PRINSIP DASAR FARMAKOLOGI

Bab ini menggabungkan deskripsi farmakologi Dr. Stoelting yang elegan dengan
pendekatan matematis yang pertama kali dipresentasikan oleh Dr. Shafer1 pada
tahun 1997, dan buku teks Anestesi Miller. Bab ini juga menjelaskan prinsip-
prinsip dasar penggunaan obat dan interaksi obat pada praktik anestesi sehari-hari.

2.1. Teori Reseptor

Suatu obat yang mengaktifkan reseptor dengan mengikat reseptor tersebut

disebut obat agonis. Kebanyakan agonis mengikat melalui kombinasi interaksi
ionik, hidrogen, dan van der Waals yang bersifat reversibel. Terkadang, obat
agonis akan mengikat secara kovalen ke reseptor, membuat interaksi ireversibel.
Efek obat agonis hanya terjadi bila reseptor terikat pada ligan agonis. Status
reseptor dilihat sebagai biner (Gambar 2-1). Dengan kata lain, besarnya efek obat
mencerminkan jumlah total reseptor yang terikat. Dalam pandangan sederhana ini,
efek obat "paling" terjadi ketika setiap reseptor berikatan.

Pandangan sederhana ini membantu memahami tindakan antagonis (Gambar 2-2).

Obat antagonis adalah obat yang mengikat reseptor tanpa mengaktifkan reseptor.
Obat antagonis biasanya terikat dengan interaksi ionik, hidrogen, dan van der
Waals, sehingga memungkinkan mereka reversibel. Obat antagonis memblokir
aktivitas agonis dengan cara menghalangi agonis, mencegah agonis untuk
mengikat reseptor dan menghasilkan efek obat. Obat antagonis kompetitif
merupakan obat yang meningkatkan konsentrasi antagonis yang secara progresif
menghambat respons agonis.

Meskipun pandangan sederhana dari reseptor yang aktif dan tidak aktif ini
menjelaskan agonis dan antagonis, namun akan lebih sulit pada obat agonis
parsial dan agonis inverse (Gambar 2-3). Obat agonis parsial adalah obat yang
mengikat dan mengaktifkan reseptor tidak sebanyak obat agonis total. Bahkan
pada dosis supramaximal, agonis parsial tidak dapat menyebabkan efek obat
secara penuh. Obat agonis parsial mungkin juga memiliki aktivitas antagonis
dalam hal ini mereka juga disebut agonis-antagonis. Bila agonis parsial diberikan

1
dengan agonis penuh, ia menurunkan efek agonis penuh. Sebagai contoh,
butorphanol bertindak sebagai agonis parsial pada reseptor opioid µ. Diberikan
sendiri, butorphanol adalah analgesik yang sangat berkhasiat. Diberikan bersama
fentanil, sebagian akan membalikkan analgesia fentanil, dan pada individu yang
menggunakan opioid berkepanjangan, dapat memicu penolakan. Agonis invers
mengikat di tempat yang sama dengan agonis, namun menghasilkan efek
sebaliknya dari agonis. Agonis inverse "mematikan" aktivitas konstitutif reseptor.

GAMBAR 2-1. Interaksi reseptor dengan agonis dapat

digambarkan sebagai resistansi biner versus reseptor tidak
berikatan. Reseptor tidak berikatan digambarkan sebagai
reseptor tidak aktif. Bila reseptor berikatan dengan ligan
agonis, maka akan menjadi aktif, R*. Pandangan ini terlalu
sederhana, namun memungkinkan pemahaman tentang
perilaku agonis dasar.

2
GAMBAR 2-2. Pandangan sederhana tentang aktivasi
reseptor juga menjelaskan tindakan antagonis. Dalam
kasus ini, antagonis (merah) mengikat reseptor, namun
pengikatannya tidak menyebabkan aktivasi. Namun,
pengikatan antagonis menghalangi agonis untuk mengikat,
dan dengan demikian menghalangi efek obat agonis. Jika
ikatannya bisa dibalik, ini adalah antagonism yang
kompetitif. Jika tidak reversibel, maka itu adalah
antagonism yang tidak kompetitif.

GAMBAR 2-3. Hubungan respons konsentrasi dengan

EEG untuk empat ligan benzodiazepin: midazolam (agonis
penuh), bretazenil (agonis parsial), flumazenil (antagonis
kompetitif), dan RO 19-4063 (agonis terbalik).

3
 GAMBAR 2-4. Reseptor memiliki banyak keadaan, dan
mereka beralih secara spontan di antara keduanya. Dalam
kasus ini, reseptor hanya memiliki dua keadaan. Ini
menghabiskan 80% waktu dalam keadaan tidak aktif dan
20% dari waktu dalam keadaan aktif jika tidak ada ligan.

Ternyata reseptor memiliki banyak konformasi alami, dan secara alami

berfluktuasi antara perbedaan konformasi ini (Gambar 2-4). Beberapa konformasi
dikaitkan dengan efek farmakologis, dan beberapa tidak. Pada contoh yang
ditunjukkan, reseptor hanya memiliki dua keadaan: keadaan tidak aktif dan
keadaan aktif yang menghasilkan efek yang sama seperti jika agonis terikat pada
reseptor, walaupun pada tingkat yang rendah karena reseptor hanya menghabiskan
20% waktunya pada keadaan teraktivasi.

Dalam pandangan ini, ligan tidak menyebabkan bentuk reseptor berubah. Itu
terjadi secara spontan. Namun, ligan mengubah rasio aktif ke keadaan tidak aktif
dengan (termodinamika) yang mendukung salah satu keadaan. Gambar 2-5
menunjukkan reseptor seperti yang terlihat pada Gambar 2-4 dengan adanya
agonis, agonis parsial, antagonis, dan agonis terbalik. Adanya agonis penuh
menyebabkan konformasi keadaan aktif menjadi sangat disukai, menyebabkan
reseptor berada di keadaan hampir 100%. Agonis parsial tidak seefektif
menstabilkan reseptor dalam keadaan aktif, sehingga reseptor terikat hanya
menghabiskan 50%. Antagonis tidak menyukai keadaan manapun; itu hanya
menghalangi pengikatan (seperti sebelumnya; lihat Gambar 2-2). Agonis terbalik
mendukung keadaan tidak aktif, membalik aktivitas reseptor awal.

4
Dengan menggunakan informasi ini, sekarang kita dapat menafsirkan tindakan
beberapa ligan untuk reseptor benzodiazepin (lihat Gambar 2-3). Tindakannya
meliputi agonisme penuh (midazolam), agonisme parsial (bretazenil),
antagonisme kompetitif (flumazenil), dan agonis terbalik (RO 19-4063). Rentang
tindakan ini dapat dijelaskan dengan mempertimbangkan keadaan reseptor.
Asumsikan bahwa reseptor g-aminobutyric acid (GABA) memiliki beberapa
konformasi, salah satunya sangat sensitif terhadap GABA endogen. Biasanya, ada
beberapa reseptor GABA dalam konformasi yang lebih sensitif ini. Sebagai agonis
penuh, midazolam menyebabkan hampir semua reseptor GABA berada dalam
keadaan dengan sensitivitas yang meningkat terhadap GABA. Bretazenil
melakukan hal yang sama dengan Midazolam namun tidak secara penuh. Bahkan
ketika setiap reseptor benzodiazepin diduduki oleh bretazenil, lebih sedikit
reseptor GABA yang berada dalam konfirmasi yang lebih sensitif. Bretazenil
sama sekali tidak menyukai konformasi dan midazolam. Bila flumazenil ada di
dalam kantong pengikat, tidak ada kemungkinan probabilitas reseptor dalam
konformasi apapun. Flumazenil hanya menghalangi obat lain yang jika tidak
mengikatnya ke kantong. RO 19-4063 sebenarnya menurunkan jumlah reseptor
GABA dalam konformasi yang lebih sensitif. Biasanya, beberapa di antaranya
berada dalam konformasi yang lebih sensitive, namun jumlahnya menurun oleh
agonis terbalik RO 19-4063. Gagasan tentang obat memiliki beberapa konformasi,
dan obat-obatan yang bekerja dengan cara mendukung konformasi tertentu,
membantu memahami tindakan agonis, agonis parsial, antagonis, dan agonis
invers.

5
 GAMBAR 2-5 Obat agonis (A), agonis parsial (B),
antagonis (C), dan agonis invers (D) dapat diartikan
sebagai mengubah keseimbangan antara bentuk reseptor
aktif dan tidak aktif. Dalam kasus ini, dengan tidak adanya
agonis, reseptor berada dalam keadaan aktif 20% dari
waktu. Persentase ini berubah berdasarkan sifat ligan yang
terikat pada reseptor.

2.1.1. Aksi Reseptor

Jumlah reseptor pada membran sel bersifat dinamis dan meningkat

(upregulates) atau penurunan (downregulates) sebagai respons terhadap
rangsangan spesifik. Sebagai contoh, pasien dengan pheochromocytoma memiliki
kelebihan katekolamin. Sebagai tanggapan, terjadi penurunan jumlah reseptor b-
adrenergik pada membran sel dalam upaya mempertahankan homeostasis.
Demikian juga, pengobatan asma berkepanjangan dengan agonis b dapat
menyebabkan tachyphylaxis (penurunan respons terhadap dosis agonis b yang
sama, juga disebut toleransi) karena penurunan reseptor adrenergik. Sebaliknya,
cedera neuron motorik yang lebih rendah menyebabkan peningkatan jumlah
reseptor asetilkolin nikotin di persimpangan neuromuskular, yang menyebabkan
respons berlebihan pada suksinilkolin. Mengubah jumlah reseptor adalah salah

6
satu dari banyak mekanisme yang berkontribusi terhadap variabilitas dalam
menanggapi obat-obatan.

2.1.2. Jenis Reseptor

Reseptor untuk tindakan obat dapat diklasifikasikan berdasarkan lokasi.

Banyak reseptor yang dianggap paling penting untuk interaksi anestesi terletak di
lapisan ganda lipid membran sel. Misalnya, opioid, hipnotik sedatif intravena,
benzodiazepin, b bloker, katekolamin, dan pelemas otot (yang sebagian besar
merupakan antagonis) semuanya berinteraksi dengan reseptor membran. Reseptor
lainnya adalah protein intraselular. Obat-obatan seperti kafein, insulin, steroid,
teofilin, dan milrinone berinteraksi dengan protein intraselular. Protein yang
beredar juga bisa menjadi target obat; Misalnya, banyak obat yang mempengaruhi
komponen dari kaskade koagulasi. Ada juga obat yang sama sekali tidak
berinteraksi dengan protein. Obat antasida seperti natrium sitrat hanya bekerja
dengan mengubah pH lambung. Obat Chelating bekerja dengan mengikat kation
divalen. Iodine membunuh bakteri dengan tekanan osmotik (pengeringan
intraselular), dan natrium bikarbonat intravena mengubah pH plasma. Mekanisme
kerja obat ini tidak melibatkan reseptor maka obat ini tidak akan dipertimbangkan
lebih lanjut pada bagian ini.

Protein berfungsi dalam tubuh sebagai mesin kecil, mengkatalisis reaksi enzimatik
dan bertindak sebagai saluran ion. Ketika suatu obat mengikat reseptor, ia
mengubah aktivitas mesin, biasanya dengan meningkatkan aktivitasnya (misalnya,
propofol meningkatkan sensitivitas reseptor GABA-A ke GABA, ligan endogen),
menurunkan aktivitasnya (ketamin menurunkan aktivitas dari reseptor N-methyl-
d-aspartate [NMDA]), atau memicu reaksi berantai (pengikatan opioid ke reseptor
opioid mengaktifkan protein penghambat G yang menurunkan aktivitas adenilat
siklase). Respon protein terhadap pengikatan obat bertanggung jawab atas efek
obat.

2.2. Farmakokinetik

7
 Farmakokinetik adalah ilmu kuantitatif tentang absorbsi, distribusi,
metabolisme, dan ekskresi obat yang disuntikkan maupun inhalasi dan
metabolitnya. Dengan demikian, farmakokinetik menggambarkan apa yang tubuh
lakukan terhadap obat. Farmakodinamik adalah studi kuantitatif respons tubuh
terhadap obat. Dengan demikian, farmakodinamik menggambarkan apa yang obat
itu lakukan pada tubuh. Bagian ini akan memperkenalkan prinsip dasar
farmakokinetik. Bagian selanjutnya membahas prinsip dasar farmakodinamik.

Farmakokinetik tergantung konsentrasi obat dalam plasma atau di tempat efek

obat. Variabilitas farmakokinetik adalah komponen signifikan variabilitas pasien-
pasien dalam respon obat dan dapat diakibatkan oleh modifikasi genetik dalam
metabolisme; interaksi dengan obat lain; atau penyakit di hati, ginjal, atau organ
metabolisme lainnya.4

Prinsip dasar farmakokinetik adalah absorbsi, metabolisme, distribusi, dan

eliminasi. Proses ini sangat penting untuk semua obat. Mereka dapat dijelaskan
dalam istilah fisiologis dasar atau menggunakan model matematis. Masing-
masing melayani tujuan. Fisiologi dapat digunakan untuk memprediksi bagaimana
perubahan fungsi organ akan mempengaruhi disposisi obat. Model matematis
dapat digunakan untuk menghitung konsentrasi obat dalam darah atau jaringan
setelah dosis beerapapun, pada waktu kapanpun. Awalnya kami akan menangani
prinsip fisiologis yang mengatur distribusi, metabolisme, eliminasi, dan absorbsi,
sesuai urutan itu. Kita kemudian akan beralih ke model matematis.

2.2.1. Distribusi

Saat obat diadministrasikan, obat akan bercampur dengan jaringan tubuh

dan segera dilusi dari konsentrasi suntikan di jarum suntik hingga konsentrasi
yang lebih encer yang diukur dalam plasma atau jaringan. Distribusi awal ini
(dalam 1 menit) setelah injeksi bolus akan bercampur dalam "kompartemen
sentral" (Gambar 2-6). Kompartemen sentral secara fisik terdiri dari unsur-unsur
tubuh yang berdilusi dengan obat dalam menit pertama setelah injeksi: volume
darah vena lengan, volume pembuluh darah besar, jantung, paru-paru, dan aorta

8
bagian atas, dan Serapan obat apa pun terjadi pada bagian pertama melalui paru-
paru. Banyak dari volume ini telah berhasil, namun obat-obatan terlarut yang
sangat fat soluble dapat dengan mudah diangkat di bagian pertama melalui paru-
paru, mengurangi konsentrasi yang diukur dalam darah arteri dan meningkatkan
ukuran kompartemen pusat. Misalnya, pengambilan paru-paru pertama dari dosis
awal lidokain, propranolol, meperidin, fentanil, sufentanil, dan alfentanil melebihi
65% dosis.5

Tubuh adalah ruang yang kompleks, dan pencampuran adalah proses yang
berkelanjutan. Hampir menurut definisinya, kompartemen sentral adalah
pencampuran dengan sebagian kecil volume darah dan jaringan paru-paru.
Beberapa menit kemudian, obat tersebut akan sepenuhnya bercampur dengan
keseluruhan volume darah. Namun, mungkin perlu waktu berjam-jam atau bahkan
berhari-hari untuk obat tersebut untuk sepenuhnya mencampur dengan semua
jaringan tubuh karena beberapa jaringan memiliki perfusi yang sangat rendah.

Dalam proses pencampuran, molekul ditarik ke molekul lain, beberapa dengan

tempat pengikat tertentu. Obat yang polar akan ditarik ke air, di mana molekul air
polar pada keadaan energi rendah dengan menghubungkan dengan aspek molekul
yang terisi. Obat yang nonpolar memiliki afinitas yang lebih tinggi untuk lemak,
di mana pengikat van der Waals menyediakan banyak tempat pengikatan yang
lemah. Banyak obat bius sangat fat soluble dan kurang larut dalam air. Kelarutan
lemak tinggi berarti molekul tersebut akan memiliki volume distribusi yang besar
karena secara khusus akan dikonsumsi oleh lemak, mengencerkan konsentrasi di
plasma. Contoh ekstrem dari hal ini adalah propofol, yang hampir tidak
terpisahkan dari lemak. Kapasitas lemak tubuh untuk menampung propofol sangat
luas sehingga dalam beberapa penelitian volume total distribusi propofol telah
dilaporkan melebihi 5.000 L. Tentu saja, tidak ada yang memiliki volume total
5.000 L. Penting untuk dipahami bahwa 5.000 L menunjukkan pada volume liter
air imajiner atau jumlah plasma yang diperlukan untuk melarutkan dosis awal
propofol. Karena propofol sangat fat soluble, sejumlah besar propofol dilarutkan
dalam jaringan lemak tubuh dan konsentrasi yang diukur dalam plasma akan
rendah.

9
Setelah injeksi bolus, obat ini masuk ke jaringan yang menerima sebagian besar
aliran darah arteri: seperti otak, jantung, ginjal, dan hati. Jaringan ini sering
disebut kelompok kaya pembuluh darah. Aliran darah yang cepat memastikan
bahwa konsentrasi pada jaringan yang sangat perfusi ini meningkat dengan cepat
untuk menyeimbangkan dengan darah arteri. Namun, untuk obat terlarut yang
sangat fat soluble, kapasitas lemak untuk menahan obat sangat melebihi kapasitas
jaringan yang sangat perfusi. Awalnya, kompartemen lemak hampir tak terlihat
karena suplai darah ke lemak sangat terbatas. Namun, seiring berjalannya waktu,
lemak secara bertahap menyerap lebih banyak obat, menyerapnya dari jaringan
yang perfusi tinggi. Redistribusi obat ini dari jaringan perfusi tinggi ke sejumlah
lemak untuk mengganti bagian efek offset obat bolus anestetik intravena atau
opioid yang dapat fat soluble (mis., Fentanil). Otot memainkan peran perantara
dalam proses ini, memiliki (saat istirahat) aliran darah yang merupakan
intermediate antara jaringan dan lemak perfusi tinggi.

GAMBAR 2-6 Central volume adalah volume yang

disuntikkan secara intravena pada obat yang bercampur.

2.2.2. Protein Binding

Sebagian besar obat terikat pada protein plasma, terutama albumin,

glikoprotein asam α1, dan lipoprotein.6 Sebagian besar obat asam mengikat
albumin, sedangkan obat-obatan dasar berikatan dengan glikoprotein asam-α1.

10
Efek pengikatan protein adalah distribusi obat-obatan (fraksi bebas atau tidak
terikat yang dapat dengan mudah menyeberangi selaput sel) dan potensi obat
fraksi bebas yang menentukan konsentrasi obat pada reseptor.

Tingkat pengikatan protein sejajar dengan kelarutan lipid obat. Hal ini karena
obat-obatan yang bersifat hidrofobik lebih cenderung mengikat protein dalam
plasma dan lipid dalam lemak. Untuk obat anestesi intravena, yang cenderung
cukup kuat, jumlah tempat pengikatan protein yang tersedia di plasma jauh
melebihi jumlah tempat yang berikatan. Akibatnya, fraksi yang terikat tidak
tergantung pada konsentrasi anestesi dan hanya bergantung pada konsentrasi
protein. Pengikatan obat ke albumin plasma tidak selektif, dan obat-obatan dengan
karakteristik fisikokimia serupa dapat bersaing satu sama lain dan dengan zat
endogen untuk tempat pengikatan protein yang sama. Sebagai contoh, sulfonamid
dapat menggantikan bilirubin yang tidak terkonjugasi dari tempat pengikatan
albumin, yang menyebabkan risiko ensefalopati bilirubin pada neonatus.

Usia, penyakit hati, gagal ginjal, dan kehamilan semuanya dapat menurunkan
konsentrasi protein plasma. Perubahan dalam pengikatan protein hanya untuk obat
yang berikatan dengan protein tinggi (misalnya, 90%). Untuk obat tersebut, fraksi
bebas berubah sebagai proporsi terbalik dengan perubahan konsentrasi protein.
Jika fraksi bebasnya 2% dalam keadaan normal, maka pada pasien dengan
penurunan 50% protein plasma, fraksi bebas akan meningkat menjadi 4%,
meningkat 100%.

Secara teoritis, peningkatan fraksi obat secara bebas dapat meningkatkan efek
farmakologis obat tersebut, namun dalam praktiknya, akan ada perubahan efek
farmakologis. Alasannya adalah bahwa itu adalah fraksi tak terikat yang
menyeimbangkan tubuh, termasuk dengan reseptor. Protein plasma hanya
memperhitungkan sebagian kecil dari total tempat pengikat untuk obat dalam
tubuh. Karena konsentrasi obat bebas dalam plasma dan jaringan mewakili semua
tempat pengikat, bukan hanya tempat pengikatan plasma, konsentrasi obat bebas
yang sebenarnya yang mendorong reseptor on dan off obat dapat berubah sedikit
dengan perubahan konsentrasi protein plasma.

11
2.2.3. Metabolisme

Metabolisme mengubah obat aktif secara farmakologis, obat lipid soluble

menjadi metabolit aktif yang larut dalam air dan biasanya tidak aktif secara
farmakologi. Namun, ini tidak selalu terjadi. Misalnya, diazepam dan propranolol
dapat dimetabolisme menjadi senyawa aktif. Morfin-6- glukuronida, metabolit
morfin, adalah opioid yang lebih manjur daripada morfin itu sendiri. Dalam
beberapa kasus, senyawa induk yang tidak aktif (prodrug) dimetabolisme menjadi
obat aktif. Kodein merupakan opioid yang sangat lemah. Codeine dimetabolisme
menjadi morfin, yang bertanggung jawab atas efek analgesik kodein.

2.2.4. Jalur Metabolisme

Empat jalur dasar metabolisme adalah (a) oksidasi, (b) reduksi, (c)
hidrolisis, dan (d) konjugasi. Secara tradisional, metabolisme telah dibagi menjadi
reaksi fase I dan fase II. Reaksi fase I meliputi oksidasi, reduksi, dan hidrolisis,
yang meningkatkan polaritas obat dan mempersiapkannya untuk reaksi fase II.
Reaksi fase II adalah reaksi konjugasi yang menghubungkan secara kovalen obat
atau metabolit dengan molekul polar (karbohidrat atau asam amino) yang
membuat konjugat lebih larut dalam air untuk ekskresi berikutnya.

Enzim mikrosomik hepatik bertanggung jawab atas metabolisme sebagian besar

obat-obatan. Tempat lain metabolisme obat meliputi plasma (eliminasi Hofmann,
hidrolisis ester), paru-paru, ginjal, dan saluran cerna dan plasenta (esterase
jaringan). Enzim mikrosomik hepatik, yang berpartisipasi dalam metabolisme
banyak obat, terletak pada retikulum endoplasma halus hati. Enzim mikrosomal
ini juga terdapat di ginjal, saluran gastrointestinal, dan korteks adrenal. Microsom
terbentuk seperti vesikula artefak terbentuk kembali dari potongan retikulum
endoplasma saat sel dihomogenisasi; Enzim mikrosom adalah enzim yang
terkonsentrasi pada artefak vesikel.

Enzim Tahap I

Enzim yang bertanggung jawab untuk reaksi fase I mencakup enzim sitokrom
P450, enzim non-sitokrom P450, dan enzim monooxygenase yang mengandung

12
flavin. Sistem enzim sitokrom P450 (CYP) adalah keluarga besar protein terikat
membran yang mengandung kofaktor heme yang mengkatalisis metabolisme
senyawa endogen. Enzim P450 didominasi enzim mikrosomal hati meskipun ada
enzim P450 mitokondria. Penentuan sitokrom P450 menekankan puncak
penyerapan zat ini pada 450 nm bila dikombinasikan dengan karbon monoksida.
Sistem sitokrom P450 juga dikenal sebagai sistem oksidasi fungsi campuran
karena melibatkan langkah oksidasi dan pengurangan; Reaksi yang paling umum
dikatalisis oleh sitokrom P450 adalah reaksi monooksigenase, misalnya
penyisipan satu atom oksigen menjadi substrat organik sementara atom oksigen
lainnya dikurangi menjadi air. Cytochrome P450 berfungsi sebagai oksidase
terminal dalam rantai transpor elektron. Enzim sitokrom P450 individu telah
berevolusi dari protein yang sama.7 Enzim sitokrom P450, yang sering disebut
CYP, yang memiliki lebih dari 40% homologi urutan dikelompokkan dalam
keluarga yang ditunjuk oleh sejumlah (misalnya, "CYP2"), yang lebih banyak
berbagi Homologi 55% dikelompokkan dalam subfamili yang ditunjuk oleh
sebuah surat (misalnya "CYP2A"), dan enzim CYP individual diidentifikasi
dengan nomor ketiga (misalnya, "CYP2A6"). Sepuluh isoform sitokrom P450
bertanggung jawab atas metabolisme oksidatif kebanyakan obat. Keunggulan
aktivitas CYP untuk obat anestesi dihasilkan oleh CYP3A4, yang merupakan
isoform P450 yang paling banyak diekspresikan, terdiri dari 20% sampai 60% dari
total aktivitas P450. P450 3A4 m etabolizes lebih dari satu setengah dari semua
obat yang tersedia saat ini, termasuk opioid (alfentanil, sufentanil, fentanyl),
benzodiazepin, anestetik lokal (lidocaine, ropivacaine), imunosupresan
(siklosporin), dan antihistamin (terfenadine). Obat dapat mengubah aktivitas
enzim ini melalui induksi dan penghambatan. Induksi terjadi melalui peningkatan
ekspresi enzim. Sebagai contoh, fenobarbital menginduksi enzim mikrosomal dan
dengan demikian dapat membuat obat kurang efektif melalui peningkatan
metabolisme. Sebaliknya, obat lain secara langsung menghambat enzim,
meningkatkan eksposur ke substratnya. Terkenal, jus grapefruit (bukan obat)
menghambat CYP 3A4, kemungkinan meningkatkan konsentrasi anestesi dan obat
lain.

Oksidasi

13
 Enzim sitokrom P450 sangat penting untuk reaksi oksidasi. Enzim ini
membutuhkan donor elektron berupa nikotinamida adenin dinukleotida (NAD)
dan oksigen molekul untuk aktivitas mereka. Molekul oksigen terbelah, dengan
satu atom oksigen mengoksidasi setiap molekul obat dan atom oksigen lainnya
dimasukkan ke dalam molekul air. Contoh metabolisme oksidatif obat yang
dikatalisis oleh enzim sitokrom P450 meliputi hidroksilasi, deaminasi, desulfurasi,
dealkilasi, dan dehalogenasi. Demetilasi morfin menjadi normorfin adalah contoh
dealkilasi oksidatif. Dehalogenasi melibatkan oksidasi ikatan karbon-hidrogen
untuk membentuk metabolit menengah yang tidak stabil dan secara spontan
kehilangan atom halogen. Halogenasi anestesi volatil rentan terhadap
dehalogenasi, yang menyebabkan pelepasan ion bromida, klorida, dan fluorida.
Oksidasi alifatik adalah oksidasi rantai samping. Sebagai contoh, oksidasi rantai
samping thiopental mengubah obat induk yang sangat larut dalam lipid menjadi
turunan asam karboksilat yang lebih larut dalam air. Intermediet epoksida dalam
metabolisme oksidatif obat mampu mengikat kovalen dengan makromolekul dan
mungkin bertanggung jawab atas beberapa toksisitas organ tubuh yang diinduksi
obat, seperti disfungsi hati. Biasanya, zat antara yang sangat reaktif ini memiliki
eksistensi transien sehingga tidak ada tindakan biologis. Ketika induksi enzim
terjadi, bagaimanapun, sejumlah besar zat antara reaktif dapat diproduksi, yang
menyebabkan kerusakan organ. Hal ini sangat mungkin terjadi jika antioksidan
glutathione, yang dalam persediaan terbatas di hati, terkuras oleh zat antara
reaktif.

Reduksi

Enzim sitokrom P450 juga penting untuk reaksi reduksi. Dalam kondisi
tekanan parsial oksigen rendah, enzim sitokrom P450 mentransfer elektron secara
langsung ke substrat seperti halotan daripada oksigen. Keuntungan elektron yang
diberikan pada substrat ini terjadi hanya jika jumlah oksigen tidak mencukupi
hadir untuk bersaing dengan elektron.

Konjugasi

Konjugasi dengan asam glukuronat melibatkan enzim sitokrom P450.

Asam glukoronon disintesis dari glukosa dan ditambahkan ke obat terlarut lipida

14
untuk membuatnya mudah larut dalam air. Konjugat glukoronida yang larut dalam
air kemudian diekskresikan dalam cairan empedu dan urin. Pada bayi prematur,
aktivitas enzim mikrosomal berkurang mengganggu konjugasi, yang
menyebabkan hiperbilirubinemia neonatal dan risiko ensefalopati bilirubin.
Kemampuan konjugasi yang dikurangi pada neonatus meningkatkan efek dan
potensi toksisitas obat yang biasanya tidak aktif dengan konjugasi dengan asam
glukuronat.

Hidrolisis

Enzim yang bertanggung jawab untuk hidrolisis obat-obatan, biasanya

pada ikatan ester, tidak melibatkan sistem enzim sitokrom P450. Hidrolisis sering
terjadi di luar hati. Sebagai contoh, remifentanil, suksinilkolin, esmolol, dan
anestesi lokal ester dibersihkan dalam plasma dan jaringan melalui hidrolisis ester.

Enzim Tahap II

Enzim II meliputi glucuronosyltrasferases, glutathione-S-transferases, N-asetil-

transferase, dan sulfotransferase. Uridine diphosphate glucuronosyltransferase
mengkatalisis penambahan asam glukuronat kovalen ke berbagai senyawa
endogen dan eksogen, membuatnya lebih mudah larut dalam air. Glucuronidasi
adalah jalur metabolisme penting untuk beberapa obat yang digunakan selama
anestesi, termasuk propofol, morfin (menghasilkan morfin-3-glukuronida dan
morfin-6-glukurukur kinida yang aktif secara farmakologis), dan midazolam
(menghasilkan 1-hydroxymidazolam yang aktif secara farmakologis). Enzim
Glutathione-S-transferase (GST) terutama merupakan sistem pertahanan untuk
detoksifikasi dan perlindungan terhadap stres oksidatif. N-asetilasi yang
dikatalisis oleh N-asetil-transferase (NAT) adalah reaksi fase II yang umum untuk
metabolisme amina aromatik heterosiklik (terutama serotonin) dan arylamin,
termasuk inaktivasi isoniazid.

15