TUGAS TEKNOLOGI SEDIAAN PADAT

FORMULASI HARD KAPSUL (GLIBENKLAMID)

OLEH

KELOMPOK 5 SENIN SIANG

AYU ARDILLA

NUTFATUN KHASANAH

NURFADILLAH RAMLI

MARTICE

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS HASANUDDIN
MAKASSAR
2016
RANCANGAN FORMULA

Tiap kapsul 200 mg mengandung 10 mg glibenklamid sebagai bahan aktif

Glibenklamid 10 mg

Tween 80 30%

Asam oleat ad 100%

ALASAN PEMILIHAN BENTUK SEDIAAN (Nutfatun)

Alasan pemilihan bentuk sediaan kapsul hard gelatin :

1. Salah satu alasan pemilihan sediaan kapsul cangkang keras karena zat aktif

tersebut tidak larut dengan air, sehingga tidak akan merusak cangkang kapsul

Referensi :

1) Ditjen POM,1995. Farmakope Indonesia Edisi IV. Jakarta :Depkes RI hal.

410

2) USP 25.

3) Journal : Surez, H.D. Kumafat.2013. Preparation and preparation of

glabinclamide.Scholar Riset Library.

2. Glabinklamid harus disimpan pada kondisi kedap udara, sehingga dibuat dalam

bentuk kapsul untuk membungkus bahan aktif tersebut.

Referensi :

Martindale 36. Hal 440

3. System kapsul yang dipilih yaitu Self emulsifying karena glibenklamid termasuk

BCS kelas II yang memiliki kelarutan yang rendah sehingga dapat meningkatkan

laju disolusi obat.

URAIAN BAHAN AKTIF (Nurfadillah)

1. Farmakologi

a. Mekanisme kerja

Glibenklamid menurunkan konsentrasi glukosa darah pada penderita diabetes

dan nondiabetes. Glibenklamid mengontrol glukosa darah (gula) terutama dengan

bertindak langsung pada sel-sel beta, yang merupakan sel-sel yang memproduksi

insulin dipankreas untuk merangsang sel-sel memproduksi dan melepaskan lebih

banyak insulin sehingga dapat menormalkan kembali kadar glukosa dalam darah.

Referensi :

1) journal: Malaz,A.M., et al.2014. The Effect of Heat and Direct Sun light

(Glibenclamide). Sudan University of Science & Technology Faculty of Science

Department of Scientific Laboratories “Chemistry”.)

2) AHFS drug information 2008

b. Indikasi

Sebagai antidiabetes.

Referensi :

1) Martindale 36 hal.440

2) AHFS drug information 2008

c. Efek samping

Salah satu sediaan glibbenklamid yaitu Daonil tablet 5mg yang memiliki efek

samping keluhan gastrointestinal seperti mual, diare, sembelit dan perut atau sakit

perut; reaksi alergi kulit seperti, kemerahan (eritema), gatal-gatal (pruritus), gatal-gatal

(urtikaria); pusing, mengantuk, sakit kepala, gangguan penglihatan, kebingungan,

malaise dan tremor, yang biasanya bersifat sementara dan mungkin tanda-tanda
hipoglikemia. Efek samping yang lebih serius mengambil Daonil tablet 5mg parah

hipoglikemia (gula darah sangat rendah), seperti glibenclamide terus bekerja

antara waktu makan untuk mengurangi kadar gula darah, sehingga sangat penting

untuk makan secara teratur; juga kondisi tertentu lainnya seperti masalah hati atau

ginjal, atau mengambil obat lain seperti beta blockers, dapat membuat Anda lebih

rentan terhadap hipoglikemia. Lain Gejala hipoglikemia termasuk sakit kepala, rasa

lapar, gelisah, kehilangan kesadaran, yang dapat mengakibatkan koma.

Para penulis mencatat bahwa, telah diterbitkan laporan 101 kasus hipoglikemia

parah dengan glibenclamide, 14 dengan hasil yang fatal. Telah ada laporan 2 koma

hipoglikemik yang terkait dengan menghirup glibenclamide oleh seorang pekerja di

“pharmaceutical plant”. Hipoglikemia, gangguan GI, reaksi kulit, kelainan fungsi hati,

gagal hati, hepatitis, sakit kuning, diskrasia darah.

Referensi :

1) journal: Malaz,A.M., et al.2014. The Effect of Heat and Direct Sun light

(Glibenclamide). Sudan University of Science & Technology Faculty of Science

Department of Scientific Laboratories “Chemistry”.)

2) martindale 36. Hal 440

3) http://www.mims.co.uk/drugs/diabetes/oral-and-parenteral-

hypoglycaemics/glibenclamide

d. Dosis yang digunakan

Untuk penderita diabetes mellitus tipe 2 pada pasien yang sebelumnya tidak

menerima insulin atau obat antidiabetes sulfonylurea, biasa dosis dewasa awal

glyburide adalah 2,5-5 mg sehari; Untuk pasien yang lemah, kurang gizi, atau pasien
pada peningkatan risiko dosis awal glibenklamid harus 1,25 mg sehari. Produsen juga

merekomendasikan dosis awal 1,25 mg sehari pada pasien dengan fungsi ginjal atau

hati terganggu. Dosis lebih besar dari 10 mg setiap hari dapat diberikan dalam 2 dosis

terbagi. Karena dari durasi yang relatif panjang aksi glibenklamid.

Referensi :

1) AHFS drug information 2008

2) Martindale 36. Hal.440

e. Kontra indikasi

glyburide kontraindikasi sebagai terapi tunggal pada pasien dengan diabetes

mellitus tipe 1, glyburide sendiri atau dalam kombinasi tetap dengan metformin

merupakan kontraindikasi pada orang-orang dengan diabetes rumit oleh ketosis,

asidosis, atau koma diabetes. glyburide umumnya kontraindikasi pada pasien dengan

gangguan ginjal atau hati berat. gangguan fungsi adrenokortikal. Operasi, trauma berat,

infeksi. Porfiria.

Referensi :

1) AHFS 2008

2) http://www.mims.co.uk/drugs/diabetes/oral-and-parenteral-

hypoglycaemics/glibenclamide

2. FARMAKOKINETIK

Setelah pemberian oral dosis 5 mg tunggal glyburide, obat muncul dalam plasma

atau serum dalam 15-60 menit dan puncak plasma atau serum konsentrasi rata-rata

sekitar 140-350 ng / mL biasanya dicapai dalam waktu 2-4 jam (kisaran : 2-8 jam).
 Glibenklamid mudah diserap dari saluran gastrointestinal, konsentrasi plasma

puncak biasanya terjadi dalam waktu 2 sampai 4 jam, dan secara luas terikat protein

plasma. Penyerapan mungkin lebih lambat pada pasien hipoglikemik. Durasi kerja obat

pada pasien hipoglikemik hingga 18 jam.

Obat ini dimetabolisme dihati, metabolit utama menjadi aktif sangat lemah.

Sekitar 50% dari dosis adalah diekskresikan dalam urin dan 50% melalui empedu ke

tinja.

Referensi :

1) Lippincot’s illustrated review pharmacology hal. 292

2) AHFS drug information 2008

3) Martindale 36. Hal 440

3. SIFAT FISIKOKIMIA OBAT

a. Pemerian

Putih, atau hampir putih, serbuk Kristal, tidak berbau, atau hampir tidak berbau.

Referensi :

1) Martindale36 hal.440

2) journal: Malaz,A.M., et al.2014. The Effect of Heat and Direct Sun light

(Glibenclamide). Sudan University of Science & Technology Faculty of

Science Department of Scientific Laboratories “Chemistry”.)

3) Dirjen POM,1995. Farmakope Indonesia Edisi IV. Jakarta :Depkes RI hal. 410

b. Kelarutan
 Praktis tidak larut dalam dalam air dan dalam eter, sukar larut dalam etanol dan

methanol, larut sebagian dalam kloroform, sedikit larut dalam diklorometana.

Referensi :

1) Ditjen POM,1995. Farmakope Indonesia Edisi IV. Jakarta :Depkes RI hal. 410

2) Martindale 36. Hal 440

c. Bentuk partikel

Serbuk Kristal

Referensi :

Martindale 36 hal 440

d. Stabilitas

1. Suhu :

Critical temperature : 1170,97°C

Boiling temperature : 906,37°C

Melting temperature : 173-175°C

Referensi :

1) https://www.chemeo.com/cid/14-919-6/Glyburide

2) http://www.scbt.com/datasheet-200982-glyburide-glibenclamide.html

2. Cahaya (Nutfatun)

Stabil pada cahaya matahari langsung dan suhu panas 50°C

Referensi :

journal: Malaz,A.M., et al.2014. The Effect of Heat and Direct Sun light

(Glibenclamide). Sudan University of Science & Technology Faculty of

Science Department of Scientific Laboratories “Chemistry”.)

 3. Udara

Tidak stabil dengan adanya udara karena penyimpanan pada tempat yang

kedap udara

Referensi :

Martidale 36 hal 440

URAIAN BAHAN TAMBAHAN

A. Stabilitas bahan tambahan (pj Nurfadillah)

ASAM OLEAT

pH : 4,4

Suhu : terurai pada suhu 80-100°C

Cahaya : terlindung dari cahaya

Udara : dapat menyerap oksigen sehingga tidak stabil terhadap udara

Penyimpanan : Simpan di dalam wadah tertutup baik , terlindung dari cahaya , pada

suhu 8 ° C sampai 15 ° C .

Referensi :

Handbook of Pharmaceutical Excipient Hal 494)

British Pharmacope

B. Sifat fisika kimia yang berhubungan formulasi(pj Nurfadillah)

1. Pemerian : kekuningan pucat coklat , cairan berminyak dengan karakteristik bau

dan rasa seperti lemak babi.

2. Kelarutan : larut dengan benzena , kloroform , etanol ( 95 % ), eter, heksan,

dan minyak tetap dan stabil ; praktis tidak larut dalam air
 3. Inkompabilitas : inkom terhadap aluminium , kalsium , logam berat, larutan

yodium, asam perklorat , dan oksidator . asam oleat bereaksi dengan alkali untuk

membentuk sabun .

Referensi :

Handbook of Pharmaceutical Excipient Hal 494)

British Pharmacope

C. Keuntungan bahan tambahan (pj Nurfadillah)

1. Asam oleat digunakan sebagai agen pengemulsi dalam makanan dan topikal

formulasi farmasi. Asam oleat juga telah digunakan sebagai peningkat penetrasi

dalam formulasi transdermal untuk meningkatkan bioavailabilitas obat yang

kurang larut dalam air di formulasi tablet.

2. Asam lemak meningkatkan penyerapan usus melalui rute paracellular dan

transelular transportasi rute. Sebagian hasil yang menarik diperoleh dengan

asam laurat , asam palmitat , asam capylic , dan asam oleat atau garamnya.

3. beberapa studi terbaru menunjukkan bahwa lipid dapat mempengaruhi

bioavailabilty obat lipofilik oleh modulasi proses biokimia. Untuk Misalnya asam

oleat meningkatkan bioavailabilitas propranolol, obat lipofilik. Berdasarkan hasil

mereka, penulis mengusulkan dua kemungkinan penjelasan. Pertama, asam

oleat dapat mempromosikan penyerapan limfatik propranolol karena diketahui

untuk mengaktifkan getah bening produksi. Menghindari hati metabolisme lintas

pertama, Oleh karena itu, menyebabkan meningkatnya bioavailabilty. Kedua,

asam oleat dapat membalikkan penghambatan produksi getah bening

disebabkan oleh propranolol.

 4. Lipid seperti asam oleat atau garamnya dilaporkan memperlambat pengosongan

lambung dan juga bertindak sebagai rem ileum, Hal ini memungkinkan waktu

yang lebih lama untuk penyerapan di usus kecil .

5. Tween 80 merupakan surfaktan nonionik dan merupakan turunan oleat yang jika

dipadukan dengan fase minyak yang kompatibel yakni asam oleat akan

menghasilkan emulsi yang lebih stabil.

Referensi :

Handbook of Pharmaceutical Excipient Hal 494

Encyclopedia of pharmaceutical technology edisi 3 hal 1258 dan 1610

D. Kerugian Bahan Tambahan(pj Nurfadillah)

Dapat menyebabkan kerusakan sel epitel. Namun efek sitotoksiknya

bergantung pada konsentrasi asam lemak tak jenuh rantai panjang.

E. Kerugian dibandingkan bahan yang lain(pj Nurfadillah)

Asam lemak sedikit lebih polar dibandingkan dengan trigliserida lain yang dihasilkan

dari proses hidrolisis, asam oleat (cis-9-octadecenoic acid) mampu melarutkan lebih baik

dibandingkan pelarut lain untuk beberapa jenis obat. Minyak kedelai, minyak jagung, dan

minyak biji. bunga matahari juga memiliki kandungan asam oleat disamping beberapa

asam lemak lain seperti asam linolaet dan asam palmitat dengan konsentrasi yang

berbeda-beda untuk tiap minyak, sehingga asam oleat yang murni akan menghasilkan

kelarutan yang lebih tinggi dibandingkanjenis minyak lain yang kadar asam oleatnya lebih

rendah, asam oleat juga memiliki jumlah atom H yang lebih banyak dibandingkan dengan

asam lemak yang lain sehingga menambah sifat kepolarannya.( Wade A. dan Weller PJ.

(Editors). The Handbook of Pharmaceutical Excipient. Second Edition. Pharmaceutical

Press and the American Pharmacists Association. New York. 2004.

Polyoxyethylene Sorbitan 80 (Tween 80) ( Nutfatun Khasanah)

Stabilitas (Handbook of Pharmaceutical Excipients hal= 549, 6th Edition, FI IV,

Japanese Pharmacopoeia 16, british pharmacopoeia)

A. Suhu = stabil pada suhu ruang terdegradassi pada suhu panas

B. Ph = 6,0-8,0 untuk 5% b / v larutan.
C. Udara = ditempat yang sejuuk
D. Water = stabil
E. Moisture = udara kering
F. Flash point 1498C
G. Cahaya = tidak stabil cahaya

SFKO ( FI IV, Japanese Pharmacopoeia 16, british pharmacopoeia)

1. Pemerian : Warna : putih bening atau kekuningan, Rasa : sedikit berasa seperti
basa, Bau : bau khas Bentuk : cairan seperti minyak
2. Kelarutan : Larut dalam etanol dan air, Tidak larut dalam minyak mineral dan
minyak nabati, Stabil bila dicampurkan dengan elektrolit, asam lemah dan basa
lemah, Pereaksi saponifikasi terjadi jika dilakukan penambahan basa kuat/ asam
kuat
3. Inkompatibilitas : perubahan warna atau pengendapan dapat terjadi dengan
berbagai bahan, terutama fenol, tannin.

Kelebihan (microcapsulation methods and industrial applications second eedition,

Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th Edition hal = 549)

1. Yang palingg banyak direkomendasikan yaitu tween 80 karena memiliki

keseimbangan lipofilik dan hidrofilik (HLB ) yang tingggi

2. Surfaktan nonionik seperti tween 80 kurang beracun dari surfaktan ionic

 3. Polisorbat mengandung 20 unit oksietilena yang hidrofilik surfaktan nonionik
yang digunakan secara luas sebagai agen pengemulsi di persiapan emulsi
farmasi stabil minyak dalam air. Mereka juga dapat digunakan sebagai agen
pelarut untuk berbagai zat termasuk minyak esensial dan vitamin yang larut
dalam minyak, dan sebagai membasahi agen dalam perumusan suspensi lisan
dan parenteral.

4.
Kekurangan (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th Edition, hal =549)

1. Dapat melakukan perubahan daalam pertmeabilitas usus lumen

2. Ketika dipanadkan sampai terurai, polisobat memancarkan asap tajam dan asap
yang menjengkelkan.
3. Tidak larut dalam mineral oil dan vegetable oil.

Perbandingan dengan bahan yang lain (Handbook of Pharmaceutical Excipients hal

= 184 hal =517 dan hal 610, 6th Edition)
1. Coconut oil dapat juga digunakan sebagai fase minyak namun kekurangan nya
yaitu pada paparan udara, minyak mudh teroksidai dan menjadi tengik,
mengakuisisi
bau yang tidak menyenangkan dan rasa asam yang kuat serta mudah tterbakar
pada suhu tinggi
2. PEG juga dapat digunakan sebagai fase minyak namun sifatnya larut dalam air.
Jadi akan merusak cangkang kapsul.
3. Minyak safflower juga dapat digunakan sebagai fase minyak namun, minyak
safflower mengental dan menjadi tengik pada kontak yang terlalu lama udara. Hal
ini juga sensitif terhadap cahaya. minyak safflower harus dipertahankan di ketat,
kontainer cahaya-tahan. minyak safflower Refined harus disimpan di sebuah sumur
penuh, wadah kedap udara, terlindung dari cahaya. Serta dapat merusak cangkang
kapsul karena larut dlam air.
CARA KERJA FORMULA(pj Nurfadillah)

Pada pembuatan kapsul self emulsifying, asam oleat di campurkan dengan

surfaktan yaitu tween 80 menggunakan homogenizer, kemudian di tambahkan bahan

aktif yaitu glibenklamid. Setelah membentuk massa homogen, masukkan kedalam

cangkang kapsul keras.

Skema

Asam oleat +

Tween 80

+ glibenklamid

homogenkan dengan magnetic stirrer

masukkan ke dalam cangkang kapsul keras

EVALUASI YANG HARUS DILAKUKAN (kombinasi dari 5 pustaka yang berbeda, jd

cukup 1 saja per point, namun total pada bagian ini harus bersumber dari 5 pustaka)
Pada bagian ini, uraikan evaluasi yang harus kalian lakukan, baik dari system yang kalian pilih,
maupun setelah masuk ke dalam kapsul, BESERTA PROSEDUR EVALUASI dalam bentuk
PARAGRAF dan SKEMA KERJA, dan PERSYARATAN YANG HARUS DIPENUHI
PADA MASING-MASING PROSEDUR ( Ayu Ardilla, Nutfatun Khasanah, Nur Fadillah
Ramli)

a. uji fariasi berat

Uji dilakukan dengan menggunakan 20 kapsul masing masing ditimbang dan ditentukan berat
rata ratannya. Persyaratan uji dipenuhi jika tidak ada satupun dari berat masing masing kapsul yang
kurang dari 90 % atau lebih dari 110 % dari berat rata-rata . persyaratan dipenuhi jika perbedaan tidak
melebihi 10 % dari rata rata dalam lebih dari 6-60 kapsul dan jika tidak ada perbedaan yang lebih dari 25
%.

Skema kerja :

Ditimbang 20 kapsul masing masing untuk menentukan beratnya

Kemudian lihat persyaratan kapsul apakah sesuai atau tidak

(lachman)

b. uji keseragaman isi

digunakan 30 kapsul 10 diantaranya diperiksa dengan prosedur khusus. Persyaratan

dipeenuhi jika 9 dari 10 kapsul mempunyai kisaran potensi sspesifik dari 85-115. 15% dan yang
kesepuluh tidak diluar 75-125% .

skema kerja :

dipilih 30 kapsul

10 diantaranya diperiksa prosedur khussus

Kemudian lihat persyaratan kapsul apakah sesuai atau tidak

(lachman)
 DAFTAR PUSTAKA

1. AHFS drug information. 2008. Available at Pdf

2. Wade A. dan Weller PJ. (Editors). The Handbook of Pharmaceutical Excipient.
Second Edition. Pharmaceutical Press and the American. Pharmacists Association.
New York. 2004.
3. Japanese Pharmacopoeia 16