International Journal of

Ilmu molekuler

Ulasan
Hepatotoksisitas akibat oleh “3Ks”: Kava,
Kratom dan Khat
Flaminia Pantano 1, †, Roberta Tittarelli 1, †, Giulio Mannocchi 1, Simona Zaami 1, Serafino Ricci
1, Raffaele Giorgetti 2, Daniela Terranova 1, Francesco P. Busardò 1, * dan Enrico Marinelli 1
1
Departemen Anatomi, histologi, Forensik dan Ilmu Ortopedi, Sapienza University of Rome, 00161 Roma,
Italia; flaminia.pantano@uniroma1.it (FP); roberta.tittarelli@uniroma1.it (RT);
giulio.mannocchi@uniroma1.it (GM); simona.zaami@uniroma1.it (SZ); serafino.ricci@uniroma1.it (SR);
daniela.terranova@uniroma1.it (DT); enrico.marinelli@uniroma1.it (EM)
2
Bagian Hukum Kedokteran, Università Politecnica delle Marche, 60.121 Ancona, Italia;
r.giorgetti@univpm.it
* Korespondensi: fra.busardo@libero.it; Tel .: + 39-06-4991-2622
† Penulis kontribusi sama dengan naskah.

Editor Akademik: Rolf Teschke

Diterima: 18 Februari 2016; Diterima: 11 April 2016; Diterbitkan: 16 April 2016

Abstrak: The 3Ks (kava, kratom dan khat) adalah herbal yang berpotensi dapat menimbulkan luka
hati. Di satu sisi, data yang kontroversial yang berkembang telah dilaporkan tentang hepatotoksisitas
dari kratom, sementara, di sisi lain, meskipun kava dan khat hepatotoksisitas telah diteliti, efek
hepatotoksik masih belum jelas. penggunaan rekreasi kronis dari kratom telah dikaitkan dengan
kasus yang jarang terjadi cedera hati akut. Beberapa studi dan laporan kasus menunjukkan bahwa
khat adalah hepatotoksik, menyebabkan enzim-enzim hati gila dan bukti juga histopatologi
degenerasi hepatoseluler akut. Sejumlah laporan hepatotoksisitas berat berpotensi diinduksi oleh
kava juga telah disorot, baik di Amerika Serikat dan Eropa. Tujuan dari kajian ini adalah untuk fokus
pada pola yang berbeda dan mekanisme hepatotoksisitas yang diinduksi oleh “3Ks”,

Kata kunci: kava; khat; kratom; hepatotoksisitas; herbal; luka hati ramuan diinduksi

1. pengantar
Kerusakan hati yang disebabkan oleh obat-obatan herbal, juga disebut cedera hati ramuan
diinduksi (Hili), adalah peristiwa langka yang terjadi pada sejumlah kecil individu yang rentan [1-3].
Karakteristiknya adalah mirip dengan luka hati obat diinduksi (DILI). Umumnya di Hili dan DILI
kasus, cedera berhubungan dengan reaksi idiosinkratik yang terjadi pada dosis yang
direkomendasikan [4]. Diagnosis Hili menghasilkan baik tantangan regulasi dan klinis. Penilaian
kausalitas menurut Teschke et al. [2] Harus dilakukan dengan menggunakan Dewan Organisasi
Internasional Ilmu Kedokteran Skala (CIOMS), juga dikenal sebagai RUCAM (Roussel Uclaf
Kausalitas Metode Penilaian) [4], Yang spesifik untuk hati dan divalidasi untuk hepatotoksisitas.
Selain itu, meskipun suplemen herbal berada di bawah regulasi di banyak negara, tingkat standar bisa
secara dramatis berbeda, termasuk kemungkinan ramuan kesalahan identifikasi, kehadiran kotoran
dan / atau adulterants. skala Naranjo, pendekatan ad hoc dan metode Organisasi Kesehatan Dunia
(WHO) tidak sama dengan skala CIOMS dalam evaluasi Hili kausalitas. Namun, jika Hili disebabkan
oleh asupan herbal, hati-hati adalah wajib dan senyawa harus dihindari, bahkan ketika kurang
penilaian kausalitas. Selain itu, dalam rangka mencapai diagnosis, perlu untuk mengecualikan
beberapa penyebab intra dan ekstra-hati. Kriteria yang paling cocok untuk penilaian kausalitas Hili
telah didefinisikan oleh beberapa penulis [5] Menjadi reaksi re-eksposur positif, jika dievaluasi
dengan kriteria uji ditetapkan.

Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580; doi: 10,3390 / ijms17040580www.mdpi.com/journal/ijms

Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 2 30

1.1. Kava: Konsep Umum

Kava adalah minuman tradisional Pacific terbuat dari akar dan batang Piper methysticum Forst.
f. ( “Awa” yang berarti pahit di Hawaii) tanaman, yang termasuk keluarga lada [6-8] (Gambar1). Pada
tahun 2002, pemerintah Vanuatu menyetujui Kava Act [9], Di mana kava diidentifikasi dalam kultivar
yang berbeda dan dikategorikan: kultivar mulia (sejarah panjang penggunaan yang aman untuk
tujuan tradisional), obat (kuno dan dikonfirmasi sejarah sifat yang berguna antara dukun tradisional
untuk sifat terapeutik), dua hari kultivar (bisa memabukkan selama dua hari dan dilarang ekspor) dan
kultivar wichmannii (Piper wichmannii, nenek moyang P. methysticum, berbagai liar dilarang
ekspor). Salah satu kultivar mulia disukai adalah Borogu, yang berisi jumlah tinggi kavain dan
dihydrokavain, dan dikenal untuk efek yang cepat [10]. Minum kava adalah suci dan penggunaannya
terbatas pada kelas sosial didefinisikan seperti imam dan kepala. Minuman tradisional ini dikenal
untuk mengurangi kecemasan dan kelelahan, menghasilkan sikap ramah, mengurangi rasa sakit dan
menginduksi tidur [11]. Itu dikonsumsi untuk properti memabukkan di negara-negara di mana
fermentasi alkohol hanya tiba di kemudian hari. Senyawa air ini telah mabuk selama berabad-abad di
Pasifik selatan, tanpa konsekuensi yang jelas, selain dari kava dermopathy dan jika diambil berat
dikaitkan dengan kenaikan enzim hati, terutama γ-glutamil-transpeptidase (γ-GT) bahkan
menyebabkan tiba-tiba kematian jantung [12-18]. Namun, di negara-negara Barat, ekstrak kava
(diperoleh dengan ekstraksi acetonic atau etanol) telah digunakan terutama untuk pengobatan
kecemasan [19] Gangguan dan kegelisahan dan telah dikaitkan dengan hepatotoksisitas, terutama
pada wanita [20], Dengan rata-rata rata-rata 111 hari dari paparan pertama sampai timbulnya
gangguan hati. Penulis lain menunjukkan bahwa kava hepatotoksisitas juga dapat diamati setelah
asupan persiapan kava tradisional berair dan karena itu tidak harus dikaitkan dengan acetonic atau
ekstraksi etanol, menunjukkan bahwa toksisitas ini disebabkan tanaman kava sendiri atau rendahnya
kualitas kava kultivar digunakan dan, lebih umum, kurangnya standarisasi dalam produksi suplemen
kava atau kontaminasi [21-24]. Seperti yang disarankan oleh Lebot [25], Kriteria utama untuk kualitas
kava adalah: chemotype, total kandungan kavalactone, persiapan dan metode dilusi, bagian tanaman
yang digunakan, dan penggunaan bahan kering atau segar. Menurut Sorrentino et al. [26], Produk
kava harus dianggap aman pada dosis 100 mg / kg / hari (meskipun dosis ini sesuai dengan 10 kali
dosis harian yang direkomendasikan) dan, menurut studi pra-klinis, klinis dan toksikologi, tidak
menyebabkan keracunan [27]. Kasus pertama kava terkait hepatotoksisitas digambarkan oleh Strahl
et al. [28] Pada tahun 1998; sejak saat itu, lebih dari 100 kasus cedera hati yang berat setelah paparan
kava telah dicurigai di seluruh dunia. produk kava telah ditarik dari Eropa, Amerika Serikat dan
Australia; Selain itu, Food and Drug Administration (FDA) dan Pusat Pengendalian Penyakit (CDC)
peringatan dan peringatan badan pengawas Eropa telah menyebar sejak tahun 2002 [29.30]. Di Italia,
produk kava juga ditarik dari pasar pada tahun 2002 [31]. Namun, mekanisme kerusakan yang
mungkin belum sepenuhnya didirikan, mungkin karena banyak variabel yang terlibat dalam produk
kava dan sebagai tanaman kava itu sendiri berisi lebih dari 40 konstituen.

Gambar 1. Kava daun.

Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 3 30

1.2. Kratom: Konsep Umum

Kratom adalah persiapan psikoaktif alami yang diperoleh dari tanaman yang dikenal sebagai
Mitragyna speciosa Korth, milik Rubiaceae atau keluarga kopi [32]. Pohon dari genus ini memiliki
distribusi yang luas, baik di daerah tropis dan subtropis Asia Tenggara dan di beberapa wilayah Afrika.
Hal ini juga dikenal sebagai “biak-biak” atau Ketum di Malaysia; Kratom, Kakuam, Kraton, Ithang
atau Thom di Thailand [33-36]; dan Mambog di Filipina [37]. Pohon itu memiliki lebar, mengkilap,
daun berwarna hijau terang berbentuk oval yang dapat tumbuh hingga 18 cm dan 10 cm lebar. Bunga-
bunga tanaman berwarna kuning dan memiliki bentuk bulat dengan organisasi klaster [37.38]
(Gambar2).

Gambar 2. Daun dan bunga Mitragyna speciosa.

Daun M. speciosa (Mitragyna speciosa) bisa dikunyah segar atau kering, merokok atau infused
seperti teh herbal dengan gula atau madu untuk mengurangi rasa pahit yang khas [32]. Penduduk asli
wilayah Asia Tenggara dikonsumsi daun dan batang yang lebih kecil, baik untuk kemampuan stimulan
coca-seperti mereka [39]; bila dikonsumsi pada dosis rendah (sekitar 1-5 g daun segar), untuk
memerangi kelelahan dan meningkatkan daya tahan bekerja di bawah terik matahari; dan sebagai
opium pengganti [40], Untuk efek morfin-seperti mereka pada dosis tinggi (sekitar 5-15 g bahan
segar) [37], Dalam kasus-kasus kecanduan opium [41] Dan untuk diri pengobatan gejala penarikan.
Jika diambil pada dosis yang sangat tinggi (> 15 g), kratom menyebabkan timbulnya status penenang
dengan efek hipnotis dan pengalaman pingsan, mirip dengan yang disebabkan oleh konsumsi opioid
[42]. Laporan pertama penggunaan kratom untuk pengobatan tanggal kecanduan opium kembali ke
1836, seperti dilansir Burkill [43], Dan metode persiapan untuk konsumsi pertama kali dijelaskan
oleh Wray pada tahun 1907 [44]. persiapan Kratom juga diambil di Thailand dan Malaysia untuk
penggunaan medis di kasus nyeri muskuloskeletal kronis, enteritis, infeksi cacing [45], Batuk,
diabetes dan hipertensi [32]. Manfaat dilaporkan juga terhubung dengan analgesik, anti-inflamasi
dan efek antipiretik. Saat ini, penggunaan kratom untuk tujuan rekreasi telah tersebar luas di Eropa
dan di Amerika Serikat karena mudah untuk membeli di Internet [46] Dan juga karena tidak obat
dikendalikan, membuatnya menjadi “hukum tinggi” di banyak negara [32]. M. speciosa, seperti yang
dilaporkan oleh beberapa penulis, juga dapat digunakan sebagai komponen obat herbal, seperti dalam
kasus “Krypton”, campuran yang mengandung kratom bubuk, kafein dan O-desmethyltramadol [47],
Yang menyebabkan kematian sembilan mata pelajaran di Swedia dalam waktu singkat [48.49]. Baru-
baru ini, di provinsi paling selatan Thailand, konsumsi koktail yang disebut “4 100”, yang berisi tiga
komponen dasar: daun M. speciosa, kafein (dari minuman cola), kodein (sebuah antitusif) atau
diphenhydramine (antihistamin), yang ditambahkan bahan keempat terpilih di antara antidepresan,
anxiolytics atau analgesik (parasetamol atau tramadol) agen, telah menyebabkan beberapa kematian
di kalangan pemuda Muslim, yang meminumnya untuk efek yang mirip dengan yang dihasilkan oleh
minum alkohol, yang dilarang dalam agama mereka [50]. Karena kemampuannya untuk
menghasilkan perubahan terhadap keadaan kesadaran, mitragynine, sekarang senyawa alkaloid
utama dalam kratom, dan turunan 7-hydroxymitragynine (7-HMG) obat, dikendalikan di beberapa
negara, seperti Denmark, Lithuania, Latvia, Rumania, Polandia, Swedia dll [51]. Selanjutnya, kratom
adalah ilegal di Australia, Malaysia, Burma dan Thailand, sedangkan di Selandia Baru M. speciosa dan
mitragynine, termasuk dalam Obat Peraturan Amandemen Undang-Undang. Korea Selatan, Jerman
dan Israel juga telah memberlakukan peraturan baru dalam mengendalikan kratom dan
konstituennya [37.52]. Sebaliknya, di AS, kratom tidak dijadwalkan di bawah Controlled Substances
Act, tetapi pada tahun 2010, Drug Enforcement Administration (DEA) termasuk dalam Obat dan
Bahan Kimia daftar Concern, karena kratom tidak
Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 4 30

dianggap sebagai obat yang sah untuk tujuan medis [32.37.42]. Meskipun kratom tampaknya aman
bila diberikan pada 1-10 mg / kg dosis (yang merupakan dosis sub-kronis), setelah kontak yang terlalu
lama dengan 100 mg / kg dosis, seperti yang ditunjukkan dalam percobaan pada tikus Sprague
Dawley-yang dilakukan oleh Sabetghadam et al. [53], Hal itu menyebabkan perubahan biokimia dan
hematologi dengan perubahan histopatologi pada beberapa jaringan (hati, ginjal dan otak). Dalam
kertas yang sama, penulis melaporkan bahwa pengguna kratom mengkonsumsi sekitar 67,5-75 mg
kratom per hari dan tidak ada efek samping yang ditampilkan sementara hanya setelah kontak yang
terlalu lama dengan dosis yang lebih tinggi dari kratom, tanda-tanda klinis toksisitas yang disorot
[41]. Hanya beberapa kertas [54] Kerusakan laporan hati atau gejala sisa hepatotoksik terkait dengan
penggunaan kratom, dan juga dalam kasus ini, penulis menyoroti kesulitan korelasi antara konsumsi
kratom dan luka-luka hati, yang lebih mungkin terkait dengan proses ekstraksi alkaloid atau ke
kehadiran kontaminan dalam produk herbal [52]. Selain itu, kausalitas belum akurat didirikan untuk
kratom, sebagai skala CIOMS (RUCAM) belum diterapkan untuk kasus-kasus yang dicurigai.
Informasi lebih lanjut tersedia di forum-forum web pengguna narkoba [55]; meskipun ini tidak
sumber-sumber resmi, mereka bisa mewakili insentif bagi peneliti untuk meningkatkan pengetahuan
mereka tentang metabolisme dan efek samping pada manusia.

1.3. Khat: Konsep Umum

Catha edulis (Khat) adalah tanaman (Gambar3) dengan efek psikoaktif, yang paling banyak
digunakan di dunia. Tumbuh di timur Afrika, di Tanduk Afrika dan barat daya dari Semenanjung
Arab, dedaunan dan cabang-cabang yang digunakan sehari-hari oleh lebih dari 20 juta orang
[56.57]. Bukti sejarah menyoroti bahwa khat telah digunakan sejak abad ke-13 di Ethiopia dan di
sebelah timur dari wilayah Arab, sebelum budidaya kopi. Dalam tiga puluh tahun terakhir telah
menjadi tersedia dan penggunaannya telah memperpanjang di dunia, termasuk Amerika Utara dan
Eropa. Konsumen utama di Barat adalah kelompok imigran dari Afrika timur dan Timur Tengah
[56], Terutama imigran dari Somalia, Ethiopia dan Yaman [58]. Menurut Organisasi Kesehatan
Dunia, khat adalah obat penyalahgunaan, karena masalah kesehatan dapat menyebabkan. Meskipun
masih legal di banyak negara, dilarang di hampir semua negara-negara Barat seperti Jerman,
Perancis, Belanda, Amerika Serikat dan Kanada, sementara itu diperbolehkan di Somalia, Djibouti,
Ethiopia, Yaman dan Israel [56]. Catha edulis mengandung sejumlah zat, di antaranya yang paling
penting, cathinone dan Katin, memiliki efek mirip dengan amfetamin. Ketika mengunyah khat,
cathinone dilepaskan menghasilkan perasaan euforia. Produksi Cathine dan norephedrine telah
terdeteksi setelah cathinone dimetabolisme, dan struktur terkait dengan amfetamin dan adrenalin
(epinefrin) [58.59]. Cathinone juga mengurangi nafsu makan melalui mekanisme yang tidak
diketahui. Murray et al. [60] Mengamati bahwa tingkat cathinone berhubungan dengan rasa
kenyang, tetapi tidak mempengaruhi tingkat dua hormon yang mengatur rasa lapar dan kenyang,
ghrelin dan Peptida YY. Girma et al. telah melakukan penelitian pada 385 orang, indeks massa
lemak (FMI) dan indeks massa tubuh (BMI) mengakibatkan lebih rendah di pengunyah daripada
non-pengunyah (186 orang) [61]. Khat juga menyebabkan efek termasuk, peningkatan tekanan
darah yang berhubungan dengan kenaikan terjadinya vasospasms, infark miokard akut, efek
kardiovaskular yang tidak menguntungkan dan juga dapat menentukan masalah yang berhubungan
dengan saluran pencernaan: esofagitis, gastritis, keterlambatan dalam penyerapan usus dan
pembangunan lesi di situs lisan keratotik putih mengunyah [56.62]. Dalam bernama Pateria et al.
[63] Review, banyak kasus gagal hati akut (ALF) telah dijelaskan. Dalam beberapa penelitian [64-
66], Banyak kasus hepatitis autoimun di kalangan konsumen dari Catha edulis juga telah
ditemukan. Namun, penilaian kausalitas melalui penggunaan RUCAM (CIOMS skala) belum
sistematis diterapkan pada kasus-kasus yang disarankan. Hanya ada beberapa artikel yang
menunjukkan interaksi khat dengan penyakit dan terapi masing-masing di Afrika. Di barat daya
Ethiopia, banyak orang dengan HIV juga khat pengunyah. Soboca et al. [67], Telah ditemukan pada
pasien ini, respon yang lebih rendah untuk obat-obatan dan terapi antiretroviral (ART). Ketema et
al. [68] Telah mempelajari kegiatan anti-plasmodial pada Plasmodium berghei ANKA (PBA), pada
infeksi malaria pada tikus albino Swiss, secara lisan diobati dengan khat mentah (Catha edulis).
Khat terbukti menjadi miskin anti-plasmodial, menekan hanya 10% dari parasit tanpa mengurangi
gejala utama dari penyakit ini. Studi lain dari Ketema et al. [69], Bertujuan untuk mengevaluasi
Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 5 30

mengunyah khat, timbulnya sindrom malaria berat, dan respon imun selama penyakit di daerah di
mana malaria dan obat ini, hidup berdampingan. The IgM dan IgG titer antibodi dan kejadian
penyakit kuning dan gagal ginjal lebih tinggi di antara konsumen, dibandingkan dengan non
pengunyah.

Gambar 3. daun Khat.

1.4. tujuan
Tujuan utama dari makalah ini adalah untuk fokus pada mekanisme pola mungkin beragam
hepatotoksisitas yang diinduksi oleh kava, kratom dan khat ( “the 3Ks”), ketika mencoba untuk
memperjelas berbagai aspek yang masih perlu dibenahi. Untuk tujuan ini, Penulis juga akan
memberikan informasi terbaru yang tersedia mengenai konstituen masing-masing tiga herbal.

2. hasil

2.1. konstituen

2.1.1. Kava
Ekstraksi kava membebaskan beberapa molekul, akar kaya kavalactones (setidaknya 18 jenis)
yang menentukan aktivitas farmakologi (obat penenang, keracunan, dll) [12]. Hampir semua efek
psikotropika dapat dikaitkan dengan enam kavalactones utama, yang berinteraksi dengan γ-Amino
Butyric Acid (GABA) aktivitas, menghambat monoamin oksidase B dan dopamin dan noradrenalin
reuptake dalam sistem saraf pusat (SSP) [70]. Kavalactones larut perlahan-lahan dalam air dan lebih
cepat diekstraksi dan terkonsentrasi dalam pelarut organik; Oleh karena itu, produk komersial
(diekstraksi dari yang terakhir) biasanya mengakibatkan konsentrasi yang lebih tinggi dari
kavalactones (dibandingkan dengan larutan air) berkisar antara 30% hingga 70% dan 30 kali lebih
tinggi daripada tradisional air ekstrak [71]. Dalam produksi konsentrat, dua teknik utama yang
dominan: ketika kava dilarutkan dalam kombinasi etanol / air, ekstrak yang dihasilkan mengandung
hampir 30% kavalactones, sedangkan alternatif ketika kava diekstrak melalui campuran aseton-air,
ada mean konsentrasi kavalactone sekitar 70% [72]. Penyimpangan dari prosedur ekstraksi ini dan
variasi antara bahan baku kava dapat mempengaruhi rasio relatif kavalactones. Produk yang
mengandung kavain rasemat sintetis juga tersedia di pasar [73]. kavalactones struktur utama,
termasuk yangonin, desmethoxyyangonin (DMY), methysticin (M), 7,8-dihydromethysticin (DHM),
kavain, dan 7,8-dihydrokavain [12], Ditunjukkan pada Gambar4. Mereka mewakili 96% dari
kavalactones ditemukan di akar kava [11]. Selain itu, setidaknya tiga alkaloid telah ditandai di bagian
udara tanaman: awaine, pipermethystine (PM) dan 3α, 4α-epoxy-5β-pipermethystine (ditunjukkan
pada Gambar5). Hanya satu kultivar dari 11 diuji (P. methysticum cv. Isa) yang terkandung senyawa
terakhir, dan varietas tanaman kava ini jarang digunakan untuk menyiapkan minuman seremonial
karena menyebabkan berlarut-larut mual [74]. Beberapa perbedaan telah diamati dalam jumlah
konstituen dan distribusi dalam varietas yang berbeda dari tanaman methysticum Piper. Komposisi
kimia “chemotype” dapat dikodifikasikan dengan daftar dalam urutan berkurangnya proporsi
kavalactones utama yang ditemukan dalam ekstrak, chemotype secara genetik ditentukan dan
terutama tergantung pada kultivar, dan kualitas
Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 6 30

didominasi karena konsentrasi kavalactone dan chemotype [75]. Lebih dari 200 strain yang berbeda
dari kava telah diakui oleh kemo-mengetik, tapi tanda tangan kimia dapat bervariasi antara bagian
tanaman (rimpang, akar, basal batang) [76]. variabilitas yang besar ini, bersama dengan kurangnya
protokol standar untuk persiapan ekstrak kava, mengarah ke bukti tidak konsisten toksisitas.
Tanaman ini juga mengandung konstituen minor dalam jumlah <1% dari berat kering, disebut
flavokawains (FK) A, B, dan C (chalcones ditunjukkan pada Gambar6).

MEO

OMe
OMe

HAI
HAI

Yangonin Desmethoxyyangonin

OMe OMe

HAI HAI

Methysticin 7,8-Dihydromethysticin

OMe
OMe

HAI
HAI

Kavain 7,8-Dihydrokavain

Gambar 4. struktur kimia dari kavalactones: yangonin, desmethoxyyangonin (DMY), methysticin (M),
7,8-dihydromethysticin (DHM), dan kavain, 7,8-dihydrokavain.

HAI

OCH 3

HAI
HAI

Pipermethystine

HAI

OCH 3
N

HAI
HAI
HAI

34-Epoxy-5-pipermethystine

HAI

OH

Awaine

Gambar 5. struktur kimia pipermethystine (PM), 3α, 4α-epoxy-5β-pipermethystine dan awaine.

Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 7 30

MEO R

OHO

R = OCH3: Flavokawain
AR = H: Flavokawain BR =
OH: Flavokawain C

Gambar 6. struktur kimia flavokawains (FK) A, B, dan C.

2.1.2. Kratom
Sejak tahun 1960, lebih dari 25 alkaloid [77] Telah diisolasi dan dikarakterisasi dari Mitragyna
speciosa [32]: Isi alkaloid adalah sekitar dari 0,5% menjadi 1,5% [37] Dan itu bervariasi dari tanaman
untuk menanam [52] Tergantung pada usia jaringan tanaman, musiman dan lokasi geografis.
Mitragynine adalah senyawa aktif yang paling melimpah, yang mewakili sekitar 66,2% [78] Dari basis
minyak mentah kandungan total alkaloid [52], Yang juga terdiri dari senyawa indole kecil lainnya
struktural terkait dengan yohimbine dan alkaloid Uncaria [32.37.42.79]. Mitragynine pertama kali
diisolasi pada tahun 1907 oleh D. Hooper [80] Dan struktur sepenuhnya ditentukan pada tahun 1965
oleh X-ray kristalografi oleh Zacharias [81]. Itu awalnya dianggap sebagai penyebab utama efek
kratom antinociceptive, karena memiliki efek opioid seperti 13 kali lipat lebih kuat dari morfin,
meskipun struktur kimianya berbeda dengan opiat. Beberapa studi [79.82.83] Telah menunjukkan
bahwa senyawa lain, 7-hydroxymitragynine, yang mewakili hanya sebagian kecil dari total kandungan
alkaloid dari ekstrak tanaman, menyajikan efek analgesik pada sistem saraf pusat 40 kali lebih kuat
daripada mitragynine [37.78.79.84], Mungkin karena lipofilisitasnya, yang memfasilitasi
penyeberangan dari penghalang darah-otak [85]. Alkaloid paling banyak kedua adalah paynantheine
(sekitar 10%), diikuti oleh speciociliatine dan speciogynine, terisolasi dalam persentase lebih rendah
dari 9%. 7-HMG hanya mewakili sekitar 2% dari total kandungan alkaloid dan senyawa lainnya
(mitraphylline, rhynchophylline, mitralactonal, raubasine dan mitragynaline) [37] Diamati dalam
persentase yang lebih rendah dari 1%. Para agen alkaloid yang paling representatif ditemukan dalam
ekstrak kratom dilaporkan pada Gambar7.
alkaloid lain dijelaskan dan ditentukan dengan analisis spektroskopi dan konversi kimia dengan
Kitajima et al. di buah dari M. speciosa, adalah 7-hydroxyspeciociliatine [86]. Untuk total profil
alkaloid dari M. speciosa Korth., Lihat Hassan et al. [32]. The merangsang dan analgesik / efek depresi,
yang disebabkan oleh konsumsi kratom terutama karena kehadiran ini banyak alkaloid: modulasi efek
yang disebutkan di atas berkaitan erat tidak hanya untuk dosis konsumsi tetapi juga untuk strain daun,
karena isi alkaloid bervariasi juga dalam hubungan dengan varietas urat. Di alam, ada tiga yang
berbeda strain cuti: berbagai merah, berasal dari Bali, sangat efisien dalam menghilangkan rasa sakit,
sedangkan yang putih dan yang hijau, berasal dari Malaysia, menyebabkan timbulnya efek stimulan
yang kuat. varietas lain dari kratom yang dijual di internet seperti kratom Bali, kratom Malaysia,
merah, hijau atau putih vena Thai kratom, Maeng Da kratom, putih berurat Kalimantan kratom, New
Guinea kratom, kratom Jawa, Sumatera merah, strain Rifat, yang lebah ketegangan,52]. Selanjutnya,
untuk masing-masing jenis, ada beberapa nilai potensi: yang “kelas organik komersial” (yang paling
kuat), “premium” atau “instand instan”, yang “super” dan “super ditingkatkan” [87]. Sedikit yang
diketahui tentang potensi sesungguhnya dari persiapan ini, kecuali untuk pengalaman yang
dilaporkan oleh pengguna di forum-forum web.
Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 8 30

OCH 3 OCH 3

H3 COOC OCH3 H3COOC OCH 3

MitragynineSpeciogynine

OCH 3 OCH 3

H3 COOC OCH3 H3COOC OCH 3

PaynantheineSpeciociliatine

OCH 3 OH

H3 COOCOCH 3

7-Hydroxymitragynine

Gambar 7. struktur kimia dari alkaloid indol paling melimpah di M. speciosa.

Kemampuan mitragynine menyebabkan efek analgesik terkait dengan interaksinya dengan μ-

supraspinal dan δ-reseptor [32.37.42.84], Sedangkan onset aktivitas stimulan adalah karena blok dari
stimulasi reseptor serotonergik 5-HT2A dan stimulasi postsynaptic dari reseptor adrenergik α-2
[84.88]. Mekanisme antinociceptive dari 7-hydroxymitragynine adalah, sebaliknya, terkait dengan
kapasitas interaksi dengan μ-reseptor, seperti yang ditunjukkan oleh penelitian yang dilakukan pada
tes ekor-flick pada tikus, dan sebagian oleh afinitas dengan reseptor κ-opioid [89]. Kong et al. [90]
Mengevaluasi efek dari speciosa ekstrak M. (MSE) pada enzim sitokrom P450 rekombinan manusia:
ia mengamati bahwa MSE menunjukkan efek penghambatan tinggi pada CYP3A4 dan CYP2D6,
sedangkan penghambatan moderat ditemukan untuk CYP1A2 dan penghambatan lemah untuk
CYP2C19. Hasil ini menunjukkan bahwa penggunaan kratom dapat menyebabkan konsekuensi
berbahaya jika dikonsumsi bersamaan dengan obat lain yang substrat dari enzim yang sama. Banyak
efek samping yang dilaporkan dalam literatur oleh beberapa penulis, termasuk kasus fatal yang
disebabkan oleh co-konsumsi dengan bahan lain, seperti carisoprodol [88], Modafinil [91],
Propylhexedrine [92], Datura stramonium [93], Fentanyl [88], Diphenhydramine, temazepam [94],
Kafein, morfin dan O-desmethyltramadol [37.49.88].
Namun, ada beberapa studi dalam literatur membuktikan toksisitas kratom pada manusia.
Kejang episode dan penarikan sindrom dilaporkan sebagian besar terkait dengan konsumsi kronis
kratom atau untuk kasus overdosis akut [37.42.54]. Laporan hepatotoksisitas [54.95] Juga sangat
langka dan sebagian besar terkait dengan konsumsi kratom jangka panjang atau untuk asupan yang
berlebihan tersebut.

2.1.3. Khat
Di pabrik khat, banyak zat yang berbeda telah ditemukan: alkaloyds, terpenoid, flavonoid,
steroid, glycosids, tanin, asam amino, vitamin dan mineral. Kondisi iklim dan
Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 9 30

lingkungan menentukan profil kimia yang berbeda dari daun khat. Kelas-kelas utama dari alkaloid
dalam daun: cathedulins dan phenylalkylamines. Cathedulins didasarkan pada euonyminol
(1,2,3,4,6,8,9,13,14-nonahydroxydihydro-b-agarofuran) struktur, yang diesterifikasi dengan asam.
Dalam daun khat, 62 spesies cathedulins yang berbeda diidentifikasi [96.97]. The phenylalkylamines
yang paling penting yang ditemukan dalam daun (S) -cathinone, dua diastereoisomer, (1S, 2S) -
norpseudoephedrine (Catina), (1R, 2S) -norephedrine, dan 1-fenil-1,2-propanedione (mungkin
prekursor dari (S) -cathinone) [97-100]. Proses biosintesis tidak baik ditandai pada tanaman tapi
mungkin, sintesis (S) -cathinone dimulai dengan asam amino L-fenilalanin. Cathine dan (1R, 2S) -
norephedrine diperoleh dengan cara proses oksidasi berikutnya (S) -cathinone [98.99]. oksidasi ini
diperoleh selama pematangan, karena cathinone memasuki daun muda dan kecambah yang [99].
dedaunan mengandung cathina dan (1R, 2S) -norephedrine sekitar dalam rasio 4: 1 [101], Lainnya
phenylalkylamine, merucathinone, pseudomerucathine dan merucathine, hadir tetapi mereka
alkaloid sekunder dengan efek stimulan yang lebih rendah. Hanya pada tahun 1975 tidak laboratorium
PBB mengidentifikasi (S) -cathinone sebagai konstituen utama khat, dengan properti euforia dan
anoreksia [99.102]. Cathinone memiliki kecenderungan untuk terurai tak lama setelah panen,
membentuk dimer yang, 3,6-dimetil-2,5-diphenylpyrazine, untuk alasan ini, konsumen lebih memilih
untuk mengunyah daun segar. Angka8menunjukkan struktur kimia alkaloid yang paling berlimpah
hadir dalam daun Catha edulis, sedangkan Gambar9menunjukkan dimer yang terbentuk sebagai hasil
dari dekomposisi cathinone.

OO

NH2

(S) - CathinoneMerucathinone

ohoh

NH2

(1S, 2S) -
Pseudomerucathine
Norpseudoephedrin
e (Cathine)

ohoh

NH2

(1R, 2S) - NorephedrineMerucathine

OH
OH
HAI OH
OH
HO

OH

HO HAI
OH
CH3
HO CH3

1-fenilpropana-1,2-dioneEuonyminol

Angka 8. struktur kimia dari alkaloid yang paling berlimpah hadir dalam daun Catha edulis.
Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 10 30

NCH 3

H3CN

3,6 - dimetil - 2,5 - diphenylpyrazine

Gambar 9. Sebuah dimer yang terbentuk sebagai hasil dari dekomposisi cathinone.

2.2. hepatotoksisitas

2.2.1. Kava

Studi Manusia pada Kava Intake

Clough et al. [16] Melakukan studi pada populasi asli dari timur Arnhem Land (Australia Utara).
Seratus satu orang dewasa direkrut dalam proyek, di antaranya 38 (pengguna kava saat ini, empat
perempuan dan 34 laki-laki) dilaporkan telah digunakan kava setidaknya sekali selama bulan sebelum
wawancara. Sembilan perempuan dan 18 laki-laki, 27 dalam semua, menyatakan penggunaan baru
dan 36 (23 perempuan dan 13 laki-laki) dilaporkan tidak pernah menggunakan kava. Di antara
pengguna kava, penulis melihat perubahan yang signifikan sebagai berikut: a dermopathy
karakteristik, elevasi dari γ-glutamil-transferase (γ-GT) dan tingkat alkaline phosphatase dan
penurunan limfosit. Russmann et al. [103] Menggambarkan terjadinya dua kasus hepatitis dengan
elevasi ditandai transaminase dan bilirubin setelah asupan ekstrak kava tradisional. Dosis
kavalactones dikenal hanya dalam satu pasien: 18 g / minggu selama 4-5 minggu. Setelah mengamati
bahwa dalam 27 pengguna kava berat di Kaledonia Baru ada ketinggian γ-GT di 23 dari 27 dan
ketinggian minimal transaminase di delapan dari 27, para penulis menyimpulkan bahwa ekstrak kava
air tradisional juga bisa bertanggung jawab untuk kerusakan hati dalam kasus yang jarang. Kenaikan
di γ-GT telah sering dijelaskan dalam literatur dalam hubungan dengan kava minum [104]. Namun,
peningkatan itu ditemukan dosis terkait dan reversibel setelah penarikan kava. Elevasi γ-GT diamati
oleh penulis lain [105] Pada konsumsi rata-rata 310-440 g / minggu bubuk kava dan Mathews et al.
[15], Menemukan hal itu sangat meningkat pada pengguna kava sangat berat (berarti konsumsi, 440
g / minggu), sedangkan Brown et al. [106] Menemukan γ-GT secara signifikan tinggi dalam asupan
kava kronis pada 65% kasus. Namun, elevasi γ-GT juga bisa mencerminkan induksi enzimatik, bukan
hepatotoksisitas. Uji klinis dilakukan untuk menguji keampuhan kava tidak menunjukkan
hepatotoksisitas. Sebuah meta-analisis oleh Pittler et al. [107] Termasuk tujuh uji klinis tidak
menunjukkan terjadinya toksisitas dalam hati. Sarris et al. [108] Melakukan uji klinis pada 60 peserta
yang telah menderita kecemasan umum selama satu bulan atau lebih, untuk menilai efektivitas
produk kava berair. Dosis yang diberikan adalah 250 mg kavalactones per hari selama tiga minggu.
Tidak ada efek samping serius yang melihat, tidak ada hepatotoksisitas klinis yang diamati dalam
penelitian ini. Penulis yang sama [109] Dilakukan uji coba lain yang dikendalikan, pemberian 240 mg
/ kavalactones per hari untuk pasien (yang terkena gangguan kecemasan umum) selama enam
minggu, vs kelompok plasebo. Tidak ada perubahan yang relevan di seluruh kelompok melihat dalam
tes fungsi hati.

Studi toksisitas
Nerurkar et al. [110] Mengevaluasi toksisitas PM in vitro, pada hepatoma manusia (HepG2) sel,
membandingkannya dengan toksisitas kavalactones. Fakta bahwa secara tradisional hanya akar
digunakan untuk menyiapkan minuman kava dan karena mereka tidak memiliki efek hepatotoksik,
memungkinkan para penulis [74] menduga
Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 11 30

bahwa alkaloid yang terkandung dalam daun mungkin menjadi alasan yang mendasari yang
menyebabkan hepatotoksisitas dari kava suplemen diet, karena ini mungkin berisi materi daun.
Mereka menguji alkaloid berikut: PM menunjukkan bahwa paparan sel HepG2 100 pM dari PM
ditentukan 90% vitalitas sel kerugian dalam 24 jam, sementara paparan 50 pM menyebabkan
kerugian viabilitas 65% dalam sel. jumlah yang sama dari kavalactones berikut, DMY dan DHM, tidak
viabilitas sel tertekan, bahkan jika diberikan selama delapan hari. Selain itu penulis melihat bahwa
PM mampu menurunkan kadar ATP dalam sel, untuk mengurangi potensi membran mitokondria dan
menginduksi apoptosis (pelepasan caspase-3). Namun, PM tidak terdeteksi dalam serangkaian
produk yang mengandung kava di pasar Jerman [70.111.112]. penulis lain [113] Mengevaluasi
hepatotoksisitas dari kavain, M dan yangonin in vitro pada sel HepG2. Sitotoksisitas didirikan dengan
menggunakan alat tes berikut: laktat dehidrogenase (LDH) dan ethidium bromide (EB). Selain itu,
pola kematian sel dievaluasi di mikroskop fluoresensi, dan uji fluoresensi orto-phthalaldehyde (OPT)
digunakan untuk mengukur glutathione (GSH) oksidasi. Di antara tiga senyawa, kavain ditemukan
sedikit sitotoksik, sementara M ditampilkan toksisitas moderat tergantung pada dosis (vitalitas sel
menurun menjadi hampir 75% pada konsentrasi 200 M). Yangonin menunjukkan efek paling ditandai
menentukan 40% dari penurunan vitalitas sel pada konsentrasi 25 uM. Setelah evaluasi dengan
mikroskop fluoresensi, ditemukan bahwa model kematian dominan adalah apoptosis daripada
nekrosis. Zhou et al. [114] Meneliti toksisitas beberapa kava konstituen pada sel HepG2. Percobaan,
dilakukan mengekspos sel ke kavalactones besar tidak menunjukkan toksisitas pada konsentrasi
hingga 150 pM, kecuali untuk yangonin, yang menunjukkan efek sitotoksik yang lemah. Sebaliknya,
tiga chalcones (FKA, B dan C) ditampilkan kematian sel penting pada konsentrasi berkisar 10 sampai
50 pM. Flavokawain B (FKB) ditemukan menjadi racun yang paling kuat. Semua senyawa juga diuji
pada asal non-tumor diabadikan lini manusia sel hati (L-02) dan hanya FKB dan flavokawain C (FKC)
dapat menentukan kematian sel dalam jenis sel tertentu ini. Oleh karena itu penulis menunjukkan
bahwa FKB adalah racun hepatoseluler yang kuat, mekanisme kerjanya ditampilkan melalui induksi
stres oksidatif, GSH penipisan, oleh penghambatan NF-kB transkripsi in vitro dan in vivo
(aktivitasnya sangat penting dalam melindungi sel-sel hati selama perkembangan dan kelangsungan
hidup mereka). Selain itu, hal itu menyebabkan stimulasi TNF-independen konstitutif protein kinase
(MAPK) jalur sinyal (ERK, JNK dan p38). The sementara aktivasi penyebab proliferasi terakhir,
sedangkan aktivasi berkepanjangan JNK terkait dengan kematian hepatocytic. Administrasi eksogen
GSH diselamatkan hepatosit dari FKB akibat kematian. Lude et al. [ sedangkan aktivasi
berkepanjangan JNK terkait dengan kematian hepatocytic. Administrasi eksogen GSH diselamatkan
hepatosit dari FKB akibat kematian. Lude et al. [ sedangkan aktivasi berkepanjangan JNK terkait
dengan kematian hepatocytic. Administrasi eksogen GSH diselamatkan hepatosit dari FKB akibat
kematian. Lude et al. [115] Mempelajari efek dari tiga persiapan kava, ekstrak akar acetonic dan
metanol dan ekstrak daun dalam metanol, pada mitokondria hati tikus dan sel-sel HepG2. Setiap
persiapan menunjukkan sitotoksisitas mulai pada konsentrasi 50 ug / mL untuk laktat uji kebocoran
dehidrogenase dan dari 1 mg / mL untuk 3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium
bromide (MTT) uji. Apoptosis diinduksi oleh tiga ekstrak pada konsentrasi 150 mg / mL. Hasil
penelitian menunjukkan bahwa ekstrak kava beracun bagi mitokondria, menghambat rantai
pernapasan, penurunan membran mitokondria potensi dan meningkatkan spesies oksigen reaktif
(ROS) produksi. Jhoo et al. [116] Dievaluasi sitotoksisitas berdasarkan LDH, MTT, dan aspartat
aminotransferase (AST) enzim teknik uji kebocoran pada sel HepG2, kava (akar, batang dan daun
mengupas) ekstrak (dengan metanol). Residu menjalani partisi dengan pelarut dari polaritas yang
berbeda “heksana, etil asetat, n-butanol, dan air”. Fraksi menunjukkan efek sitotoksik tertinggi adalah
fraksi heksana akar. Fraksi diekstraksi dengan pelarut organik ditampilkan toksisitas yang lebih besar
dibandingkan dengan ekstrak air. Analisis lebih lanjut pada fraksi heksana mengungkapkan bahwa
molekul yang bertanggung jawab untuk sitotoksisitas adalah FKB. penulis lain [117] Meneliti efek
molekul terakhir pada leiomyosarcoma pertumbuhan sel (LMS), untuk memeriksa efektivitas dalam
pengelolaan LMS rahim. Tiga baris sel yang berbeda yang digunakan: endometrium adenokarsinoma
(ECC-1), leiomyosarcoma rahim (SK-LMS-1), dan manusia endometrium fibroblast-seperti (T-HESC)
(non-ganas). Sel-sel yang terkena konsentrasi yang berbeda dari FKB, dan kemudian apoptosis, siklus
sel dan kelangsungan hidup dievaluasi. FKB selektif menghambat pertumbuhan dan induksi
apoptosis pada ECC-1 dan SK-LMS-1 baris sel dibandingkan dengan sel kontrol T-HESC. FKB mampu
menangkap siklus sel dan menginduksi apoptosis pada ECC-1 dan SK-LMS-1 sel
Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 12 30

garis, untuk alasan-alasan itu disarankan untuk menjadi instrumen terapi yang potensial untuk
penanganan LMS rahim. penulis lain [118] Menyelidiki toksisitas kava, sendiri atau dalam kombinasi
dengan acetaminophen (APAP) dalam studi hewan pada tikus. Administrasi kava saja tidak
menimbulkan efek samping, bahkan jika itu diberikan pada dosis 500 mg / kg, untuk jangka waktu
yang panjang (enam hari seminggu 14 minggu), sedangkan pretreatment dengan kava selama tiga
hari, meningkat apap-diinduksi hepatotoksisitas, sehingga alanine aminotransferase (ALT) dan
elevasi AST dalam serum dan tingkat keparahan ditingkatkan dari lesi di hati. Para penulis juga
meneliti efek dari chalcones FKA dan FKB dan DHM (kavalactones kelompok). Dua chalcones
menunjukkan sinergisme aksi dengan APAP di merusak hati, sementara DHM tidak memiliki hasil
seperti. Oleh karena itu, penulis berhipotesis bahwa flavokawains memainkan peran sentral dalam
kerusakan hati, menyoroti apalagi, yang biasanya senyawa ini tidak melimpah di kultivar tradisional
digunakan kava tidak seperti kultivar yang tidak disarankan untuk digunakan tradisional. Selain itu,
analisis yang dilakukan oleh penulis yang sama pada satu set produk kava menunjukkan bahwa
jumlah FKA dan FKB ditandai dengan variabilitas yang besar ( “20 kali lipat) [119]. Selain itu mereka
dievaluasi itu variabilitas di bahan kimia komposisi dari itu ekstrak dan sitotoksisitas dari 25 produk
kava, melakukan studi pada sel adenokarsinoma paru-paru manusia (A549). Hasil penelitian
menunjukkan variabilitas yang besar pada kedua komposisi kimia dan efek toksik pada sel. penulis
lain [120] Menilai kehadiran dan jumlah FK (A, B dan C) dalam kultivar yang berbeda dari kava
(wichmannii-liar, obat, mulia dan “dua-hari”) menyimpulkan bahwa rasio antara FKB dan
kavalactones lebih tinggi dalam dua-hari daripada di kultivar wichmannii kava, 0,39 dan 0,32,
masing-masing, sementara kultivar mulia dan obat menunjukkan rasio 0,09 dan 0,10, masing-
masing. Pabrik kava chalcone, FKA dan konstituen kava lainnya telah diteliti dalam beberapa
penelitian toksisitas sebagai agen kemoterapi karena di negara-negara dimana penggunaan
penggunaan kava tradisional tersebar luas, angka kejadian kanker lebih rendah daripada di negara-
negara lain. Oleh karena itu Li. dan rekan [121] Dilakukan penentuan sistematis keselamatan FKA
pada tikus. Pola makan nabati telah dilengkapi dengan 0,6% dari FKA atau 0,6% ekstrak kava root
(KRE) selama tiga minggu. Setelah penyelidikan histopatologi organ (timus, ginjal, hati, usus, paru-
paru, limpa dan hati), tidak ada tanda-tanda toksisitas karena FKA yang melihat, tapi ada suplemen
KRE diet diinduksi nodular proliferasi hati. penulis lain [111] Tidak melihat luka hati atau peningkatan
hepatitis galactosamine-induced setelah pemberian kava (ekstrak pelarut air dan organik) untuk tikus
pada dosis berikut: 31,25, 62,5 dan 133 mg / kg diet selama tiga bulan. Hasil ini sesuai dengan studi
mantan Singh dan Devkota [122] Dilakukan dengan menggunakan ekstrak kava air. Selain itu,
Sorrentino dan rekan [26] Tidak melihat toksisitas hati setelah pemberian 7,3 atau 73 mg / kg ekstrak
kava (etanol) untuk tikus selama tiga dan enam bulan. Administrasi selama 14 minggu untuk tikus
melalui gavage dari ekstrak kava (pada konsentrasi berikut: 0, 0,125, 0,25, 0,5, 1,0, dan 2,0 g / kg /
hari, lima hari seminggu) yang dilakukan oleh National Toxicology Program (NTP) 2007 [123]
Menunjukkan hasil sebagai berikut: kenaikan di γ-GT itu melihat pada tikus di mana ekstrak
diadministrasikan dengan konsentrasi 2,0 g / kg (laki-laki) dan dari
1,0 sampai 2,0 g / kg (betina); elevasi kadar kolesterol serum pada laki-laki dan perempuan mulai dari
dosis 0,5 g / kg; frekuensi tinggi dan tingkat keparahan hipertrofi hepatoseluler (HP); dan
peningkatan berat badan liver (mulai dari dosis 1,0 g / kg untuk laki-laki dan 0,5 g / kg untuk wanita).
Oleh karena itu, penulis menyoroti bahwa nilai 0,25 g / kg adalah tingkat di mana tidak ada efek
samping yang diamati. Namun, itu juga melihat bahwa rasio kejadian hepatotoksisitas kava terkait
pada manusia benar-benar rendah (0.008 / 1.000.000 dosis harian), sedangkan frekuensi
hepatotoksisitas terkait benzodiazepine jauh lebih tinggi (BROMAZEPAM 0,90, oxazepam 1,23 dan
diazepam 2.12) [124.125].

Karsinogenisitas, Mutagenisitas dan Toksisitas

Whittaker et al. [126] Mengevaluasi mutagenisitas dan toksisitas dari dua produk komersial kava
bersama-sama dengan enam kavalactones besar pada sel-sel limfoma tikus (L5178Y) dengan S9 hati
manusia dikumpulkan dan tidak ada reaksi mutagenik diamati. Hasil yang paling beracun diperoleh
dengan yangonin dan DMY pada dosis berikutnya, 0,5-20 ug / mL dan 1,25-20 mg / mL, masing-
masing. Behl et al. [127] Mempelajari efek dari administrasi kava pada tikus dan tikus melalui gavage
selama dua minggu,
Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 13 30

13 minggu dan dua tahun. Hal ini menunjukkan bahwa pemberian kava di ,125-2 g / kg dalam studi
pra-kronis dapat menentukan peningkatan berat hati sesuai dengan dosis, dan ketinggian di frekuensi
hipertrofi hepatoseluler (HH), sedangkan dalam pengelolaan kronis , kejadian HH ditingkatkan
hingga 1 g / kg berat badan, apalagi sentrilobular perubahan lemak disertai HH. Tidak ada
peningkatan karsinogenesis diamati dalam hati tikus, sedangkan pada tikus jantan ketinggian di
frekuensi hepatoblastomas (dosis-terkait) sudah diketahui. Pada tikus betina, karsinoma
hepatoseluler dan adenoma meningkat, namun tidak pada kelompok dosis tinggi tetapi di
pertengahan dan kelompok dosis rendah. Selain itu, banyak lesi non-neoplastik ditemukan di hati.
Studi lain yang dilakukan pada tahun 2012 [128] Dikonfirmasi peningkatan luar biasa dalam kanker
hati pada tikus dari kedua jenis kelamin dan terjadinya lesi non-ganas di hati, seperti HH. Selain itu,
ekstrak kava dapat menentukan peningkatan tumor testis pada tikus.

Glutathione (GSH) Deplesi, enzimatik Polimorfisme dan Siklooksigenase-Penghambatan

Yang et al. [129] Co-diperlakukan hepatosit primer tikus dengan kava dan Acetaminophen
(APAP) co-administrasi ditentukan loss 100% di vitalitas sel sementara pengobatan dengan zat
saja ditentukan 50% dari kerugian dengan apap dan 30% dengan kava. Penurunan GSH karena
APAP adalahSelanjutnya potensial oleh kava. konten ATP seluler dan potensi membran
mitokondria menurun setelah co-exposure. Produksi atau spesies oksigen reaktif (ROS) ditemukan
lebih tinggi. Li et al. [8] Mekanisme hepatotoksisitas diselidiki mendasari asupan kava dan
alkohol, dua zat yang sering co-tertelan. Para penulis menyarankan mekanisme parasetamol seperti
hepatotoksisitas untuk kavalactones, karena kedua molekul dapat menentukan penipisan GSH,
apalagi mereka menyebabkan CYP2E1 induksi, hingga 3-4 kali lipat [130], Selama asupan alkohol
kronis. Metabolisme konsekuen melalui sitokrom ini, dapat menyebabkan pembentukan
senyawa reaktif. Yang terakhir juga bisa memediasi toksisitas kekebalan tubuh melalui
produksi adduct protein, yang berfungsi sebagai neo-antigen yang mengarah ke respon
istimewa. Selain itu, seperti yang disarankan oleh Li [131], beberapa xenobiotik, dapat
menentukan hepatotoksisitas-kekebalan terkait, mengalami aktivasi melalui CYP 2C9, 2E1, dan 3A.
Para penulis [8] Menyimpulkan bahwa asupan alkohol kronis bersama-sama dengan konsumsi
kavalactones, dapat mempercepat produksi metabolit reaktif dengan risiko akibat lebih tinggi
dari hepatotoksisitas. Whitton et al. [71], Mempelajari efek kavalactones sendiri atau dalam
kombinasi dengan GSH, inkubasi pada 34 sel amuba C selama tujuh hari. 100% dari sel-sel
diinkubasi hanya dengan kavalactones (100 mg mL'1) meninggal, sementara itu 60% dari amuba
sel diinkubasi juga dengan GSH, selamat setelah perawatan. Oleh karena itu, GSH memberikan
perlindungan terhadap kerusakan akibat kavalactones, melalui reaksi Michael, yang menghasilkan
pembukaan cincin lakton rendering itu non-toksik untuk sel eukariotik. Biasanya, zat ini karena itu
akan didetoksifikasi melalui konjugasi GSH untuk lakton dan di CYP2D6 (jalur metabolik utama
untuk kavalactones adalah demethylation dari sistem cincin alpha-pyrone (kelompok 4-methoxyl)
dan / atau pengurangan (dari 3,4- ikatan rangkap) [132], Untuk alasan ini individu dengan defisit
di CYP2D6 bisa menderita kerusakan hati setelah kava konsumsi [133]. Namun, cedera hati
dapat dicegah dengan asupan kelebihan GSH. Para penulis menyimpulkan bahw a dalam semua
persiapan kava tradisional ketersediaan GSH (rasio 1: 1 dengan kavalactones) mengimbangi
kehadiran kavalactones sementara ekstrak barat relatif dicabut dari GSH. metabolisme apalagi
CYP2D6 miskin, menjalani hepatotoksisitas terkait kava digambarkan oleh Russmann et al.
[134]. Menariknya hanya 1% dari Pacific / Asia pulau yang metabolisme miskin iniSitokrom,
dibandingkan dengan 12% -21% dari Kaukasia [135]. Fakta ini bisa menjelaskan kejadian yang lebih
rendah hepatotoksisitas terkait kava di kepulauan Pasifik. Aghdassi et al. [136] Mengidentifikasi
empat pasien yang menjalani gagal hati akut setelah asupan kava-kava, diberikan untuk depresi
ringan. Tiga dari pasien yang dibutuhkan transplantasi hati dan hanya salah satu dari mereka yang
sebelumnya telah mengambil obat lain (piretanide dan etilefrine). Sebagai polimorfisme CYP2D6
gen (metabolizer miskin) telah berhubungan dengan probabilitas yang lebih tinggi mengembangkan
kava-induced hepatotoksisitas [134] Dan, apalagi, produk herbal seperti kava, dapat menentukan
penghambatan dalam aktivitas katalitik dari CYP2C19, penulis telah menyelidiki uridin difosfat
glusuronosiltransferase (UGT1A7) variasi gen. para penulis
Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 14 30

hipotesis bahwa sebagai kavalactones diekskresikan melalui urin selama lebih dari 50%,
glucuronidation mungkin jalur eliminasi utama untuk Piper methysticum metabolit. Para penulis
menyimpulkan bahwa frekuensi alel dari uridin difosfat glusuronosiltransferase isoform UGT1A7 * 3
(ditandai oleh aktivitas enzimatik rendah) lebih tinggi pada pasien, dibandingkan dengan frekuensi
alel di Kaukasia; apalagi, salah satu pasien yang membutuhkan transplantasi ditemukan menjadi
homozigot. Tidak ada CYP2D6 penurunan aktivitas dinilai karena tidak ada metabolizer fenotipe
miskin terdeteksi untuk enzim ini. Dalam balasan [27] Untuk penelitian yang dilaporkan sebelumnya,
Stickel menyoroti bahwa hati-hati diperlukan ketika mengklaim sebuah asosiasi, setelah dianalisis
hanya serangkaian kasus terbatas empat pasien. Juga cyclooxygenase-1 dan 2 (COX-1 dan COX-2)
penghambatan bisa bertanggung jawab untuk kava hepatotoksisitas [137], Karena yangonin dan
dihydrokavain menghambat enzim ini pada konsentrasi 100 mg / mL. Studi lain [138] Menunjukkan
bahwa kava menghambat COX-2 selektif. Efek ini akan sering dikaitkan dengan manfaat dan sifat
antioksidan, namun menurut penulis lain, hepatotoksisitas bukan merupakan temuan yang tidak
biasa setelah terpapar obat yang menghambat COX [72].

P450 Kegiatan Perubahan

Mathews et al. [139] Dievaluasi potensi penghambatan ekstrak kava seluruh (100 M Total
kavalactones) pada mikrosom hati manusia (HLMs). Penurunan aktivitas P450 terkait dengan
konsentrasi tersebut sudah diketahui. Sebuah penghambatan substansial dalam aktivitas CYP berikut
terdeteksi: CYP2C9 (92%), 2C19 (86%), 1A2 (56% inhibisi), 2D6 (73%), 3A4 (78%), 4A9 / 11 (65% )
setelah pre-inkubasi dengan HLMs dan NADPH selama 15 menit. Inkubasi dengan kawain
tidakmengubah aktivitas enzimatik sementara DMY terhambat CYP2C9 secara substansial (42%), M
(58%), dan DHM (69%) pada 10 pM. Selain itu, molekul terakhir bisa menghambat CYP2C19 (DHM
76%), CYP2D6 (M 44%) dan CYP3A4 (DMY 40%, M 27%, dan DHM 54%). Temuan ini menunjukkan
bahwa kava sangat mungkin untuk menentukan interaksi obat melalui penghambatan enzim CYP450.
Lain in vitro percobaan [140] Dilakukan pada hepatosit manusia cryopreserved dan enzim
manusia cDNA-mengungkapkan, mengungkapkan bahwa ekstrak kava adalah inhibitor kuat dari
CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2E1, dan 3A4. Selain itu, senyawa ditampilkan sitotoksisitas moderat pada
hepatosit manusia. M, menunjukkan efek sitotoksik lebih kuat dan aktivitas penghambatan diikuti
oleh ekstrak kava root, DMY, dan yangonin. ekstrak yang berbeda dari kava yang disamakan untuk
mengevaluasi potensi penghambatan mereka pada enzim metabolisme obat P450 besar pada
supersomes hati manusia dan mikrosom oleh Côté et al. pada tahun 2004 [141]. Penghambatan
dalam kegiatan itu melihat untuk CYP3A4, 1A2, 2C9, dan 2C19. penghambatan itu lebih jelas
pada persiapan komersial sedangkan ekstrak air ditemukan menjadi kurang kuat. Mathews et al.
[142] Percobaan yang dilakukan in vivo dan in vitro untuk mengevaluasi efek pada CYP450 dan
aktivitas P-glikoprotein karena ekstrak kava dan kavalactones. farmakokinetik oral kawain juga
dinilai pada tikus. Kawain menjalani penyerapan luas dan tersingkir (> 90% dari dosis) dalam
waktu 72 jam terutama di urin. Sebuah tujuh hari pra-pengobatan dengan kava (391 mg / kg)
diinduksi peningkatan yang signifikan (35%) dalam isi hepatik P450. Kegiatan sitokrom berikut,
CYP1A2, 2B1, dan 2C6, yang meningkat sekitar 200% dibandingkan dengan hewan kontrol.
Peningkatan (51% -80%) dalam aktivitas CYP3A1 / 2 juga melihat, sedangkan kegiatan CYP2D1
(manusia CYP2D6 homolog) dan CYP2C11 berkurang (25% dan 77%, masing-masing). Dalam
percobaan in vitro pada mikrosom hati manusia menunjukkan penghambatan CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 dan CYP3A4. Ada stimulasi sederhana kegiatan P-glikoprotein. Studi lain
yang dilakukan pada tikus [143] Dilakukan pemberian PM 10 mg / kg dan kava root / ekstrak
rimpang (KRE) 100 mg / kg (aseton / air ekstrak) selama lima belas hari. Perawatan ini tidak
menyebabkan perubahan substansial dalam berat hati, tes fungsi hati, maupun toksisitas hati yang
penting adalah melihat melalui pengukuran protein anti-apoptosis Bcl-2, Bax pro-apoptosis protein
dan malondialdehid (MDA) sebagai apoptosis dan peroksidasi lipid spidol. Namun demikian, tikus
diobati dengan PM menunjukkan perubahan menyarankan respon adaptif terhadap stres oksidatif
(kenaikan ekspresi TNF mRNA, hati GSH, sitosol superoxide dismutase-Cu / ZnSOD dan peningkatan
CYP1A2, CYP2E1). Guo et al. [144] Mempelajari efek pemberian kava melalui gavage selama 14
minggu pada tikus jantan untuk mengevaluasi perubahan dalam ekspresi gen pengkodean untuk
obat
Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 15 30

enzim metabolisme. Dalam kelompok perlakuan dosis tinggi 16 gen yang ditemukan untuk diubah.
CYP3A1, ekspresi 3A3, 1A1, 1A2, dan 2C6 meningkat, sementara CYP 2C40 dan 2C23 menurun dalam
hati tikus. Perubahan dalam ekspresi ditemukan tergantung pada dosis. Yamazaki et al. [145] Meneliti
efek terhadap ekspresi gen dari CYP1A isoform hati pada tikus, menyusul pemberian produk kava
selama delapan hari (380 mg / kg / hari kavalactones). CYP1A mungkin terlibat dalam aktivasi
karsinogen seperti aflatoksin dan benzo (a) pyrene. Setelah pengobatan, berat hati meningkat secara
signifikan. Kenaikan moderat dalam ekspresi CYP1A2 mRNA diamati, sedangkan ekspresi CYP1A1
mRNA ditemukan nyata ditingkatkan (75-220 kali lipat). Guo dan rekan [146] Menyelidiki profil
ekspresi gen di hati tikus jantan berikut administrasi melalui gavage ekstrak kava selama 14 minggu.
Perubahan dalam respon stres oksidatif NRF-2 dimediasi serta aktivitas mitokondria yang melihat.
Selain itu, kadar sejumlah besar gen yang terlibat dalam metabolisme obat dan jalur metabolisme
xenobiotik yang diubah. 29 Tahap II gen, 38 pengangkut gen dan 28 Tahap I metabolisme enzim gen
yang ditemukan harus diubah secara signifikan dalam ekspresi mereka setelah asupan kava.
perubahan ekspresi gen utama yang melihat sebagai berikut: CYP1A1, CYP1A2, Gstal, Gsta2,
CYP2b20, CYP2a5, CYP3a11 dan CYP2c55. Fakta ini dapat menyebabkan potensi hepatotoksisitas
melalui interaksi antara obat, jamu dan modulasi metabolisme.123]. Selain itu, kenaikan dalam
ekspresi CYP1A2, 2B1, 3A1 itu melihat di 1.0 dan 2.0 g / kelompok perlakuan kg (jantan dan betina).
Perubahan aktivitas CYP450 dapat menentukan ramuan interaksi obat yang menyebabkan toksisitas,
pada kenyataannya beberapa kasus hepatotoksisitas termasuk co-konsumsi obat lain atau obat herbal.
Selain itu, sebagai potensi penghambatan ini berbeda dalam senyawa yang berbeda, dan selanjutnya
komposisi di kavalactones dan konstituen lainnya sangat bervariasi, tergantung pada prosedur
ekstraksi dan bahan baku, efek yang berbeda dapat diharapkan setelah asupan persiapan kava yang
berbeda.

Metabolit reaktif
Hepatotoksisitas juga bisa dimediasi melalui pembentukan kavalactones reaktif metabolit
termasuk 6-fenil-3-Hexen-2-satu [147]. Hal ini ditemukan sangat reaktif in vitro. In vivo,
pembentukan mercapturic asam-konjugat dinilai dalam urin dua relawan setelah dosis tunggal akar
kava bubuk (10 g). Selain itu, generasi intermediet elektrofilik, seperti 11,12-dihydroxykavain-o-
kuinon dan 11,12-dihidroksi-7,8-dihydrokavaino-kuinon, telah ditunjukkan oleh Johnson et al. [148],
Setelah inkubasi in vitro dari ekstrak kava dengan NADPH, GSH dan mikrosom hati. Produk-produk
ini bisa berinteraksi mengikat ke DNA atau melalui alkilasi dan hubungan dengan protein hati. Asam
mercapturic spesies ini (quinoid) tidak terdeteksi dalam urin manusia setelah konsumsi kava. Fakta
ini bisa mengarah pada kesimpulan bahwa meskipun pembentukan in vitro metabolit quinoid telah
diamati, senyawa ini tidak terbentuk dalam jumlah yang cukup setelah asupan dosis sederhana
produk kava. The katekol dihasilkan (derivatif dihydroxylated) yang terkonjugasi secara ekstensif
dengan sulfat dan asam glukuronat dan terdeteksi dalam urin manusia. Dampak dari metabolit
quinoid bisa relevan, dan karena itu berkontribusi hepatotoksisitas in vivo, dalam kasus kejenuhan
jalur konjugasi atau untuk perubahan rute metabolisme. penulis lain [149], Setelah memeriksa
metabolisme in vitro dari flavokawains, menyoroti bahwa konjugat chalcone metabolit mungkin bisa
aktif in vivo, dan yang saat ini metabolit ini tidak termasuk dalam pengujian rutin.

Hepatotoxins cetakan dan Kontaminan

Teschke et al. [70] Melakukan tinjauan berfokus pada PM, flavokavain B dan cetakan
hepatotoxins sebagai mungkin bertanggung jawab untuk toksisitas ini. Para penulis melihat
kurangnya bukti mengenai dua senyawa pertama. Cuaca yang menjadi ciri khas pulau-pulau Pasifik
(hangat dan lembab) kemungkinan untuk menentukan pengembangan cetakan (seperti aflatoksin
atau orang lain) selama penyimpanan. Selain itu, kava
Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 16 30

materi mungkin terkontaminasi oleh pestisida, pupuk, minyak, bakteri, jamur, dll Para penulis
menyarankan melakukan penelitian lebih lanjut tentang topik ini. Hipotesis ini telah menyebabkan
perdebatan yang hidup [150.151].

Peradangan
Zhang et al. [152] Menyoroti adanya peradangan hati (seperti yang dijelaskan dalam literatur)
dalam kasus asupan kava dan toksisitas kava-terkait. Penulis menyarankan peradangan langsung
melalui aksi lebih dari 40 molekul terisolasi dari kava, di antaranya: kavalactones, alkaloid PM
beracun dan FKB chalcone, sangat beracun. Jika tidak, peradangan bisa disebabkan mekanisme tidak
langsung seperti pengurangan GSH hati atau efek dari metabolit toksik. Oleh karena itu, penulis yang
sama menerbitkan sebuah studi pada tahun 2012 [153] Menyoroti keterlibatan potensi makrofag hati
dalam pengembangan kerusakan beracun untuk hati. Percobaan dilakukan pada terisolasi hati tikus
perfusi, menunjukkan bahwa sinusoid hati menjalani pengobatan dengan kavalactones, ditampilkan
luka yang luas, sedangkan jika pra-perawatan dengan gadolinium klorida (makrofag memabukkan)
tidak ada kerusakan itu melihat.

Laporan Hepatotoksisitas Kava

Beberapa kasus hepatotoksisitas dilaporkan dalam literatur. Kasus pertama digambarkan pada
tahun 1998 [28]. Gow et al. [154] Dijelaskan pada tahun 2002 kasus seorang wanita 56 tahun dirawat
di rumah sakit di Melbourne untuk meningkatkan penyakit kuning yang berlangsung selama dua
minggu dan disertai dengan mual dan kelelahan. Dia telah mengambil suplemen herbal untuk
mengobati kecemasan selama tiga bulan. Obat herbal yang terkandung 60 mg kavalactones serta
Scutellaria Laterifloria 100 mg dan Passiflora incarnata 50 mg. tes virus hepatitis, sitomegalovirus
dan Epstein Barr semua negatif. penyakit dan parasetamol asupan Wilson juga dikecualikan. kondisi
pasien memburuk dan dia menjalani transplantasi hati, namun setelah operasi ia meninggal karena
pendarahan masif. Hati pemeriksaan histologi yang explanted mengungkapkan nekrosis hati yang
cukup besar. Kasus lain digambarkan oleh Escher et al. [155]. Seorang pria 50 tahun mengalami
kelelahan, urin gelap dan kulit gelap selama sekitar satu bulan, sebelum pergi ke dokter dengan
penyakit kuning. Meskipun riwayat medis pasien unexceptional dan dia tidak menggunakan alkohol
atau obat-obatan lain, ia menderita kecemasan, dan, untuk alasan ini, ia mengambil ekstrak kava (3-
4 kapsul sehari, 210-280 mg lakton secara kumulatif) selama dua bulan. Setelah menjalani
transplantasi hati, ia sembuh. Campo dan rekan [156] Melaporkan kasus seorang gadis 14 tahun yang
berhasil menjalani transplantasi hati untuk hepatitis fulminan setelah asupan produk kava komersial
selama tiga bulan, sedangkan penulis lain [157] Melakukan serangkaian kasus retrospektif pada
pasien dirawat di unit transplantasi hati, menggambarkan tingginya insiden gagal hati fulminan
kalangan pengguna suplemen makanan. Mereka mengidentifikasi tiga pasien yang menjalani
transplantasi hati setelah asupan kava, sendirian atau dalam hubungan dengan Ma Huang atau
Chaparral. Stickel dan rekan [158] Dianalisis 29 kasus hepatitis berikut asupan kava, dilaporkan ke
Departemen Jerman Pharmacovigilance dari tahun 1990 sampai 2002. Selain itu penulis dievaluasi
tujuh kasus sebelumnya dijelaskan dalam literatur, mereka menyimpulkan bahwa sebagian besar
pasien adalah perempuan, kerusakan hati (kolestasis hepatitis atau nekrosis hati) terjadi sama dengan
kedua ekstrak kava acetonic dan alkohol. Selain itu, latency dari timbulnya reaksi beracun dan dosis
kumulatif yang jelas variabel. Sembilan pasien membutuhkan transplantasi hati karena kegagalan hati
fulminan, tiga dari mereka meninggal dan lain-lain semua pulih setelah menghilangkan penggunaan
kava. Para penulis berhipotesis faktor istimewa dan kekebalan tubuh-alergi terhadap bertanggung
jawab untuk kava kerusakan hati. Kasus lain dilaporkan oleh Humberston et al. [159] Yang melibatkan
seorang remaja 14 tahun yang menjalani transplantasi hati setelah penggunaan produk kava selama
empat bulan. Teschke et al. [160], Menyoroti bahwa, jika 19 kasus hepatotoksisitas diduga seharusnya
karena asupan kava di Jerman telah dievaluasi lebih kritis, kausalitas dalam kasus ini akan dikaitkan
hanya untuk satu pasien. Kemungkinan kausalitas dapat disahkan untuk pasien lain, tidak mungkin
/ dikecualikan untuk lima pasien dan data yang cukup untuk 12. Selain itu, kasus laki-laki berusia 42
tahun yang memiliki hepatitis toksik yang disebabkan oleh mengkonsumsi produk kava tradisional (2
sampai 3 L Volume kumulatif) di pulau-pulau Samoa, dilaporkan oleh Christl et al. [161]. Untungnya,
pasien sembuh.
Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 17 30

Sampai dengan tahun 2002, 82 kasus di total hepatotoksisitas mungkin terkait dengan kava
tersedia dari database yang berbeda. Di antara kasus dievaluasi oleh Schmidt [125], 20 tidak memiliki
hubungan dengan asupan kava, 21 kasus yang ditandai dengan pengobatan bersamaan dengan zat
hepatotoksik potensial, 31 yang ditandai dengan data yang cukup dan dalam tujuh kasus ada keraguan
substansial dalam mempertimbangkan kausalitas kava. Di tengah, tiga kemungkinan terkait untuk
kava. Clouatre [72] Menunjukkan bahwa toksisitas langsung kava kecil, namun kemungkinan itu
menentukan interaksi obat atau mempertinggi toksisitas obat lain sangat besar dan toksisitas kava
tampaknya karena reaksi idiosinkratik. Namun, setidaknya tiga mekanisme utama hepatotoksisitas
yang disebutkan dalam literatur: pengurangan GSH dalam hati, siklooksigenase dan penghambatan
CYP450. Namun demikian, jika setiap kava hepatotoksisitas melaporkan kasus itu harus dikaitkan
dengan asupan kava, laju reaksi yang merugikan yang dihitung oleh Schmidt [125] Mungkin 0,3 kasus
/ 1.000.000 dosis harian, oleh karena itu kava akan menampilkan yang lebih baik rasio risiko-ke-
manfaat dibandingkan dengan benzodiazepin.
Schmidt et al. diperiksa sekali lagi laporan kava hepatotoksisitas sampai dengan tahun 2003
[124], Seperti yang tercantum oleh beberapa otoritas kesehatan di antaranya: EMEA, FDA, BfArM,
IKS, Therapeutic Goods Administration (Australia) dan dari literatur. Hanya tiga kasus dapat
dikaitkan dengan asupan kava dengan probabilitas tinggi, dua yang terkait dengan kava overdosis.
Oleh karena itu, kava diinduksi-hepatotoksisitas harus benar-benar langka, dan penulis menyoroti
fakta bahwa, sebagai obat diinduksi rentang frekuensi hepatotoksisitas dari 1 sampai 10 per 100.000
orang terkena, kava akan berada di bawah satu, bahkan jika semua kasus keracunan yang dilaporkan
adalah kausal terkait dengan asupan kava.

2.2.2. Kratom

Studi toksisitas di Garis sel dan di Model Hewan

Untuk tanggal, ada informasi langka tentang toksisitas M. speciosa ekstrak alkaloid dan sedikit
yang diketahui tentang efek samping yang benar-benar berasal dari asupan mitragynine. M. speciosa
sitotoksisitas telah dievaluasi oleh tiga penulis dalam garis sel yang berbeda [162], Udang air asin
[163] Dan tes gen mutasi [164]. Saidin [162] Diuji sitotoksisitas berdua ekstrak metanol-kloroform
(MSE) dan mitragynine (MIT), pada baris sel manusia (HepG2, HEK 293, MCL-5, Chol, dan SH-
SY5Y). MSE terhambat proliferasi sel di semua lini sel, tergantung pada dosis yang diberikan,
menginduksi kematian sel pada 1000 ug / mL dan MIT menunjukkan model yang sama tindakan.
Bahkan jika jalur diaktifkan yang menyebabkan kematian sel yang berbeda (kematian sel MSE
tampaknya tidak terkait dengan p53 dan caspases jalur, bertentangan dengan yang disebabkan oleh
MIT), hasil penelitian ini menunjukkan bahwa baik ekstrak metanol-kloroform dan yang dominan
alkaloid mitragynine, menghasilkan efek sitotoksisitas pada dosis lebih tinggi dari 100 mg / mL.
Dalam tes mematikan udang air garam, Moklas et al. [163], Mengevaluasi tingkat toksisitas tiga
persiapan yang berbeda dari mitragynine: penulis menemukan bahwa LC50 untuk ekstrak air adalah
98 uL / mL, ekstrak alkaloid mentah dipamerkan nilai LC50 dari 62 uL / mL, sedangkan mitragynine
menunjukkan toksisitas yang tinggi dengan LC50 dari 44 uL / mL. Potensi aktivitas mutagenik dan
antimutagenik M. speciosa dievaluasi oleh Ghazali et al. [164], Inkubasi ekstrak air dari tanaman
dengan Salmonella typhimurium TA 98 dan TA 100 strain bakteri, di hadapan dan tidak adanya
sistem penggerak S9 metabolisme. The Tes Ames (Salmonella / microsome mutagenisitas assay) tidak
menunjukkan aktivitas mutagenik untuk M. speciosa baik di hadapan dan di tidak adanya aktivator
metabolik, dan dengan kedua strain bakteri, tapi, dalam kondisi percobaan yang sama, M. speciosa
memiliki antimutagenik yang kuat milik. Beberapa studi yang dilakukan pada hewan model untuk
mengevaluasi toksisitas mitragynine itu, Macko et al. [165] Pada tahun 1972, diuji, untuk pertama
kalinya, toksisitas mitragynine pada tikus dan anjing: dia tidak menemukan efek samping pada tikus
hingga dosis 40 mg / kg / hari enam hari per minggu, sampai hari kedua puluh dua pengobatan, ketika
perubahan hematologi diamati, di sisi lain, tidak ada tanda-tanda toksisitas yang melihat dalam
kelompok anjing diobati dengan dosis oral 5 mg / kg / hari mitragynine selama tiga minggu [52].
Baru-baru ini, Sabetghadam et al. [53] Menyelidiki paparan sub-kronis mitragynine dari laki-laki dan
tikus betina, pemberian dosis oral 1, 10, atau 100 mg / kg selama 28 hari. Pada dosis yang lebih
rendah, tidak ada bukti dari efek toksik (seperti tremor atau kejang),
Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 18 30

sedangkan pada dosis 100 mg / kg, perubahan dalam asupan makanan muncul, dengan penurunan
yang kuat konsekuen berat terutama pada tikus betina. Tidak ada kematian terjadi pada dosis
maksimum. Hematologi, analisis biokimia dan pemeriksaan histopatologi otak, ginjal dan hati
dilakukan. Berkenaan dengan temuan hematologi, penulis mengamati anemia berat, ditandai dengan
penurunan sel darah merah dan putih, pengurangan kadar hematokrit dengan penurunan kadar
hemoglobin. Tanda-tanda toksisitas jaringan yang diamati dalam analisis histopatologi dilakukan
pada otak, ginjal dan hati. vacuolation lokal dan kehadiran neuron nekrotik merosot yang melihat di
otak; pada ginjal keadaan awal nefrotoksisitas diamati. Temuan ini disorot dalam semua binatang
terkena dosis maksimum mitragynine, khususnya pada tikus betina. The perubahan beberapa
parameter biokimia berhubungan dengan modifikasi struktural ditemukan di hati. tingkat yang
sangat tinggi dari serum laktat dehidrogenase, aspartat aminotransferase (AST), SGPT (ALT) dan
urea, indeks kerusakan hepatoseluler, yang diamati; ada juga peningkatan berat hati semua hewan
terkena dosis maksimum mitragynine. Pemeriksaan hati histologis menunjukkan kerusakan moderat
lobulus poligonal, pelebaran sinusoid dan hepatosit hemoragik; tidak ada tanda-tanda nekrosis
centrilobular atau infiltrasi sel inflamasi. Peningkatan trigliserida, kolesterol, AST dan ALT nilai-nilai,
albumin (indeks kerusakan hati), dan adanya bukti histologis untuk kerusakan seluler hati, juga
diamati oleh Harizal et al. [45] Setelah pemberian oral akut 1000 mg / kg ekstrak metanol M. speciosa
pada tikus. Dalam semua tikus dari kelompok perlakuan, analisis histologis mengungkapkan
hepatotoksisitas berat, dengan sejumlah besar sel Kupffer, hepatosit hemoragik, kemacetan sinusoid,
steatosis dan nekrosis centrilobular. Studi-studi ini menunjukkan bahwa sub-kronis dosis (1-10 mg /
kg) dari mitragynine pada tikus, yang pada manusia sesuai dengan dosis 0,1 sampai
1,7 mg / kg, tampaknya cukup aman bila dibandingkan dengan mereka yang dikonsumsi oleh
pengguna kratom: pada kenyataannya,
konten jus kratom teratur dikonsumsi di daerah utara dari Malaysia Peninsular, sama dengan sekitar
0,3-5,1 mg / kg per hari dan pengguna tidak menunjukkan efek samping terkait dengan penggunaan
kronis zat ini, seperti dilansir Vicknasingam et al . [41.52].
Sebagai mitragynine telah terbukti sangat beracun pada tikus, bila diberikan dalam waktu lama
pada 100 mg / kg, di masa depan lebih banyak studi harus dilakukan pada paparan kronis mitragynine
dalam sistem kehidupan yang lebih kompleks dengan dosis yang relevan bagi manusia, di memesan
untuk memastikan kemungkinan adanya hubungan antara zat ini dan hepatotoksisitas berat diamati
pada beberapa penelitian di sini dilaporkan.

Kratom Hepatotoksisitas Laporan dalam Sastra

laporan literatur tentang toksisitas mitragynine pada manusia jarang terjadi, bahkan jika dalam
beberapa tahun terakhir kasus klinis meningkat. Hanya dua makalah telah melaporkan kasus
hepatotoksisitas sekunder untuk konsumsi kratom. Kasus pertama diterbitkan oleh Kapp et al. [54]
Pada tahun 2011: mereka menggambarkan kasus seorang pria 25 tahun, yang setelah mengambil
kratom selama dua minggu menunjukkan timbulnya penyakit kuning dan gatal-gatal. Dia mulai
mengkonsumsi satu / dua sendok teh kratom (masing-masing sendok teh adalah sekitar 2,3-3,5 g)
dua kali sehari, meningkatkan asupan hingga empat / enam sendok teh setiap hari. Dia terganggu
asupan karena masalah menelan, demam dan menggigil dan pada hari kelima setelah berhenti
kratom, ia mengembangkan sakit perut yang parah dengan munculnya urin coklat, kuning dan gatal-
gatal dan dirawat di rumah sakit. Tes laboratorium menunjukkan nilai-nilai peningkatan
transaminase, bilirubin langsung dan alkali fosfatase: analisis autoimun bersama-sama dengan
antibodi antinuclear tes (ANA) dan tes viral hepatitis semua negatif dan tidak ada obat lebih lanjut
atau obat yang ditemukan. Sebuah computed tomography perut dilakukan dan itu menunjukkan
steatosis hati, tanpa pelebaran intra dan ekstrahepatik saluran empedu, sedangkan biopsi hati
mengungkapkan adanya cedera kolestatik murni dengan menjatuhkan hujan empedu dan vakuola
lemak tanpa kerusakan hepatoseluler. sinusoid buncit dan hyperemic diamati dengan tanda-tanda
peradangan, yang menyebabkan diagnosis kolestasis canalicular. analisis toksikologi dilakukan di LC-
MS dengan perangkap ion linear, pada kedua serum dan urin pasien untuk mendeteksi alkaloid utama
mitragynine dan metabolitnya: sampel bubuk kratom yang ditemukan di rumahnya juga dianalisis
untuk mengecualikan kehadiran kontaminan atau adulterants. sementara biopsi hati mengungkapkan
adanya cedera kolestatik murni dengan menjatuhkan hujan empedu dan vakuola lemak tanpa
kerusakan hepatoseluler. sinusoid buncit dan hyperemic diamati dengan tanda-tanda peradangan,
Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 19 30
yang menyebabkan diagnosis kolestasis canalicular. analisis toksikologi dilakukan di LC-MS dengan
perangkap ion linear, pada kedua serum dan urin pasien untuk mendeteksi alkaloid utama
mitragynine dan metabolitnya: sampel bubuk kratom yang ditemukan di rumahnya juga dianalisis
untuk mengecualikan kehadiran kontaminan atau adulterants. sementara biopsi hati mengungkapkan
adanya cedera kolestatik murni dengan menjatuhkan hujan empedu dan vakuola lemak tanpa
kerusakan hepatoseluler. sinusoid buncit dan hyperemic diamati dengan tanda-tanda peradangan,
yang menyebabkan diagnosis kolestasis canalicular. analisis toksikologi dilakukan di LC-MS dengan
perangkap ion linear, pada kedua serum dan urin pasien untuk mendeteksi alkaloid utama
mitragynine dan metabolitnya: sampel bubuk kratom yang ditemukan di rumahnya juga dianalisis
untuk mengecualikan kehadiran kontaminan atau adulterants.
Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 20 30

Meskipun lebih dari dua minggu telah berlalu dari penghentian kratom, seperti yang dinyatakan oleh
pasien, mitragynine dan metabolit utamanya terdeteksi dalam sampel urin. Sedangkan data yang
tersedia pada paruh mitragynine secara eksklusif terkait dengan tikus (4-9 jam setelah dosis tunggal)
[166.167], Kehadiran substansi dan metabolitnya dalam sampel biologis (serum dan urin) pasien
mungkin terkait dengan perpanjangan serius dari alkaloid paruh yang bisa menjadi konsekuensi dari
cedera hati atau clearance tertunda disebabkan oleh pertama-pass yang luas metabolisme hati.
Karena kurangnya data ilmiah toksisitas kratom pada manusia, dokter tidak bisa langsung berkorelasi
timbulnya penyakit hati akut dengan asupan kratom. Efek dari zat yang terkandung dalam
M. speciosa ekstrak (alkaloid, saponin, flavonoid, dll) belum diteliti dengan baik membuat korelasi
antara kesehatan hati dan asupan persiapan ini sangat sulit: misalnya hanya baru-baru Azizi et al.
[168] Menunjukkan korelasi antara administrasi
M. speciosa ekstrak pada tikus dan tingkat peningkatan glutathione-S-transferase, sebagai tanda
kemungkinan penyakit hati. Laporan kasus kedua digambarkan oleh Dorman et al. [95] Pada tahun
2015: seorang pria berusia 58 tahun itu dirawat di rumah sakit dengan penyakit kuning dan urin gelap
setelah asupan kratom sehari-hari berkepanjangan. Dia juga telah mengkonsumsi obat lain, selama
lebih dari dua tahun, termasuk quetiapine (100 mg / hari) dan sertraline (50 mg / hari). analisis
biokimia mengungkapkan bilirubin total 25,6 mg / dL, alanin transferase (ALT) 106 U / L, aspartat
aminotrasferase (AST) 49 U / L dan alkali fosfatase (ALP) 790 U / L dengan rasio R dari 0,24 yang
menunjukkan kolestasis cedera. Antibodi antinuclear dan otot polos tes negatif seperti tes virus
hepatitis A, B dan C. Analisis USG perut terungkap hanya tekstur hati tidak teratur tanpa tanda-tanda
obstruksi bilier dan biopsi hati tidak dilakukan.

2.2.3. Khat

hepatotoksisitas
Toennes et al. [59], Telah mempelajari farmakokinetik khat di empat mata pelajaran dan hasil
menunjukkan bahwa mengunyah itu, sangat efektif. Mukosa bukal memainkan peran yang sangat
penting dalam penyerapan cathinone, Cathine dan norephedrine. Hanya 10% ditemukan pada daun
dikunyah. Jumlah norephedrine ditemukan dalam air seni lebih tinggi dari jumlah yang tertelan.
Hanya 7% dari cathinone itu diekskresikan dalam urin. Dalam percobaan ini, administrasi tunggal
(0,6 g / kg) diberikan; biasanya konsumen mengunyah 100-300 g daun dalam periode 3-4 h
[59.169.170]. Di Inggris, khat adalah legal dan murah, ini adalah mengapa penggunaan zat ini sangat
tinggi, terutama di kalangan warga Somalia yang tinggal di Inggris [65]. Dalam literatur, ada
peningkatan jumlah kasus cedera hati yang berat sebagai konsekuensi penggunaan khat atau
penyalahgunaan, khususnya di Inggris, Belanda dan negara-negara Eropa lain di mana Catha edulis
adalah legal. Dalam banyak kasus, faktor umum adalah terjadinya hepatitis non-virus dengan
menggunakan khat. Roelandt et al. menggambarkan kasus seorang pria Somalia 26 tahun, yang
tinggal di Inggris, dengan gagal hati akut sekunder. Setelah dikeluarkan semua kemungkinan
penyebab lain seperti invasi tumoral, pembuluh darah atau komplikasi empedu, nodul,
cholecystolithiasis, steatosis dan hepatitis dan tidak adanya alkohol, obat-obatan, suplemen diet,
herbal, atau penyalahgunaan obat terlarang, selain khat, transplantasi hati dianggap diperlukan [65].
Enam pasien lain di Inggris, dengan usia berkisar 24-57 tahun, lima warga Somalia dan satu Yaman,
yang terpengaruh dengan hepatitis akut. Pasien mengikuti pengobatan dengan prednisolon dan
merespon dengan baik untuk imunosupresi. Semua ini memiliki riwayat penggunaan khat. Dalam
mengevaluasi beragam parameter, seperti enzim hati, layar autoimun, pengecualian dari virus
hepatitis alkohol dan obat-obatan, tingkat immunoglobulin dan histologi hati, Riyaz et al. [64]
Menduga bahwa khat mungkin bisa menyebabkan timbulnya hepatitis autoimun, dalam mata
pelajaran yang rentan secara genetik. Ini akan diperlukan untuk melakukan studi lebih lanjut untuk
mengkonfirmasi hipotesis ini. Dalam laporan kasus Yildiz et al. [66], Laki-laki Somalia 25 tahun,
mantan konsumen khat, pergi ke pusat medis dengan penyakit kuning dan hepatitis, yang negatif
untuk virus hepatitis A, B dan C, tapi positif untuk ANA (Antinuclear
Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 21 30

antibodi) dan antibodi anti-Actina, meskipun biopsi menunjukkan kompatibilitas dengan hepatitis
toksik, itu lebih mirip dengan hepatitis autoimun untuk parameter serum.
Chapman et al. [171] Disajikan enam pasien dari Inggris yang pelaku nikah dan telah dilaporkan
luka hati yang parah, empat menjalani transplantasi hati, dan dua meninggal. Abid dkk. menyelidiki
apakah atau tidak khat menginduksi apoptosis dalam garis sel L02 manusia hati dengan hasil bahwa
khat memang menginduksi apoptosis signifikan dari sel kultur L02 [172].

menghambat Aksi
Enzim-enzim yang terlibat dalam metabolisme khat belum dijelaskan. Hal ini diduga bahwa
P450 (CYP) terlibat karena banyak studi terbaru telah mengidentifikasi CYP2D6, sebagai enzim
termasuk dalam metabolisme turunan cathinone Syntethic [173-175]. Zat-zat ini keduanya substrat
dan inhibitor untuk CYP2D6 [176]. Sebagai CYP3A4 dan CYP2D6 sitokrom mampu memetabolisme
sebagian besar obat, penghambatan enzim ini, bisa menjadi masalah yang signifikan [135]. Bedada et
al. [177] Melakukan studi banding untuk evaluasi efek khat pada aktivitas enzimatik dari sitokrom
P450 (CYP) 2D6 dan CYP3A4. Tes dilakukan pada 40 relawan Ethiopia. Dextromethorphane dan khat
diberikan, pertama sebagai obat penyelidikan. Genotip dari CYP2D6 * 3 dan CYP2D6 * 4 dilakukan.
Kesimpulannya, penghambatan aktivitas CYP2D6 dengan khat lebih penting dalam CYP2D6 * 1 / * 1
dibandingkan dengan CYP2D6 * 1 / * 4 genotipe. Sebuah penghambatan marginal aktivitas CYP3A4
diamati di hadapan khat [177].

3. Material dan metode

Identifikasi artikel ilmiah yang relevan dilakukan melalui mesin penelitian berikut: Medline,
Cochrane Central, Scopus, Web of Science, Science Direct, EMBASE dan Google Scholar, sampai
dengan Desember 2015 dengan menggunakan kata kunci berikut untuk Kava: “Kava”, “Piper
methysticum”‘Hepatotoksisitas’,‘Hati’‘Cedera’,‘Keracunan’. Kata kunci utama “Kava” dan “Piper
methysticum” secara individual dicari dan kemudian lagi pada asosiasi untuk masing-masing orang
lain. 738 dan 773 sumber awalnya ditemukan, dengan “Kava” dan “Piper methysticum”, masing-
masing, dipilih untuk mengecualikan kertas tidak sesuai untuk tujuan review dan duplikat sumber.
Hanya 74 makalah [8.11.12.15.16.26-28.70-76.103-161] (40 artikel penelitian, 15 artikel review, 2 uji
coba terkontrol secara acak, 9 kasus laporan / seri, 5 surat kepada editor, 1 laporan, bab 1 buku dan 1
meta-analisis) dimasukkan dalam hasil.
Kata kunci berikut ini digunakan untuk Kratom: “Kratom”, “Mitragyna speciosa”,
“Mitragynine alkaloid”, “toksisitas” dan “hepatotoksisitas”. Kata kunci utama “Kratom” dan
“Mitragyna speciosa” secara individual dicari dan kemudian lagi pada asosiasi untuk masing -
masing orang lain. 71 dan 115 sumber awalnya ditemukan, dengan “Kratom” dan “Mitragyna
speciosa”, masing-masing, dipilih untuk mengecualikan kertas tidak cocok untuk tujuan review
atau duplikat sumber.
Hanya 33 makalah [32.37.41.42.45.49.52-54.77-86.89-95.162-168] (5 artikel review, 1 surat
kepada redaksi,
7 laporan kasus, 16 artikel penelitian, 1 komunikasi singkat, 1 Ph.D. tesis, 2 bab buku) dimasukkan
dalam hasil.
Kata kunci berikut ini digunakan untuk Khat: “Khat”, “Catha edulis”, “Hepatotoksisitas”, “Hati”
“Cedera”, “Keracunan”. Kata kunci utama “Khat” dan “Catha edulis” secara individual dicari dan
kemudian lagi pada asosiasi untuk masing-masing orang lain. The 583 dan 536 sumber terutama
ditemukan, dengan “Khat” dan “Catha edulis”, masing-masing, awalnya diidentifikasi untuk
mengecualikan kertas tidak sesuai untuk tujuan review ini dan duplikat sumber. Hanya 21 makalah
[59.64-66.96-102.135.169-177] (13 artikel penelitian, 5 ulasan, 3 laporan kasus) dimasukkan dalam
hasil.
Semua sumber telah disaring oleh tiga penulis independen, dan dalam rangka untuk dimasukkan
mereka harus dipilih oleh setidaknya dua dari penulis.
Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 22 30

4. kesimpulan
Terlepas dari kenyataan bahwa beberapa penelitian eksperimental telah dipublikasikan untuk
menunjukkan mekanisme kava hepatotoksisitas, termasuk toksisitas langsung dilakukan oleh
konstituen kava, penipisan GSH, COX penghambatan, metabolit reaktif, gangguan dengan CYP-450
enzim, studi karsinogenesis dan intervensi kontaminan, cetakan hepatotoxins, prosedur ekstraksi dan
peradangan, mekanisme kava hepatotoksisitas masih belum sepenuhnya dijelaskan pada manusia.
Selain itu, menurut pemeriksaan toksisitas kava dalam laporan yang dilakukan oleh penulis yang
berbeda, terjadinya toksisitas hati karena produk kava tampaknya sangat langka.178]. Selain itu,
larangan di Jerman pada suplemen kava herbal terbalik pada tahun 2014, setelah keputusan dua
Pengadilan Jerman administrasi [179-181].
laporan literatur tentang toksisitas mitragynine pada manusia jarang terjadi, bahkan jika dalam
beberapa tahun terakhir kasus klinis meningkat. Hanya dua makalah [52.93] Kasus hepatotoksisitas
berikut konsumsi kratom dilaporkan; yang pertama diterbitkan oleh Kapp et al. [54] Pada tahun 2011
yang melibatkan seorang pria berusia 25 tahun, yang kedua digambarkan oleh Dorman et al. [95]
Pada tahun 2015, yang melibatkan seorang pria berusia 58 tahun.
Meskipun dalam kedua kasus data yang tersedia secara signifikan sugestif dari kratom diinduksi
hepatotoksisitas, penulis kedua studi karena kurangnya data ilmiah toksisitas kratom pada manusia,
berhati-hati dalam mengkonfirmasikan tegas asosiasi ini; dalam kasus pertama [52] Dokter tidak bisa
langsung berkorelasi timbulnya penyakit hati akut dengan asupan kratom, dengan
mempertimbangkan bahwa efek dari zat-zat yang terkandung dalam ekstrak M. speciosa (alkaloid,
saponin, flavonoid, dll) belum diselidiki sepenuhnya membuat korelasi antara keadaan hati dan
asupan persiapan ini sangat sulit, sedangkan dalam laporan kasus kedua [93], Penulis didefinisikan
istimewa timbulnya komplikasi hati tapi dievaluasi sebagai “meyakinkan” hubungannya dengan
asupan kratom. Namun, masih harus ditetapkan jika timbulnya komplikasi hati bisa disebabkan
alkaloid kratom, produk sampingan ekstrak-produksi, atau kontaminan lainnya [52].
Dalam literatur, ada peningkatan jumlah kasus cedera hati yang berat sebagai konsekuensi
penggunaan khat atau penyalahgunaan, khususnya di Inggris, Belanda dan negara-negara Eropa lain
di mana Catha edulis adalah [hukum62-64.169]. Dalam banyak kasus, faktor umum adalah terjadinya
hepatitis non-virus dengan menggunakan khat. Hingga saat ini, enzim termasuk dalam metabolisme
khat belum sepenuhnya dijelaskan, namun diduga bahwa P450 (CYP) terlibat karena banyak studi
terbaru telah mengidentifikasi CYP2D6 sebagai enzim termasuk dalam metabolisme turunan
cathinone sintetis [173-175].
Ulasan ini memungkinkan kita untuk menyimpulkan bahwa jika, di satu sisi, beberapa
mekanisme yang mendasari kava hepatotoksisitas telah diidentifikasi, beberapa aspek lain masih
perlu klarifikasi, sementara, di sisi lain, kratom dan khat hepatotoksisitas masih harus dijelaskan dan
hanya melalui evaluasi yang cermat dari setiap kasus bersama-sama dengan penelitian eksperimental
lebih lanjut akan mungkin untuk meningkatkan pengetahuan di bidang ini.

5. Keterbatasan Review
Keterbatasan ulasan ini berkaitan dengan fakta bahwa, meskipun dalam literatur, penilaian
kausalitas untuk hepatotoksisitas karena kava dilakukan melalui penggunaan metode penilaian yang
sah seperti RUCAM itu, evaluasi ini belum diterapkan secara sistematis dalam dicurigai kasus kratom
dan khat terkait hepatotoksisitas.

Ucapan Terima Kasih: Para penulis ingin mengucapkan terima kasih Chrystalla Kyriacou, bantuan yang
berharga dalam definisi struktur kertas.
Penulis Kontribusi: Flaminia Pantano, Roberta Tittarelli dan Giulio Mannocchi melakukan penelitian
kepustakaan; Flaminia Pantano dan Simona Zaami terfokus pada Kava, Roberta Tittarelli dan Daniela Terranova
difokuskan pada Kratom dan Giulio Mannocchi terfokus pada Khat. Francesco P. Busardò dan Enrico Marinelli
dirancang dan diawasi naskah sedangkan Serafino Ricci dan Raffaele Giorgetti melakukan tinjauan kritis kertas.
Semua Penulis membaca dan menyetujui versi final dari naskah.
Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 23 30

Konflik kepentingan: Para penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan.

Referensi
1. Teschke, R .; Frenzel, C .; Kaca, X .; Schulze, J .; hepatotoksisitas Eickhoff, A. Herbal: Sebuah tinjauan
kritis. Br. J.Clin. Pharmacol.2013, 75, 630-636. [CrossRef] [PubMed]
2. Teschke, R .; Frenzel, C .; Schulze, J .; Eickhoff, A. Herbal hepatotoksisitas: Tantangan dan perangkap
kausalitasmetode penilaian. Dunia J. Gastroenterol. 2013, 19, 2864-2882. [CrossRef] [PubMed]
3. Teschke, R .; Wolff, A. Kava hepatotoksisitas: seleksi data Regulatory dan penilaian kausalitas. Menggali.
Hati Dis. 2009, 41, 891-901. [CrossRef] [PubMed]
4. Danan, G .; Teschke, R. RUCAM cedera hati obat dan ramuan diinduksi: Pembaruan. Int. J. Mol. Sci.
2015, 17. [CrossRef]
5. Teschke, R .; Genthner, A .; Wolff, A .; Frenzel, C .; Schulze, J .; hepatotoksisitas Eickhoff, A. Herbal:
Analisiskasus dengan awalnya dilaporkan tes ulang eksposur positif. Menggali. Hati Dis. 2014, 46, 264-
269. [CrossRef]
6. Pemain sandiwara, AF; Baker, JD; Linares, C .; Naeole, CK; Borris, R .; Johnston, E .; Konanui, J .; Turner,
H. Kontemporer Pasifik dan perspektif Barat Onawa (Piper methysticum) toksikologi. Fitoterapia 2015,
100, 56-67. [CrossRef] [PubMed]
7. Shimoda, LM; Taman, C .; Stokes, AJ; Gomes, HH; TUrner, H. Pasifik pulau 1 SEBUAHwa (Kava) ekstrak,
tapi tidak
kavalactones terisolasi, mempromosikan respon proinflamasi di sel mast Model. Phytother. Res. 2012,
26,1934-1941. [CrossRef] [PubMed]
8. Li, XZ; Ramzan, I. Peran etanol dalam kava hepatotoksisitas. Phytother. Res. 2010, 24, 475-480.
[CrossRef] [PubMed]
9. Faolex. Tersedia online:http://faolex.fao.org/docs/html/van38473.htm (Diakses pada 19 Desember 2015).
10. Teschke, R .; Schulze, J. Risiko kava hepatotoksisitas dan FDA penasihat konsumen. JAMA 2010,
304,2174-2175. [CrossRef] [PubMed]
11. Ehtpa. Tersedia online:http://www.ehtpa.eu/pdf/EWG%20on%20Kava,%20Jul06.pdf (Diakses pada 29
Januari 2015).
12. Olsen, LR; Grillo, MP; Skonberg, C. Konstituen dalam ekstrak kava berpotensi terlibat dalam
hepatotoksisitas: review A. Chem. Res. Toxicol. 2011, 24, 992-1002. [CrossRef] [PubMed]
13. Singh, YN Kava: Sebuah ikhtisar. J. Ethnopharmacol. 1992, 37, 13-45.
[CrossRef]
14. Cetakan, RF; Malani, J. Kava: obat mujarab
Herbal atau hatimeracuni? Med. J. Aust.2003, 178, 451-453. [PubMed]
15. Mathews, JD; Riley, MD; Fejo, L .; Munoz, E .; Milns, NR; Gardner, ID; Powers, JR; Ganygulpa, E .;
Gununuwawuy, BJ Efek dari penggunaan berat dari kava pada kesehatan fisik: Ringkasan survei
percontohan dalammasyarakat Aborigin. Med. J. Aust. 1988, 148, 548-555. [PubMed]
16. Clough, AR; Jacups, SP; Wang, Z .; Burns, CB; Bailie, RS; Cairney, SJ; Collie, A .; Guyula, T .; McDonald,
SP; Currie, efek BJ Kesehatan penggunaan kava dalam sebuah komunitas Arnhem Land Aborigin timur.
Intern. Med. J. 2003, 33, 336-340. [CrossRef] [PubMed]
17. Muda, MC; Fricker, PA; Thomson, NJ; Lee, KA Kematian mendadak karena penyakit jantung iskemik di
mudaolahragawan asli di Northern Territory, 1982-1996. Med. J. Aust. 1999, 170, 425-428. [PubMed]
18. Weeramanthri, T .; Spillane, P .; Currie, B. Kava dan Kematian Jantung Mendadak. Dalam Kava Lokakarya
Penelitian, Prosiding Lokakarya Diadakan oleh Miwatj Kesehatan Aboriginal Corporation, Nhulunbuy,
Australia, 10-11 Mei 1994.
19. Bilia, AR; Galon, S .; Vincieri, FF Kava-kava dan kecemasan: Tumbuh pengetahuan tentang efikasi dan
keamanan.
Hidup Sci. 2002, 70, 2581-2597. [CrossRef]
20. Dunia Organisasi kesehatan. Penilaian dari Risiko hepatotoksisitas dengan Kava Produk; WHO
Dokumen Produksi Layanan: Jenewa, Swiss, 2007.
21. Teschke, R .; Genthner, A .; Wolff, A. Kava hepatotoksisitas: Perbandingan air, etanol, ekstrak kava
acetonic dan kava-rempah campuran. J. Ethnopharmacol. 2009, 123, 378-384. [CrossRef] [PubMed]
22. Teschke, R .; Sarris, J .; Lebot, V. Kava solusi hepatotoksisitas: Sebuah rencana enam poin untuk
standardisasi kava baru.
Phytomedicine 2011, 18, 96-103. [CrossRef] [PubMed]
23. Teschke, R .; Sarris, J .; Schweitzer, I. Kava hepatotoksisitas digunakan tradisional dan modern: The
dugaan Pacifickava paradoks hipotesis ditinjau kembali. Br. J. Clin. Pharmacol. 2012, 73, 170-174.
[CrossRef] [PubMed]
Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 24 30
24. AHPA. Tersedia online:http://ventquery.com/1975428.html (Diakses pada 13 Maret 2016).
Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 25 30

25. Lebot, V. Kualitas Kava Dikonsumsi di Pasifik Selatan. HerbalGram 2006, 71, 34-37. Tersedia online:
https://ewsd.wiv-isp.be/Publications%20on%20new%20psychoactive%20substances/Kava/Lebot2006_
kava-kualitas-control.pdf (diakses pada 13 Maret 2016).
26. Sorrentino, L .; Capasso, A .; Schmidt, M. Keselamatan ekstrak kava etanol: Hasil dari studi toksisitas
kronispada tikus. Phytomedicine tahun 2006, 13, 542-549. [CrossRef] [PubMed]
27. Stickel, F. Respon untuk Aghdassi et al., Surat kepada editor “polimorfisme genetik pada gen UGT1A7 UDP-
glusuronosiltransferase pada pasien dengan gagal hati akut setelah kava-kavakonsumsi". Lengkungan.
Toxicol. 2015, 489, 2175-2176. [CrossRef] [PubMed]
28. Strahl, S .; Ehret, V .; Dahm, HH; Maier, KP nekrotikans hepatitis setelah mengambil obat herbal. Dtsch.
Med. Wochenschr. 1998, 123, 1410-1414. [CrossRef] [PubMed]
29. FDA. Tersedia online:http://www.fda.gov/Food/ResourcesForYou/Consumers/ucm085482.htm (Diakses
pada 19 Desember 2015).
30. CDC. Tersedia online:http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5147a1.htm (Diakses pada 30
November 2015).
31. Gazzetta ufficiale. Tersedia online:http://www.gazzettaufficiale.it/atto/vediMenuHTML;jsessionid=UQ
J6BSGTdfr4T2No + AmHzg .ntc-as1-guri2b? Atto.dataPubblicazioneGazzetta = 2002/06/18 &
atto.codiceRed azionale = 02A07856 & tipoSerie = serie_generale & tipoVigenza = originario (diakses pada
19 Desember 2015).
32. Hassan, Z .; Muzaimi, M .; Navaratnam, V .; Yusoff, NH; Suhaimi, FW; Vadivelu, R .; Vicknasingam, BK;
Amato, D .; von Horsten, S .; Ismail, NI; et al. Dari Kratom untuk mitragynine dan turunannya: efek
fisiologis dan perilaku yang berkaitan dengan menggunakan, penyalahgunaan, dan kecanduan. Neurosci.
Biobehav. Rev. 2013, 37, 138-151. [CrossRef] [PubMed]
33. Jansen, KL; Prast, CJ Ethnopharmacology dari kratom dan alkaloid Mitragyna. J. Ethnopharmacol. 1988,
23, 115-119. [CrossRef]
34. Ingsathit, A .; Woratanarat, P .; Anukarahanonta, T .; Rattanasiri, S .; Chatchaipun, P .; Wattayakorn, K .;
Lim, S .; Suriyawongpaisal, P. Prevalensi penggunaan obat psikoaktif antara driver di Thailand: Sebuah
survei di pinggir jalan. Accid. Anal. Prev. 2009, 41, 474-478. [CrossRef] [PubMed]
35. Maruyama, T .; Kawamura, M .; Kikura-Hanajiri, R .; Takayama, H .; Goda, Y. Asal botani kratom
(Mitragyna speciosa; Rubiaceae) tersedia sebagai obat disalahgunakan di pasar Jepang. J. Nat. Med. 2009,
63,340-344. [CrossRef] [PubMed]
36. Adkins, JE; Boyer, EW; McCurdy, CR Mitragyna speciosa, pohon psikoaktif dari Asia Tenggara
denganaktivitas opioid. Curr. Teratas. Med. Chem. 2011, 11, 1165-1175. [CrossRef] [PubMed]
37. Warner, ML; Kaufman, NC; Grundmann, O. farmakologi dan toksikologi dari kratom: Dari
tradisionalramuan untuk penyalahgunaan obat. Int. J. Hukum Med. 2016, 130, 127-138. [CrossRef]
[PubMed]
38. Shellard, EJ Ethnopharmacology dari kratom dan alkaloid Mitragyna. J. Ethnopharmacol. 1989, 25,123-
124. [CrossRef]
39. Gong, F .; Gu, H .; Xu, Q .; Kang, W. Genus Mitragyna: kegunaan Ethnomedicinal dan studi farmakologi.
fitofarmakologi 2012, 3, 263-272.
40. Suwanlert, S. Sebuah studi dari pemakan kratom di
Thailand. Banteng. Narc.1975, 27, 21-27. [PubMed]
41. Vicknasingam, B .; Narayanan, S .; Beng, GT; Mansor, SM Penggunaan informal ketum (Mitragyna
speciosa) untuk penarikan opioid di negara bagian utara Semenanjung Malaysia dan implikasi untuk
substitusi obatterapi. Int. J. Obat Kebijakan 2010, 21, 283-288. [CrossRef] [PubMed]
42. Prozialeck, WC; Jivan, JK; Andurkar, SV Farmakologi dari kratom: Seorang agen botani muncul
denganstimulan, efek analgesik dan opioid seperti. Selai. Osteopati. Assoc. 2012, 112, 792-799. [PubMed]
43. Burkill, IH; Birtwistle, W .; Foxworthy, FW; Scrivenor, JB; Watson, JB A Dictionary of Produk Ekonomi
semenanjung Melayu; Oxford University Press: London, UK, 1935; Volume 2, pp. 1480-1483.
44. Wray, L. Biak: Sebuah opium pengganti. J. Fed. Melayu Amerika
Mus.1907, 2, 53.
45. Harizal, SN; Mansor, SM; Hasnan, J .; Tharakan, JK; Abdullah, studi toksisitas J. akut dari ekstrak metanol
standar dari Mitragyna speciosa Korth di hewan pengerat. J. Ethnopharmacol. 2010, 131, 404-409.
[CrossRef] [PubMed]
46. Hillebrand, J .; Olszewski, D .; Sedefov, R. tertinggi Hukum di Internet. Subst. Gunakan Penyalahgunaan
2010, 45, 330-340. [CrossRef] [PubMed]
Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 26 30

47. Arndt, T .; Claussen, U .; Gussregen, B .; Schrofel, S .; Sturzer, B .; Werle, A .; Wolf, G. Kratom alkaloid dan
O-desmethyltramadol dalam urin dari “Krypton” campuran herbal konsumen. Forensik Sci. Int. 2011, 208,
47-52. [CrossRef] [PubMed]
48. Ulbricht, C .; Costa, D .; Dao, J .; Isaac, R .; LeBlanc, YC; Rhoades, J .; Windsor, RC Sebuah berbasis bukti
review sistematis dari kratom (Mitragyna speciosa) oleh Kolaborasi Alam Standard Research.
J. Diet. Suppl.2013, 10, 152-170. [CrossRef] [PubMed]
49. Kronstrand, R .; Roman, M .; Thelander, G .; Eriksson, A. disengaja intoksikasi yang fatal dengan
mitragynine dan O-desmethyltramadol dari campuran herbal Krypton. J. Anal. Toxicol. 2011, 35, 242-247.
[CrossRef] [PubMed]
50. Tungtananuwat, W .; Lawanprasert, S. Fatal 4 100; rumah-dibuat jus kratom koktail. J. Kesehatan Res.
2010, 24, 43-47.
51. Kowalczuk, AP; Lozak, A .; Zjawiony, metodologi JK Komprehensif untuk identifikasi Kratom
dilaboratorium polisi. Forensik Sci. Int. 2013, 233, 238-243. [CrossRef] [PubMed]
52. Raffa, RB Kratom dan Mitragynines lain: The Kimia dan Farmakologi dari Opioid dari Sumber Non-Opium;
CRC Press Taylor & Francis Kelompok: Boca Raton, FL, USA, 2014.
53. Sabetghadam, A .; Ramanathan, S .; Sasidharan, S .; Mansor, SM paparan subkronis untuk mitragynine,
yangalkaloid utama Mitragyna speciosa, pada tikus. J. Ethnopharmacol. 2013, 146, 815-823. [CrossRef]
[PubMed]
54. Kapp, FG; Maurer, HH; Auwarter, V .; Winkelmann, M .; Hermanns-Clausen, M. intrahepatik kolestasis
berikut penyalahgunaan bubuk kratom (Mitragyna speciosa). J. Med. Toxicol. 2011, 7, 227-231. [CrossRef]
[PubMed]
55. Erowid. Tersedia online:https: // www.erowid.org/plants/kratom/kratom_health.shtml (Diakses pada 28
Desember 2015).
56. El-Menyar, A .; Mekkodathil, A .; Al-Thani, H .; Al-Motarreb, A. Khat menggunakan: Sejarah dan gagal
jantung.
Oman Med. J.2015, 30, 77-82. [CrossRef] [PubMed]
57. Patel, NB “Alam Amphetamine” Khat: Sebuah tradisi budaya atau penyalahgunaan obat? Int. Rev.
Neurobiol. 2015,
120, 235-255. [PubMed]
58. Balint, EE; Falkay, G .; Balint, GA Khat-Sebuah pabrik yang kontroversial. Wien. Klin. Wochenschr. 2009,
121, 604-614. [CrossRef] [PubMed]
59. Toennes, SW; lebih keras,S .; Schramm, M .; Niess, C .; Kauert, GF Farmakokinetik dari cathinone, Cathine
dannorephedrine setelah mengunyah daun khat. Br. J. Clin. Pharmacol. 2003, 56, 125-130. [CrossRef]
[PubMed]
60. Murray, CD; Le Roux, CW; Emmanuel, AV; Halket, JM; Przyborowska, AM; Kamm, MA; Murray-Lyon, IM
Pengaruh Khat (Catha edulis) sebagai penekan nafsu makan independen dari ghrelin dansekresi PYY.
Appetite 2008, 51, 747-750. [CrossRef] [PubMed]
61. Girma, T .; Mossie, A .; Getu, Y. Asosiasi antara komposisi tubuh dan khat mengunyah pada orang dewasa
Ethiopia.
BMC Res. Catatan2015, 8, 680. [CrossRef] [PubMed]
62. Al-Habori, M. Efek negatif dari penggunaan kebiasaan Catha edulis (khat). Ahli Opin. Obat Saf. 2005,
4, 1145-1154. [CrossRef] [PubMed]
63. Bernama Pateria P .; de Boer, B .; MacQuillan, G. Hati kelainan di penyalahguna narkoba dan zat. Terbaik
Pract. Res.Clin. Gastroenterol.2013, 27, 577-596. [CrossRef] [PubMed]
64. Riyaz, S .; Imran, M .; Gleeson, D .; Karajeh, MA Khat (Catha edulis) sebagai kemungkinan penyebab
autoimunhepatitis. Dunia J. Hepatol. 2014, 6, 150-154. [CrossRef] [PubMed]
65. Roelandt, P .; George, C .; d'Heygere, F .; Aerts, R .; Monbaliu, D .; Laleman, W .; Cassiman, D .; Verslype,
C .; van Steenbergen, W .; Pirenne, J .; et al. gagal hati akut sekunder untuk khat (Catha edulis) nekrotik
imbashepatitis yang membutuhkan transplantasi hati: Laporan kasus. Transpl. Proc. 2011, 43, 3493-3495.
[CrossRef] [PubMed]
66. Yildiz, H .; Komuta, M .; Monsalve, C .; Starkel, P .; Lefebvre, C. Untuk mengunyah atau tidak mengunyah:
Itu pertanyaannya.
Acta Clin. Belg.2015. [CrossRef] [PubMed]
67. Soboka, M .; Tesfaye, M .; Feyissa, GT; Hanlon, C. Khat menggunakan pada orang yang hidup dengan HIV:
Sebuah fasilitas berbasissurvei cross-sectional dari South West Ethiopia. BMC Psychiatry 2015, 15, 69.
[CrossRef] [PubMed]
68. Ketema, T .; Yohannes, M .; Alemayehu, E .; Ambelu, A. Pengaruh khat kronis (Catha edulis, Forsk)
digunakan pada hasil infeksi Plasmodium berghei ANKA pada tikus albino Swiss. BMC Menginfeksi. Dis.
Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 27 30
2015, 15, 170. [CrossRef] [PubMed]
Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 28 30

69. Ketema, T .; Bacha, K .; Alemayehu, E .; Ambelu, A. Insiden sindrom malaria berat dan status respon imun
antara Khat pengunyah pasien Malaria di Ethiopia. PLoS ONE 2015, 10, e0131212. [CrossRef] [PubMed]
70. Teschke, R .; Qiu, SX; Lebot, hepatotoksisitas V. Herbal oleh kava: Update pada pipermethystine,
flavokavain B, dan cetakan hepatotoxins sebagai penyebab terutama diasumsikan. Menggali. Hati Dis.
2011, 43, 676-681. [CrossRef] [PubMed]
71. Whitton, PA; Lau, A .; Salisbury, A .; Whitehouse, J .; Evans, CS Kava lakton dan kontroversi kava-kava.
fitokimia 2003, 64, 673-679. [CrossRef]
72. Clouatre, DL Kava kava: Meneliti laporan baru dari toksisitas. Toxicol. Lett. 2004, 150, 85-96. [CrossRef]
[PubMed]
73. Denham, A .; McIntyre, M .; Whitehouse, J. Kava-Kisah berlangsung: Laporkan pada kerja-in-progress.
J. Altern. Melengkapi. Med.2002, 8, 237-263. [CrossRef] [PubMed]
74. Dragull, K .; Yoshida, WY; Tang, CS piperidin alkaloid dari Piper methysticum. Fitokimia 2003, 63,193-198.
[CrossRef]
75. Simeoni, P .; Lebot, V. Identifikasi faktor penentu konten kavalactones dan chemotype di Kava(Piper
methysticum Forst. F.). Biochem. Syst. Ecol. 2002, 30, 413-424. [CrossRef]
76. Rowe, A .; Zhang, LY; Ramzan, I. Toxicokinetics kava. Adv. Pharmacol. Sci. 2011, 2011. [CrossRef]
[PubMed]
77. Leon, F .; Habib, E .; Adkins, JE; Furr, EB; McCurdy, CR; Cutler, SJ karakterisasi fitokimia daridaun
Mitragyna speciosa tumbuh di USA Nat. Melecut. Commun. 2009, 4, 907-910. [PubMed]
78. Takayama, H. Kimia dan farmakologi dari alkaloid indol analgesik dari tanaman rubiaceous,
Mitragyna speciosa. Chem. Pharm. Banteng. 2004, 52, 916-928. [CrossRef] [PubMed]
79. Matsumoto, K .; Horie, S .; Ishikawa, H .; Takayama, H .; Aimi, N .; Ponglux, D .; Watanabe, K.
antinociceptive efek dari 7-hydroxymitragynine pada tikus: Penemuan analgesik opioid secara lisan aktif
dari Thailandobat herbal Mitragyna speciosa. Hidup Sci. 2004, 74, 2143-2155. [CrossRef] [PubMed]
80. Hooper, D. anti-opium daun. Pharm. J.1907, 78, 453.
81. Zacharias, DE; Rosenstein, RD; Jeffrey, EA Struktur hydroiodide mitragynine. Acta Crystallogr.
1965, 18, 1039-1043. [CrossRef]
82. Matsumoto, K .; Mizowaki, M .; Suchitra, T .; Takayama, H .; Sakai, S .; Aimi, N .; Watanabe, tindakan H.
antinociceptive dari mitragynine pada tikus: Bukti untuk keterlibatan reseptor opioid supraspinal. Hidup
Sci. 1996,59, 1149-1155. [CrossRef]
83. Watanabe, K .; Yano, S .; Horie, S .; Yamamoto, LT efek hambat mitragynine, sebuah alkaloid dengan efek
analgesik dari tanaman obat Thailand Mitragyna speciosa, pada kontraksi dirangsang elektrik dariterisolasi
hamster ileum melalui reseptor opioid. Hidup Sci. 1997, 60, 933-942. [CrossRef]
84. Rosenbaum, CD; Carreiro, SP; Babu, KM sini hari ini, pergi besok ... dan kembali lagi? Sebuah tinjauan
alternatif ganja herbal (K2, Spice), katinona sintetis (garam mandi), kratom, Salvia divinorum,
methoxetamine,dan Piperazine. J. Med. Toxicol. 2012, 8, 15-32. [CrossRef] [PubMed]
85. Matsumoto, K .; Hatori, Y .; Murayama, T .; Tashima, K .; Wongseripipatana, S .; Misawa, K .; Kitajima, M
.; Takayama, H .; Horie, S. Keterlibatan mu-opioid reseptor di antinociception dan penghambatan transit
gastrointestinal yang disebabkan oleh 7-hydroxymitragynine, terisolasi dari jamu Thailand Mitragyna
speciosa. Eur. J. Pharmacol. 2006, 549, 63-70. [CrossRef] [PubMed]
86. Kitajima, M .; Misawa, K .; Kogure, N .; Kata, IM; Horie, S .; Hatori, Y .; Murayama, T .; Takayama, H. A
alkaloid indol baru, 7-hydroxyspeciociliatine, dari buah-buahan dari Malaysia Mitragyna speciosa dan
opioid yangaktivitas atletik. J. Nat. Med. 2006, 60, 28-35. [CrossRef]
87. Erowid. Tersedia online:https: // www.erowid.org / tanaman / kratom / kratom_dose.shtml (Diakses pada
2 Januari 2016).
88. Pemantauan Pusat Eropa untuk Obat dan Ketergantungan Obat. Tersedia
online:http://www.emcdda.europa.eu/ publikasi / obat-profil / kratom (diakses pada 2 Januari 2016).
89. Matsumoto, K .; Horie, S .; Takayama, H .; Ishikawa, H .; Aimi, N .; Ponglux, D .; Murayama, T .; Watanabe,
K. Antinociception, toleransi dan penarikan gejala yang disebabkan oleh 7-hydroxymitragynine, sebuah
alkaloid dari Thailand obat herbal Mitragyna speciosa. Hidup Sci. 2005, 78, 2-7. [CrossRef] [PubMed]
Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 29 30

90. Kong, WM; Chik, Z .; Ramachandra, M .; Subramaniam, U .; Aziddin, RE; Mohamed, Z. Evaluasi efek
Mitragyna speciosa ekstrak alkaloid pada enzim sitokrom P450 menggunakan alat tes throughput yang
tinggi. molekul 2011, 16, 7344-7356. [CrossRef] [PubMed]
91. Boyer, EW; Babu, KM; Adkins, JE; McCurdy, CR; Halpern, JH Self-pengobatan penarikan
opioidmenggunakan kratom (Mitragynia speciosa Korth). Kecanduan 2008, 103, 1048-1050. [CrossRef]
[PubMed]
92. Holler, JM; Vorce, SP; McDonough-Bender, PC; Magluilo, J., Jr .; Solomon, CJ; Levine, B. A toksisitas
obatkematian yang melibatkan propylhexedrine dan mitragynine. J. Anal. Toxicol. 2011, 35, 54-59.
[CrossRef] [PubMed]
93. Nelsen, JL; Lapoint, J .; Hodgman, MJ; Aldous, KM Penyitaan dan koma berikut Kratom (Mitragynina
speciosa Korth) Eksposur. J. Med. Toxicol. 2010, 6, 424-426. [CrossRef] [PubMed]
94. Neerman, MF; Frost, RE; Deking, J. A kematian narkoba yang melibatkan Kratom. J. Forensik Sci. 2013,
58 (Suppl. S1),S278-S279. [CrossRef] [PubMed]
95. Dorman, C .; Wong, M .; Khan, A. Cholestatic hepatitis dari penggunaan jangka panjang kratom: Sebuah
laporan kasus. Hepatologi
2015, 61, 1086-1087. [CrossRef] [PubMed]
96. Layang-layang, GC; Ismail, M .; Simmonds, MS; Houghton, PJ Penggunaan molekul ganda terprotonasi
dalam analisis cathedulins dalam ekstrak kasar khat (Catha edulis) dengan kromatografi / spektrometri
massa seri cair.Cepat Commun. Mass Spectrom. 2003, 17, 1553-1564. [CrossRef] [PubMed]
97. Wabe, NT Kimia, farmakologi, dan toksikologi dari khat (Catha edulis Forsk): review A. Pecandu. Kesehatan
2011, 3, 137-149. [PubMed]
98. Groves, RA; Hagel, JM; Zhang, Y .; Kilpatrick, K .; Levy, A .; Marsolais, F .; Lewinsohn, E .; Sensen, CW;
Facchini, PJ transcriptome profiling dari khat (Catha edulis) dan Ephedra Sinica mengungkapkan kandidat
gen yang berpotensi terlibat dalam amphetamine-type alkaloid biosintesis. PLoS ONE 2015, 10, e0119701.
[CrossRef] [PubMed]
99. Hagel, JM; Krizevski, R .; Kilpatrick, K .; Sitrit, Y .; Marsolais, F .; Lewinsohn, E .; Facchini, PJ Disajikan
analisis urutan tag dari khat (Catha edulis) memberikan dasar biokimia molekuler diduga untukbiosintesis
alkaloid phenylpropylamino. Genet. Mol. Biol. 2011, 34, 640-646. [PubMed]
100. Krizevski, R .; Dudai, N .; Bar, E .; Lewinsohn, pola E. Perkembangan alkaloid
phenylpropylaminoakumulasi dalam khat (Catha edulis, Forsk.). J. Ethnopharmacol. 2007, 114, 432-438.
[CrossRef] [PubMed]
101. Kalix, P .; Braenden, aspek O. Farmakologi dari mengunyah daun khat. Pharmacol. Rev. 1985, 37,149-164.
[PubMed]
102. PBB. Étude sûr la Komposisi chimique du Khat: Recherches sûr la Fraksi Phenylalkylamine; Dokumen
PBBMnar / 11/1975; PBB: New York, NY, USA, 1975.
103. Russmann, S .; Barguil, Y .; Cabalion, P .; Kritsanida, M .; Duhet, D .; Lauterbourg, cedera BH hepatik karena
ekstrak air tradisional akar kava di Kaledonia Baru. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2003, 15, 1033-1036.
[CrossRef] [PubMed]
104. Rychetnik, L .; Madronio, CM The kesehatan dan dampak sosial dari minum infus berbasis air dari kava:
Areview bukti. Obat Alkohol Rev. 2011, 30, 74-83. [CrossRef] [PubMed]
105. Clough, A. Cukup! Atau terlalu banyak. Apa yang “berlebihan” penggunaan kava di Arnhem Land?
Obat Alkohol Rev. 2003,
22, 43-51. [CrossRef] [PubMed]
106. Brown, AC; Onopa, J .; Holck, P .; Kaufusi, P .; Kabasawa, D .; Craig, WJ; Dragull, K .; Levine, AM; Baker,
JD konsumsi kava minuman dan fungsi hati tes Tradisional di populasi yang didominasi Tonga diHawaii.
Clin. Toxicol. 2007, 45, 549-556. [CrossRef] [PubMed]
107. Pittler, MH; Ernst, E. Kava ekstrak untuk mengobati kecemasan. Cochrane database Syst. Rev. 2003,
195, CD003383.
108. Sarris, J .; Kavanagh, DJ; Byrne, G .; Bone, KM; Adams, J .; Akta, G. Kava Kecemasan Depresi Spectrum
Studi (KADSS): Sebuah acak, terkontrol plasebo Crossover percobaan menggunakan ekstrak air Piper
methysticum. Psychopharmacology 2009, 205, 399-407. [CrossRef] [PubMed]
109. Sarris, J .; Stough, C .; Teschke, R .; Wahid, ZT; Bousman, CA; Murray, G .; Savage, KM; Mouatt, P .; Ng, C
.; Schweitzer, I. Kava untuk pengobatan gangguan kecemasan umum RCT: Analisis reaksi yang
merugikan,fungsi hati, kecanduan, dan efek seksual. Phytother. Res. 2013, 27, 1723-1728. [CrossRef]
[PubMed]
110. Nerurkar, PV; Dragull, K .; Tang, CS Dalam toksisitas vitro dari kava alkaloid, pipermethystine, di sel
HepG2dibandingkan dengan kavalactones. Toxicol. Sci. 2004, 79, 106-111. [CrossRef] [PubMed]
111. DiSilvestro, RA; Zhang, W .; DiSilvestro, DJ Kava makan pada tikus tidak menyebabkan kerusakan hati
Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 30 30
atau meningkatkan hepatitis galactosamine-induced. Makanan Chem. Toxicol. 2007, 45, 1293-1300.
[CrossRef] [PubMed]
Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 31 30

112. Lechtenberg, M .; Quandt, B .; Schmidt, M .; Nahrstedt, A. Apakah pipermethystine alkaloid terhubung

denganmengklaim toksisitas hati produk Kava? Pharmazie 2008, 63, 71-74. [PubMed]
113. Bau, J .; Dunlop, RA; Rowe, A .; Rodgers, KJ; Ramzan, I. kavalactones Yangonin dan Methysticin
menginduksiapoptosis pada hepatosit manusia (HepG2) in vitro. Phytother. Res. 2011, 25, 417-423.
[CrossRef] [PubMed]
114. Zhou, P .; Gross, S .; Liu, JH; Yu, BY; Feng, LL; Nolta, J .; Sharma, V .; Piwnica-Worms, D .; Qiu, SX
Flavokawain B, konstituen hepatotoksik dari akar kava, menginduksi stres oksidatif GSH-sensitif melalui
modulasi dari IKK / NF-kB dan MAPK jalur sinyal. FASEB J. 2010, 24, 4722-4732. [CrossRef] [PubMed]
115. Lude, S .; Torok, M .; Dieterle, S .; Jaggi, R .; Buter, KB; toksisitas Krahenbuhl, S. Hepatocellular daun kava
danekstrak akar. Phytomedicine 2008, 15, 120-131. [CrossRef] [PubMed]
116. Jhoo, JW; Freeman, JP; Heinze, TM; Moody, JD; Schnackenberg, LK; Beger, RD; Dragull, K .; Tang, CS;
Ang, CY In vitro sitotoksisitas konstituen nonpolar dari berbagai bagian tanaman kava (Piper methysticum).
J. Agric. Makanan Chem.2006, 54, 3157-3162. [CrossRef] [PubMed]
117. Eskander, RN; Randall, LM; Sakai, T .; Guo, Y .; Hoang, B .; Zi, X. Flavokawain B, novel, alami chalcone,
menunjukkan efek apoptosis kuat dan menginduksi G2 / M penangkapan dari garis sel leiomyosarcoma
rahim.
J. Obstet. Gynaecol. Res.2012, 38, 1086-1094. [CrossRef] [PubMed]
118. Narayanapillai, SC; Leitzman, P .; O'Sullivan, MG; Xing, C. Flavokawains A dan B di kava, tidak
dihydromethysticin, mempotensiasi hepatotoksisitas acetaminophen-induced di C57BL / 6 tikus. Chem.
Res. Toxicol. 2014, 27, 1871-1876. [CrossRef] [PubMed]
119. Martin, AC; Johnston, E .; Xing, C .; Hegeman, AD Mengukur variabilitas kimia dan sitotoksiktersedia
secara komersial kava (Piper methysticum G. Forster). PLoS ONE 2014, 9, e111572. [CrossRef] [PubMed]
120. Lebot, V .; Apakah, TK; Legendre, L. Deteksi flavokavins (A, B, C) di kultivar kava (Piper methysticum)
menggunakan kinerja tinggi kromatografi lapis tipis (HPTLC). Makanan Chem. 2014, 151, 554-560.
[CrossRef] [PubMed]
121. Li, X .; Xu, X .; Ji, T .; Liu, Z .; Gu, M .; Hoang, BH; Zi, X. makan diet dari Flavokawain A, chalcone Kava,
menunjukkan profil keamanan yang memuaskan dan hubungannya dengan peningkatan enzim fase II pada
tikus.Toxicol. Rep. 2014, 1, 2-11. [PubMed]
122. Singh, YN; Devkota, AK berair ekstrak kava tidak mempengaruhi tes fungsi hati pada tikus. Planta Med.
2003,
69, 496-469. [PubMed]
123. Clayton, NP; Yoshizawa, K .; Kissling, GE; Burka, LT; Chan, PC; Nyska, A. Analisis imunohistokimia
ekspresi dari P450 sitokrom hati pada tikus F344 berikut pengobatan oral dengan ekstrak kava.Exp.
Toxicol. Pathol. 2007, 58, 223-236. [CrossRef] [PubMed]
124. Mills, S .; Bone, K. Panduan Penting untuk Keselamatan Herbal; Elsevier Inc .: Philadelphia, PA, USA, 2005;
Tersedia online:?
Https://books.google.it/books?id=85M0N8UioCcC&pg=PA197&lpg=PA197&dq=is+kava+really+
hepatotoksik & source = bl & ots = nrZVROjep & sig = EEFj0MpPOFqvXTJu81BlwMB6jHA & hl = itu & sa
= X & ved = 0AH UKEwjI6L2KlrvLAhXIVRQKHQA2DCwQ6AEINzAE # v = onepage & q = adalah %
20kava% 20really% 20hepatotoxic% 3F & f = false (diakses pada 27 Desember 2015).
125. Unimuenster. Tersedia online:http://www.uni-muenster.de/imperia/md/content/pharmazeutische_
biologie / _v / review.pdf (diakses pada 22 Desember 2015).
126. Whittaker, P .; Clarke, JJ; San, RH; Betz, JM; Seifried, HE; de Jager, LS; Dunkel, VC Evaluasi ekstrak kava
dan standar kavalactone komersial untuk mutagenisitas dan toksisitas menggunakan mamalia gen sel
mutasi uji di L5178Y sel limfoma tikus. Makanan Chem. Toxicol. 2008, 46, 168-174. [CrossRef] [PubMed]
127. Behl, M .; Nyska, A .; Chhabra, RS; Travlos, GS; Fomby, LM; Sparrow, BR; Hejtmancik, MR; Chan, toksisitas
PC hati dan carcinogenicity di F344 / N tikus dan mencit B6C3F1 terkena Kava Kava. Makanan Chem.
Toxicol. 2011, 49, 2820-2829. [CrossRef] [PubMed]
128. Toxicology Program Nasional. Toksikologi dan karsinogenesis studi kava kava ekstrak (CAS No 9000-38-
8) di F344 / N tikus dan tikus B6C3F1 (Studi gavage). Natl. Toxicol. Progr. Tech. Rep. Ser. 2012, 571, 1-186.
129. Yang, X .; Salminen, ekstrak WF Kava, alternatif herbal untuk bantuan kecemasan, mempotensiasi
sitotoksisitas acetaminophen-diinduksi dalam sel hati tikus. Phytomedicine 2011, 18, 592-600. [CrossRef]
[PubMed]
Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 32 30

130. Lieber, CS; Abittan, CS Farmakologi dan metabolisme alkohol, termasuk efek metabolik daninteraksi
dengan obat lain. Clin. Dermatol. 1999, 17, 365-379. [CrossRef]
131. Li, AP Sebuah tinjauan dari sifat-sifat umum dari obat dengan hepatotoksisitas istimewa dan “beberapa
hipotesis penentu” untuk manifestasi dari toksisitas obat istimewa. Chem. Biol. Berinteraksi. 2002, 142,7-
23. [CrossRef]
132. Duffield, AM; Jamieson, DD; Lidgard, RO; Duffield, PH; Bourne, DJ Identifikasi beberapa
manusiametabolit urin minuman kava memabukkan. J. Chromatogr. 1989, 475, 273-281. [CrossRef]
133. Shen, WW The metabolisme obat psikoaktif: Sebuah tinjauan biotransformasi enzimatik dan inhibisi.
Biol. Psikiatri1997, 41, 814-826. [CrossRef]
134. Russmann, S .; Lauterbourg, BH; Helbling, A. Kava hepatotoksisitas. Ann. Intern. Med. 2001, 135, 68-69.
[CrossRef] [PubMed]
135. Ingelman-Sundberg, polimorfisme M. genetik sitokrom P450 2D6 (CYP2D6): konsekuensi klinis,aspek
evolusi dan keanekaragaman fungsional. Pharmacogenom. J. 2005, 5, 6-13. [CrossRef] [PubMed]
136. Aghdassi, AA; Kraft, M .; Domschke, W .; Lerch, MM; Weiss, polimorfisme FU genetik pada gen UGT1A7
UDP-glusuronosiltransferase pada pasien dengan gagal hati akut setelah konsumsi kava-kava.Lengkungan.
Toxicol. 2015, 89, 2173-2174. [CrossRef] [PubMed]
137. Wu, D .; Yu, L .; Nair, MG; DeWitt, DL; Ramsewak, RS Siklooksigenase enzim senyawa penghambat
aktivitas antioksidan dari Piper methysticum (kava kava) akar. Phytomedicine tahun 2002, 9, 41-47.
[CrossRef] [PubMed]
138. Raman, P .; Dewitt, DL; Nair, MG lipid peroksidasi dan siklooksigenase enzim kegiatan
penghambatanekstrak air asam dari beberapa suplemen makanan. Phytother. Res. 2008, 22, 204-212.
[CrossRef] [PubMed]
139. Mathews, JM; Etheridge, AS; Hitam, Penghambatan SR kegiatan sitokrom P450 manusia dengan ekstrak
kavadan kavalactones. Obat Metab. Dispos. 2002, 30, 1153-1157. [CrossRef] [PubMed]
140. Zou, L .; Henderson, GL; Harkey, MR; Sakai, Y .; Li, A. Pengaruh kava (Kava-kava, 1 SEBUAHwa, Yaqona,
piper methysticum) Pada enzim sitokrom P450 c-DNA-diekspresikan dan hepatosit cryopreserved manusia.
Phytomedicine 2004, 11, 285-294. [CrossRef] [PubMed]
141. Cote, CS; Kor, C .; Cohen, J .; Auclair, K. Komposisi dan aktivitas biologis tradisional dan komersialkava
ekstrak. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 322, 147-152. [CrossRef] [PubMed]
142. Mathews, JM; Etheridge, AS; Valentine, JL; Hitam, SR; Coleman, DP; Patel, P .; Jadi, J .; Burka, LT
Farmakokinetik dan disposisi dari kawain kavalactone: Interaksi dengan ekstrak kava dan kavalactonesin
vivo dan in vitro. Obat Metab. Dispos. 2005, 33, 1555-1563. [CrossRef] [PubMed]
143. Lim, ST; Dragull, K .; Tang, CS; Bittenbender, HC; Efird, JT; Nerurkar, PV Efek kava alkaloid,
pipermethystine, dan kavalactones pada stres oksidatif dan sitokrom P450 di F-344 tikus. Toxicol. Sci.
2007,97, 214-221. [CrossRef] [PubMed]
144. Guo, L .; Li, Q .; Xia, Q .; Dial, S .; Chan, PC; Fu, P. Analisis perubahan ekspresi gen dari enzim obat
metabolisme di hati tikus F344 berikut pengobatan oral dengan ekstrak kava. Makanan Chem. Toxicol.
2009, 47,433-442. [CrossRef] [PubMed]
145. Yamazaki, Y .; Hashida, H .; Arita, A .; Hamaguchi, K .; Shimura, F. dosis tinggi dari produk komersial kava
(Piper methysticum) nyata ditingkatkan hati sitokrom P450 1A1 ekspresi mRNA dengan hatipembesaran
pada tikus. Makanan Chem. Toxicol. 2008, 46, 3732-3738. [CrossRef] [PubMed]
146. Guo, L .; Shi, Q .; Dial, S .; Xia, Q .; Mei, N .; Li, QZ; Chan, PC; Fu, P. Gene ekspresi profiling pada pria
B6C3F1 hati tikus terkena kava mengidentifikasi-Perubahan gen obat metabolisme dan mekanisme
potensialterkait dengan kava toksisitas. Makanan Chem. Toxicol. 2010, 48, 686-696. [CrossRef] [PubMed]
147. Zou, L .; Harkey, MR; Henderson, Sintesis GL, in vitro, reaktivitas, dan identifikasi 6-fenil-3-Hexen-2-satu
dalam urin manusia setelah kava-kava (Piper methysticum) menelan. Planta Med. 2005, 71,142-146.
[CrossRef] [PubMed]
148. Johnson, BM; Qiu, SX; Zhang, S .; Zhang, F .; Burdette, JE; Yu, L .; Bolton, JL; van Breemen, RB Identifikasi
metabolit elektrofilik novel Piper methysticum Forst (Kava). Chem. Res. Toxicol. 2003, 16, 733-740.
[CrossRef] [PubMed]
149. Zenger, K .; Agnolet, S .; Schneider, B .; Kraus, B. Biotransformasi Flavokawains A, B, dan C, Chalcones dari
Kava (Piper methysticum), dengan hati mikrosom Manusia. J. Agric. Makanan Chem. 2015, 63, 6376-6385.
[CrossRef] [PubMed]
Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 33 30

150. Rowe, A .; Ramzan, I. Apakah cetakan hepatotoxins bertanggung jawab untuk kava hepatotoksisitas?
Phytother. Res. 2012, 26,1768-1770. [CrossRef] [PubMed]
151. Teschke, R .; Sarris, J .; Lebot, V. Pencemaran hepatotoxins sebagai penyebab untuk kava hepatotoksisitas-
Fakta atau fiksi?
Phytother. Res.2013, 27, 472-474. [CrossRef] [PubMed]
152. Zhang, LY; Rowe, A .; Ramzan, I. Apakah peradangan memainkan peran dalam kava hepatotoksisitas?
Phytother. Res. 2011,
25, 629-630. [PubMed]
153. Zhang, L .; Rowe, A .; Braet, F .; Ramzan, I. penipisan Makrofag ameliorates kerusakan kavalactone
diterisolasi perfusi hati tikus. J. Toxicol. Sci. 2012, 37, 447-453. [CrossRef] [PubMed]
154. Gow, PJ; Connelly,NJ; Hill, RL; Crowley, P .; Angus, PW Fatal gagal hati fulminan yang disebabkan
olehterapi alami yang mengandung kava. Med. J. Aust. 2003, 178, 442-443. [PubMed]
155. Escher, M .; Desmeules, J .; Giostra, E .; Mentha, G. Hepatitis terkait dengan Kava, obat herbal untuk
kegelisahan.
BMJ 2001, 322, 1097. [CrossRef]
156. Campo, JV; McNabb, J .; Perel, JM; Mazariegos, GV; Hasegawa, SL; Reyes, J. Kava-diinduksi
fulminangagal hati. Selai. Acad. Anak Adolesc. Psikiatri 2002, 41, 631-632. [CrossRef] [PubMed]
157. Estes, JD; Stolpman, D .; Olyaei, A .; Corless, CL; Ham, JM; Schwartz, JM; Orloff, SL prevalensi tinggi dari
penggunaan suplemen herbal berpotensi hepatotoksik pada pasien dengan gagal hati fulminan.
Lengkungan. Surg. 2003,138, 852-858. [CrossRef] [PubMed]
158. Stickel, F .; Baumuller, HM; Seitz, K .; Vasilakis, D .; Seitz, G .; Seitz, HK; Schuppan, D. Hepatitis disebabkan
olehKava (Piper methysticum rhizoma). J. Hepatol. 2003, 39, 62-67. [CrossRef]
159. Humberston, CL; Akhtar, J .; Krenzelok, EP akut hepatitis yang disebabkan oleh kava kava. J. Toxicol. Clin.
Toxicol.
2003, 41, 109-113. [CrossRef] [PubMed]
160. Teschke, R .; Gaus, W .; Loew, D. Kava ekstrak: Keselamatan dan risiko termasuk hepatotoksisitas langka.
Phytomedicine
2003, 10, 440-446. [CrossRef] [PubMed]
161. Christl, SU; Seifert, A .; Seeler, D. hepatitis toksik setelah konsumsi persiapan kava tradisional.
J. Travel Med. 2009, 16, 55-56. [CrossRef] [PubMed]
162. Scribd. Tersedia online:http://www.scribd.com/doc/46179789/Cytotoxicity-of-Extract-of-Malaysian-
Mitragyna speciosa--Korth-dan-Its-dominan-Alkaloid Mitragynine # Scribd (diakses pada 4 Januari 2016).
163. Moklas, MAM; Nurul Raudzah, AR; Taufik Hidayat, M .; Sharida, F .; Farah Idayu, N .; Zulkhairi, A .;
Shamima, AR Sebuah awal studi toksisitas mitragynine, alkaloid dari Mitragyna speciosa Korth
dandampaknya pada aktivitas lokomotor pada tikus. Adv. Med. Lekuk. Sci. 2008, 2, 56-60.
164. Ghazali, AR; Abdullah, R .; Ramli, N .; Rajab, NF; Ahmad-Kamal, MS; Yahya, NA mutagenik dan kegiatan
antimutagenik dari Mitragyna speciosa Korth ekstrak menggunakan uji Ames. J. Med. Tanaman Res. 2011,
5, 1345-1348.
165. Macko, E .; Weisbach, JA; Douglas, B. Beberapa pengamatan pada farmakologi mitragynine. Lengkungan.
Int.Pharmacodyn. Ther.1972, 198, 145-161. [PubMed]
166. De Moraes, NV; Moretti, RA; Furr, EB, 3; McCurdy, CR; Lanchote, VL Penentuan mitragynine dalam
plasma tikus oleh LC-MS / MS: Aplikasi untuk farmakokinetik. J. Chromatogr. B 2009, 877, 2593-2597.
[CrossRef] [PubMed]
167. Janchawee, B .; Keawpradub, N .; Chittrakarn, S .; Prasettho, S .; Wararatananurak, P .; Sawangjareon, K.
A-kinerja tinggi metode kromatografi cair untuk penentuan mitragynine dalam serum dan yangaplikasi
untuk studi farmakokinetik pada tikus. Biomed. Chromatogr. 2007, 21, 176-183. [CrossRef] [PubMed]
168. Azizi, J .; Ismail, S .; Mordi, MN; Ramanathan, S .; Kata, MI; Mansor, SM In vitro dan in vivo efek dari tiga
ekstrak daun Mitragyna speciosa Korth yang berbeda pada fase obat II metabolisme enzim-
Glutathionetransferase (GSTs). Molekul 2010, 15, 432-441. [CrossRef] [PubMed]
169. Kalix, P. Khat, sebuah stimulan amphetamine seperti. J. Psychoact. Obat tahun 1994, 26, 69-74.
[CrossRef] [PubMed]
170. Nencini, P .; Konsumsi Ahmed, AM Khat: Sebuah tinjauan farmakologis. Obat Alkohol Tergantung. 1989,
23,19-29. [CrossRef]
171. Chapman, MH; Kajihara, M .; Borges, G .; O'Beirne, J .; Patch, D .; Dhillon, AP; Crozier, A .; Morgan, MY
Berat, akut luka hati dan khat daun. N. Engl. J. Med. 2010, 362, 1642-1644. [CrossRef] [PubMed]
172. Abid, MD; Chen, J .; Xiang, M .; Zhou, J .; Chen, X .; Gong, F. Khat (Catha edulis) menghasilkan spesies
oksigen reaktif dan mempromosikan apoptosis sel hati melalui aktivasi MAPK. Int. J. Mol. Med. 2013, 32,
389-395. [PubMed]
 Int. J. Mol. Sci.2016, 17, 580 34 30

173. Aklillu, E .; Herrlin, K .; Gustafsson, LL; Bertilsson, L .; Ingelman-Sundberg, M. Bukti untuk pengaruh
lingkungan pada CYP2D6-katalis debrisoquine hidroksilasi seperti yang ditunjukkan oleh fenotip dan
genotip dari Ethiopia yang tinggal di Ethiopia atau di Swedia. Pharmacogenetics 2002, 12, 375-383.
[CrossRef] [PubMed]
174. Cascorbi, I. pharmacogenetics sitokrom p4502D6: latar belakang genetik dan implikasi klinis. Eur. J.Clin.
Investig.2003, 33 (Suppl. S2), 17-22. [CrossRef]
175. Pedersen, AJ; Reitzel, LA; Johansen, SS; Linnet, K. Dalam studi metabolisme vitro pada mephedrone
dananalisis kasus forensik. Drug Test. Anal. 2013, 5, 430-438. [CrossRef] [PubMed]
176. Pedersen, AJ; Petersen, TH; Linnet, K. Dalam studi metabolisme dan farmakokinetik vitro pada metilon.
Obat Metab. Dispos.2013, 41, 1247-1255. [CrossRef] [PubMed]
177. Bedada, W .; de Andres, F .; Engidawork, E .; Pohanka, A .; Beck, O .; Bertilsson, L .; Llerena, A .; Aklillu, E.
Psikostimulan khat (Catha edulis) Menghambat aktivitas enzim CYP2D6 pada manusia. J. Clin.
Psychopharmacol. 2015, 35, 694-699. [CrossRef] [PubMed]
178. Teschke, R. Kava hepatotoksisitas: aspek patogenetik dan calon pertimbangan. Hati Int. 2010, 30,1270-
1279. [CrossRef] [PubMed]
179. Kuchta, K .; Schmidt, M .; Nahrstedt, A. Jerman larangan kava diangkat oleh pengadilan: dugaan
hepatotoksisitas The kava (Piper methysticum) sebagai kasus identitas obat herbal tidak jelas, kurang
kontrol kualitas, dan politik peraturan sesat. Planta Med. 2015, 81, 1647-1653. [CrossRef] [PubMed]
180. Herbalgram. Tersedia online:http://cms.herbalgram.org/heg/volume11/07July/GermanKavaBan
Reversal.html? Ts = 1457796407 & signature = f5ff90a5a274ae67fa1fc62f1ed7ee40% 3Cspan & ts =
1458062348 & sig Sifat = 91d4418f692013ef2178b44d285f2169 (diakses pada 13 Maret 2016).
181. Savage, KM; Stough, CK; Byrne, GJ; Scholey, A .; Bousman, C .; Murphy, J .; Macdonald, P .; Suo, C .;
Hughes, M .; Thomas, S .; et al. Kava untuk pengobatan gangguan kecemasan umum (K-GAD): Studi
protokol untuk uji coba terkontrol secara acak. Trials 2015, 16. [CrossRef] [PubMed]

© 2016 oleh penulis; lisensi MDPI, Basel, Swiss. Artikel ini adalah artikel akses terbuka
didistribusikan di bawah persyaratan dan ketentuan lisensi Creative Commons
Attribution (CC-BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

statistik View publikasi