CD 56

Immunol depan . 2017; 8: 892.

Diterbitkan online 2017 24 Juli doi: [ 10.3389 / fimmu.2017.00892 ]

PMCID : PMC5522883

PMID: 28791027

CD56 dalam Sistem Kekebalan Tubuh: Lebih Dari Penanda untuk

Sitotoksisitas?
Heleen H. Van Acker , 1, * Anna Capsomidis , 2 Evelien L. Smits , 1, 3, 4 dan Viggo F. Van Tendeloo 1

Informasi penulis Catatan artikel Hak Cipta dan Informasi Lisensi Penafian

Artikel ini telah dikutip oleh artikel lain di PMC.

Abstrak
Go to:

pengantar
Molekul adhesi sel saraf (NCAM), juga dikenal sebagai CD56, adalah anggota dari superfamili
imunoglobulin yang terlibat dalam apa yang disebut interaksi homophilic dan heterophilic. Tiga
isoform utama ada pada CD56 (NCAM-120, NCAM-140, dan NCAM-180), semua dihasilkan
oleh splicing alternatif dari satu gen tunggal, berbeda dalam panjang domain intraseluler mereka
( 1 ). CD56 sering dianggap sebagai penanda komitmen garis keturunan saraf karena lokasi
penemuannya ( 2 ). Namun, ekspresi CD56 juga ditemukan dalam, antara lain, sistem
hematopoietik. Di sini, ekspresi CD56 paling ketat terkait dengan, tetapi tentu tidak terbatas
pada, natural killer (NK) cells (Gambar ( Figure1)1 ) ( 3 ). CD56 telah terdeteksi pada sel limfoid
lainnya, termasuk gamma delta (γδ) sel T dan sel T CD8 + yang diaktifkan, serta pada sel dendritik
(DC) ( 4 - 6 ). Juga, di sumsum tulang, di tempat di mana hematopoiesis terjadi, CD56
memenuhi peran penting. Sel stroma Mesenchymal menyediakan ceruk untuk sel-sel induk
hematopoietik oleh, antara lain , ekspresi molekul adhesi yang terdiri dari CD56,
mempertahankan hematopoiesis jangka panjang ( 7 , 8 ). Di sisi lain, ekspresi CD56
menyimpang terlihat dalam berbagai keganasan hematologi [misalnya, multiple myeloma dan
leukemia ( 9 , 10 )] serta tumor padat [misalnya, kanker paru-paru, kanker ovarium, dan
neuroblastoma ( 11 - 13 ) ]. Selain itu, defisiensi numerik dan fungsional dan perubahan
fenotipik sel-sel kekebalan CD56 + telah dilaporkan pada pasien dengan berbagai penyakit
menular, autoimun atau ganas (Tabel 1 ).
 Buka di jendela terpisah

Gambar 1

CD56 dalam sistem kekebalan tubuh, tokoh yang hidup kembali. Singkatan: αβ T, sel T alpha beta; γδ T,
gamma delta T cell; APC, sel yang menghadirkan antigen; CTL, limfosit T sitotoksik; DC, sel
dendritik; IL, interleukin; IFN, interferon; lnc, panjang non-coding; Sel NK, sel pembunuh alami; SC, sel
yang tertekan;TCR, reseptor sel T.

Tabel 1
Ekspresi CD56 pada sel kekebalan dalam penyakit.
Penyakit Tipe sel Efek Referensi

Kanker

Kanker (umum) Monocytes ↑ angka yang lebih tinggi ( 14 )

Melanoma metastatik Sel T alpha ↑ pada pasien yang menanggapi terapi anti-PD-1 ( 15 )
beta (αβ)

Tumor padat (lanjutan) Sel T αβ ↑ setelah imunoradioterapi → suntik CD56 + limfosit T ( 16 )

sitotoksik (CTLs) ↑ remisi lengkap

Kanker kandung kemih Sel natural ↑ pada bacillus pasien yang diobati Calmette – Guérin ( 17 )
killer (NK)

Karsinoma sel skuamosa Sel dendritik CD56 + DC subset tidak ada di kelenjar getah bening ( 18 )
kepala dan leher (DC) metastatik

Karsinoma hepatoseluler Sel T αβ FOXP3 + CD3 + CD4 + CD56 + limfosit infiltrat tumor ( 19 )
berbanding terbalik dengan kelangsungan hidup
Penyakit Tipe sel Efek Referensi

Metastasis hati asal Sel delta ↑ ekspresi CD56 ( 20 )

kolon Gamma (γδ)

Karsinoma tiroid papiler Monocytes CD14 + CD56 + monosit menyusup menjadi lesi tumor ( 14 )

Leukemia myeloid akut γδ Sel T ↑ ekspresi CD56 (6)

Mieloma asimtomatik Sel NK ↑ ekspresi pada pasien yang menerima terapi ( 21 )

lenalidomide dan DC dosis rendah

Penyakit menular

HIV Sel NK CD56 disfungsional - sel NK ( 22 )

Sel T αβ CD56 + CD8 + deplesi sel T, tetapi tidak di penekan virus ( 23 )

alami
Penyakit Tipe sel Efek Referensi

γδ Sel T CD56 + γδ Penipisan sel T, tetapi tidak di penekan virus ( 24 )

alami

Hepatitis C kronis Sel NK CD56 disfungsional - sel NK ( 25 )

γδ Sel T ↑ ekspresi CD56 ( 26 )

Cytomegalovirus Sel NK CD56 disfungsional - sel NK ( 27 )

Hantavirus Sel NK CD56 disfungsional - sel NK ( 28 )

Gangguan autoimun

Penyakit Crohn Monocytes ↑ angka yang lebih tinggi ( 29 )

Penyakit Tipe sel Efek Referensi

Multiple sclerosis Sel T αβ Sel CD56 + CD4 + CD4 spesifik Myelin membunuh ( 30 )
oligodendrocytes

Sel T αβ Fingolimod ↑ CD56 + sel T dalam darah perifer ( 31 )

Sklerosis sistemik Sel T αβ ↑ CD56 + perekrutan CTL ke jaringan yang terkena ( 32 )

dampak

Miastenia gravis okuler Sel NK CD56 disfungsional - sel NK ( 33 )

Psorias Sel T αβ ↑ CD56 + perekrutan CTL ke jaringan yang terkena ( 32 )

dampak

Radang sendi Monocytes ↑ angka yang lebih tinggi → pengobatan dengan ( 34 )

etanercept ↓ = respons yang lebih baik

Buka di jendela terpisah

Go to:

Ekspresi CD56 pada Sel Imun Manusia di Kesehatan dan Penyakit

Sel NK
Sel pembunuh alami adalah anggota prototipe dari sel bawaan limfoid (ILC) keluarga dan
ditandai pada manusia oleh ekspresi penanda fenotipik CD56 dengan tidak adanya CD3. Mereka
biasanya dibagi lagi menjadi dua subset berdasarkan ekspresi tingkat permukaan mereka dari
CD56 ( 3 ). Sedangkan sebagian besar sel NK dalam darah perifer adalah CD56 redup , sel
CD4 terang CD56 lebih melimpah di jaringan.Sampai saat ini secara luas diyakini bahwa CD56 sel
NK terang lebih unggul dalam memproduksi sitokin pro-inflamasi, dan CD56 sel NK
dimodifikasikan sebagai lebih sitotoksik subset. Sebaliknya, CD56 sel NKterang merespon lebih
baik terhadap faktor-faktor terlarut, sedangkan subset redup CD56 merespon lebih baik terhadap
reseptor mengikat ligan berlabuh pada sel lain ( 35 ). Sel NK memiliki peran sentral dalam
respon imun seluler, yang terdiri dari surveilans sel tumor seperti yang ditunjukkan dalam
pengaturan transplantasi sel induk hematopoietik (HSCT). Penemuan sel NK alloreaktif yang
berasal dari donor yang ada di HLA haploidentical graft sel-T habis untuk HSCT adalah tonggak
sejarah di bidang terapi sel NK ( 36 - 38 ).
Sampai saat ini, alasan mengapa sel-sel NK, dan sel-sel kekebalan tubuh secara umum,
menyatakan CD56 tetap tidak terjawab. Namun, ada hubungan yang jelas dengan tingkat
aktivasi. Ekspresi CD56 karenanya dapat digunakan sebagai penanda aktivasi fenotipik, mirip
dengan penggunaan CD69 dan HLA-DR ( 39 - 41 ). Sebagai contoh, pada aktivasi dimediasi
vaksin DC, CD56 yang terang dan CD56 meredupkan subset sel NK meningkatkan ekspresi mereka dari
CD56 ( 39 , 41 ). Hal yang sama berlaku untuk sel NK yang diperluas yang disiapkan untuk
transfer adoptif menggunakan sel antigen-presenting buatan ( 40 ). Oleh karena itu tidak
mengherankan bahwa pengaturan DC, berbeda dengan rekan imunostimulan yang matang, tidak
memiliki kemampuan untuk meningkatkan ekspresi dari CD56 pada CD56 dim NK cells
( 42 ). Selain itu, ini berlaku tidak hanya untuk stimulasi sel NK yang dimediasi oleh DC. Setelah
aktivasi, CD56 sel NK dimet dapat mengadopsi immunophenotype seperti -pada CD56 atau
meningkatkan ekspresi CD56 mereka secara umum ( 17 , 21 , 43 , 44 ). Sebaliknya, sel NK yang
terkena imunosupresif mengurangi pengaturan ekspresi CD56 mereka, bersamaan dengan
penghapusan sitotoksisitas mereka ( 45 ). Hal ini, antara lain, ditunjukkan untuk faktor-faktor
yang ada dalam plasma pasien leukemia limfositik kronis ( 45 ). Untuk mendukung peran
fungsional CD56, eksosom yang dirilis oleh sel NK mengekspresikan CD56 juga ( 46 ).Karena
exosomes adalah vesikula yang diturunkan dari sel, yang mungkin memiliki peran dalam respon
imun, ekspresi CD56 berfungsi dengan segala kemungkinan, seperti protein pembunuh terlampir
(yaitu, FasL, perforin) ( 46 ). Salah satu peran yang mungkin bisa, misalnya, adhesi sel NK
exosomes ke sel target ( 47 ).
Terakhir, perlu dicatat bahwa ada juga sub-populasi sel CD56 - NK, yaitu CD3 - CD4 - CD14 -
CD19 -CD16 + NKp46 + limfosit ( 25 , 48 ). Sementara CD56 - sel NK jarang ditemukan pada
individu yang sehat ( 25 ), peningkatan kadar sel CD56 - NK biasanya ditemukan pada pasien
dengan beberapa kondisi patologis, termasuk HIV ( 22 ), hepatitis C kronis ( 25 ),
cytomegalovirus manusia ( 27 ) dan infeksi hantavirus ( 28 ), gangguan autoimun ( 33 ), dan
setelah transplantasi sel hematopoietik (stem) ( 49 , 50 ).Dalam semua pengaturan beragam ini,
CD56 - sel NK dilaporkan disfungsional atau terganggu dengan mengacu pada kapasitas sitolit
dan produksi sitokin. Sayangnya, penuaan per se juga dapat memiliki efek merusak pada
kapasitas fungsional sel NK. Redistribusi subset sel NK dikonfirmasi pada lansia, di mana
proporsi disfungsi CD56 - NK sel subset meningkat ( 51 ). Secara keseluruhan, data ini
menekankan hubungan antara ekspresi CD56 dan fungsi efektor NK.

αβ T Sel
Respon imun adaptif yang dimediasi sel terutama disebabkan oleh sel T konvensional. Ekspresi
CD56 pada sel T αβ ini, mirip dengan sel NK, terkait dengan fungsi efektor kuat dalam usus
manusia, hati, dan darah perifer ( 52-54 ). Lebih khusus lagi, ekspresi permukaan CD56 pada sel
T berkorelasi baik dengan ekspresi CD16, NKG2A / D, NKp44 / 46, CD122, dan DNAM-1,
perforin intrasitoplasma tinggi dan konten granzyme B, dan fungsi CD8 + sitotoksik T limfosit
(CTL). ( 23 , 53 - 57 ). Selain itu, sel T CD56 + dapat melakukan aktivitas pembunuhan sel
seperti NK dalam lingkungan pro-inflamasi ( 54 , 57 ). Sifat ini terutama disebabkan oleh sel-sel
reseptor Ig-like cell (KIR) + sel dalam fraksi sel CD56 + T ( 57 ). Semua yang disebutkan di atas
menunjukkan hubungan antara akuisisi CD56 oleh sel T dengan peningkatan reseptor sel T
(TCR) dan potensi sitotoksik seperti NK. Karena CD56 juga berkorelasi dengan ekspresi protein
anti-apoptosis Bcl-2, peningkatan resistensi terhadap apoptosis dianjurkan ( 54 ). Kedua, sel T
CD56 + berbagi dengan sel NK kapasitas untuk memproduksi interferon (IFN) -γ pada
interleukin (IL) -15 atau IL-12 + IL-18 pengobatan ( 53 ). Produksi sitokin pro-inflamasi ini juga
terlihat setelah stimulasi dengan sinyal aktivasi imun lainnya seperti stimulasi CD3 ( 4 ),
keterlibatan molekul adhesi sel CD2 (LFA-1) ( 52 ), atau adanya patogen infeksi. Misalnya, sel T
CD56 + menghasilkan IFN-γ di hadapan Bacillus Calmette – Guérin , serta sebagai respons
terhadap makrofag yang terinfeksi Salmonella typhimurium ( 53). Respon sitokin pro-inflamasi
ini, di sisi lain, hampir tidak terdeteksi di CD56 mereka - rekan - rekan ( 53). Selanjutnya,
regulasi (IL-10) dan T helper 2 (IL-4 dan IL-5) produksi sitokin oleh sel T CD56 + marjinal
( 4 , 52 ). Selanjutnya, sel CD56 + T mukosa menunjukkan potensi proliferasi yang
dikompromikan dibandingkan dengan CD56 mereka - rekan - rekan, karakteristik untuk keadaan
matang mereka ( 52 ).Namun demikian, sel T CD56 + memberikan sinyal peningkatan proliferasi
setelah aktivasi global untuk sel kekebalan lainnya, respon imun mediasi dengan cara yang
bergantung pada kontak ( 52 ).
Sifat-sifat ini membuat sel T CD56 + menarik target potensial untuk terapi untuk penyakit infeksi
dan penyakit yang dimediasi imun serta kanker. Sebagai contoh, dalam melanoma metastatik,
populasi sel T yang berbeda dengan ekspresi HLA-DR dan CD56 yang tinggi meningkat sebesar
sembilan kali lipat pada pasien yang merespon terapi anti-PD-1 ( 15 ). Sejalan dengan ini,
immunoradiotherapy menambah kelimpahan sel CD8 + CD56 + yang bersirkulasi pada pasien
kanker lanjut ( 16 ). Menariknya, menyuntikkan pasien yang gagal untuk merespon
imunoradioterapi dengan CD56 + CTL ke dalam lesi metastasis rekuren mereka mengakibatkan
59% dari remisi lengkap di situs ini ( 16 ). Pada catatan ini, kami ingin menyentuh sel-sel
cytokine-induced killers (CIK) yang termasuk dalam kelompok sel limfosit T seperti sel T,
dimana sel CD56 + CIK mewakili jenis sel dengan kemampuan membunuh tumor tertinggi
( 58 , 59 ). Meskipun sel CIK berada di luar lingkup tinjauan ini, kami ingin mengarahkan
pembaca ke Schmeel et al. ( 59 ) dan Mesiano dkk. ( 58 ) untuk tinjauan komprehensif.
Melanjutkan ke penyakit infeksi, CD56-mengekspresikan sel CD8 + T ditemukan habis pada
pasien HIV +(pada terapi), tetapi tidak di penekan virus alami, yaitu pasien elit menekan replikasi
HIV tanpa ART ( 23 ).Hal ini dapat menjadi penting mengingat bahwa terapi antiretroviral
hingga saat ini, menunjukkan penekanan HIV yang efektif dan rekonstitusi sel T CD4, masih
gagal untuk mengembalikan fungsi efektor sel T litik CD8 + yang dibutuhkan untuk membasmi
virus reservoir. Salah satu alasan di balik kehilangan sel T CD56 + ini bisa menjadi ekspresi tinggi
dari penanda kelelahan TIM-3 pada CD56 + sel T pasien HIV, sedangkan ini tidak terlihat untuk
sel T CD56 + pasien elit. Oleh karena itu, kelelahan kekebalan tubuh merupakan mekanisme
potensial untuk penipisan sel CD56 + CD8 + ( 23 ).
Mengenai penyakit autoimun, pasien yang menderita sklerosis sistemik, terutama mereka yang
memiliki pola kapiler aktif atau terlambat atau dengan gangguan paru berat, mengalami
penurunan jumlah sirkulasi CD56 + CTL dibandingkan dengan orang sehat ( 60 ). Meskipun
mekanisme yang berbeda mungkin terlibat, penurunan sel CD56 + T dalam darah perifer ini
menghasilkan setidaknya sebagian dari perekrutan dan / atau perdagangan sel-sel ini ke jaringan
yang terkena, di mana mereka menyebabkan cedera sel endotel dan apoptosis ( 32 ) . Penurunan
jumlah sel CD56 + T selanjutnya tidak hanya karakteristik scleroderma tetapi juga penyakit
autoimun lainnya, misalnya, psoriasis ( 32 ). Selain itu, dalam multiple sclerosis, sel
CD56 + CD4 + sel-T cytotoxic spesifik myelin dijelaskan, membunuh oligodendrocytes dalam
cara dimediasi NKG2C ( 30 ). Oleh karena itu perlu dicatat bahwa tidak hanya CD56 + CTL
tetapi juga sel CD5 + CD4 + sitotoksik ada, terletak pada akar patogenesis penyakit. Sebagai
akibatnya, dampak strategi pengobatan (baru) untuk multiple sclerosis pada fraksi sel imun
CD56 sangat penting. Fingolimod, modulator reseptor 1-fosfat sphingosine, diindikasikan
sebagai terapi tunggal yang memodifikasi penyakit pada pasien remap sklerosis multipel yang
sangat aktif. Khususnya, ternyata terapi fingolimod meningkatkan frekuensi sel T CD56 + dalam
darah perifer pada pasien multiple sclerosis, terutama selama relaps ( 31 ).
Dalam analogi dengan sel NK, penuaan menginduksi melemahnya sistem kekebalan adaptif,
umumnya disebut sebagai immunosenescence ( 61 , 62 ). Hal ini disertai dengan akumulasi sel-
sel yang menggabungkan fitur-fitur dari kedua lengan sistem imun yang bawaan dan adaptif,
kemungkinan besar untuk mengkompensasi defek fungsional dari sel NK dan CD8 + T
konvensional dengan usia. Berbeda dengan sel T yang habis, sel CD45RA (CD8 + ) T (TEMRA)
yang terdiferensiasi berbeda-beda adalah sel T efektor dengan kompetensi lengkap. Mereka
mengembangkan fitur sel NK yang terdiri dari peningkatan reseptor sel NK, termasuk CD56. Sel
TEMRA menggunakan mesin sel NK yang mereka peroleh untuk mempertahankan fungsi
efektor yang cepat sepanjang hidup, mengatasi peningkatan beban tumor dan infeksi pada orang
tua ( 61 , 62 ).
Sebagai pernyataan akhir, tidak semua sel T CD56 menunjukkan definisi kapasitas penguat
imun. Di tempat tidur tumor pasien dengan karsinoma hepatoseluler, populasi
FOXP3 + CD3 + CD4 + CD56 +dengan fungsi imunosupresif telah ditemukan (mirip dengan
regulatory T cells) ( 19 ). Sebagai perbandingan, sel FOXP3 + jarang terdeteksi pada populasi
CD3 + CD56 + dari jaringan non-kanker yang berdekatan dan sama sekali tidak ada dari jaringan
hati normal ( 19 ). Prevalensi FOXP3 + CD4 + CD56 +T sel di limfosit tumor-infiltrasi (TIL) juga
ditemukan berkorelasi terbalik dengan kelangsungan hidup pasien ( 19 ). Selain FOXP3 + TIL,
subset sel kekebalan lainnya mungkin juga memberikan pengaruh regulasi / penekan yang kuat
terhadap respon imun yang dimediasi sel. Dalam glioblastoma manusia, proporsi yang signifikan
dari TIL adalah CD3 + CD4 + CD56 + sel T imunosupresif ( 63 ). Di sini juga, hanya sebagian
kecil CD3 + limfosit perifer yang diekspresikan CD56 ( 63 ). Tumor intrakranial non-glial
lainnya, termasuk meningioma dan metastatic non-small cell lung cancer, menunjukkan
bagaimanapun tidak ada akumulasi CD4 + CD56 + pada tumor ( 63 ). Oleh karena itu perlu untuk
mempertimbangkan bahwa profil yang menguntungkan dari sel T CD56 + mungkin tergantung
pada subset sel T dan / atau sensitif terhadap perubahan oleh lingkungan mikro tumor, dengan
variasi antara jenis kanker. Mengenai yang terakhir, penekanan khusus harus diberikan kepada
tingkat ekspresi CD56 pada sel-sel tumor, mengingat glioblastoma diketahui mengekspresikan
CD56, sedangkan, misalnya, kanker paru-paru sel non-kecil umumnya tidak.
γδ T Sel
Sel T delta Gamma adalah prototipe sel T “tidak konvensional”, yang didefinisikan oleh ekspresi
TCR yang terdiri dari rantai γ dan δ. Meskipun mereka hanya merupakan kurang dari 5% dari
semua limfosit T, peran mereka dalam sistem kekebalan tubuh seharusnya tidak diremehkan. Sel
T memiliki berbagai sifat fungsional termasuk pembunuhan bawaan, tropisme tumor, dukungan
sel DC, sel T, dan fungsi sel NK, dan, seperti yang baru-baru ini ditunjukkan, juga kemampuan
presentasi antigen ( 64 - 67 ). Selain itu, proporsi sel T CD56 + appears tampaknya ditentukan
oleh tingkat aktivasi mereka ( 6 , 20 ).
Sinyal yang berbeda mampu menginduksi γδ Aktivasi sel T termasuk phosphoantigens, sitokin,
mengaktifkan reseptor, dan sinyal dimediasi TCR ( 65 , 68 - 70 ). Sebagai contoh utama,
stimulasi sel T with terisolasi dengan isopentenil pirofosfat (IPP), isoprenoid phosphoantigen
yang berasal dari turunan Ivalonat, dan sitokin IL-2 atau IL-15 mengarah ke peningkatan regulasi
CD56 secara signifikan dengan CD69 dan HLA-DR ( 6 ). Aktivasi sel γδ T dengan IL-15 dan
pirofosfat isoprenoid menginduksi lebih lanjut ekspresi IL-15Rα, CD96, CD161, dan perforin,
semua penanda sel sitotoksik ( 71 ). Stimulasi sel γδ T dari donor HIV + dengan IL-18 dan IPP,
tidak hanya menghasilkan proliferasi sel but T tetapi juga pada ekspresi CD56, NKG2D, dan
CD107a yang lebih tinggi ( 72 ). Fenotip sitotoksik dari semua sel efektor CD56 + ini puts T
mengedepankan bahwa CD56 dapat menjadi penanda sel efektor sejati γδ T. Hal ini memang
diekspresikan pada bagian sel T manusia yang sangat sitotoksik. CD56-expressing, tetapi tidak
CD56 - , IPP-diperluas γδ Sel T membunuh karsinoma sel skuamosa kepala dan leher melalui
jalur perforin-granzim ( 73 ). Namun, netralisasi CD56 sendiri tidak mempengaruhi CD56 + “ T
cell-mediated killing of tumor cells ( 73 ). Selain sitotoksisitas, efektor CD56 + γδ Sel T cepat
menghasilkan sejumlah besar IFN-γ setelah stimulasi ( 71 ) dan memiliki peningkatan resistensi
terhadap Fas ligan dan apoptosis yang diinduksi secara kimia ( 73 ). Yang mencolok, ekspresi
CD56 terkuat dalam sel T non non-proliferasi dan secara bertahap menghilang dengan jumlah
pembelahan sel ( 71 ). Secara bersama-sama, CD56 mendefinisikan γδ sel T dengan aktivitas
antitumor yang meningkat, mengidentifikasi subset sel T yang kuat untuk pengobatan kanker
yang efektif.
Dalam konteks imunoterapi, sel γδ T yang diperluas untuk transfer angkat menunjukkan ekspresi
CD56 yang disempurnakan juga ( 6 ). Namun, pengamatan ini hanya dilakukan pada donor yang
sehat.Sebaliknya, γδ Sel T pada pasien leukemia myeloid akut menunjukkan tingkat CD56 sudah
meningkat, dan setelah ekspansi, bahkan penurunan regulasi CD56 diamati ( 6 ). Peningkatan
ekspresi CD56 oleh sel-sel γδT juga terlihat pada pasien dengan tumor padat, misalnya, dalam
sel γδT yang terkait dengan metastasis hati asal kolonik ( 20 ), dan penyakit infeksi, termasuk
infeksi virus hepatitis C kronis ( 26 ). Menariknya, sementara proporsi CD56 + γδ T sel secara
dramatis menurun pada pasien dengan penyakit HIV, dan tidak kembali ke tingkat normal
bahkan setelah terapi antiretroviral yang berkepanjangan, penekan virus alami memiliki tingkat
CD56 + γδ T sel yang tidak terpengaruh dan berfungsi sama dengan yang sehat. kontrol ( 24 ).

Sel Dendritik
Mengingat fungsi utama mereka untuk menangkap, memproses, dan menyajikan antigen ke sel
T, DC memainkan peran penting dalam merangsang kekebalan adaptif (antigen-spesifik). Secara
umum, fungsi efektor litik tidak dikaitkan secara klasik dengan DC. Namun, telah ditunjukkan
bahwa baik plasmacytoid dan DC myeloid dapat mengadaptasi fenotipe CD56 + dan memperoleh
fungsi sitotoksik ( 5 ).Plasmacytoid DCs diaktifkan oleh vaksin ensefalitis tick-borne
Frühsommer meningoencephalitis menampilkan ekspresi CD56 tinggi, bertepatan dengan
peningkatan ekspresi kematian ligand 1 yang diprogram, granzim B, TNF-terkait ligan pemicu-
apoptosis (TRAIL), dan fungsi efektor. Menariknya, penetralisir CD56 tidak menyebabkan
berkurangnya lisis spesifik dari sel tumor ( 74 ). Selanjutnya, CD56 + monocyte yang diturunkan
IL-15 DC memiliki fungsi efektor litik yang lebih jelas terhadap sel tumor dibandingkan dengan
CD56 mereka - rekan - rekan, disertai dengan peningkatan tingkat TRAIL dan granzim B, serta
kapasitas antigen-presentasi yang superior ( 75 ) . Demikian pula, CD56 + IFN-α DC
menunjukkan aktivitas sitolitik yang dimediasi TRAIL terhadap sel tumor ( 76 ). Selain
mengerahkan aktivitas sitolitik langsung, CD56 + DC memiliki kapasitas antigen-menyajikan
kuat juga ( 74 - 76 ) dan sangat efektif untuk mendorong aktivasi limfosit bawaan
( 41 , 77 , 78 ). Sayangnya, sel-sel ganas tampaknya menonaktifkan subset DC ini
( 18 , 76 ). Ekspresi CD56 + pada plasmacytoid dan DC myeloid mengalami penurunan regulasi
setelah kontak dengan sel karsinoma sel skuamosa kepala dan leher secara in vitro , dan subset
CD56 + DC tidak ada di kelenjar getah bening metastatik ( 18 , 76 ).

Monocytes
Salah satu fungsi penting dari monosit adalah kontribusi mereka untuk pembaharuan DC (dan
beberapa makrofag jaringan) terutama di bawah kondisi peradangan. CD14 + CD56 + monocytes,
yang dapat berfungsi sebagai prekursor potensial dari CD56 + DC, telah ditemukan dalam darah
perifer manusia ( 14 ).Mereka mampu menyusup ke lesi tumor dan memiliki aktivitas sitolitik
langsung menuju sel-sel ganas setelah aktivasi ( 14 ). Menariknya, pasien kanker, baik dengan
tumor padat dan keganasan hematologi, mengungkapkan jumlah yang jauh lebih tinggi dari
subset monosit ini dibandingkan dengan kontrol yang sehat ( 14 ). Namun, ada korelasi negatif
antara besarnya penyebaran tumor dan jumlah monosit CD56 + ( 14 ). Ini mungkin menunjukkan
fakta bahwa sel-sel ini mungkin memainkan peran dalam toleransi kekebalan tubuh atau, dalam
analogi dengan DC, bahwa monosit CD56 + sedang downregulated oleh lingkungan tumor
( 79 ). Konsonan dengan meningkatnya prevalensi CD56 + monosit pada pasien kanker, subset
ini juga ditemukan meningkat pada penyakit autoimun, seperti penyakit Crohn dan rheumatoid
arthritis ( 29 , 34 ). Dari sudut pandang terapi, pasien dengan rheumatoid arthritis diobati dengan
etanercept, inhibitor TNF-α, menunjukkan penurunan subset monosit CD56 + , terkait dengan
respon yang lebih baik terhadap pengobatan ( 34 ). Hal ini sejalan dengan asumsi bahwa monosit
CD56 + menjadi bagian dari respon imun seluler yang aktif.
Go to:

Ekspresi CD56 dalam Spesies Lain

Mengingat fakta bahwa banyak hewan laboratorium digunakan sebagai model praklinis untuk
penyakit manusia atau penelitian biomedis dasar, gambaran singkat ekspresi CD56 pada spesies
lain dijamin, terutama karena pola ekspresi CD56 berbeda nyata dari yang ditemukan pada
manusia. Sel NK dari hewan pengerat, misalnya, hewan kecil yang paling sering digunakan,
tidak mengekspresikan CD56 sama sekali.Sebaliknya, mereka umumnya diidentifikasi oleh
ekspresi mereka DX5 / CD49b atau NKR-P1C pada tikus, atau NKR-P1A pada tikus, dengan
tidak adanya CD3 ( 80 ). Dari catatan, data terbaru menunjukkan hubungan perkembangan atau
garis keturunan antara tikus ILC dan darah manusia CD56 sel NK terang , sementara gen signature
sel NK tikus ternyata diperkaya di CD56 manusia dim NK sel ( 81 ). Namun, perdebatan saat ini
pada sel NK vs tipe ILC ( 82 , 83 ) berada di luar ruang lingkup tinjauan ini. Meskipun
menunjukkan kemiripan yang jauh lebih besar dengan sel NK manusia, dibandingkan dengan sel
NK tikus, sel NK dari primata non-manusia, seperti cynomolgus dan rhesus macaques, umumnya
juga memiliki ekspresi CD56 ( 84 , 85 ). Di sisi lain, mayoritas monosit primata non-manusia
mengekspresikan CD56 ( 85 , 86 ). Mempertimbangkan ekspresi protein CD56 pada sel-sel
kekebalan tubuh tampaknya sangat bergantung pada interspesies, masih harus ditangani apakah
ada peran fungsional spesifik untuk molekul ini pada sel-sel kekebalan (manusia).
Go to:

Upregulation, Binding Interactions, dan Functionality

Sebagaimana dinyatakan di atas, ada bukti bahwa ekspresi CD56 sering dikaitkan dengan
aktivasi atau sitotoksisitas dalam sel kekebalan. Ini membawa ke depan pertanyaan, apakah
CD56 hanyalah indikator / penanda dari keadaan sel yang diaktifkan atau jika aktif terlibat dalam
fungsi efektor imun. Selain itu, mengingat penemuan target masa depan untuk imunoterapi,
menarik untuk menjelaskan proses molekuler yang menimbulkan ekspresi molekul ini. Dalam
konteks ini telah ditunjukkan bahwa proporsi subset sel T yang mengekspresikan permukaan
CD56 secara drastis berkurang pada pasien defisiensi IL-12/23, menunjukkan bahwa keberadaan
IL-12/23 adalah wajib untuk perluasan CD56. + Sel T ( 53 ). Tentu saja, temuan ini tidak
membuktikan bahwa stimulasi IL-12/23 mengarah pada peningkatan regulasi langsung CD56,
terutama karena pasien-pasien ini tidak menunjukkan perubahan dalam CD56 mereka yang redup /
terang
NK sel subset ( 53 ). Di sisi lain, pembiakan sel NK dengan IL-15 mengarah ke peningkatan
regulasi CD56 pada CD56 terang dan CD56 dim NK sel, seiring dengan peningkatan ekspresi
reseptor mengaktifkan NK sel NKG2D, NKp30, dan NKp46 ( 87 ). Pergeseran yang sama dalam
fenotipe juga diamati pada pasien HSCT alogenik, di mana perubahan terbesar diamati pada
bulan posttransplant awal, periode di mana tingkat IL-15 puncak ( 87 ). Selain itu, ada bukti
bahwa ekspresi CD56 pada CD56 - sel T dapat diinduksi oleh stimulasi IL-15 ( 54 ). Purified
CD8 + CD56 - Sel T mengekspres de novo CD56 setelah 12 hari kultur dengan IL-15
( 54 ). Demikian juga, sel-sel T tali pusat umbilical memperoleh CD56 setelah kultur di IL-15
( 56 ). Oleh karena itu, dengan beberapa kepastian, dapat dinyatakan bahwa sitokin pleiotropik
IL-15, pengatur homeostasis yang terdokumentasi dengan baik dan aktivasi kekebalan bawaan
dan adaptif, menginduksi ekspresi CD56 pada sel imun yang mengandung IL-2 / IL- Unit 15Rβ
seperti sel NK dan sel T ( 88 , 89 ). Namun, mekanisme pastinya masih belum jelas. Selain itu,
berdasarkan literatur yang tersedia mengenai hal ini, tidak mungkin IL-15 adalah satu-satunya
faktor yang mampu memiliki efek langsung pada ekspresi pada CD56. Sebagai contoh, efek
serupa pada ekspresi CD56 telah dijelaskan untuk CD3 / TCR-dimediasi aktivasi sel T ( 4 ).
Pada tingkat molekuler, RNA non-coding (lnc) panjang mengatur output regulasi genetik,
berpartisipasi dalam diferensiasi sel dan fungsi ( 90 ). Baru-baru ini,
lncRNA AB128931 atau lnc -CD56 telah ditemukan dalam sel NK, berkorelasi positif dengan
ekspresi CD56 ( 91 ). Juga, lnc-CD56 knockdown mengurangi transkripsi CD56, memberikan
bukti bahwa fungsi lnc-CD56 sebagai pengatur positif CD56 ( 91 ). Namun, data tambahan
diperlukan untuk benar-benar mengkonfirmasi peran untuk lncRNA ini dalam ekspresi CD56
oleh sel-sel kekebalan pada umumnya.
Terakhir, dari sudut pandang fungsional, sayangnya, hingga saat ini, sangat sedikit yang
diketahui mengenai peran fungsional CD56 pada sel kekebalan. Salah satu fungsi kunci dalam
pengembangan sel NK adalah perilaku migrasi CD56-driven sel NK pada sel-sel stroma,
membentuk sinaps perkembangan ( 92 ). Sel NK memperoleh motilitas dengan maturasi
progresif, berkorelasi dengan ekspresi CD56 pada sel NK berkembang. Pemblokiran CD56
karena itu mengganggu baik motilitas dan pematangan sel NK ( 92 ).Sel kekebalan CD56 + juga
mampu membentuk sinaps imun yang kuat satu sama lain melalui pengikatan CD56. Misalnya,
CD56 + DC telah ditunjukkan untuk menginduksi aktivasi preferensial dan perluasan sel
CD56 + γδ T melalui CD56 ( 93 ). Secara khusus, interaksi homofilik antara molekul CD56 pada
sel CD56 + dapat dibentuk, termasuk sel-sel imun tetapi juga, misalnya, sel-sel tumor. Dengan
cara ini, sel CD56 +CIK mampu membunuh sel-sel leukemia CD56 + ( 94 ). Ini menyiratkan
bahwa merobohkan CD56 pada sel-sel efektor membuat mereka kurang sitotoksik terhadap sel
target CD56 + dan, sebaliknya, bahwa CD56 menurunkan regulasi pada sel target menghambat
lisis dimediasi CD56 ( 94 ).
Go to:

Kesimpulan dan Perspektif Masa Depan

Ekspresi hematopoietik dari CD56 tampaknya terbatas pada sel-sel kekebalan teraktivasi yang
menunjukkan beberapa tingkat sifat sitotoksik. Oleh karena itu tergoda untuk berspekulasi bahwa
CD56 bukan hanya penanda fenotipik sel NK. Sel T αβ, γδ Sel T, DC, monosit, dan mungkin
bahkan lebih banyak sel dari sistem kekebalan dapat meningkatkan regulasi atau neo-express
CD56 ketika diaktifkan.Ini menyiratkan beberapa kekhawatiran mengenai penelitian ilmiah saat
ini. Sebagai contoh, akan direkomendasikan untuk mempertimbangkan kembali penggunaan kit
seleksi negatif menggunakan CD56 sebagai penanda deplesi untuk sel NK. Kemungkinannya
adalah bahwa selain penghilangan sel NK juga berharga lainnya (diaktifkan) CD56 + jenis sel
darah putih akan habis berdampak pada uji yang diterapkan.Selanjutnya, dalam uji klinis saat ini,
pasien kanker dengan tumor CD56 + sedang diobati dengan lorvotuzumab mertansine, obat
antibodi target CD56 ( 95 ). Meskipun dalam studi praklinis lorvotuzumab terbukti menjanjikan
dalam pengobatan tumor CD56-positif, hasil ini tidak sepenuhnya diterjemahkan ke dalam
situasi manusia. Efek samping utama adalah tingkat infeksi dan kematian terkait infeksi setelah
penambahan lorvotuzumab ke terapi etoposide / carboplatin pada pasien dengan kanker paru-
paru sel kecil ( 95 ). Kombinasi agen dengan toksisitas hematologi yang diketahui adalah risiko,
tetapi berpotensi menipisnya sel kekebalan CD56 + memiliki risiko yang lebih besar. Jelaslah
bahwa penelitian lebih lanjut diperlukan pada peran ekspresi CD56 dalam sel-sel sistem
kekebalan tubuh. Mengklarifikasi peningkatan regulasi dan peran fungsional dari CD56 pada sel-
sel kekebalan karena itu harus dianggap sebagai prioritas, mempertimbangkan pilihan terapi
kekebalan saat ini dan masa depan kemungkinan besar akan mendapat manfaat darinya.