MODUL 2 BLOK 7 GRAVE’S DISEASE

Diagnosis Banding dan Diagnosis Kerja:

Grave’s Diseases

Usul Pemeriksaan Penunjang :

1. Tes fungsi tiroid

a. TSHs : 0,006 mlU/L
b. FT3 : 20,2 pg /ml
c. FT4 : 6,1 ng/dl
2. EKG : Sinus trakikardia

Penatalaksanaan:

Non medikamentosa :

1. Rawat inap di unit rawat semi intensif atau intensif

2. Infus NaCl 0,9% 1L/hari : uktuk akses iv
3. Konseling untuk menghentikan merokok,memulai terapi hipertiroid dengan kontrol
teratur

Medikamentosa :

1. B- adrenergik bloker : Propanolol 20-40 mg per oral tiap 6 jam

2. Antitiorid : Propiltiourasi; (PTU) 200-300 mg per oral tiap 6 jam
3. Larutan iodida : 5 teteas SSKI (Saturated Solution of Potassium Iodide) tiap 6 jam
diberikan 1 jam setelah PTU
4. Jika AF belum teratasi juga, bisa diberi deksamentason 2 mg/ IV tiap 6 jam
5. Antikoagulan oral : Warfarin 5 mg/ tab per hari, bisa dihentikan jika AF tidak rekuren
setelah 6 bulan terapi

Prognosis :

q.a.v : dubia ad bonam

q.a.f : dubia

INFORMASI INTI

KELENJAR TIROID

PENDAHULUAN

Berat dewasa : 25-30 gram

Secara anatomis : terletak di kanan kiri trakea, setinggi gelang trake ke 5 dan ke 6, kedua
bagian tersebut dihubungkan di depan trakea oleh bagian kelenjar yg disebut istmus

Sel-sel kelenjar tiroid mempunyai fungsi :

1. Pengambilan jodium dan sintesis hormon tiroid dari triglobulin

2. Membebaskan hormon dari tiroglobulin dan mensekresinya ke dalam sirkulasi darah

STRUKTUR KIMIAWI HORMON TIROID

Hormon tiroid merupakan gabungan dengan tiroglobulin. Tiroglobulin yang terdapat

dalam koloid merupakan glikoprotein , gugus KH adalah manosa, galaltosa dan glukosamin.
Proteinnya mengandung 115 gugus tirosin per molekul. BM tiroglobulin 660.000

SINTESIS HORMON TIROID

Sintesis hormon tiroid dibagi 2 kegiatan besar,yaitu :

1. Sintesis tiroglobulin
2. Pengelolahan iodium anroganik menjadi organik

I . Sintesis Tiroglobulin

Lobulus tiroid terdiri atas folikel-folikel yang dilapisi epitel selapis gepeng yang
mengelilingi lumen
folikel. Prazat hormon tiroid adalah tiroglobulin yang disintesis oleh endoplasmik reticulum
bagian kasar dari sel epitel, kemudian menuju endoplasmik reticulum badan halus akhirnya
mencapai badan-badan Golgi. Dalam perjalanan tersebut terjadi penambahan gugus
karbohidrat. Setelah susunan protein itu
lengkap maka molekul protein itu (tiroglobulin) bergerak ke arah apek dan disekresikan ke
dalam lumen folikel.
II . Metabolisme Iodida dan Hormon Tiroid

Bahan pembentuk yodium anorganik dalam tubuh sebagian besar diambil oleh
tiroid untuk sintesis hormon tiroid.Dari total 50 mg yodium dalam tubuh + 10 – 50 mg ada
dalam tiroid. Intake yodida normal seharihari+ 100 - 200 mg .TSH merangsang pengambilan
yodida oleh tiroid dan efek ini dihambat oleh puromycin. Yodida diserap terutama dalam
usus kecil, diangkut dalam plasma dalam bentuk ikatan yang lemah dengan protein + 2/3
dari yodida yang dimakan akan diekskresi oleh ginjal, yang + 1/3 diambil oleh kelenjar tiroid.
Sejumlah kecil yodida disekresi oleh kelenjar saliva lambung dan usus kecil dan sedikit dalam
ASI. Iodium memasuki tubuh dari makanan atau air dalam bentuk ion iodida atau iodat,
dalam lambung ion iodat diubah menjadi iodida

Iodinasi cincin fenolitik dari residu tirosin dalam tiroglobulin membentuk mono dan
diiodotirosin, yang digabungkan membentuk T4 dan T3.
Setelah pembentukan hormon di dalam folikel, maka hormon tersebut akan dikeluarkan
sesuai dengan kebutuhan. Dimulai dari koloid yang terdapat di dalam lumen folikel,
perubahan-perubahan kemudian terjadi dalam sel folikel yang membentuk pseudopodia
pada membran apikalis. Perubahan ini dirangsang oleh TSH, maka butir-butir koloid dan
pseudopodia akan terbentuk dalam beberapa menit. Afinitas dari sel-sel ini memerlukan
mikrotubuli yang utuh, suatu organel yang berlokasi di dekat membran apikalis. Segera
sesudah masuk ke dalam sel, butir-butir koloid itu akan dibawa oleh organel
tersebut ke arah basal, kemudian bergabung dengan lisozom yang mengandung hidrolase
yang penting untuk membebaskan yodoamino acid dari ikatan peptida. Sejauh yang
diketahui tidak ada mekanisme yang khusus dalam hal sekrasi hormon dari dalam sel yang
berdifusi ke pembuluh darah. Globulin ini dilepas oleh kelenjar tiroid melalui saluran limfe.
Mekanisme ini belum jelas diketahui, mungkin karena koloid menerobos melalui ruang
antar sel.
 HIPERTIROID

DEFINISI

Hipertiroid adalah abnormalitas kelenjar tiroid yang ditandai dengan meningkatnya

sekresi hormon tiroid meningkat dan tidak lagi dibawah pengaturan hipotalamus-hipofise.

Tirotoksikosis adalah sindrom klinis yang diakibatkan hormon tiroid berlebih

(endogen atau eksogen ). Tirotoksikosis dapat timbul tanpa hiperparatiroidime,paling sering
terjadi pada penderita dengan penggunaan tiroksin yang berlebih.

Hiperparatiroidisme dapat disebabkan bermacam-macam kelainan pada kelenjar

tiroid tetapi yang tersering adalah Penyakit Grave dan Strauma nodosa toksikosa.

ETIOLOGI dari hiperparatiroidisme:

Kelainan-kelainan yang menyebabkan hiperparatiroidisme dapat dibagi 2 golongan :

A. Kelainan yang disertai hiperfungsi tiroid ( RAIU meninggi )

1. Produksi TSH berlebih ( jarang ) :Tumor hipofise, resistensi hipofise terhadap hormon
tiroid.
2. Stimulator tiroid yang abnormal :( Berasal dari luar hipofise )
a. Graves’disease
b. Tumor trofoblastik
3. Otonomi tiroid yang intrinsik :
Terbentuk satu atau lebih area didalam tiroid dengan hiperfungsi otonom :
a.Adenoma dengan hiperfungsi
b. Toxic multinodular goiter

B. Kelainan-kelainan yang tidak disertai hiperfungsi tiroid ( RAIU rendah ).

1. Kelainan Penyimpanan hormon :
a. Tiroiditis subakut
b. Tiroiditis kronis dengan tirotoksikosis transien.
2. Sumber hormon ekstra-tiroid :
a. Tirotoksikosis faktisia
b. Jaringan tiroid ektopik :
1. Struma ovari
2. Karsinoma follikuler metastatik yang berfungsi
Walaupun penyebab tirotoksikosis berbeda, manifestasi keadaan tirotoksik kurang lebih
sama.

GRAVE’S DISEASE

Penyakit graves, juga dikenal sebagai penyakit Parry atau Basedow, adalah kelainan
autoimun spesifik tiroid ditandai dengan adanya autoantibodi terhadap reseptor TSH ( TSH-
R) dan sering bermanifestasi sebagai goiter difus, tirotoksikosis, kelainan mata (Grave’s
opthalmopathy) dan kelainan kulit (Grave’s dermopathy).
Prevalensi :

• paling sering pada dekade ke-3 dan ke-4.

• Wanita : pria = 10-20 : 1
• Faktor genetis memegang peran penting.
• Ada predisposisi familial.

Faktor-faktor yang berperan pada Grave’s disease:

Kombinasi faktor genetik dan lingkungan berkontribusi teradap kerentanan Grave’s

disease.Onset Grave;s disease umumnya didahului oleh keadaan traumatik sehingga stress
dianggep sebagai pemicu penyakit ini.

1. Faktor hormonal : wanita usia 40-60 thn

2. Faktor lingkungan :
asap rokok  faktor risiko mayor oftalmopath
Peningkatan asupan yodium secara mendadak
Pada periode post partum kejadian meningkat 3x lipat.
3. Faktor Genetik :
 Insiden pada Kembar monozigot 20-30% dibandingkan kembar
dizigotik <5%.
 Beberapa alel HLA yang diteliti berperan sebagai predisposisi : HLA-
DRB1-0301(20%) , DQB1-02, dan DQA1-0501
 Afinitas alel tersebut terhadap peptida yang berbeda-beda
mempengaruhi secara langsung self-peptide manan yang akan
diproduksi dan seberapa besar kemungkinannya dikenali oleh sel
limfosit T
 Analisis gen juga menunjukkan bahwa polimorfisme pada gen antigen
limfosit T sitotoksik 4 (CTLA-1) berhubungan dnegan Grave’s disease.
 CLTA-4 adalah reseptor pada sel T yang aktif,yang menghambat
proliferasi sel T dengan cara berikatan dengan molekul konstimulatori
B7.
 Prolimorfisme CLTA-4 mengakibatkan berkurangnya efektivitas dari
reseptor inhibitor ini.
 Gen lain yang berperan : Gen vit D-binding protein (DBP), CD40,
lymphoid tyrosine phosphatase (PTPN22),gen TG dan TSH-R
4. Faktor gender : wanita 10-20x lipat berisiko. Reseptor spesifik pada gen DR yang
membuat mereka lebih responsif terhadap estrogen
5. Faktor Stress:
a. aktivasi korteks adrenal dan sistem saraf simpatis pelepasan hormon
tiroid.
b. Hiperkortisolism akan mensupresi autoimunitas
6. Faktor Yodium berlebihan :
a. Pemberian >6 mg / hari  peningkatan iodinasi tiroglobulin.
b. Percobaan pada hewan, peningkatan tiroglobulin teriodinasi memicu
imunogenitas dan nekrosis sel tiroid sehingga paparan self-antigen lebih
banyak.
 7. Faktor Imunolgi :
a. Edeme tiroid (inflamasi dan infiltasi limfosit)  Goiter
b. Limfosit kelenjar tiroid berkontribusi pada respon imun
c. Sel-sel tiroid berinteraksi dengan sistem imun eksaserbasi gejala
hipertiroid.
d. Sel-sel tiroid (tirosit) mengekresikan protein yang abnormal,termasuk
molekul HLA kelas II , CD40,molekul adhesi spt CD54,sitokin spt TNF-
alfa,IFN-gama, IL-1,dan IL-6
e. Infiltrasi makrofag dan limfosit  oedem retroorbital  oftalmopathy
f. Fibroblas orbital mensekresi TSHR yang dijadikan targen oleh respon
inflamasi.
Karakteristik Grave’s adalah prevalensi respon Th2 > Th1 atau sel T CD8.
Th2 yang berlebih diakibatkan aktivasi abnormal sel T yang dependen sel
B,sehingga melepaskan sitokin spesifik (IL-10) sebagai respon dari sel Th2.
Pada hipertiroid sel CD8 lebih sedikit daripada eutiroid.
 Limfosit autoimun yang terkumpul di tiroid akan mengekspresikan berbagai
macam molekul dan sitokin yang berbeda (CXCR3 dan CCR5) yang menarik
lebih banyak sel limfosit menuju tiroid.
 Mekanisme regulasi apoptosis pada Grave’s disease juga terganggu yang
menekan efek infiltrasi dari limfosit dan memungkinkan sel tiroid bertahan
lebih lama dari normal.
 Normalnya,Tirosit (sel-sel tiroid) mengekspresikan kadar Fas yang lebih
rendah dan kadar Bcl2 (protein anti apoptotik) yang tinggi. Pada Grave’s
disease sebaliknya.

** Penyebab hipertiroid pada Grave’s disease

PATOGENESIS

Secara fisiologis,pelepasan hormon tiroid diperantai oleh TSH yang akan berikatan dengan
reseptor TSH di kelenjar tiroid. Hormon tiroid yang terbentuk akan berperan sebagai
negative feedback untuk mencegah keadaan hipertiroid.
Pada Grave’s disease,terdapat reaksi imun baik humoral (pembentukan autoantibodi)
maupun seluler (reaktivitas limfosit. Rx ini ditujukan pada reseptor TSH (TSH-R), 90% pada
tiroid peroksidase (TPO) dan 50% pada tiroglobulin (TG). Selain itu,antibodi ditunjukan pada
megalin (reseptor tiroglobulin sel tiroid), pada thyroidal iodide symporter, dan pada
komponen otot mata serta fibroblas.

Ab TG tidak diketahui peranannya pada penyakit ini, namun beberapa kasus menunjukkan
deposit kompleks Ag-Ab TG di membran tubulus ginjal. Ab TPO memiliki fungsi sitotoksisitas
seperti pada Hashimoto.

Ab yang berperan dalam Grave adl Ab pada reseptor TSH (TSH-Ab) yang berada di membran
sel tiroid.
Pada saat ikatan TSH-R dan TSH-Ab ,fungsi adenilat siklase dan reseptor fosfolipase A2 akan
diaktifkan  stimulasi kelenjar tiroid
Sekitar 1/3 penderita tiroid autoimun memiliki Ab ANA,anti Ro, anti La, Anti ds-DNA, dan
anti kardiolipin antibodi

MANIFESTASI KLINIK DAN PATOFISIOLOGI

Grave’s ophtalmopathy : manifestasi spesifik akibat rx autoimun. Retraksi palpebra akibat

aktivitas simpatis berlebih tdk hanya tjd pada Grave’s disease namun juga pada
tirotoksikosis akibat sebab lain

Onses Grave’s ophtalmopathy pada 75% kasus terjadi dalam sblm/ sesudah pasien
didiagnosis tirotoksikosis. Kelainan mata bilateral. Manifestasi paling dini dari Grave’s
ophtalmopathy adl sensasi tidak nyaman pada mata atau lakrimasi berlebihan

1/3 pasien mengalami proptosis yang dapat di deteksi dengan melihat sklera diatara batas
bawah iris dan palpebra bawah pada mata dalam keadaan fiksasi primer. Proptosis dinilai
secara objektif dengan oksoftalmometer.

Pada 5-10% penderita,oedem otot yg berat mengakibatkan diplopia terutama saat melihat
ke atas dan lateral. Manifestasi paling parah adl kompresi nervus optikus di apeks bola mata
sehingga tjd edeme papil,defek lapang pandang periferm dan permanen kebutaan jika tidak
diterapi.

Dermopati tiroid terjadi pada <5% penderita Grave’s disease,biasanya diserta oftalmopati
sedang hingga berat. Meskipun lebih sering mengenai daerah anterior dan lateral tungkai
bawah (pretibial myxedeme),perubahan kulit dapat jg terjadi pada daerah yg mengalami
trauma. Lesi tipikal berupa plak menimbul non inflamasi berwarna merah muda atau ungi
dan memiliki gambaran spt kulit jeruk.
Thyroid acropachy bermanifestasi sebagai clubbing fingers,dijumpai pada <1%
penderita,khususnya yg mengalami dermopati pula.

Mata : menatap dan pelebraran fisura palpebra,jarang berkedip (Stellwag’s sign), Von
Graefe’s sign,Joffroy’s sign, Rosenbach’s sign,Moebius’ sign  disebabkan overstimulasi
simpatis

Katabolisme protein meningkat : BB menurun,rambut rontok,lemah otot,perubahan kulit

dan kuku

Aktivitas simpatis meningkat : Gelisah,palpitasi,tidak tahan panas,keringat >> , dan tremor

PEMERIKSAAN PENUNJANG PADA KELAINAN TIROID :

Tes untuk menentukan konsentrasi produk-produk sekresi kelenjar tiroid di dalam darah.
1. a. Hormon tiroid total (T4 dan T3), saat ini disebut TT4 dan TT3
Nilai normal T4 (Tiroksin) pada dewasa : 4,5 – 11,7 μg / dl
Nilai normal T3 (Triiodotironin) pada dewasa : 0,8 – 1,8 ng / ml
b. Hormon tiroid bebas (FT4 dan FT3) → Free T4 dan Free T3
Nilai normal FT4 (Free thyroxine) pada dewasa : 0,9 – 1,9 ng / dl
Nilai normal FT3 (Free triiodothyronine) pada dewasa : 3,5 – 6.1 pg / ml
Kedua pemeriksaan ini merupakan Immunological tests. FT4 dianjurkan sebagai tes kedua.

Tes yang secara langsung menilai fungsi kelenjar tiroid.

1. Thyroid Uptake of Radioactive Iodine (RAIU)
Diberikan sejumlah tertentu I131 atau I123 (yodium radioaktif) secara oral dan kemudian
diukur
uptake kelenjar tiroid pada interval waktu tertentu (mis. 2-6 jam dan setelah 24 jam).
Normal uptake : 9 -19 % dalam 1 jam, 7 – 25 % dalam 6 jam, 5 – 30 % dalam 24
jam.Peningkatan > 12 % didapatkan pada : Penyakit Graves, Goiter tosik multinodular,
Adenoma toksik.

Tes yang menilai efek hormon tiroid pada jaringan-jaringan perifer.

1. Penentuan B.M.R. (Basal Metabolic Rate)
 Merupakan cara indirek yaitu berdasarkan pengaruh hormon tiroid terhadap tubuh.
 Cara ini berdasarkan atas pengukuran produksi panas dari penderita pada keadaan
istirahat dan post absorpsi , jadi betul-betul dalam keadaan basal. Pengukuran ini
secara tidak langsung dengan kebutuhan oksigen per menit dengan spirometer. Hasil
yang didapat harus dikoreksiuntuk luas permukaan badan, usia, dan jenis kelamin.
 Bila hormon terlalu banyak, maka BMR meningkat.
 Kesulitan pemeriksaan ini yaitu membuat penderita benar-benar dalam keadaan
basal.
 BMR dapat ditentukan secara kasar dengan formula dari Read :
BMR = ( 0,75 x nadi ) + ( 0,74 x tekanan nadi ) – 72
 Menurut Du Bois, BMR normal berkisar antara –10 dan +15 %.
 Batas-batas untuk tirotoksikosis yang sedang beratnya adalah antara +30 dan +60 %.

Tes yang menilai aksis hipotalamik-hipofise-tiroid.

1. TSH (tirotropin) : dulu dengan radio-immunoassay konvensional
Saat ini dengan Microparticle Enzym Immunoassay (MEIA) yang memiliki sensitivitas
fungsional yang lebih tinggi.
Nilai normal pada dewasa : 0,3 – 5,0 mU / L
Kemungkinan hipotiroidi : > 5,0 mU / L
Kemungkinan hipertiroidi : < 0,10 mU / L
Borderline : 0,10 – 0,29 mU / L
Terutama untuk membedakan hipotiroidi primer dan sekunder.Saat ini lebih banyak dipakai
TSH sensitif (TSHs) bila dipakai sebagai tes tunggal pilihan
pertama.

Tes yang mengidentifikasi dan mengukur substansi-substansi patologis yang secara normal
tidak ditemukan di dalam darah.
1. Penentuan dengan reaksi serologi / imunologi (untuk etiologi)
. AMA : antibodi terhadap tiroid mikrosomal
. ATA : antibodi terhadap tiroid tiroglobulin
. TRAb : antibodi terhadap reseptor TSH/Tirotropin

DASAR DIAGNOSIS
 Anamnesis
o Aktivitas simpatis berlebih (trakikardia,palpitasi, diare intermiten)
o Hipermetabolisme (ansietas,penurunan BB, sering berkeringan terutama di
malam hari )
 o Manifestasi Grave’s opthalmopathy (diplopia)
o FR Grave’s ophtalmopathy (kebiasaan merokok)
 Pemeriksaan fisik
o Aktiviras simpatis berlebih (takiaritma,hipertensi,akral lembab)
o Grave’s opthalmopathy (bilateral eksoftalmos dengan eksotropia kanan)
o Grave’s disease (difus goiter,tidak nyeri,bruit -)
 Pemeriksaan penunjang :
o TSH menurun,FT3 dan FT4 meningkat : hipertiroid primer

Clinicaly
Measure
suspected
FT4/T4 , TSH
Hyperthyrodism

FT4/t4 FT4/T4 FT4/T4 within

activated , TSH activated, TSH normal active,
undectable detectable TSH undectable

Thyrotoxicosis 7 Immunoassay T3
T3 elevated repeat analyses T3 elevated
confirmed inference thyrotoxicosis

Penyulit Penyakit Graves :

 Penyakit tirokardiak
 Krisis tirotoksik

PENATALAKSANAAN
Pengelolaan Penyakit Graves (Penyakit Tirokardiak dan Badai tiroid )

Tujuan Pengobatan :
 Menghilangkan kelebihan hormon tiroid
 Meminimalkan simptom dan akibat jangka panjang
Pengelolaan :
 Simptomatis : beta blocker (propanolol)
 Definitif :
o Obat antitiroid
o Ablasi jaringan tiroid :
 Radio active Iodine (RAI)
 Kontra Indikasi absolut :
o Kehamilan
o Laktasi
o Anak-anak
 Tiroidektomi subtotal

A. Terapi obat antitorid :

Untuk usia muda,kelenjar kecil,penyakit ringan
PTU/ MMI diberikan sampai terjadi perbaikan spontan antara 1-15 thn. Masa
pengobatan dan observasilama antara 1-2 thn ,disertai insidensi kambuh (60-70%)
Dosis : PTU 100-150 mg 3-4 kali per hari
Sesudah 4-8 minggu : penurunan dosis sampai dosis pemeliharaan 50-150 mg 1
kali/hari
Tahun kedua : Mencegah pelepasan TSH: 50-150 miu gr levotyroxine & 50-150 mg
PTU
Penanganan efek samping :
a. Rash :antihistamin
b. Agranulositosis : sakit tenggorokan dan demam tinggi
c. Ikterus kolestatik terapi
d. Toksisitas hepatoseluler dhentikan
e. Dermatitis eksofoliatif
B. Tiroidektomi subtotal :
Untuk : kelenjar sangat besar dan goiter multinoduler
Sebelum operasi :
a. Obat antitiroid sekitar 6 minggu sampai eutiroid
b. Kalium iodida 3 x 3-5 tetes 7-10 hari (menguangi vaskularisas) . ada yg
memberikan sampai 2 minggu
c. Propanolol beberapa minggu pre-operasi dan 2-10 hari post-operasi agar nadi
<90/ menit
d. 80-80% perlu Levotyroxine bersama dengan tionamid agar eutiroid
C. Iodium Radioaktif (I131) (sesudah 6-12 minggu ukuran mengecil)
a. Disukai oleh sebagian besar pasien > 21 thn
b. Tidak ada penyakit jantung,langsung 80-120 miuCi/gr berat tiroid. Bila ada
penyakit jantung,tirotoksikosis parah,usia lanjut,diberi dulu obat anti tiroid
sampai eutiroid, lalu berhenti 5-7 hari,lalu diberi I131. Iodida dihindari.

Evaluasi Hasil Pengelolaan :

Dapat dilakukan dengan Index Wayne
Jumlahkan symptom dan sign
Bila hasil <11 : eutiroid, 11-18 : ekivokal , >19 : hipertiroidi