ulasan fokus penelitian DDT Vol. 8, No.

12 Juni 2003

Obat dari dalam: marine produk alami

sebagai calon obat
Burkhard Haefner

Dalam beberapa tahun terakhir, laut bioprospecting produk alami telah menghasilkan sejumlah sangat ampuh untuk memiliki efek apapun. Untuk alasan ini,
dan karena keragaman hayati yang sangat besar di laut secara
besar calon obat. Sebagian besar molekul-molekul ini masih dalam pengembangan klinis praklinis
keseluruhan, itu semakin diakui bahwa sejumlah besar produk
atau awal namun ada juga yang sudah di pasar, seperti sitarabin, atau diperkirakan akan disetujui
alami dan entitas kimia baru ada di lautan, dengan aktivitas
segera, seperti ET743 (Yondelis TM). Penelitian ekologi produk alam laut telah menunjukkan bahwa biologis yang mungkin berguna dalam upaya untuk

banyak dari senyawa ini berfungsi sebagai senjata kimia dan telah berkembang menjadi menemukan obat dengan khasiat yang lebih besar dan
spesifisitas untuk pengobatan banyak penyakit manusia [1,2].
penghambat sangat ampuh proses fisiologis di mangsa, predator atau kompetitor dari organisme

laut yang menggunakannya. Beberapa produk alami yang diisolasi dari invertebrata laut telah

terbukti, atau diduga, asal mikroba dan ini sekarang dianggap kasus untuk sebagian besar
Molekul menargetkan saluran ion
molekul tersebut. mikroorganisme laut, yang besar keragaman genetik dan biokimia hanya mulai
Siput kerucut racun yang sangat ampuh dan bertindak
dihargai, melihat kemungkinan untuk menjadi sumber yang kaya entitas kimia baru untuk
antagonis peptida sebagai selektif atau agonis ligan atau
penemuan obat yang lebih efektif. saluran ion tegangan-gated dan reseptor G-protein-coupled
(GPCR) [3,4]. reseptor nicotinic acetylcholine (nAChR) yang

kompetitif dihambat oleh α- dan α A-conotoxins, sedangkan ψ- conotoxins

menunjukkan penghambatan kompetitif dari keluarga ini reseptor. Itu σ-
conotoxins memusuhi terkait 5-HT 3

▼ Lebih dari 70% dari permukaan planet kita ini tertutup

Burkhard Haefner
Departemen oleh lautan dan kehidupan di Bumi berawal di laut. Dalam reseptor serotonin dan conopressins adalah agonis reseptor
Penyakit Radang Johnson & ekosistem laut tertentu, seperti terumbu karang atau dasar vasopresin, keluarga GPCR; ω- conotoxins adalah kalsium-
Johnson Pharmaceutical
laut dalam, para ahli memperkirakan bahwa keanekaragaman channel blockers, κ- conotoxins adalah kalium-channel
Research &
Pengembangan hayati lebih tinggi daripada di hutan hujan tropis. Banyak blockers dan μ-, sebaik μ O-conotoxins, adalah natrium

divisi dari Janssen
Pharmaceutica NV
Turnhoutseweg 30 2340
Beerse, Belgia
e-mail:
bhaefner@prdbe.jnj.com
organisme laut yang lembut bertubuh dan memiliki gaya
hidup menetap mengharuskan cara kimia pertahanan. Oleh
karena itu, mereka telah berevolusi kemampuan untuk
mensintesis senyawa toksik atau untuk mendapatkan mereka
dari mikroorganisme laut. Senyawa ini membantu mereka
menghalangi predator, menjaga kompetitor di teluk atau
melumpuhkan mangsa mereka. Keanekaragaman hayati yang
luar biasa dari mikroba laut sejauh hanya dieksplorasi sampai
batas yang sangat terbatas. keragaman ini diyakini
menimbulkan keragaman yang sama tinggi dari metabolit
sekunder yang disintesis oleh mikrofauna laut dan mikroflora
(lihat bahan tambahan di http: //. arsip
bmn.com/supp/ddt/ddt_marine.pdf).
channel blockers, untuk nama tapi beberapa keluarga
conotoxin. Potensi tinggi racun ini, yang berpotensi
mematikan bagi manusia, mungkin, di masa depan, akan
berubah untuk keuntungan kami dengan farmasi yang telah
menyelidiki potensi penggunaannya sebagai tambahan dalam
anestesi, analgesik atau sebagai obat untuk pengobatan
kondisi seperti epilepsi, penyakit jantung dan gangguan
kejiwaan [4]. Kepentingan komersial yang kuat di molekul-
molekul ini tercermin oleh lebih dari 100 paten dan aplikasi
paten dengan kata 'conotoxin (s)' dalam judul mereka (untuk
rincian lebih lanjut mengacu pada esp @ CeNET basis data di
seluruh dunia; http: //www.espacenet. com). Perpustakaan
conotoxin tersedia diperkirakan mengandung lebih dari
50.000 molekul yang berbeda. Itu

Produk alami dilepaskan ke dalam air dengan cepat

diencerkan dan, karena itu, perlu

536 www.drugdiscoverytoday.com 1359-6446 / 03 / $ - melihat hal depan © 2003 Elsevier Science Ltd. Semua hak dilindungi. PII: S1359-6446 (03) 02.713-2
DDT Vol. 8, No. 12 Juni 2003
pemain utama di bidang conotoxin komersialisasi yang Cognetix, Neurex,
AMRAD dan Xenome. Ziconotide, sebelumnya disebut sebagai CI1009 atau
SNX111, adalah bentuk sintetis dari ω- conotoxin MVIIA, neuron-spesifik, N-type
calcium-channel blocker dan yang pertama conotoxin obat untuk menerima
surat persetujuan dari FDA [5 dan Investigational Obat database di
http://www.iddb3.com]. Ziconotide dikembangkan oleh Neurex sebagai
pengobatan intratekal untuk nyeri kronis. Tidak seperti morfin itu tidak
menyebabkan perkembangan toleransi, konstipasi atau penekanan pernapasan.
Lain ω- conotoxin, AM336, adalah pengembangan klinis di AMRAD untuk
pengobatan nyeri morfin tahan parah. molekul ini ditemukan menjadi 100 kali
lipat lebih selektif daripada Ziconotide untuk tipe N melalui saluran kalsium P /
Q-tipe dengan mengurangi efek neurologis merugikan, yang menunjukkan
bahwa hal itu mungkin lebih baik untuk Ziconotide [Sains Prous di http: // www.
prous.com].
GTS21, 3- (2,4-dimethoxybenzylidene) -anabaseine, adalah selektif α 7
nAChR agonis parsial dalam pengembangan klinis di Taiho untuk mengobati
penyakit Alzheimer dan skizofrenia. GTS21 diisolasi dari cacing nemertine AmphiporusKarena potensi terapi molekul, generasi bryostatin-1 analog merupakan
lactifloreus. Senyawa telah ditunjukkan untuk meningkatkan kinerja belajar
dan retensi memori dalam model penghindaran pasif dalam inti basalis
magnocellularis (NBM) tikus -lesioned serta dalam model penghindaran aktif
pada tikus tua. Hal ini juga mengurangi hilangnya sel neokorteks pada tikus
NbMlesioned dan kematian sel yang diinduksi oleh β- amyloid atau glutamate
pada kultur sel neuron (http://www.iddb3.com; http://www.prous.com).
Senyawa menargetkan enzim
Protein serine / inhibitor kinase treonin
Bryozoa adalah hewan sessile dengan gaya hidup yang sangat mirip dengan
karang namun, karena rencana tubuh mereka yang unik, mereka merupakan
filum mereka sendiri. Satu bryozoan tertentu, Bugula neritina, telah menjadi
sumber dari keluarga C (PKC) inhibitor protein kinase disebut bryostatins saat ini
dalam uji klinis untuk kanker. Bryostatin-1 telah diberikan status Orphan Drug
oleh FDA dan telah dirancang sebagai produk Orphan Obat di Eropa untuk
kanker esofagus dalam kombinasi dengan paclitaxel [6,7].
Bryostatins adalah poliketida kompleks berdasarkan sistem cincin bryopyran.
Mereka telah dipelajari untuk aktivitas selular dan potensi terapi sejak tahun
1968. Yang pertama isolasi dan penentuan struktur dari bryostatin sebuah
dilakukan oleh George Pettit pada 1980-an. Bryostatins menghambat protein
serin / treonin kinase dari keluarga PKC dan memiliki aktivitas antineoplastik.
Tegasnya, bryostatins tidak inhibitor tapi aktivator dari PKC. Namun, bryostatin-
diinduksi hasil aktivasi di downregulation dari protein kinase ini dengan
proteolisis lebih efisien
fokus penelitian ulasan
dan cepat dari itu diinduksi oleh 12- HAI- tetradecanoylphorbol 13-acetate
(TPA). Karena kemiripan makrolid ini untuk metabolit sekunder bakteri
tertentu, telah lama menduga bahwa bryostatins sebenarnya disintesis oleh
bakteri simbiosis. Tampaknya bahwa simbion ' Candidatus Endobugula
sertula', sejauh digarap γ-
proteobacterium, adalah sumber sejati dari bryostatin-1 [8]. Fermentasi bakteri ini akan
memecahkan masalah pasokan saat ini yang ada untuk bryostatin-1, yang, sampai tidak
begitu lama, harus diekstrak dari B. neritina dipanen dari laut. Sebagai contoh, butuh 2
tahun untuk penyelam yang dipekerjakan
oleh National Cancer Institute untuk mengumpulkan 17 ton organisme lepas
pantai California selatan di mana hal ini sangat melimpah. Namun,
CalBioMarine baru ini telah mampu membangun budidaya untuk bryozoan
tersebut. Total sintesis bryostatins juga telah membuat kemajuan. Bryostatin-2,
3 dan 7 telah diproduksi secara sintetis tetapi sintesis dari komersial yang
paling menarik bryostatin-1 belum tercapai, namun [9-11].
area penelitian intensif. Para ilmuwan di Stanford University telah disintesis
serangkaian analog tersebut, beberapa di antaranya dua sampai tiga lipat
lebih kuat terhadap sel tumor. Neristatin-1, prekursor biosintesis biologis aktif
namun secara struktural lebih sederhana dari bryostatin-1, diperoleh di
Arizona State University Cancer Research Institute.
Pemutaran senyawa yang diisolasi dari invertebrata laut untuk cyclin-dependent
kinase (CDK) penghambatan menyebabkan penemuan dari hymenialdisine sebagai
kuat (IC 50 = 10-40 nM) inhibitor dari serin protein / treonin kinase glikogen sintase
kinase 3 β, Cdk1, Cdk2, CDK5, kasein kinase 1 dan MAPK kinase-1 [12,13].
Hymenialdisine adalah alkaloid spons dinamai Aldis Hymeniacidon. Senyawa
menghambat
in vitro fosforilasi tau protein mikrotubulus terkait manusia, yang terlibat dalam
patogenesis penyakit Alzheimer, dan dalam sel Sf9 mengekspresikan protein
[13]. Selain itu, molekul mengurangi produksi interleukin-8 dan prostaglandin E
2 dalam sel manusia, menunjukkan bahwa hal itu mungkin memiliki aktivitas
anti-inflamasi [14,15].
Scytonemin adalah inhibitor protein serin / treonin kinase disebut sebagai
produk alam laut [16], namun molekul itu sebenarnya diisolasi untuk analisis
struktural dan karakterisasi farmakologi dari cyanobacterium yang
Stigonema sp. dikumpulkan dari Waldo Lake, Oregon. Senyawa adalah tabir
surya ultraviolet pigmen kuning-hijau hadir dalam selubung ekstraselular genera
yang berbeda dari ganggang biru-hijau air dan darat. Memiliki simetris struktur
cincin dimer yang unik (Gambar. 1). Subunit monomer terkait erat dengan
nostodione A (Gambar. 1), mitosis sebuah
www.drugdiscoverytoday.com 537
ulasan fokus penelitian DDT Vol. 8, No. 12 Juni 2003

inhibitor protein kinase tirosin

H2N N H HO organisme laut juga telah menjadi sumber dari beberapa inhibitor protein
HAI HAI
HAI
HN
kinase tirosin. Aeroplysinin-1, sebuah tirosin metabolit brominated dari spons Verongia
HAI OO HAI
aerophoba,
H
HAI
telah ditemukan untuk menghambat dimurnikan faktor pertumbuhan epidermal
br NH HO
HAI HAI (EGF) reseptor protein aktivitas tyrosine kinase, untuk memblokir proliferasi EGF-
NH O
HH OH dirangsang jalur sel kanker, menginduksi apoptosis mereka pada konsentrasi
Hymenialdisine Bryostatin-1 HO
nanomolar yang tinggi dan menekan angiogenesis in vivo [ 18-20]. The
O
OH polyketide halenaquinone, terisolasi dari spons Okinawa Xestospongia exigua,
br
OO juga telah terbukti dapat menghambat aktivitas protein kinase tirosin dari
MEO OH
reseptor EGF serta bahwa produk onkogen virus v-Src [21]. Konsentrasi yang
OH
dibutuhkan berada di kisaran mikromolar rendah. The sulfat steroid turunan
br CN HO
halistanol trisulfate, diekstrak dari spons dari genus Topsentia, juga telah
HAI HAI

(+) - Aeroplysinin
HAI OO HAI dilaporkan menjadi inhibitor v-Src pada konsentrasi ini [22]. Alga coklat

OH OH

HN
OH OOO OO Stypopodium zonale telah menghasilkan asam stypoquinonic dan jamur Asochyta
H
Neristatin-1 salicornia memiliki ascosalipyrrolidinone menghasilkan
HO
A, yang merupakan dua inhibitor novel dengan Src-keluarga protein
HAI
tyrosine kinase Lck [23,24].
HAI HO
Nostodione A

fosfolipase A 2 inhibitor
Pada manusia, jenis disekresikan IIA fosfolipase A 2 ( PLA 2) terlibat dalam
HAI
DI
OH patogenesis berbagai penyakit inflamasi melalui produksi asam arakidonat,
HN HN
prekursor prostaglandin dan leukotrien. disekresi PLA 2 adalah, oleh karena itu,
NH
N dipandang sebagai target menjanjikan untuk pengembangan obat anti-
HO
HAI
inflamasi dan upaya penelitian yang cukup besar telah difokuskan pada
HN Cl
keluarga ini enzim [25,26].
Scytonemin PS1145

Penemuan Obat Hari ini

Pertama alam laut manusia sinovial PLA 2 inhibitor, yang manoalide sesterterpene (IC 50

Gambar 1. produk alami inhibitor protein kinase Kelautan dan kesamaan = 3.9 μ M) (Gambar. 2), diisolasi dari sponge Palauan Luffariella variabilis dan ditemukan
Nostodione A ke PS1145. memiliki analgesik dan aktivitas anti-inflamasi [27]. Senyawa ini dibawa ke tahap I uji klinis
oleh Allergan tapi perkembangannya kemudian dihentikan. Lainnya spons laut terpenoid
PLA 2 inhibitor adalah sesterterpenes variabilin dari Ircinia variabilis, cacospongionolide B

racun spindle dari alga biru-hijau terestrial komune Nostoc. Scytonemin dari Fasciospongia cavernosa dan petrosaspongiolide M dari Petrospongia nigra, serta

ditemukan untuk menghambat kinase pololike manusia (IC 50 = 2 μ M), yang bolinaquinone sesquiterpene dari Dysidea sp. ( Gambar. 2). Variabilin
memiliki peran penting dalam regulasi pembentukan gelendong mitosis serta menghambat sinovial PLA manusia 2( IC 50 = 6.9 μ M) tapi tidak 5-lipoxygenase
kinase lainnya yang terlibat dalam kontrol siklus sel, termasuk pos pemeriksaan atau cyclooxygenases 1 dan 2 in vitro [ 28]. seskuiterpen ini ditemukan untuk
kinase 1 dan Cdk1, dengan potensi serupa. Selain itu, senyawa menghambat menghambat degranulasi neutrofil manusia, generasi superoksida, leukotrien B 4

proliferasi fibroblast manusia dan sel endotel dalam budaya dan mengurangi ( LTB 4) produksi (variabilin), TPA-diinduksi edema telinga (variabilin,
TPA diinduksi edema telinga pada tikus bila diberikan secara topikal. Dalam hal bolinaquinone, topikal) serta carrageenaninduced kaki edema (variabilin, M
ini, menarik untuk dicatat bahwa nostodione A dan monomer Scytonemin petrosaspongiolide dan bolinaquinone, po) pada tikus [29-32].
menunjukkan kemiripan struktur keseluruhan mencolok untuk PS1145,
penghambat anti-inflamasi sasaran obat saya κ B kinase (Gbr. 1). Ia telah
mengemukakan bahwa Scytonemin dapat memberikan pharmacophore baru
untuk pengembangan inhibitor protein kinase sebagai obat antiproliferatif dan
anti-inflamasi [17].

The lama dikenal anti-inflamasi spons PLA 2 inhibitor yang scalaranes,

sesterterpenes, dinamai

538 www.drugdiscoverytoday.com
DDT Vol. 8, No. 12 Juni 2003 fokus penelitian ulasan

scalaradial diisolasi dari Cacospongia mollior, dan pseudopterosins [33],

CH 3
diterpen-pentoseglycosides, yang juga memiliki sifat analgesik dan digunakan
sebagai aditif dalam produk perawatan kulit tertentu. Satu senyawa dalam
keluarga ini, methopterosin semisintetik (OAS1000) (Gambar. 2), telah memasuki H 3 C CH 3
CH 3 HO
HAI
HAI
pengembangan klinis untuk promosi penyembuhan luka. OAS1000 juga telah
Manoalide HAI
menunjukkan aktivitas anti-inflamasi pada model hewan, yang diduga HO

disebabkan oleh penghambatan LTB 4 sintesis di neutrofil.

OO HAI

HO
Variabilin
agen mikrotubulus-campur
Perkembangan resistensi pada tumor dengan taxanes mikrotubulus- OAc H

menstabilkan telah mendorong pencarian untuk agen mikrotubulus-campur HAI

novel dalam harapan menemukan cara untuk menghindari masalah ini. HAI
HAI
organisme laut telah menghasilkan jumlah terbesar dari senyawa tersebut [34]: OO
HAI
• diskodermolida, sebuah poliketida, dimurnikan dari spons HO

Discodermia bermoral; HO OH
Petrosaspongiolide M
OH
• eleutherobin, sebuah diterpenoid, dari karang lunak
HAI
Eleutherobia sp; Methopterosin
HO
• sarcodictyins, diterpenoid, dari karang Mediterania Sarcodictyon roseum; H
CH 3

O CH 3 H
• dolastatins, peptida pendek mengandung asam amino yang unik, dari kelinci HAI
CH 3
laut Dolabella auricularia [ 35], siput nudibranch dan, kemudian, dari CH 3
HAI
Bolinaquinone
HAI
cyanobacteria laut [36];
HO
• halichondrin B (Gambar. 3), suatu makrolida polieter dari spons Halichondria
okadai [ 37]; (+) - Cacospongionolide B
• laulimalide, serta isolaulimalide produk penataan ulang, yang merupakan
Penemuan Obat Hari ini
18-beranggota lakton makrosiklik, dari spons Cacospongia mycofijiensis [ 38];
Gambar 2. produk alami laut PLA 2 inhibitor.

• peloruside A, terkait dengan bryostatin 1, dari spons

Mycale sp. [39];
• hemiasterlins, tripeptides dari spons Auletta sp. dan Siphonochalina sp. cisplatin dan carboplatin, ditandai oleh aktivitas sitotoksik yang kuat, tetapi
[40]; mereka juga menunjukkan kurangnya total spesifisitas untuk kanker

• vitilevuamide (Gambar. 3), peptida laut bisiklik, dari ascidians Didemnum dibandingkan sel normal. Pertanyaan apakah DNA dapat menjadi sasaran
cuculiferum dan Polysyncraton lithostrotum [ 41]. yang cocok untuk pengembangan lebih spesifik, obat antikanker generasi
kedua telah, oleh karena itu, dibesarkan [43]. Dukungan untuk gagasan

Semua senyawa ini telah dilaporkan memiliki aktivitas sitotoksik umum dan bahwa DNA masih target senilai bertujuan telah datang dari uji klinis dengan

untuk membunuh sel-sel kanker in vitro tetapi hanya dolastatin 10, yang produk alami laut, ET743 (Yondelis ™) (Gambar 4.); untuk ringkasan hasil

dolastatin 15 analog ILX651 dan cemadotin, diskodermolida dan HTI286 melihat PharmaMar Lembar Fakta

hemiasterlin analog sejauh ini mencapai perkembangan klinis. Halichondrin B
analog dalam pengembangan praklinis di Eisai. The laulimalides dan
diskodermolida adalah dari minat khusus antikanker peneliti penemuan obat
karena mereka telah terbukti untuk tetap aktif dalam sel yang mengekspresikan
multidrug-resistant P-glikoprotein [38,42].
(http://www.pharmamar.es/en/prosci/facts_001.cfm). ET743 adalah salah satu
dari keluarga senyawa antitumor berkulit diturunkan awalnya diidentifikasi
pada tahun 1988 oleh tim Kenneth Rinehart di University of Illinois,
UrbanaChampaign [44] dan berlisensi untuk PharmaMar pada tahun 1994.
ecteinascidins ini, dinamai Ecteinascidia turbinata, sebuah ascidian kolonial dari
mana mereka diisolasi, bukan satu-satunya kelas senyawa DNA-interaktif
kelautan aktif dalam layar sitotoksisitas. Lainnya termasuk dercitin, alkaloid
acridine yang diisolasi dari spons dari genus

agen DNA-interaktif
Beberapa obat antikanker didirikan adalah agen DNA-interaktif. Senyawa ini,
termasuk obat platinum Dercitus [ 45], dan topsentins, kelas spons yang diturunkan

www.drugdiscoverytoday.com 539
ulasan fokus penelitian DDT Vol. 8, No. 12 Juni 2003

diyakini bertanggung jawab atas sifat farmakodinamik dari

HAI senyawa. ET743 telah ditunjukkan untuk menyebabkan blokade
HN H SN
N N N siklus sel berkepanjangan di G 2 / M dan untuk menghambat induksi
HO
HAI OOO transkripsi gen dari beberapa gen termasuk HSP70 dan p21
NH
sementara memiliki sedikit efek pada ekspresi gen basal [51,52].
Dolastatin-10
Selain itu, ET743 dapat meningkatkan kegiatan agen kemoterapi

H H H H lainnya dengan menghambat multidrug resistant MDR1 ekspresi gen

HAI HAI HAI pada tugas pembantuan [53]. Sel dalam G 1 fase dari siklus sel, dan
HAI
H
H
HAI HAI HAI
OO
HAI
sel-sel sarcoma jaringan lunak pada khususnya, sangat sensitif
HH
HO HAI HH H H H H terhadap ET743-diinduksi sel pembunuhan. sel kanker lain yang
OH OH HH HAI
H HAI telah menunjukkan kepekaan terhadap ET743 garis sel dan
OO HHHHxenograftsberasal dari tumor payudara, ginjal, paru-paru, indung

Penemuan Obat Hari

ini

Gambar 3. Mikrotubulus-campur agen dari sumber kelautan. Struktur diskodermolida, eleutherobin,

[3
4].

alkaloid bisindole [46], tetapi ET743 adalah sejauh satu-satunya senyawa yang

telah pergi ke pengembangan klinis.

ET743 merupakan senyawa isoquinoline terdiri dari tiga tetrahidroisokinolin

cincin. Sintesis Total pertama molekul dicapai pada tahun 1996 oleh David Gin
dalam tim Elias Corey di Harvard University [47]. Karena potensi ekstrim
(picomolar ke IC nanomolar rendah 50 nilai untuk menghambat pertumbuhan sel
tumor manusia sensitif), ekstraksi obat adalah strategi yang layak untuk
mendapatkan jumlah yang cukup untuk uji klinis meskipun lebih dari setengah
ton dari squirt laut perlu dipanen untuk mendapatkan 1 g senyawa. Namun
demikian, proses hemisynthetic mulai dari Safracin B, antibiotik diperoleh dengan
fermentasi bakteri Pseudomonas fluorescens,

telah dikembangkan di PharmaMar dan berhasil digunakan untuk mensintesis

ET743 dalam jumlah yang cukup untuk pengembangan komersial lanjut [48].
Corey dan muridnya Eduardo Martinez merancang struktur sederhana, mudah
untuk mensintesis dan lebih stabil analog ET743 bernama phthalascidin (PT650)
(Gambar. 4). PT650 dan ET743 acara potensi berkurang di lini sel tahan terhadap
camptothecin topoisomerase inhibitor dan etoposid [49].

pemodelan struktural telah menyarankan bahwa dua dari cincin

tetrahidroisokinolin dari ET743 mengikat rumpun kecil dari DNA menghasilkan
pembentukan adduct DNA dengan residu guanine [50]. Pengikatan ET743 hasil
alur kecil dalam lentur dari DNA terhadap alur utama, induksi perubahan
konformasi yang tampaknya unik untuk ET743. The menonjol dering ketiga
diperkirakan untuk berinteraksi dengan protein DNA mengikat sejauh diketahui
bahwa
 Halichondrin B HAI
telur dan prostat serta dari glioblastomas dan melanoma [54]. Efek
H H sitotoksik ET743 sepenuhnya tergantung pada kehadiran fungsional
transkripsi-ditambah perbaikan eksisi nukleotida (TC-NER) di sel
diperlakukan tetapi independen dari tipe liar fungsi protein tumor p53
penekan [55]. Interferensi dengan perbaikan DNA ini jalur tersebut,
oleh karena itu, dianggap di jantung modus yang unik dari aksi
sarcodictyins, laulimalide dan isolaulimalide ditampilkan dalam sebelumnya Penemuan Obat Hari ini Artikel
ET743. Kehilangan TC-APM menjadikan sel kanker sangat peka
terhadap cisplatin [56]. Efek ini dapat membuka jalan baru untuk
kombinasi kemoterapi karena harus layak untuk menghentikan
perkembangan dari populasi sel tumor ET743 tahan dengan perlakuan
simultan dengan cisplatin. Pendekatan ini saat ini sedang diuji oleh
PharmaMar dalam tahap I uji klinis. ET743 juga telah ditemukan untuk
bertindak secara sinergis dengan doxorubicin atau paclitaxel dalam
jaringan lunak garis sel sarkoma, menunjukkan bahwa kombinasi obat
dengan anthracyclins atau taxanes juga dapat mengakibatkan
peningkatan manfaat terapeutik [57].

ET743 telah menyelesaikan uji klinis untuk sarkoma jaringan lunak dan saat
ini sedang ditinjau regulasi di Eropa untuk pengobatan kanker jenis ini untuk
yang diberikan Orphan Obat penunjukan Produk oleh Badan Eropa untuk
Evaluasi Produk Obat pada tahun 2001. Dalam tahun yang sama, Zeltia,
perusahaan induk dari PharmaMar, mengumumkan perjanjian lisensi dengan
Ortho Biotech, sebuah Johnson dan Johnson anak perusahaan, untuk
mengembangkan dan memasarkan ET743. Sebuah program pembangunan
yang komprehensif untuk mempelajari potensi penggunaan ET743 untuk
pengobatan bentuk lain dari kanker disepakati. Sejauh ini, hasil yang
menjanjikan telah dibebaskan dari fase II uji klinis untuk ovarium dan kanker
payudara. Khasiat ET743 pada kanker paru-paru sel endometrium dan non-
kecil juga sedang diselidiki dalam fase uji coba II. Sampai saat ini, lebih dari
1.600 pasien telah diobati dengan ET743 [58].
540 www.drugdiscoverytoday.com
calon obat lainnya kelautan produk alami dalam
DDT Vol. 8, No. 12 Juni 2003 fokus penelitian ulasan

pengembangan
DDT Vol. 8, No. 12 klinis
Juni 2003
HO
fokus penelitian ulasan
APL (dehydrodidemnin B, Aplidin ™) sebuah depsipeptide siklik berasal dari albicans NH OCH 3
H 3 BERSAMA
Aplidium, adalah berkulit laut produk alami lain ditemukan oleh Rinehart dan HO CH 3
rekan kerja [43] dan berlisensi untuk PharmaMar. Senyawa memicu aktivasi OAc
oS HH Ecteinascidin 743
cepat dan terus-menerus dari proses apoptosis sebagai konsekuensi dari H3C
N CH 3

induksi stres oksidatif dan aktivasi berkelanjutan dari protein kinase Juni Tidak

HAI H
Nterminal kinase, p38 stres-diaktifkan protein kinase, reseptor EGF dan Src OCH 3
HAI
HAI H OH
[59,60]. Saat ini, lebih dari 200 pasien telah diobati dengan APL di fase I uji HO CH 3
H3C HAI
klinis untuk kanker. HH
H3C
N
H CH 3

Elysia rufescens tetapi yang paling mungkin berasal dari Bryopsis sp.,

alga diet hijau. Senyawa telah menunjukkan aktivitas antitumor, mungkin

dengan mengganggu fungsi lisosom di prostat, kolorektal dan baris sel
kanker paru-paru serta pada model binatang dari paru-paru dan kanker
payudara. Saat ini dalam tahap I uji untuk kanker prostat dan tumor padat
lainnya.

Sebuah masa depan yang menjanjikan untuk produk alami laut dalam penemuan

obat?

Ini baru-baru ini menyatakan bahwa keanekaragaman hayati prospeksi tidak

diperlukan karena keragaman struktural adalah kurang penting dibandingkan
keanekaragaman fungsional inhibitor alami sebagai ampuh untuk setiap target
yang biologis tertentu dapat ditemukan hampir di depan pintu seseorang,
jumlah mereka sangat melebihi dari semua target obat yang potensial dikode
oleh genom manusia [66]. Namun, dalam penemuan obat itu sering mengamati
bahwa serangkaian tertentu senyawa yang menghasilkan inhibitor

yang paling ampuh in vitro ternyata tidak menjadi calon obat yang ideal in vivo. Selain
itu, ada kemungkinan bahwa untuk setiap senyawa yang tidak membuat ke

pasar, obat yang lebih baik dengan kimia yang berbeda, meningkatkan
bioavailabilitas dan efek samping yang kurang diinginkan dapat ditemukan baik
di perpustakaan kimia atau diantara jumlah yang jauh lebih besar dan
keragaman produk alami. Ini telah ditunjukkan pada balasan oleh para peneliti
produk alami Gordon Cragg dan David Newman dari National Cancer Institute
[67], dimana penulis artikel menanggapi dengan mengatakan, antara lain, bahwa
'... lautan di dunia cenderung pelabuhan keanekaragaman hayati terbesar ... tapi
... bisa tidak dikatakan bahwa tanah, lingkungan alam di mana manusia
berevolusi, lebih mungkin mengandung senyawa dengan mekanisme tindakan
yang relevan?' [68]. Argumen ini tidak mempertimbangkan
Phthalascidin N H CH 3
HAI

Kahalalide F adalah produk alami antikanker calon obat kelautan ketiga HAI HAI CN
N
dalam pengembangan klinis di PharmaMar [61]. depsipeptide siklik ini
diisolasi dari siput laut Penemuan Obat Hari ini HAI

Gambar 4. ET743 dan analog sintetisnya PT650.

 LAF389 adalah lebih mudah untuk mensintesis dan lebih larut dalam air
analog sintetik dari bengamide B, turunan asam amino heterosiklik dari spons
Jaspis digonoxea [ 65]. LAF389 menginduksi siklus sel tahanan dengan
Kirin Brewery sedang mengembangkan KRN7000, novel α- galactosylceramide menghambat methionine aminopeptidase.

berasal dari agelasphin-9b, yang, pada gilirannya, diisolasi dari spons Agelas
mauritianus, untuk pengobatan potensi kanker dan penyakit lainnya [62].
KRN7000 telah terbukti memiliki imunostimulan dan aktivitas antimetastatic
mungkin dengan meningkatkan fungsi sel antigenpresenting. Tahap I uji klinis
untuk tumor padat tidak menunjukkan toksisitas terkait obat, tidak ada tanda-
tanda akumulasi atau kejenuhan dan peningkatan interferon γ,

interleukin-4, colony-stimulating tingkat faktor interleukin-12 dan granulosit

makrofag, serta aktivitas sel pembunuh alami setidaknya dalam beberapa
pasien.

Squalamine laktat, sebuah aminosteroid antiangiogenic baru dari hiu

dogfish acanthias Squalus saat ini sedang dalam tahap II uji klinis untuk
ovarium dan kanker paru-paru non-sel kecil di Genaera dan diberikan status
Orphan Drug untuk pengobatan kanker ovarium oleh FDA. Melaporkan tingkat
respon objektif sekitar 30% untuk satu atau lebih siklus pengobatan dalam
kombinasi dengan kemoterapi standar. Senyawa ini diduga bertindak dengan
penyerapan calmodulin [63], yang mengakibatkan penghambatan dari antiport
natrium / proton mengatur pH intraseluler dan, akibatnya, dalam proliferasi sel
berkurang dalam sel endotel.

IPL512602, analog sintetik dari contignasterol steroid diisolasi dari spons Petrosia
contignata [ 64], dalam fase II uji klinis sebagai obat antiinflamasi leukosit penekan
untuk pengobatan asma.

www.drugdiscoverytoday.com 541
ulasan fokus penelitian DDT Vol. 8, No. 12 Juni 2003

Tabel 1. Kelautan n produk atural s dan turunannya di klinik pengembangan al. Nama senyawa Sumber

kelas kimia Perusahaan daerah penyakit Status

Senyawa menargetkan saluran ion

Ziconotide siput kerucut Peptida Neurex Sakit kronis tahap III

AM336 siput kerucut Peptida AMRAD Sakit kronis Tahap I / II

GTS21 worm Anabaseine-derivatif Taiho Alzheimer penyakit Tahap I / II

Nemertine Schizophrenia

Senyawa menargetkan enzim

inhibitor Metionin aminopeptidase
LAF389 Sepon Asam amino derivatif Novartis Kanker tahap I

inhibitor protein kinase

Bryostatin-1 bryozoan poliketida GPC Biotech Kanker tahap II

PLA 2 inhibitor
OAS1000 karang lunak Diterpen-pentoseglycoside Osteoarthritis Luka Peradangan Tahap I / II
Ilmu penyembuhan

agen mikrotubulus-campur
Dolastatin-10 Sea slug Peptida NCI / Knoll Kanker tahap II

ILX651 Sea slug Peptida Ilex Onkologi Kanker tahap I

Cemadotin Sea slug Peptida Bukit kecil Kanker tahap II

diskodermolida Sepon poliketida Novartis Kanker tahap I

HTI286 Sepon tripeptide Wyeth Kanker tahap I

agen DNA-interaktif
Yondelis TM Sea menyemprotkan Isoquinolone PharmaMar / Johnson dan Kanker Tahap II / III
Johnson

induser stres oksidatif

Aplidin TM Sea menyemprotkan depsipeptide siklik PharmaMar Kanker tahap II

senyawa Lysosomotropic
Kahalalide F Sea slug / alga depsipeptide siklik PharmaMar Kanker tahap I

agen imunostimulan
KRN7000 Sepon B- galactosylceramide Kirin Kanker tahap I

antagonis protein pengikatan kalsium

Squalamine laktat Shark aminosteroid Genaera Kanker tahap II

Senyawa dengan mekanisme yang tidak diketahui dari tindakan

IPL512602 Sepon steroid Inflazyme / Aventis peradangan tahap II

Asma

Fakta bahwa fisiologi molekuler dari sel-sel eukariotik berkembang di nenek template untuk identifikasi molekul yang sama di perpustakaan kimia mereka
moyang laut awal kami dan bahwa itu sangat kekal mekanisme molekuler yang sendiri, yang dapat mereka gunakan sebagai titik awal untuk modifikasi kimia

ditargetkan oleh banyak calon obat baru. Namun, titik penulis artikel membuat, [69] seperti yang dilakukan untuk pengembangan asiklovir, misalnya.

bahwa itu tidak selalu diperlukan untuk melakukan perjalanan ke jauh, tempat-
tempat eksotis untuk menemukan produk alami yang spesifik, adalah salah satu
adil mengingat, misalnya, kasus Scytonemin. Selain itu, perusahaan farmasi tidak
perlu bioprospect untuk produk alami, laut atau darat, untuk mendapatkan
keuntungan dari keragaman, molekul farmakologi menarik kecil yang ada di
alam. Mereka hanya dapat menggunakan perancah struktural senyawa
diterbitkan sebagai
Dengan tiga obat dari dalam, sefalosporin, sitarabin (Ara-C) dan vidarabine
(Ara-A), sudah mapan di pasar [70], pemberian status Orphan Drug untuk
bryostatin-1, squalamine dan ET743 di 2 tahun terakhir, dan lebih dari selusin
senyawa laut lebih lanjut atau derivatif saat ini dalam uji klinis (Tabel 1), jawaban
atas pertanyaan apakah produk alami kelautan akan memiliki masa depan yang
menjanjikan dalam pengembangan obat penampilan

542 www.drugdiscoverytoday.com
DDT Vol. 8, No. 12 Juni 2003
mungkin 'aye!'. Mengingat bahwa laut bioprospecting produk alami hanya
dimulai relatif baru-baru tetapi sudah menghasilkan beberapa ribu molekul
baru, bahwa penelitian keanekaragaman hayati laut dalam masih dalam masa
pertumbuhan, bahwa teknologi terjangkau untuk eksplorasi jurang saat ini
sedang dikembangkan, dan bahwa jumlah spesies dan, karena itu, keragaman
biokimia kemungkinan besar di lautan lebih tinggi dari di darat, ada alasan yang
baik untuk percaya bahwa persetujuan dari obat yang disebutkan di atas hanya
akan menjadi awal dari kedatangan di apotek kami jumlah yang lebih besar dari
laut produk alami, atau senyawa yang berasal dari mereka, untuk meningkatkan
pengobatan penyakit manusia.
Ucapan Terima Kasih
Saya ingin mengucapkan terima kasih Jean van Wauwe, kepala Departemen
Inflammatory Disease, Johnson dan Johnson Farmasi R & D Belgia, Mark
Dewitte, Centocor, dan Lars-Axel Sternas, Johnson dan Johnson Farmasi R
& D AS untuk membaca kritis naskah, PharmaMar untuk melakukan koreksi dan
Martin Tulp, Solvay Pharmaceuticals, Belanda, untuk diskusi yang hidup dari
nilai keanekaragaman hayati calon.
Referensi
1 Mayer, AMS dan Lehmann, VKB (2000) farmakologi Kelautan.
Farmakolog The 42, 62-69
2 Proksch, P. et al. ( 2002) Obat-obatan dari laut - status saat ini dan implikasi mikrobiologi. Appl.
Microbiol. Biotechnol. 59, 125-134
3 Jones, RM dan Bulaj, G. (2000) Conotoxins - pandangan baru bagi peptida
terapi. Curr. Pharm. Des. 6, 1249-1285
4 McIntosh, JM dan Jones, RM (2001) Cone racun - dari kecelakaan
sengatan untuk berunding injeksi. Toxicon 39, 1447-1451
5 Jain, KK (2000) Evaluasi intratekal Ziconotide untuk
pengobatan nyeri kronis. Ahli Opin. Investig. Narkoba 9, 2403-2410
6 Hale, KJ et al. ( 2002) The kimia dan biologi dari makrolid bryostatin antitumor. Nat.
Melecut. Reputasi. 19, 413-453
7 Clamp, A. dan Jayson, GC (2002) Perkembangan klinis dari
bryostatins. Obat antikanker 13, 673-683
8 Davidson, SK et al. ( 2001) Bukti untuk biosintesis bryostatins oleh simbion bakteri ' Candidatus Endobugula Melecut.
sertula' dari bryozoan yang Bugula neritina. Appl. Mengepung. Microbiol. 67, 4531-4537
9 Evans, DA et al. ( 1999) Sintesis bryostatin-2. Selai. Chem. Soc.
121, 7540-7552
10 Ohmori, K. (2000) Jumlah sintesis bryostatin-3. Angew. Chem. Int. Ed.
Engl. 39, 2290-2294
11 Kageyama, M. et al. ( 1990) Sintesis bryostatin-7. Selai. Chem. Soc.
112, 7407-7408
12 Meijer, L. et al. ( 2000) Penghambatan kinase cyclin-dependent, GSK-3 β dan
CK1 oleh hymenialdisine, spons constitutent laut. Chem. Biol. 7, 51-63 13
Tasdemir, D. et al. ( 2002) alkaloid Aldisine dari spons Filipina
Stylissa massa berpotensi menghambat mitogen-diaktifkan protein kinase kinase-1 (MEK-1). J.
Med. Chem. 45, 529-532
14 Breton, J. dan Chabot-Fletcher, MC (1997) The produk alami
hymenialdisine menghambat interleukin-8 produksi dalam sel U937 dengan
menghambat factor nuklir κ B. J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, 459-466
15 Roshak, A. et al. ( 1997) Penghambatan NF κ B-dimediasi interleukin-1 β-
dirangsang prostaglandin E 2 Pembentukan oleh hymenialdisine produk alami laut. J.
Pharmacol. Exp. Ther. 283, 955-961
fokus penelitian ulasan
16 Stevenson, CS et al. ( 2002) Scytonemin - inhibitor produk alami laut kinase kunci dalam
penyakit inflamasi hiperproliferatif.
Inflamm. Res. 51, 112-114
17 Stevenson, CS et al. ( 2002) Identifikasi dan karakterisasi Scytonemin produk alami laut
sebagai pharmacophore antiproliferatif baru. J. Pharmacol. Exp. Ther. 303, 858-866
18 Kreuter, MH et al. ( 1990) Penghambatan aktivitas protein kinase tirosin intrinsik EGF-reseptor kinase
yang kompleks dari sel-sel kanker payudara manusia dengan spons metabolit laut (+) -
aeroplysinin-1. Comp. Biochem. Physiol. B 97, 151-158
19 Hinterding, K. et al. ( 1998) Sintesis dan evaluasi biologis aeroplysinin analog: kelas
baru reseptor tirosin kinase inhibitor. Bioorg. Med. Chem. 6, 1153-1162
20 Rodriguez-Nieto, S. et al. ( 2002) aktivitas antiangiogenic dari aeroplysinin-1, senyawa brominated
diisolasi dari spons laut. FASEB J. 16, 261-263 21 Lee, RH et al. ( 1992) Kelautan inhibitor spons
poliketida dari protein tyrosine kinase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 184, 765-772
22 Slate, DL et al. ( 1994) The kelautan produk alami halistanol trisulfate menghambat pp60 v- src protein
aktivitas tyrosine kinase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 184, 260-264
23 Wessels, M. et al. ( 1999) Sebuah tyrosine kinase baru inhibitor dari alga coklat laut zonale
Stypopodium. J. Nat. Melecut. 62, 927-930
24 Osterhage, C. et al. ( 2000) Ascosalipyrrolidinone A, alkaloid antimikroba, dari jamur laut
obligat Ascochyta salicorniae. J. Org. Chem. 65, 6412-6417
25 Balsinde, J. et al. ( 1999) Peraturan dan penghambatan fosfolipase A 2.
Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 39, 175-189
26 Toqui, L. dan Alaoui-El-Azher, M. (2001) mamalia disekresikan
fosfolipase A2 dan signifikansi patofisiologi mereka pada penyakit inflamasi. Curr.
Mol. Med. 1, 739-754
27 Soriente, A. et al. ( 1999) Manoalide. Curr. Med. Chem. 6, 415-431 28 Escrig, V. et al. ( 1997)
Variabilin: inhibitor ganda sekretori manusia dan sitosol fosfolipase A 2 dengan aktivitas
antiinflammatroy.
J. Pharmacol. Exp. Ther. 282, 123-131
29 Garcia-Pastor, P. et al. ( 1999) Modulasi proses inflamasi akut dan kronis oleh cacospongionolide
B, inhibitor novel manusia sinovial fosfolipase A 2. Br. J. Pharmacol. 126, 301-311
30 Randazzo, A. et al. ( 1998) Petrosaspongiolides MR: baru ampuh dan selektif fosfolipase A 2 inhibitor
dari spons laut New Caledonian Petrosaspongia nigra. J. Nat. Melecut. 61, 571-575
31 Garcia-Pastor, P. et al. ( 1999) Pengaruh Petrosaspongiolide M, sebuah novel fosfolipase A 2
inhibitor, pada peradangan akut dan kronis.
J. Pharmacol. Exp. Ther. 289, 166-172
32 Giannini, C. et al. ( 2001) turunan sesquiterpene baru dari spons Dysidea spesies dengan
profil inhibitor selektif terhadap fosfolipase A manusia 2 dan fungsi leukosit lainnya. J. Nat.
64, 612-615
33 Potts, BC et al. ( 1992) Phospholipase A 2 inhibitor dari laut
organisme. J. Nat. Melecut. 55, 1701-1717
34 Lifeng, H. et al. ( 2001) molekul Novel yang berinteraksi dengan mikrotubulus dan memiliki
aktivitas fungsional mirip dengan Taxol TM. Obat Discov. Hari ini 6, 1153-1164
35 Poncet, J. (1999) The dolastatins, keluarga antineoplastik menjanjikan
agen. Curr. Pharm. Des. 5, 139-162
36 Luesch, H. et al. ( 2002) Asal cyanobacterial agen antikanker poten awalnya terisolasi dari
kelinci laut. Curr. Med. Chem. 9, 1791-1806
37 Bai, RL et al. ( 1991) Halichondrin B dan homohalichondrin B, produk alam laut yang mengikat
dalam domain vinca dari tubulin. Penemuan mekanisme berbasis tubulin tindakan dengan
analisis data sitotoksisitas diferensial. J. Biol. Chem. 266, 15.882-15.889
38 Mooberry, SL et al. ( 1999) Laulimalide dan isolaulimalide, paclitaxel-seperti mikrotubulus-s
agen tabilizing baru. Kanker Res. 59, 653-660
39 Hood, KA et al. ( 2001) Novel sitotoksik spons metabolit peloruside A, struktural mirip dengan
bryostatin-1, memiliki independen bioaktivitas yang unik dari protein kinase C. Antikanker
Obat Des. 16, 155-166
www.drugdiscoverytoday.com 543
ulasan fokus penelitian DDT Vol. 8, No. 12 Juni 2003

40 Gamble, WR et al. ( 1999) hemiasterlins sitotoksik dan tubulin-interaktif dari Auletta dan Siphonochalina55 Takebayashi, Y. et al. ( 2001) aktivitas antiproliferasi dari ecteinascidin 743 tergantung pada
spp. spons. Bioorg. Med. Chem. 7, 1611-1615 perbaikan eksisi nukleotida transkripsi digabungkan. Nat. Med. 7, 961-966

41 Edler, MC et al. ( 2002) Penghambatan tubulin polimerisasi oleh vitilevuamide, peptida laut
bisiklik, di sebuah situs berbeda dari colchicine, alkaloid vinca, dan dolastatin-10. Biochem.
Pharmacol.
63, 707-715
42 Kowalski, RJ et al. ( 1997) Agen mikrotubulus-stabilzing diskodermolida kompetitif
menghambat pengikatan paclitaxel (Taxol) untuk polimer tubulin, meningkatkan reaksi
nukleasi tubulin lebih poten dari paclitaxel, dan menghambat pertumbuhan sel
paclitaxel-resitant. Mol. Pharmacol. 52, 613-622
43 Anthoney, DA dan Twelves, CJ (2001) DNA: masih target senilai
bertujuan? Sebuah Tinjauan agen DNA-interaktif baru. Saya. J.
Farmakogenomik 1, 67-81
44 Rinehart, KL (2000) senyawa antitumor dari tunicates. Med. Res.
Putaran. 20, 1-27
45 Burres, NS et al. ( 1989) aktivitas antitumor dan asam nukleat sifat dercitin mengikat,
alkaloid acridine baru diisolasi dari laut
Dercitus spesies spons. Kanker Res. 49, 5267-5274
46 Burres, NS et al. ( 1991) aktivitas antitumor dan efek biokimia topsentin. Biochem. Pharmacol. 42,
745-751
47 Corey, EJ et al. ( 1996) sintesis total Enansioselektif dari ecteinascidin
743. Selai. Chem. Soc. 118, 9202
56 Damia, G. et al. ( 2001) Pola Unik dari ET-743 aktivitas dalam sistem seluler yang berbeda dengan
kekurangan didefinisikan dalam jalur perbaikan DNA.
Int. Kanker J. 92, 583-588
57 Takahashi, N. et al. ( 2001) Peningkatan Urutan tergantung dari sitotoksisitas diproduksi oleh
ecteinascidin 743 (ET-743) dengan doxorubicin atau paclitaxel dalam sel sarcoma jaringan
lunak. Clin. Kanker Res. 7, 3251-3257
58 Verschraegen, CF dan Glover, K. (2001) ET-743
(PharmaMar / NCI / Ortho Biotech). Curr. Opin. Investig. Narkoba 2, 1631-1638 59 Garcia-
Fernandez, LF et al. ( 2002) Aplidin ™ menginduksi jalur apoptosis mitokondria melalui oksidatif
JNK stres-dimediasi dan aktivasi p38 dan protein kinase C δ. onkogen 21, 7533-7544
60 Cuadrado, A. et al. ( 2003) Aplidin ™ menginduksi apoptosis pada sel kanker manusia melalui
deplesi glutation dan aktivasi berkelanjutan dari faktor pertumbuhan epidermal reseptor,
Src, JNK, dan p38 MAPK. J. Biol. Chem. 278, 241-250
61 Hamann, MT et al. ( 1996) Kahalalides: peptida bioaktif dari moluska laut Elysia rufescens dan
diet alga nya Bryopsis sp. J. Org. Chem. 61, 6594-6600
62 Kobayashi, E. et al. ( 1995) KRN7000, sebuah imunomodulator baru, dan kegiatan
antitumor nya. Oncol. Res. 7, 529-534

48 Cuevas, C. et al. ( 2000) Sintesis ecteinascidin ET-743 dan phthalascidin PT-650 dari 63 Chen, Q. et al. ( 1999) angiostatic sterol squalamine adalah pendamping calmodulin. Clin.
cyanosafracin B. Org. Lett. 2, 2545-2548 Kanker Res. 5 (Suppl.), 3768S-3797S 64 Burgoyne, D. et al. ( 1992) Contignasterol, steroid
49 Martinez, EJ et al. ( 2001) antitumor activity- dan gen expressionbased profiling dari sangat oksigen dengan 14.beta tidak wajar. konfigurasi dari spons laut
ecteinascidin Et 743 dan phthalascidin Pt 650.
Chem. Biol. 8, 1151-1160 Petrosia contignata Thiele, 1899. J. Org. Chem. 57, 525-528
50 Aune, GJ et al. ( 2002) Ecteinascidin 743: a antikanker obat baru dengan mekanisme yang unik 65 Rudi, A. et al. ( 1994) turunan asam amino dari spons laut
dari tindakan. Obat antikanker 13, 545-555 Jaspis digonoxea. J. Nat. Melecut. 57, 829-832

51 Minuzzo, M. et al. ( 2000) Interferensi aktivasi transkripsi oleh obat antineoplastik 66 Tulp, M. dan Bohlin, L. (2002) Fungsional dibandingkan keragaman kimia:
ecteinascidin-743. Proc. Natl. Acad. Sci. Amerika Serikat adalah keanekaragaman hayati penting bagi penemuan obat? Tren Pharmacol. Sci. 23, 225-231

97, 6780-6784

52 Friedman, D. et al. ( 2002) Ecteinascidin-743 menghambat diaktifkan tapi tidak transkripsi 67 Cragg, GM dan Newman, DJ (2002) keanekaragaman Kimia: fungsi
konstitutif. Kanker Res. 15, 3377-3381 keanekaragaman hayati. Tren Pharmacol. Sci. 23, 404-405

53 Kanzaki, A. et al. ( 2002) Mengatasi resistensi multidrug P-glikoprotein / garis sel 68 Tulp, M. dan Bohlin, L. (2002) keanekaragaman Kimia: independen
MDR1-overexpressing oleh ecteinascidin 743. keanekaragaman fungsional. Tren Pharmacol. Sci. 23, 405
Mol. Kanker Ther. 1, 1327-1334 69 Reynolds, T. (1999) A tepi alam: alam masih menawarkan obat terbesar

54 Li, WW et al. ( 2001) Sensitivitas jaringan lunak jalur sel sarkoma ke agen kemoterapi: perbedaan. J. Natl. Kanker Inst. 91, 1608-1610
identifikasi ecteinascidin-743 sebagai agen sitotoksik kuat. Clin. Kanker Res. 7, 2908- 70 Rayl, AJS (1999) Oceans: obat peti masa depan? Para ilmuwan
2911 13, 1

Ingin mendapatkan suara Anda didengar?

Berikut adalah kesempatan yang tak tertandingi untuk menempatkan pandangan Anda ke depan untuk beberapa ilmuwan kunci

dan pemimpin bisnis di lapangan

Surat dapat menutupi topik yang berkaitan dengan industri farmasi - komentar, balasan untuk sebelumnya
huruf, masalah-masalah praktis ...

Silakan kirim semua kontribusi terhadap Dr Steve Carney

e-mail: s.carney @ elsevier.com

Publikasi surat tunduk pada kebijaksanaan editorial

544 www.drugdiscoverytoday.com