituen menurut Hansch-Fujita,
adalah tetapan hammet yan menyatakan sifat elektronik, dan Es adalah
tetapan subtituen sterik menurut Taft. Ketiga parameter tersebut
diperoleh dari pendekatan ekstratermodinamika atau model kaitan
linear energi bebas (Linear Free Energy Relationship), yaitu suatu
model matematik yang dikembangkan dari hubungan reaktivitas kimia
dengan parameter subtituen yang dikemukaan oleh Hammet pada
tahun 1938.
Analisis Hansch kemudian dikembangkan dengan menggunakan
parameter sifat fisikokimia dari struktur molekul atau menggunakan
beberapa parameter teoritis. Parameter-parameter tersebut digunakan
sebagai variabel bebas yang memberikan aktivitas biologis. Istilah
parameter sebagai variabel bebas dalam analisis QSAR sering
disebut predikator atau deskriptor.
b) Metode Free-Wilson
Model Free-Wilson atau model de novo dikembangkan oleh Free dan
Wilson. Metode ini didasarkan pada perkiraan bahwa masing-masing
substituen pada struktur senyawa induk memberikan sumbangan yang
tetap pada aktivitas biologis. Sumbangan ini bersifat aditif dan tidak
bersifat sumbangan subtituen yang lain. Model Free-Wilson
mengajukan model matematik (persamaan II.4) yang memperkirakan
 bahwa aktivitas biologis sama dengan jumlah sumbangan subtituen
ditambah aktivitas biologi senyawa induk. (Free-Wilson, 1964).
Log A = S +
S adalah sumbangan subtituen pada aktivitas keseluruhan senyawa
turunan senyawa induk dengan subtituen yang bersangkutan dan
adalah aktivitas biologis kerangka dasar atau senyawa induk.
Penyelesaian model Free-Wilson menggunakan matriks dan analisis
regresi miltilinear. Pada matriks ini substituen mendapat nilai indikator
1 jika terdapat dalam molekul dan mendapat nilai indikator 0 jika
terdapat pada molekul. Untuk senyawa rasemik, pengaruh suatu
subtituen pada atom kiral diberikan nilai indikator 0,5. selanjutnya
untuk setiap struktur dikorelasikan dengan harga aktivitas biologisnya
dengan menggunakan analisis regresi multilinear.
Keuntungan penggunaan model Free-Wilson adalah dapat dikerjakan
dengan cepat, sederhana, dan murah. Disamping pengetahuan tentang
struktur molekul dan aktivitas biologis yang sesuai, tidak diperlukan
pengetahuan tantang tetapan subtituen seperti , , Es. Metode Free-
Wilson lebih efektif diterapkan jika uji aktivitas biologis lebih lambat
daripada sintesis senyawa turunan dan jika tidak tersedia tetapan
substituen.
Kelemahan metode Free-Wilson yaitu:
a. penggunaan model Free-Wilson akan menghasilkan model persamaan
yang hanya dapat memprediksikan turunan baru dalam jumlah terbatas.
b. tidak dapat digunakan untuk memprediksi gugus lain yang berbeda dari
jenis gugus yang digunakan dalam analisis.
c. pada kebanyakan kasus, jumlah parameter akan jauh lebih besar
daripada jumlah senyawa sehingga secara statistik akan tidak
signifikan.

c) Analisis QSAR-3D
Analisis QSAR tiga dimensi (3D) dikembangkan sebagai antisipasi
permasalahan pada analisis Hansch, yaitu senyawa-senyawa
enantiomer yang memiliki kuantitas sifat fisikakimia yang sama, tetapi
memiliki aktivitas biologis yang berbeda. Ternyata diketahui bahwa
efek stereokimia memegang peranan penting pada harga aktivitas
biologis obat.
Metode QSAR-3D memnggunakan prosedur analisis perbandingan
medan molecular atauComparative Molecular Field
Analysis (CoMFA) yang dikemukakan oleh Cramer dkk, (1988).
CoMFA berusaha untuk menyusun suatu hubungan antara aktivitas
biologis da sifat sterik dan atau elektrostatik dari suatu seri senyawa.
Prosedur CoMFA diawali dengan mendefenisikan aturan superposisi
suatu seri senyawa-senyawa, kemudian dilakukan perhitungan energi
sterik dan energi interaksi elektrostatik dengan atom-atom dari masing-
masing senyawa pada setiap titik kisi (grid point) dalam suatu ruang
tiga dimensi. Hasil dari prosedur ini adalah suatu matriks dengan
jumlah kolom energi (energi interaksi medan) lebih banyak dari pada
jumlah baris senyawa.
Untuk memperoleh persamaan linier dari matriks tersebut
menggunakan metode analisis regresi yang disebut Partial Least
Squares (PLS).
Beberapa penelitian melaporkan penggunaan deskriptor topologis atau
konektivitas molekular dalam studi QSAR-3D.