PROFIL FARMAKOLOGI

OBAT TUBERCULOSIS LINI KE 2

DAN BEDAQUILINE

DISUSUN OLEH :

SARA ASHARI
G1A113047

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS JAMBI
 A. Ethionamide
Nama generic : Ethionamide – oral

Brand name(s) : Trecator

Kegunaan : Ethionamide digunakan bersamaan dengan obat-obatan lain untuk

mengatasi tuberculosis. Ethionamide merupakan antibiotic dan bekerja
dengan menghentikan pertumbuhan bakteri, antibiotic ini hanya dalpat
mengatasi infeksi bakteri, tidak bekerja untuk infeksi virus (mis. Flu
atau common cold). Penggunaan antibiotic yang tidak perlu atau misuse
dapat menyebabkan penurunan efektifitas ethionamide. Gunakan obat
ini untuk kondisi yang telah dicantumkan hanya jika telah disarankan
oleh professional health provider anda. Obat ini juga dapat digunakan
bersama kombinasi obat yang lain untuk mengatasi infeksi serius
(Mycobacterium avium complex – MAC).

Aktivitas antibacterial: Multiplikasi M. Tuberculosis ditekan oleh konsentrasi ethionamide dari

0,6 sampai 2,5 μg/ml. resisten dapat terjadi dengan cepat secara in vitro
dan in vivo ketika menggunakan ethionamide sebagai single-agent
treatment, dan dapat menyebabkan cross-resistensi derajat rendah
terhadap isoniazid. Konsentrasi 10 μg/ml atau kurang akan
menginhibisi 75% mycobacteria photochromogenic. Scotochromogens
lebih resisten. Ethionamide sangat efektif pada penanganan
expremental tuberculosis pada hewan.

Farmakodinamik : dibandingkan isoniazid, ethionamide juga merupakan prodrug inaktif

yang diaktivasi oleh mycobakterial redux system EtaA, sebuah spesifik
NADPH, FAD-containing monooxygenase mengkonversi ethionamide
menjadi sulfoxida dan menjadi 2-etil-4-aminopyridin (vannelli et al. ,
2002). Walaupun tidak meracuni mycobacteria, diyakini sebagai
antibiotic yang aktif. Ethionamide menginhibisi pertumbuhan
mycobacterial dengan menghambat aktivitas produk gen inhA, enoyl-
ACP reductase pada sintase asam lemak II (Larsen et al., 2002). Ini
adalah enzyme yang sama dengan yang diinhibisi opleh isoniazin aktiv.
Walaupun mekanisme inhibisinya dapat berbeda, hasilnya tetap sama :
inhibisi biosintesis asam mycolic dan sintetis cell-wall yang menurun.
Absorsi : Pemberian oral pada 1 g ethionamide menghasilkan konsentrasi
puncak di dalam plasma sebanyak 20 μg/ml dalam 3 jam, konsentrasi
pada 9 jam adlah 3 μg/ml. T ½ ethionamide kira-kira 2 jam. 50 %
pasien tidak dapat mentolerir single dose yang lebih besar dari 500 mg
karna gangguan gastrointestinal.

Distribusi : Ethionamide terdistribusi dengan cepat dan luas, konsentrasi dalam

darah dan dalam organ-organ adalah sama. Konsentrasi signifikan
terdapat dalam CSF.

Eksresi : Ethionamide di ekresi oleh metabolism hepas, seperti asam

aminosalicylic, ethionamide menginhibisi acetylasi isoniazid in vitro.
Kurang dari 1 % ethionamide diekresi dalam bentuk aktif dalam urin.

Dosis terapi : ethionamide adalah agen sekunder. Untuk menggunakannya harus

dengan obat-obatan lain saat obat-obat primer tidak efektif atau
terdapat kontraindikasi. Ethionamide diberikan secara oral. Untuk
dewasa 250 mg dua kali sehari, meningkat 125 mg per hari setiap 5
hari sampai dosis 15-20 mg/kg BB tercapai. Dosis maksimalnya 1 g /
hari. Obat lebih baik diberikan dengan makanan dalam dosis terbagi
untuk meminimalisir iritasi gastric.

Anak-anak dapat menerima 15-20 mg/kg BB dalam 2 dosis terbagi,

tidak lebih dari 1 g per hari.

Efek Samping : Reaksi yang paling sering adalah anorexia, nausea dan muntah, iritasi
gaster, dan varietas gejala-gejala neurologic. Hypotensi postural berat,
depresi mental, mengantuk dan asthenia.

Jarang : konvulsi dan neuropathy peripheral. Reaksi lain : gangguan

olfaktori, pandangan kabur, diplopia, dizziness, parasthesias, sakit
kepala, dan tremor.

Pyridoksin (vit. B6) dapat mengatasi gejala neurologic dan dan

pemberian bersamaannya direkomendasikan.

Alergi berat, skin rash, purpura, stomatitis, gynecomastia, impotensi,

menoraghia, jerawat dan alopecia. Rasa metal dapat juga terjadi.
Hepatitis terjadi bersamaan dengan penggunaan obat dalam 5 %
 kasus. Gejala dan tanda-tanda hepatotoxicitas berhenti saat
penggunaan dihentikan.

Pregnancy warning : kategori C oleh FDA. Tidak ada data pengontrol dalam kehamilan
manusia. Produsen merekomendasikan bahwa etionamid tidak dapat
digunakan pada wanita yang sedang hamil atau mungkin hamil,
kecuali jika dianggap sebagai bagian penting dari rejimen. Pedoman
yang diterbitkan oleh American Thoracic Society, Centers for Disease
Control, dan Penyakit Menular Society of America
merekomendasikan etionamid harus dihindari selama kehamilan.

Breastfeeding Warning : Tidak ada data tentang ekskresi etionamid ke dalam susu manusia.
Karena berat molekul rendah, ekskresi dapat terjadi. Produsen
merekomendasikan bahwa etionamid diberikan kepada ibu menyusui
hanya jika manfaat lebih besar daripada risiko. Neonatus yang diberi
ASI harus dipantau untuk efek samping.

Interaksi obat : dapat mengubah efek beberapa obat atau produk herbal yang
digunakan secara bersamaan. Ini dapat meningkatkan resiko efek
samping dan obat-obatan tidak dapat bekerja dengan benar. Ketika
menggunakan obat ini jangan memulai, menghentikan atau merubah
dosis obat-obatan lain yang digunakan.
 B. Para-aminosalisylic acid (PAS)

Nama generic : Aminosalicylic acid

Nama brand : Paser

Aktifitas antibacterial : Asam aminosalisilat adalah bakteriostatik, in vitro kebanyakan M.

tuberculosis sensitive pada konsentrasi 1 μg/ml. aktivitas
antimicrobial asam aminosalisilat sangat spesifik dan microorganism
selain dari M. Tuberculosis tidak terpengaruh. Kebanyakan
mycobacteria nontuberculus tidak terinhibisi oleh obat ini.
Aminosalicylic acid hanya sedikit bernilai dalam perawatan
tuberculosis pada manusia.

Bacterial resistance : rantai basil tubercle tidak sensitive terhadap 100 kali konsentrasi
aminosalicylic acid dapat terbentuk secara in vitro. Rantai tubercle
bacilli yang resistan dapat terbentuk pada pasien yang diberikan
aminosalicylic acid, tapi lebih lambat daripada streptomycin.

Farmakodinamik : Aminosalicylic acid adalah structural yang analog dengan para-

aminobenzoid acid dan mekanisme aksinya sama dengan
sulfonamides. Tetapi sulfonamides tidak efektif melawan
M.tuberculosis. dan aminosalicylic acid tidak aktif melawan
sulfonamide-susceptible bacteria. Perbedaan ini menerangkan
perbedaan pada respon enzim untuk biosintesis folat pada
mikroorganisme yang berbeda.

Abrorbsi : Aminosalicylic acid cepat terarbsorbsi pada gastrointestinal tract.

Dosis oral single 4 g dari asam bebas menciptakan konsentrasi
maksimal dalam plasma yaitu sekitar 75 μg/ml dalam 1,5 sampai 2
jam. Garam sodium di absorbsi lebih cepat.

Distribusi : Obat di distribusi melalui total body water dan mencapai konsentrasi
tingginya pada pleural fluid dan pada jaringan kecuali CSF pada
tingkat yang rendah. T ½ obat adlah 1 jam, dan konsentrasi dalam
plasma dapat terabaikan dalam 4-5 jam setelah dosis conventional
single.

Ekresi : Lebih dari 80% obat di ekresi dalam urine, lebih dari 50% dalam
bentuk komponen teracetylasi. Bagian terbesar membentuk asam
bebas. Ekresi asam aminosalicylic terhambat pada dysfungsi renal,
 dan penggunaan obat ini tidak di rekomendasikan dalam pasien
dengan dysfungsi renal. Probenecid mengurangi ekresi renal pada obat
ini.

Penggunaan terapi : Aminosalicylic acid (PASER) adalah second-line agent. Penting untuk
menangani TB pulmonal dan bentuk lain dari TB ketika obat obatan
yang better-tolerate seperti rifampin dan ethambutol telah mengalami
penurunan.

Dosis : diberikan secara oral dalam dosis harian 10-12 g. karna dapat
menyebabkan iritasi gaster, obat lebih baik diberikan setelah makan
dengan dosis harian terbagi menjadi 2-4 bagian yang sama. Anak-anak
mendapat 150-300 mg/kg per hari dalam 3-4 dosis terbagi.

Efek Samping Obat : insidensi ESO 10-30%. Gangguan gastrointestinal seperti anorexia,
nausea,nyeri epigastric, distress abdominal dan diare. Pasien dengan
peptic ulcer mengalami tolerasi obat yang buruk. Reaksi
hypersensitivitas terlihat pada 5%-10% pasien. Demam tinggi dengan
lonjakan sedang. Malaise, nyeri sendi, sakit tenggorokan dapat terjadi
pada waktu yang sama. Erupsi kulit muncul sebagai reaksi yang
mengikuti demam. Diantara abnormalitas hematological yang telah
terobsevasi adalah leucopenia, agranulocytosis, eosinophilia,
lymphocytosis, syndrome atypical mononucleosis dan
thrombocytopenia. Hemolitik anemia akut dapat timbul pada beberapa
keadaan.

Pregnancy warning : Kategori C oleh FDA. Asam aminosalisilat hanya dianjurkan selama
kehamilan jika tidak ada alternatif dan manfaat melebihi risiko.
Layanan kesehatan masyarakat Amerika, Centers for Disease Control,
dan Infectious Diseases Society of America di rekomendasi dan
laporan tentang pengobatan tuberkulosis menyarankan bahwa asam
aminosalisilat telah digunakan dengan aman pada kehamilan dan
harus digunakan hanya jika tidak ada alternatif bagi wanita hamil yang
memiliki MDR.

Breastfeeding warning : Asam aminosalisilat diekskresikan ke dalam susu manusia. Efek pada
bayi menyusui tidak diketahui.

Interaksi obat : a. hindari kombinasi dengan obat-obatan berikut ini, karna akan
menyebabkan resiko yang lebih besar daripada keuntungannya,
diantaranya : amyl nitrite / sodium nitrite / sodium thiosulfate, Arava
(leflunomide), bcg, Citanest Forte (epinephrine / prilocaine),
deferasirox, Emla (lidocaine / prilocaine topical), Emla Anesthetic
Disc (lidocaine / prilocaine topical), Juxtapid (lomitapide), Kynamro
(mipomersen), mipomersen.

b. gunakan bersamaan dengan obat ini hanya jika dalam keadaan

tertentu, cukup significant secara klinis : Clolar (clofarabine), Depade
(naltrexone), Embeda (morphine / naltrexone), interferon beta-1a,
 C. Cycloserine
Cycloserine (seromycin) adalah antibiotic spectrum luas yang dihasilkan oleh
streptococcus orchidaceus. Pertama kali diisolasi dari fermentasi pada tahun 1995 dan di sintesis
kemudian. Saat ini cycloserine digunakan bersamaan dengan obat-obatan tuberculostatic lain
dalam perawatan TB pulmonary atau extrapulmonal saat primary agent (isoniazid, rifampin,
ethambutol, pyrazinamide, streptomycin) telah gagal.

Nama generic : Cycloserine

Nama brand : Seromycin

Kimia : Cycloserine adalah D-4-Amino-3-isoxazolidone. Obat ini akan stabil

dalam solusi alkaline tapi dihancurkan dengan cepat dalam pajanan ke
PH netral atau PH asam.

Aktifitas antibacterial : Cycloserine adalah inhibitor untuk M. Tuberculosis dalam konsentrasi

5-20 μg/ml in vitro. Tidak terdapat cross-resis, antibiotic efektif dalam
infeksi expremental yang disebabkan oleh mikroorganisme lain,
penelitian in vitro mengungkapkan cycloserine tidak menekan
pertumbuhan pertumbuhan pada cultur yang dibuat dalam media
convensional, yang mengandung D-alanine, asam amino ini
memblokade aktifitas cycloserine.

Farmakodinamik : Cycloserine dan D-alanine adalah struktur yang analog, walaupun

begitu cycloserine menginhibisi reaksi dimana D-alanine termasuk
dalam proses sintesis dinding sel bakteri. Penggunaan media bebas D-
alanine membuktikan bahwa antibiotic menghambat pertumbuhan in
vitro enterococci, E. coli, S. aureus, Nocardia dan Chlamydia.

Absorbsi : ketika diberi secara oral, 70%-90% cycloserine diserap dengan cepat,
konsentrasi puncak dalam plasma mencapai 3-4 jam setelah single
dose dan dalam angka 20-35 μg/ml. pada anak yang menerima dosis
20 mg/kg, hanya sedikit yang tetap ada setelah 12 jam.

Distribusi : cycloserine didistrubusikan melalui cairan tubuh dan jaringan. Tidak

terdapat blood brain barrier terhadap obat ini, dan konsentrasi CSF
sma seperti dalam plasma.
Eksresi : 50% dosis parenteral di ekresi tanpa perubahan pada urine saat 12 jam
pertama, total 65% dipulihkan dalam bentuk aktif setelah 72 jam.
Sangat sedikit antibiotic yang dimetabolis. Obat mungkin
berakumulasi menjadi konsentrasi toxic pada pasien dengan gangguan
renal, hal ini dapat dikeluarkan dari sirkulasi dengan dialysis.

Dosis terapi : Cycloserine diberikan saat retreatment diperlukan atau saat

mikroorganisme resisten terhadap obat-obatan lain. Saat cycloserine
digunakan untuk mengatasi tuberculosis, harus diberikan bersamaan
dengan obat lain yang lebih efektif. Cycloserine available pada
pemberian oral. Dosis yang biasanya diberikan untuk dewasa adalah
250-500 mg dua kali sehari.

Efek samping obat : reaksi cycloserine kebanyakan menyangkut system saraf pusat. Gejala
muncul dalam 2 minggu pertama teraoi dan biasanya menghilang saat
obat tidak digunakan. Diantarnya adalah : somnolence, sakit kepala,
tremor, dysarthria, vertigo, confusion, nervousness, irritability,
psychotic dengan kecendrungan bunuh diri, reaksi paranoid, catatonic
dan reaksi depresi, clonus ankle, hyperfleksi, gangguan penglihatan,
paresis dan tonic-clonic atau kejang.

Dosis besar cycloserine atau menggunaan alcohol bersamaan akan

meningkatkan resiko kejang, cycloserine di kontraindikasikan pada
individu dengan penyakit epilepsy dan harus digunakan dengan
perhatian pada individu yang depresi berhubungan dengan akibat
bunuh diri.

Pregnancy warning : kategori C, cycloserine melewati plasenta dan dapat mencapai darah
fetal sama seperti di dalam darah maternal. The collaborative perinatal
project menemukan tidak terdapat efek samping pada 3 ibu yan g
menggunakan cycloserine selama trimester pertama. Cycloserine
direkomendasikan untuk penggunaan selama mengandung jika tidak
ada alternative dan kegunaan melebihi resiko.

Menyusui : Jika cycloserine diperlukan oleh ibu, bukan alasan untuk

menghentikan menyusui, terutama jika bayi berusia lebih dari 2 bulan.
bayi yang disusui harus dipantau jika obat ini digunakan selama
menyusui, termasuk pengukuran kadar serum untuk menyingkirkan
racun jika ada kekhawatiran.
Interaksi obat : hindari pemberian bersamaan dengan obat-obatan berikut ini karna
resiko yang lebih besar daripada keuntungannya : acetaminophen /
tramadol, Budeprion SR (bupropion), ConZip (tramadol), GenRx
Tramadol (tramadol), Iopamidol-370 (iopamidol), metrizamide,
Omnipaque 140 (iohexol).
 BEDAQUILINE
Generic Name : bedaquiline

Brand Name : Sirturo

Indikasi : obat antimycobacterial diarylquinoline, diindikasikan sebagai bagian

dari terapi kombinasi pada orang dewasa (≥18 tahun) dengan
tuberculosis multi drug resistance / TB (MDR-TB). Bedaquiline harus
diberikan dengan pengawasan DOTS.

Farmakodinamik : Bedaquiline fumarat (Sirturo TM ) Disetujui oleh AS Food and Drug

Administration (FDA) untuk digunakan sebagai bagian dari terapi
kombinasi pada orang dewasa dengan multidrug- paru tuberkulosis
resisten (MDR TB) ketika pengobatan yang efektif rejimen tidak dapat
dinyatakan disediakan. Efektivitas dan keamanan obat ini pada pasien
yang berbeda populasi tidak diketahui pada saat ini.

M2 tidak berpikir untuk memberikan kontribusi yang signifikan untuk

keberhasilan klinis diberikan paparan rata-rata yang lebih rendah ( 23
% sampai 31 % ) pada manusia dan lebih rendah. Kegiatan
antimycobacterial (4-6kali liipat lebih rendah ) dibandingkan dengan
senyawa induk . Konsentrasi M2 tampaknya berkorelasi dengan
perpanjangan QT

Farmakokinetik : Bedaquiline dimetabolisme oleh CYP3A4 Bedaquiline terutama

mengalami metabolism oksidatif yang mengarah kepembentukan N –
monodesmethylmetabolit (M2) .

Setelah pemberian bedaquiline konsentrasi plasma maksimum oral (

Cmax ) biasanya dicapai sekitar 5 jam pasca–dosis Administrasi
bedaquiline dengan makan standar mengandung sekitar 22 gram
lemak ( 558 Kcal Total ) meningkatkan bioavailabilitas relative sekitar
2 kali lipat dibandingkan dengan pemberian dalam kondisi berpuasa

Dosis dan pemberian : hanya diberikan sebagai bagian rejimen MDR-TB dalam pengawasan
DOTS. Dosis yang diberikan untuk pasien MDR-TB adalah :

•Minggu 1-2: 400 mg (4 tablet 100 mg) sekali sehari

•Minggu 3-24: 200 mg (2 tablet 100 mg) 3 kali per minggu (dengan
setidaknya 48 jam antara dosis) untuk dosis total 600 mg per minggu
 Durasi total pemakaian bedaquiline adalah 24 minggu. Harus
digunakan dengan makanan. Bedaquiline hanya dapat digunakan
dengan kombinasi bersama sedikitnya 3 obat yang dapat ditolerir
pasien MDR-TB secara in vitro, jika hasil tes in vitro tidak tersedia,
pengobatan diberiknan dengan kombinasi bersama 4 obat lain yang
dapat peka terhadap pasien.

Missed dose : jika missed dose selama 2 minggu pertama perawatan, pasien tidak
perlu membuat dosis sisipan tapi harus melanjutkan jadwal
pemakaian dosis. Pada minggu ke 3 dan kedepannya, jika kehilangan
200-mg dosis maka pasien harus menggunakan missed dose selagi
mungkin dan melanjutkan regimen 3 kali seminggu.

Efek samping obat : Nyeri perut atau perut atau nyeri dada, batuk atau meludah darah, urin
berwarna gelap, nafsu makan menurun, demam, perasaan umum
kelelahan atau kelemahan,sakit kepala, gatal, tinja berwarna terang,
kehilangan nafsu makan, mual dan muntah, ruam kulit, pembengkakan
pada kaki atau kaki bagian bawah, kelelahan yang tidak biasa atau
kelemahan, mata atau kulit kuning.

Beberapa efek samping yang dapat terjadi dengan bedaquiline

mungkin tidak membutuhkan perhatian medis. tubuh menyesuaikan
obat selama pengobatan efek samping mungkin hilang. Ahli kesehatan
juga mungkin dapat memberitahu cara untuk mengurangi atau
mencegah beberapa efek samping. Jika salah satu efek samping
berikut melanjutkan, menyusahkan, segera periksa ke health provider
anda

Pregnancy warning : FDA kehamilan kategori: B Bedaquiline harus digunakan hanya jika
jelas dibutuhkan.

Penelitian pada hewan gagal mengungkapkan bukti dampak buruk

pada janin. paparan plasma (AUC) adalah 2 kali lipat lebih tinggi pada
tikus dibandingkan dengan manusia dalam studi reproduksi. Tidak ada
data pada kehamilan manusia.

Breastfeeding warning : Sebuah keputusan harus dilakukan untuk menghentikan menyusui atau
menghentikan obat, dengan mempertimbangkan pentingnya obat
untuk ibu. Diekskresikan ke dalam susu manusia tidak diketahui
diekskresikan ke dalam susu hewan: Ya Efek pada bayi menyusui
tidak diketahui
Interaksi obat : Beberapa OBAT MUNGKIN BERINTERAKSI dengan bedaquiline.
Terutama salah satu dari obat-obatan berikut ini :

Resep atau nonprescription obat-obatan (misalnya, digunakan untuk

aborsi, kecemasan, kanker, sindrom Cushing, depresi atau masalah
mental atau suasana hati lain, infeksi hepatitis C, HIV, infeksi, denyut
jantung tidak teratur atau masalah jantung lainnya, malaria, mual dan
muntah, kejang, kesulitan tidur), produk multivitamin, atau suplemen
herbal atau makanan (misalnya, St John Wort) karena dapat
berinteraksi dengan bedaquiline.
Daftar Pustaka
Bruton, L., Lazo. J. S., and Parker. K. L., 2005, Goodman & Gilman's The Pharmacological
Basis of Therapeutics, 11th Edition, New York, McGrawHill

http://www.drugs.com diakses pada 11 oktober 2014

http://www.cdc.gov/tb/publications/factsheets/treatment/MultidrugResistant_Tuberculosis_Beda
quiline.pdf diakses pada 14 oktober 2014