PATOFISIOLOGI

KEGANASAN
drg. Anik Listiyana, M.Biomed
 References

• Kumar V, Abbas, AK, Aster CJ.2013. Buku Ajar Patologi Robins.

Edisi ke 9. Singapore:Elsevier
• Nusbaum RL, McInnes RR, Willard HF.2007.Genetic in Medicine.7th
edition. Canada : Saunders ELsevier
• Lodish. Mollecular Cell Biology.6th edition
• Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. 2012.Cellular and Mollecular
Immunology.8th edition.Canada:Saunders ELsevier
What is cancer?
Sejarah Awal Penemuan Kanker
 Laporan kaker pertama kali didapat dari catatan kasus kanker
payudara di Mesir tahun 3000-1500 SM
 Spesies tertua dari kanker didapat pada sisa tulang tengkorak
wanita pada masa perunggu (1900-1600 SM) dan tulang fosil dari
kaum Mesir
 Lesi pada otot rangka mumi dari kaum Inca Peruvian sekitar 2400
tahun yang lalu diduga gambaran melanoma
 Penaman kanker oleh hipokrates berarti kepiting
menggambarkan sifat kanker aitu bagian pusat yang keas dan
proyeksi kaki-kaki yang mengelilingi bagian inti seperti roda
 THEORIES OF CARCINOGENESIS

1. TEORI 2. TEORI 3. TEORI 4. TEORI 5. TEORI

SELULER BIOKIMIA NOXIOUS SOMATIK REGULATOR
 CELLULAR THEORIES

Between 1850 and

1855, Remark extended
these observations to
in 1841, Robert Remark
In 1805, Lorenz Oken embryonic
In 1665, Robert Hooke (1815–1865) described
conceptualized a cell- development and
described cells the phenomenon of
based theory of life proposed that tumor
cell division
cells arose by cell
formation from existing
specific tissues
 Teori seluler

Rudolf Virchow Virchow According to

(1821–1902) acknowledged Mullers cells of
correlated illness Remark’s diseased tissues
to microscopic evidence for cell are derived from
pathology division normal tissues
 BIOCHEMICAL THEORIES - METABOLIC
• Teori ini membahas tentang bagaimana sel kanker menyediakan sumber energy bagi
dirinya
• Tahun 1920, Otto Warburg menyimulkan sel tumor menggunakan lebih banyak glukosa
sebagai sumber peghasil ATP di banding sel normal (glukosa difermentasi untuk
menghasilkan laktat walaupun tersedi oksigena→ EFEK WARBURG
• Akibat adanya EFEK WARBURG:
1. Peningkatan sekresi laktat menyebabkan terbentuknya kondisi asam dan mendukung proses
invasi lokal dari sel tumor
2. Disfungsi mitokondria karena penurunan aktivitas pompa ATPase menyebabkan perubahan
pada potensial redoks → menghasilkan ROS → kerusakan DNA → mutasi protoonkogen
3. Enzim anabolic meningkat ekspresi dan enzim katabolic menurun ekspresinya
Noxious theory

Keganasan disebabkan oleh pengaruh agen lingkungan = KARSINOGEN

chemical

Viral Radiation
 Somatic theory
• Mutasi germline
• Diwariskan pada turunan
• Mutasi pada sel-sel yang sedang berdiferensiasi  somatik
• Tidak diwariskan pada keturunan
• Akumulasi mutasi genetik  disregulasi fungsi sel somatik 
ekspansi klonal sel kanker
Regulatory theory

• Observasi-observasi menyimpulkan kanker terkait dengan

→ Penyimpangan proses pengaturan siklus sel
1. Resisten apoptosis
2. Proliferasi terus menerus
3. Kegagalan mekanisme perbaikan DNA
4. Kegagalan cekpoint siklus sel
KANKER

• AKUMULASI MUTASI GENETIK DAN PERUBAHAN EPIGENETIK

• Tumor suppressor gene (care taker and gate keeper)
• Protoonkogen onkogen
MUTATION

Adalah perubahan yang terjadi pada nukleotida maupun DNA

 • Perubahan • Perubahan • Perubahan

Mutasi gen
Mutasi kromosomal
Mutasi genom

pada dalam pada DNA

jumlah sebuah (satu buah
kromosom kromosom pasangan
keseluruhan basa/sekuens
• aneuploidi DNA)
 Mutasi titik
Perubahan

Delesi/insersi sekuens DNA

pada Delesi/insersi
sebuah sekuens DNA Perubahan

Translokasi DNA
pasangan tertentu segmen
basa DNA pada
segmen
Bisa berupa tertentu dari
substitusi 1 kromosom
(transisi, ke segmen
transversi), lainnya
delesi, masih
insersi dalam
Pembagian kromosom
: Missense, yang sama
nonsense, atau ke
frameshift kromosom
mutation lain
 Mutasi kromosomal
• DELESI/INSERSI SATU SEGMEN DALAM KROMOSOMAL
• TRANSLOKASI SATU SEGMEN DALAM KROMOSOMAL
• INVERSI
• Pada kanker sering dijumpai translokasi kromosom
 Cell cycle
Apakah yang dimaksud dengan siklus sel? Apa sajakah fasenya?
Siapa saja pelaksananya?apa sajakah bahan yang dibutuhkan ?
apa sajakah yang berperan sebagai kontrolnya?
 Fase G0

Fase M Fase G1

Fase G2 Fase S
PEMAIN SIKLUS SEL

• Kompleks cyclin-CDK • Fase G1 :

• Cyclin  unit regulator • Kompleks cyclinD/CDK4 dan 6
• Kompleks cyclin E/CDK2
• CDK  unit katalitik
• Fase S :
• Kompleks cyclin E/CDK2

• Fase G2 :
• Cyclin A/CDK1
• Cyclin H/CDK7/MAT1  CAK

• Fase M
• Cyclin B1/CDK1
 CEKPOIN SIKLUS SEL

Ubiquitin- Protein kinase cek

proteasome/APC/C CDK Inhibitor
point

Kelompok Kelompok CHK1,

ATM, ATR
CIP/KIP Ink CHK2
 PEMBAGIAN
CEKPOINT
SIKLUS SEL

Cekpoint
Cekpoin Cekpoin Cekpoin
penyusunan
fase G1 fase S fase G2
spindel
 Herediter
Lingkungan
Bahan kimia

etiology Radiasi
Agen mikroba
 Karsinogen kimiawi
Karsinogen Prokarsinogen yang
bekerja membutuhkan pengaktifan
langsung metabolit

Hidrokarbon Amina Tumbuhan Lainnya

Agen Agen aromatic aromatic, alami dan (nitrosamine,
pengalkil pengalsil polisiklik dan amida, zat produk insektisida,
heterosiklik warna azo mikroba fungisida)
Karsinogenesis karena radiasi

• Radiasi ionic  putusnya rantai ganda DNA, patahnya kromosom,

translokasi dan mutasi titik
• Sinar UV  pembentukan dimer pirimidin dalam DNA yang mengakibat
kan terjadinya mutasi  resistensi mekanisme DNA repair
Onkogenesis oleh virus dan mikroba

• Bisa virus, baik virus DNA maupun RNA

• Virus DNA : HPV, EBV, KSHV, dan HBV
• Virus RNA : HTLV-1
Cell cancer
charateristics
• tumors are derived from cells that divide faster than they should.
• The average human body experiences around 1016 cell divisions in a
lifetime.
• With an individual’s risk to contract cancer being about 10%, malignant
transformation occurs in 1 out of 1017 cell divisions
 herediter

radiasi Agen
mikroba

Lesi
DNA

epigenetik mutasi genetik

Kegagalan
Protoonkogen Inaktivasi tumor
mekanisme
onkogen supresor gen
perbaikan DNA

change of
Loss of function
function

sel kanker
 Mengatur
sendiri sinyal
pertumbuhan

Ketidakpekaan
Kemampuan
terhadap sinyal
invasi dan
penghambat
metastasis
pertumbuhan

Sel kanker

Menghindari
Angiogenesis
kematian sel

Potensi
replikasi
tanpa
batas
Mengatur sendiri sinyal pertumbuhan
mekanisme

• Peningkatan ekspresi dari faktor pertumbuhan

• Peningkatan ekspresi dari reseptor faktor pertumbuhan
• Peningkatan aktivasi faktor transkripsi
• Aktivasi protein yang terlibat dalam proliferasi sel
Ketidakpekaan terhadap sinyal
penghambat pertumbuhan
mekanisme

• Inaktivasi gen tumor supresor

• Inaktivasi protein checkpoint
Menghindari kematian sel
mekanisme

• Mutasi gen yang mengatur apoptosis

• Inaktivasi protein proapoptosis
• Overekspresi gen antiapoptosis
METASTASIS

Kemampuan sel untuk meninggalkan tumor primer, masuk dalam

sirkulasi, menuju jaringan di tempat jauh dan membentuk tumor
sekunder
Tahapan metastasis

Invasi dan
migrasi

intravasasi
sirkulasi
ekstravasasi

Kolonisasi, proliferasi dan

angiogenesis
invasi dan infiltrasi

Tumor yang belum memiliki sifat

invasive  carcinoma insitu

Kemampuan untuk mendesak

jaringan sekitar, kemampuan
untuk menembus dan merusak
jaringan sekitar

Penurunan ekspresi molekul adhesi

Peningkatan motilitas
Distrupsi membran basal dan
matriks ekstraseluler
 Angiogenesis

Endotel dilepaskan dari Stimulasi oleh faktor

pembuluh darah lama pertumbuhan

Migrasi dan proliferasi

Perisit dilepaskan Ikatan dengan reseptor
endotel

Degradasi matriks
ekstraseluler dan
membran basal endotel
oleh MMP

Rekruitmen sel Perisit kontak

Pembuluh
mesenkimal dengan
darah baru
baru endotel
Immune response to tumour cells
 Antigen Antigen Antigen
tumor(1) tumor(2) tumor (3)

Antigen tumor
Antigen tumor
Tumor specific Produk onkogen yang diproduksi
antigen yang bermutasi oleh virus
onkogen

Tumor Produk gen

Antigen
associated supresor tumor
onkofetal
tumor yang mutasi

Glikolipid dan
Produk dari gen
glikoprotein
lain yang mutasi
permukaan sel

Ekspresi protein
Antigen
sel yang
diferensiasi kahs
berlebihan atau
tipe sel
menyimpang
Mekanisme efektor antitumor

• Limfosit T sitotoksik
• NK cell
• Makrofag
• Mekanisme Humoral
Pengawasan imun dan penghindaran

• Pertumbuhan berlebihan dari varian antigen negative secara selektif

• Hilang atau berkurangnya ekspresi molekul histokomptibilitas
• Imunosupresi
• Antigen masking
• Mengurangi molekul yang membantu rangsangan
NOMENCLATURE
neoplasma

• Neoplasma  pertumbuhan baru (tumor)

• 2 komponen dasar tumor :
• Parenkim
• Stroma

• Pembagian neoplasma didasarkan atas potensi manifestasi klinis :

• Tumor jinak
• Tumor ganas

Derajat diferensiasi
Diferensiasi adalah derajat
kemiripan sel tumor
baiksecara morfologis
maupun fungsional dengan
sel aslinya
Tumor jinak Tumor ganas
Mirip jaringan asal Berdiferensiasi buruk sampai tidak berdiferensiasi
Berdiferensiasi baik Neoplasma ganas yang terdiri atas sel yang tidak
berdiferensiasi disebut anaplastik. ANaplastik
Makin berdiferensiasi suatu tumor, akan diartikan sebagai hilangsua diferensiasi struktur dan
semakin besar kemampuan untuk fungsi sel normal.
mempertahankan fungsi normalnya Ciri sel anaplastic :
- Pleiomorfisme yang mencolok
- Ukuran dan bentuk inti sangat bervariasi
- Inti sangat hiperkromatik menghasilkan rasio
peningkatan inti dan sitoplasma (1:1 ) (normal
adalah 1:6)
- Sering ditemukan mitosis dan bentuknya
sanngat atipik : spindle multipel dan tidak
teratur, mitosis tripolar dan kuadripolar
- Tidak dapat membentuk orientasi teratur
Kecepatan Tumbuh lambat Umumnya tumbuh cepat
pertumbuhan Perkecualian untuk tumor Semakin buruk derajat diferensiasi,
Kecepatan tumbuh tertentu semakin cepat tumbuh.
berhubungan terbalik - Leiomioma tumbuh lebih
dengan derajat cepat daripada kanker
diferensiasi. terutama saat kehamilan
(dipengaruhi oleh hormone
estrogen). Tapi jika
menopause, tumor ini
berhenti tumbuh dan terjadi
fibrokalsifikasi.
Kemampuan invasi Batas tegas, mempunyai kapsul Tidak berbatas, menginvasi, menginfiltrasi,
Perkecualian : destruksi jaringan normal sekitarnya
Tidak semua tumor jinak
berkapsul. Contoh leiomyoma

Penyebaran jauh Tetap di lokasi asal Mampu bermetastasis ke tempat jauh

Penamaan -oma 1. jaringan mesenkim
a. mesenkim padat dan derivatnya : sarcoma.
Penamaan sarcoma kemudian ditentukan
oleh jenis selnya. Missal berasal dari
jaringan fibrosa maka penamaannya
adalah fibrosarkoma.
b. Mesenkim darah : leukemia, limfoma
2. jaringan epitel : karsinoma
a. karsinoma yang membentuk pola kelenjar :
adenokarsinoma
b. karsinoma yang menghasilkan sel
skuamosa : karsinoma sel sukamosa
c. karsinoma dari status diferensiasi :
diferensiasi baik/buruk/undifferentiated
Terapi Pembedahan lokal  eksisi Kombinasi
(pengangkatan)  100% pembedahan/kemoterapi/radioterapi
sembuh  5 years survival rate

Prognosis Umumnya baik Tergantung dari jenis kanker, stadium

kanker
 Adenoma
Polip kolon
tubular of colon
 Squamous
cell
carcinoma

microscopis
teratoma

Fibroadenomamae

teratoma
Neoplasma Neoplasma
jinak ganas

Diferensiasi
Sel yang
beragam (mulai
diferensiasi baik
baik-anaplastic)

Tumbuh lambat Tumbuh cepat

Tidak memiliki
Kemampuan
kemampuan
infiltrative, invasi,
untuk infiltrasi,
metastasis
invasi, metastasis
 lokasi

Aspek Sindrom
Kaheksia klinis sel paraneoplastik
tumor

Perdarahan
dan infeksi
Kaheksia
Kehilangan lemak tubuh progresif dan
masa tubuh yang sangat kurus, lemah,
anoreksia anemia
Akibat produksi sitokin baik dari tumor
maupun pejamu yaitu TNF dan faktor
yang menginduksi proteolysis
(pemecahan protein skeletal melalui
jalur ubiquitin proteosom
TNF-α  menekan nafsu makan
 Mencegah kerja lipoprotein lipase
 Mencegah pengeluaran asam
lemak bebas
Clinical diagnosis of cachexia
Penurunan berat badan 5% dalam kurang dari
sama dengan 1 tahun
Dengan 3 dari 5 tanda tambahan
- Penurunan kekuatan otot
- Kelemahan
- Anoreksia
- Low fat free mass index
- Marker biokimia abnormal : peningkatan
marker inflamasi (CRP, IL-6), anemia,
penurunan albumin (<3,2 g/dl)
 • FAKTOR TUMOR
INTERAKSI • RESPONS HOST

HOST-TUMOR
• PROTEOLISIS
DISREGULASI • LIPOLISIS

METABOLIK • PENINGKATAN REE (Resting Energy

Expenditure)

• PENURUNAN BERAT BADAN : PENURUNAN

MANIFESTASI MASSA TUBUH DAN DEPOSIT LEMAK
• ANOREKSIA
KLINIS • PENURUNAN KUALITAS HIDUP
• PENURUNAN AKTIVITAS FISIK
Sindrom • Gejala sistemik yang tidak dapat dijelaskan,
paraneoplasia apakah akibat penyebaran lokal atau
penyebaran jauh atau elaborasi hormone yang
tidak berasal dari jaringan asal tumor.
• Gejala tersering
• Hiperkalsemia
• Sindrom cushing
• Endokarditis thrombosis non bakteri
• Hipogikemia
• Clubbing finger
• Osteoartropi hipertropi
AL QOSHOSH: 77
Terima Kasih