Tugas Mandiri Biokimia

“Metabolisme Lemak”

Penyusun:

Irene Anastasia Wahyudi

021811133033

DEPARTEMEN BIOLOGI ORAL

FAKULTAS KEDOKTERAN GIGI

UNIVERSITAS AIRLANGGA

2019

1
 METABOLISME LEMAK a. Lemak (fat): Ester asam lemak dengan
gliserol. Minyak (oil) adalah lemak dalam
keadaan cair.

Lipid adalah sekelompok senyawa b. Wax (malam): Ester asam lemak

heterogen, meliputi lemak,minyak, steroid, dengan alkohol monohidrat berberat
malam (wax), dan senyawa terkait, yang molekul tinggi.
berkaitan lebih karena sifat fisiknya
2. Lipid kompleks: Ester asam lemak yang
daripada sifat kimianya. Lipid memiliki sifat
mengandung gugus-gugus selain alkohol
umum berupa (1) relatif tidak larut dalam
dan asam lemak. Lipid dapat dibagi
air dan (2) larut dalam pelarut nonpolar
menjadi tiga kelompok:
misalnya eter dan kloroform. Senyawa ini
a. Fosfolipid: Lipid yang mengandung
merupakan konstituen makanan yang
suatu residu asam fosfor, selain asam
penting tidak saja karena nilai energinya
lemak dan alkohol. Lipid ini sering memiliki
yang tinggi, tetapi juga karena vitamin
basa yang mengandung nitrogen dan
larut-lemak dan asam lemak esensial
substituen lain, misalnya alkohol pada
yang terkandung di dalam lemak makanan
gliserofosfolipid adalah gliserol dan
alami. Lipid nonpolar berfungsi sebagai
alkohol pada sfingofosfolipid adalah
insulator listrik, dan memungkinkan
sfingosin, yang mengandung gugus
penjalaran gelombang depolarisasi yang
amino.
cepat di sepanjang saraf bermielin.
b. Glikolipid (glikosfingolipid): Lipid yang
Kombinasi lipid dan protein (lipoprotein)
mengandung asam lemak, sfingosin, dan
berfungsi sebagai pengangkut lipid dalam
karbohidrat.
darah. Lipid memiliki peran sangat penting
c. Lipid kompleks lain: Lipid seperti
dalam nutrisi serta kesehatan, dan
sulfolipid dan aminolipid. Lipoprotein juga
pengetahuan tentang biokimia lipid
dapat dimasukkan ke dalam kelompok ini.
diperlukan untuk memahami banyak
kondisi biomedis penting,misalnya 3. Prekursor dan lipid turunan: Kelompok
obesitas, diabetes melitus, dan ini men-cakup asam lemak, gliserol,
aterosklerosis. steroid, alkohol lain, aldehida lemak, dan
badan keton (lihat Bab 22), hidrokarbon,
LIPID DIKLASIFIKASIKAN MENJADI
vitamin larut-lemak, dan hormon.
LIPID SEDERHANA ATAU KOMPLEKS
Karena tidak bermuatan,
1. Lipid sederhana: Ester asam lemak
asilgliserol (gliserida), kolesterol, dan ester
dengan berbagai alkohol
kolesteril disebut lipid netral.

2
 triasilgliserol.

Glikolipid utama yang terdapat di jaringan

hewan adalah glikosfingolipid. Golongan
ini mengandung seramid dan satu atau
lebih gula. Galaktosilseramid (Gambar
21–15) adalah glikosfingolipid utama di
ASAM LEMAK ADALAH ASAM otak dan jaringan saraf lain, dan
KARBOKSILAT ALIFATIK jumlahnya relatif sedikit di jaringan lain.
Asam lemak di dalam tubuh Senyawa ini mengandung sejumlah asam
terutama terdapat sebagai ester dalam lemak C24 khas, misalnya asam
minyak dan lemak alami, tetapi di dalam serebronat. Galaktosilseramid dapat
plasma terdapat dalam bentuk tak- diubah menjadi sulfogalaktosilseramid
teresterifikasi sebagai asam lemak bebas, (sulfatide) yang memiliki gugus sulfo
yakni suatu bentuk transpor. Asam lemak melekat O dalam tiga posisi galaktosa dan
yang terdapat dalam lemak alami terdapat dalam jumlah besar dalam mielin.
biasanya mengandung atom karbon Glukosilseramid menyerupai galaktosil
berjumlah genap. Rantai tersebut dapat seramid, tetapi golongan kepala adalah
jenuh (tidak mengandung ikatan rangkap) glukosa daripada galaktosa.
atau tidak jenuh (mengandung satu atau Glukosilseramid adalah glikosfingolipid
lebih ikatan rangkap) (Gambar 21–1). sederhana yang mendominasi di jaringan
selain saraf serta juga terdapat di otak
TRIASILGLISEROL (TG) ADALAH
dalam jumlah sedikit. Gangliosida adalah
BENTUK SIMPANAN UTAMA ASAM
glikosfingolipid kompleks yang berasal
LEMAK
dari glukosilseramid yang mengandung
Triasilgliserol (Gambar 21–8)
satu atau lebih tambahan molekul asam
adalah ester trihidrat alkohol gliserol dan
sialat. Asam neuraminat adalah asam
asam lemak. Mono- dan diasilgliserol,
sialat utama yang terdapat di jaringan
dengan satu atau dua asam lemak
manusia. Gangliosida juga terdapat di
teresterifikasi dengan gliserol, juga
jaringan saraf dalam konsentrasi tinggi.
ditemukan di jaringan. Senyawa-senyawa
Senyawa golongan ini tampaknya memiliki
ini penting dalam sintesis dan hidrolisis

3
fungsi reseptor dan fungsi lain untuk
hormon dan racun bakteri seperti toksin
kolera. Gangliosida yang paling
sederhana di jaringan adalah GM3, yang
mengandung sera-mid, satu molekul
glukosa, satu molekul galaktosa, dan satu
molekul NeuAc. Dalam tata-nama singkat
yang digunakan, G mewakili gangliosida;
M adalah spesies yang mengandung GLIKOLIPID (GLIKOSFINGOLIPID)

monosialo; dan subscript 3 adalah angka PENTING DI JARINGAN SARAF &

yang ditentukan berdasarkan migrasi MEMBRAN SEL

kromatografik. GM1 (Gambar 21–16), Glikolipid adalah lipid dengan

suatu gangliosida yang lebih kompleks karbohidrat terpasang atau rantai

yang berasal dari GM3, menarik secara karbohidrat. Glikolipid tersebar luas

biologis karena diketahui merupakan disetiap jaringan tubuh, terutama di

reseptor di usus manusia untuk toksin jaringan saraf seperti otak. Senyawa

kolera. Gangliosida lain dapat golongan ini terdapat terutama di lapisan

mengandung satu sampai lima molekul luar membran plasma, tempat senyawa

asam sialat, yang menghasilkan di-,trisialo memberikan kontribusi ke karbohidrat

gangliosida, dst. permukaan sel yang membentuk

glikokalik.

STEROID MEMILIKI BANYAK PERAN

FISIOLOGIS PENTING
Kolesterol mungkin merupakan
steroid yang paling banyak dikenal karena
keterkaitannya dengan aterosklerosis dan
penyakit jantung, itu memiliki sejumlah
peran penting dalam tubuh. Ini juga
penting karena merupakan prekursor bagi
sejumlah besar steroid yang sama
pentingnya serta mencakup asam
empedu, hormon adrenokorteks, hormon
seks, vitamin D, dan glikosida jantung.
Semua steroid memiliki inti siklik
serupa yang menyerupai fenantren (cincin
A, B, dan C) tempat sebuah cincin

4
siklopentana (D) melekat. Posisi-posisi dan lipoprotein plasma. Senyawa ini
karbon di inti steroid diberi nomor seperti sering ditemukan sebagai ester kolesteril,
diperlihatkan di (Gambar 21–17). Perlu dengan gugus hidroksil di posisi 3 yang
disadari bahwa dalam rumus struktur mengalami esterifikasi dengan suatu
steroid, cincin heksagonal sederhana asam lemak rantai panjang. Senyawa ini
menandai suatu cincin enam karbon jenuh terdapat pada hewan, tetapi tidak pada
sempuma dengan semua valensi yang tumbuhan atau bakteri.
dipenuhi oleh ikatan hidrogen, kecuali jika
diperlihatkan lain; yi, cincin ini bukan
cincin benzena. Semua ikatan rangkap
diperlihatkan sedemikian. Rantai samping
metil diperlihatkan sebagai ikatan-ikatan
tunggal yang tidak melekat pada Ujung
rantai (metil) yang lebih jauh. Rantai
samping ini biasanya terdapat di posisi 10
dan 13 (membentuk atom C 19 dan 18). Ergosterol Adalah Prekursor Vitamin D
Biasanya terdapat suatu rantai samping di Ergosterol terdapat pada
posisi 17 (seperti pada kolesterol). Jika tumbuhan dan ragi serta penting sebagai
senyawa memiliki satu atau lebih gugus prekursor vitamin D (Gambar 21–21). Saat
hidroksil dan tidak ada gugus karbonil teradiasi oleh sinar ultraviolet, cincin B
atau karboksil, senyawa tersebut terbuka membentuk vitamin D2 dalam
merupakan suatu sterol, dan namanya proses yang serupa dengan proses
berakhiran -ol. pembentukan vitamin D3 dari 7-
dehidrokolesterol di kulit.

Kolesterol Adalah Konstituen Penting di

Banyak Jaringan
Kolesterol (Gambar 21–20) Poliprenoid Memiliki Senyawa Induk yang
terdistribusi luas di semua sel tubuh, tetapi Sama seperti Kolesterol
terutama di jaringan saraf. Kolesterol Meskipun bukan steroid,
adalah konstituen utama membran plasma poliprenoid berkaitan dengan kolesterol

5
karena disintesis, seperti kolesterol , dari (Gambar 21–25). Molekul ini mengalami
unit-unit isopren lima-karbon (Gambar 21– orientasi pada pertemuan air:minyak
22). Senyawa golongan ini mencakup dengan gugus polar di fase air dart gugus
ubikuinon yang ikut serta dalam rantai nonpolar di fase minyak. Lapis ganda
respiratorik di mitokondria, dan alkohol (bilayer) lipid amfifatik ini adalah struktur
rantai-panjang dolikol (Gambar 21–23), dasar pada membran biologis. Jika lipid ini
yang ikut serta dalam sintesis glikoprotein berada dalam suatu konsentrasi kritis
dengan memindahkan residu karbohidrat dalam medium air, lipid ini membentuk
ke residu asparagin polipeptida. Senyawa misel (micelles). Liposom dapat terbentuk
isoprenoid yang berasal dari tumbuhan melalui sonikasi lipid amfifatik dalam
mencakup karet, kamfora, vitamin larut- medium cair. Liposom terdiri butir-butir
lemak A, D, E, dan K, serta β-karoten lapis-ganda lipid yang menyelubungi
(provitamin A). bagian medium air. Agregasi garam
empedu menjadi misel dan liposom serta
pembentukan campuran misel dengan
produk pencernaan lemak penting untuk
mempermudah penyerapan lipid dari
usus. Liposom berpotensi untuk
digunakan secara klinis—terutama jika
dikombinasikan dengan antibodi spesifik-
jaringan—sebagai pembawa obat dalam
LIPID AMFIPATIK MENGATUR sirkulasi yang diarahkan ke organ spesifik,
ORIENTASINYA SENDIRI PADA misalnya dalam terapi kanker. Selain itu,
PERTEMUAN AIR : MINYAK liposom digunakan untuk pemindahan gen
Lipid Amfipatik Membentuk ke dalam sel vaskular serta sebagai
Membran, Misel, Liposom, & Emulsi pembawa pada pemakaian obat atau
Secara umum, lipid tidak larut dalam air kosmetik secara topikal atau transdermal.
karena mengandung banyak gugus Emulsi merupakan partikel yang jauh lebih
nonpolar (hidrokarbon). Namun, asam besar, biasanya dibentuk oleh lipid
lemak, fosfolipid, sfingolipid, garam nonpolar dalam medium air. Emulsi ini
empedu, dan dalam jumlah yang lebih distabilkan oleh emulgator, seperti lipid
rendah, kolesterol mengandung gugus- amfifatik (misalnya, fosfatidilkolin), yang
gugus polar. Jadi, sebagian molekul membentuk suatu lapisan permukaan
tersebut bersifat hidrofobik, atau tak-larut yang memisahkan sebagian besar materi
air; dan sebagian hidrofilik, atau larut-air. nonpolar dari fase air (Gambar 21–25).
Molekul semacam ini disebut amfipatik

6
Oksidasi Asam Lemak: Ketogenesis OKSIDASI ASAM LEMAK TERJADI DI
Meningkatnya oksidasi asam MITOKONDRIA
lemak merupakan karakteristik kelaparan Asam Lemak Diangkut dalam
dan diabetes melitus, yang menyebabkan Darah Sebagai Asam Lemak Bebas Asam
pembentukan badan keton oleh hati lemak bebas (free fatty acids, FFA)—yang
(ketosis). Badan keton bersifat asam, dan juga disebut unesterified fatty acids (UFA)
jika diproduksi secara berlebihan dalam atau nonesterified fatty acids (NEFA)—
jangka panjang, seperti pada diabetes, adalah asam lemak yang berada dalam
menyebabkan ketoasidosis yang pada keadaan tidak teresterifikasi. Di plasma,
akhimya dapat menyebabkan kematian. FFA rantai-panjang berikatan dengan
Karena glukoneogenesis bergantung pada albumin, dan di sel asam-asam ini melekat
oksidasi asam lemak, setiap gangguan pada protein pengikat-asam lemak
pada oksidasi asam lemak menyebabkan sehingga pada kenyataannya asam-asam
hipoglikemia. Hal ini terjadi pada berbagai lemak ini tidak pernah benar-benar
keadaan defisiensi karnitin atau defisiensi "bebas.” Asam Iemak rantai-pendek lebih
enzim-enzim esensial pada oksidasi asam larut air dan terdapat dalam bentuk asam
lemak, misalnya, kamitin takterionisasi atau sebagai anion asam
palmitoiltransferase, atau inhibisi oksidasi lemak.
asam lemak oleh racun, misalnya
hipoglisin.

7
Asam Lemak Diaktifkan sebelum
Dikatabolisme
Asam lemak mula-mula harus
diubah menjadi suatu zat antara aktif
sebelum dapat dikatabolisme. Reaksi ini
adalah satu-satunya tahap dalam
penguraian sempurna suatu asam lemak
yang memerlukan energi dari ATP.
Dengan adanya ATP dan koenzim A,
enzim asil-KoA sintetase (tiokinase)
mengatalisis perubahan asam lemak (atau
asam lemak bebas) menjadi "asam lemak
aktif" atau asil-KoA yang menggunakan
satu fosfat berenergi-tinggi disertai
pembentukan AMP dan Ppi (Gambar 22–
1). PPi dihidrolisis oleh pirofosfatase
anorganik disertai hilangnya fosfat Asam Lemak Rantai-Panjang Menembus
berenergi-tinggi lainnya yang memastikan Membran dalam Mitokondria Sebagai
bahwa seluruh reaksi berlangsung hingga Turunan Karnitin
selesai. Asil-KoA sintetase ditemukan di Karnitin (β-hidroksi-γ-
retikulum endoplasma, peroksisom, serta trimetilamonium butirat), (CH3)3 N+
di bagian dalam dan membran Iuar ´CH2´CH(OH)´CH2´COO−, tersebar luas
mitokondria. dan terutama banyak terdapat di otot. Asil-
KoA rantai-panjang (atau FFA) tidak dapat
menembus membran dalam mitokondria.
Namun, dengan adanya karnitin, karnitin
palmitoiltransferase-I, yang terdapat di
membran luar mitokondria, mentransfer
rantai panjang gugus asil dari KoA ke
karnitin, membentuk asilkarnitin dan
melepaskan KoA. Asilkarnitin yang
mampu menembus membran dalam dan
memperoleh akses ke sistem oksidasi-β
enzim, karnitinasilkarnitin translokase
bekerja sebagai pengangkut penukar
(exchange transporter) di membran dalam

8
mitokondria. Asilkamitin diangkut masuk,
dan disertai dengan pengangkutan keluar
satu molekul karnitin. Gugus asil
kemudian ditransfer ke KoA sehingga asil-
KoA direformasi dan karnitin dibebaskan.
Asilkarnitin kemudian bereaksi dengan
KoA yang dikatalisis oleh karnitin
palmitoiltransferase-II yang terletak di
bagian dalam membran dalam (Gambar
22-1).

OKSIDASI-β ASAM LEMAK

MELIBATKAN SERANGKAIAN REAKSI
PEMUTUSAN DISERTAI PEMBEBASAN
ASETIL-KoA
Oksidasi-a Rangkaian Reaksi Siklik
Pada oksidasi-a (Gambar 22–
Menghasilkan FADH2 dan NADH
2),terjadi pemutusan tiap duakarbon dari
Beberapa enzim yang secara
molekul asil-KoA yang dimulai dari ujung
keseluruhan dikenal sebagai "oksidase
karboksil. Rantai diputus antara atom
asam lemak" ditemukan di matriks
karbon -α (2) dan -β (3)—karena itu
mitokondria atau membran dalam di dekat
dinamai oksidasi-β. Unit dua-karbon yang
rantai respiratorik. Ini mengkatalisis
terbentuk adalah asetil-KoA; jadi,
oksidasi asil-KoA menjadi asetil-KoA
palmitoil-KoA menghasilkan delapan
melalui jalur oksidasi-β. Hasil sistem
molekul asetil-KoA.
dalam bentuk siklik yang menghasilkan
degradasi asam lemak panjang menjadi
asetil KoA. Dalam proses ini, sej umlah
besar dari pengurangan ekuivalen FADH2
dan NADH yang dihasilkan dan digunakan
untuk membentuk ATP oleh fosforilasi
oksidatif (Gambar 22–3).

9
Oksidasi Asam Lemak dengan Jumlah
Atom Karbon Ganjil Menghasilkan Asetil-
KoA ditambah Sebuah Molekul Propionil-
KoA
Asam lemak dengan jumlah atom
karbon ganjil dioksidasi melalui jalur
oksidasi-β yang menghasilkan asetil-KoA
sampai tersisa sebuah residu tiga karbon
(propionil-KoA). Senyawa ini diubah
menjadi suksinil-KoA, suatu konstituen
siklus asam sitrat. Karena itu, residu
propionil dari asam lemak rantai-ganjil
adalah satusatunya bagian asam lemak
yang bersifat glukogenik.

Oksidasi Asam Lemak Menghasilkan

Banyak ATP
Pemindahan elektron dari FADH2
dan NADH melalui rantai respiratorik
menyebabkan terbentuknya empat fosfat
berenergi-tinggi (lihat Bab 13) pada tiap
siklus dari tujuh siklus yang dibutuhkan
untuk menguraikan asam lemak C16
(palmitat) menjadi asetil-KoA (7 × 4 = 28).
Total terbentuk 8 mol asetil-KoA, dan
masingmasing menghasilkan 10 mol ATP
pada oksidasi dalam siklus asam sitrat
sehingga dihasilkan 8 × 10 mol = 80 mol.
Dua ATP harus dikurangi untuk
pengaktifan awal asam lemak sehingga
hasil bersih per mol palmitat adalah 106
mol ATP, atau 106 x 30,5* = 3233 kJ
(Tabel 22–1). Jumlah ini merupakan 33%
energi bebas pembakaran asam palmitat.

10
KETOGENESIS TERJADI JIKA LAJU mengalami dekarboksilasi spontan untuk
OKSIDASI ASAM LEMAK DI HATI menghasilkan aseton. Ketiga zat ini
TINGGI secara kolektif dikenal sebagai badan
Dalam kondisi metabolik dengan keton (juga disebut badan aseton atau
laju oksidasi asam lemak yang tinggi, hati [secara tidak tepat] "keton-keton”)
menghasilkan banyak asetoasetat dan d( - (Gambar 22–5). Asetoasetat dan 3-
)-3- hidroksibutirat (β-hidroksibutirat). hidroksibutirat dapat saling terkonversi
Asetoasetat secara terusmenerus oleh enzim mitokondria, yakni d( –)-3-
hidroksibutirat dehidrogenase; bermakna ke dalam darah. Jaringan
keseimbangan dikendalikan oleh rasio ekstrahepatik memanfaatkan asetoasetat
[NAD+]/[NADH] mitokondria, yi, status dan β-hidroksibutirat sebagai substrat
redoks. Konsentrasi badan keton total respirasi. Asetonb merupakan produk
dalam darah pada mamalia cukup gizi limbah yang, seperti yang stabil, dapat
secara normal tidak melebihi 0.2 mmol/L diekskresikan melalui paru-paru. Karena
kecuali pada pemamah biak yang ada sintesis aktif tetapi sedikit
membentuk 3-hidroksibutirat secara terus- pemanfaatan badan keton dalam hati,
menerus dari asam butirat (suatu produk sementara digunakan tetapi tidak
fermentasi pada pemamah biak) di dinding diproduksi di jaringan ekstrahepatik, ada
perut pertamanya (rumen). In vivo, hati aliran bersih dari senyawa ke jaringan
tampaknya adalah satu-satunya organ ekstrahepatik (Gambar 22–6).
pada hewan nonpemamah biak yang
menambahkan badan keton dalam jumlah

11
12
KETOGENESIS DIATUR DI TIGA TAHAP
PENTING
1. Ketosis tidak terjadi in vivo, kecuali jika
terjadi peningkatankadar asam lemak
bebas dalam darah yangberasal dari
lipolisis triasilgliserol di jaringan adiposa.
Asam lemak bebas (FFA) adalah
prekursor badan keton di hati. Hati, baik
dalam keadaan kenyang maupun puasa,
mengekstraksi sekitar 30% asam lemak
bebas yang melewatinya sehingga pada
konsentrasi tinggi, aliran asam lemak yang
melewati hati cukup banyak. Karena itu,
faktor-faktor yang mengatur mobilisasi
asam lemak dari jaringan adiposa penting
untuk mengontrol ketogenesis (Gambar
22-9 dan 25-8).
2. Setelah diserap oleh hati, asam lemak
bebas mengalami oksidasi-β menjadi CO2
atau badan keton atau teresterifikasi
menjadi triasilgliserol dan fosfolipid.
Masuknya asam lemak ke dalam jalur
oksidatif diatur oleh karnitin
palmitoiltransferase-I (CPT-I) (Gambar
22–1), dan asam lemak lainnya yang
terserap diesterifikasi. Aktivitas CPT-1
rendah sehingga oksidasi asam lemak
berkurang. Pada keadaan puasa, aktivitas
enzim ini meningkat sehingga oksidasi
asam lemak juga meningkat. Malonil-KoA,
zat antara awal pada biosintesis asam
lemak (Gambar 23–1) yang dibentuk oleh
asetil-KoA karboksilase dalam keadaan
kenyang adalah inhibitor poten bagi CPT-I
(Gambar 22–10). Pada keadaan-keadaan
ini, asam lemak bebas masuk ke sel hati
dalam konsentrasi rendah dan hampir
semua teresterifikasi menjadi asil-gliserol
dan diangkut keluar hati dalam bentuk
lipoprotein berdensitas sangat rendah
(very low density lipoproteins, VLDL).
Namun, seiring dengan meningkatnya
13
konsentrasi asam lemak bebas sementara hanya 26 mol ATP dihasilkan
bersamaan onset keadaan lapar, asetil- jika asetoasetat adalah produk akhimya
KoA karboksilase dihambat secara dan hanya 21 mol jika 3-hidroksibutirat
langsung oleh asil-KoA, dan (malonil-KoA) adalah produk akhirnya. Jadi, ketogenesis
menurun, yang membebaskan inhibisi dapat dianggap sebagai mekanisme yang
terhadap CPT-I dan memungkinkan lebih memungkinkan hati mengoksidasi asam
banyak asil-KoA yang mengalami lemak dalam jumlah besar meskipun
oksidasi-β. Proses-proses ini diperkuat terdapat pembatasan-pembatasan yang
dalam keadaan kelaparan oleh ditimbulkan oleh sistem fosforilasi oksidatif
menurunnya rasio (insulin)/(glukagon). yang terkait erat. Secara teoretis,
Jadi, oksidasi-β dari asam lemak bebas penurunan konsentrasi oksaloasetat,
dikontrol oleh gerbang masuk CPT-I ke terutama di dalam mitokondria, dapat
dalam mitokondria, dan keseimbangan mengganggu kemampuan siklus asam
ambilan asam lemak bebas yang tidak sitrat memetabolisme asetil-KoA dan
dioksidasi mengalami esterifikasi. mengalihkan oksidasi asam lemak menuju
ketogenesis. Penurunan semacam ini
3. Pada gilirannya, asetil-KoA yang
dapat terjadi karena meningkatnya rasio
dibentuk dalam oksidasi-β dioksidasi
(NADH)/(NAD+) akibat meningkatnya
dalam siklus asam sitrat, atau memasuki
oksidasi-β asam lemak yang
jalur ketogenesis untuk membentuk badan
memengaruhi keseimbangan antara
keton. Seiring dengan meningkatnya
oksaloasetat dan malat, hal ini
kadar asam lemak bebas serum, semakin
menyebabkan berkurangnya konsentrasi
banyak asam lemak bebas yang diubah
oksaloasetat, dan saat glukoneogenesis
menjadi badan keton dan semakin sedikit
meningkat, yang terjadi ketika kadar
yang dioksidasi melalui siklus asam sitrat
glukosa darah rendah. Aktivasi piruvat
menjadi CO2. Pemisahan asetil-KoA
karboksilase (mengatalisis perubahan
antara jalur ketogenik dan jalur oksidasi
piruvat menjadi oksaloasetat) oleh asetil-
menjadi CO2 diatur sedemikian rupa
KoA mengurangi sebagian masalah ini,
sehingga energi bebas total yang terserap
tetapi pada kondisi, seperti kelaparan dan
dalam ATP yang terbentuk dari oksidasi
diabetes melitus yang tidak terkontrol,
asam lemak bebas akan konstan sewaktu
overproduksi badan keton menyebabkan
konsentrasinya dalam serum berubah. Hal
ketosis.
ini dapat dipahami jika disadari bahwa
oksidasi sempurna 1 mol palmitat
menyebabkan produksi netto 106 mol ATP
melalui oksidasi-β dan pembentukan CO2
dalam siklus asam sitrat (lihat atas),

14
 di sitosol. Pada sebagian besar mamalia,
glukosa adalah substrat utama untuk
lipogenesis, tetapi pada hewan pemamah
biak substrat tersebut adalah asetat, yaitu
molekul bahan bakar terpenting yang
dihasilkan dari makanan. Penyakit-
penyakit penting pada jalur ini belum
pernah dilaporkan pada manusia. Namun,
inhibisi lipogenesis terjadi pada diabetes
melitus tipe 1 (dependen-insulin), dan
variasi dalam aktivitas jalur ini
memengaruhi jenis dan derajat obesitas.

JALUR UTAMA UNTUK SINTESIS DE

NOVO ASAM LEMAK (LIPOGENESIS)
BERLANGSUNG DI SITOSOL
Sistem ini terdapat di banyak
jaringan, meliputi hati, ginjal, otak, paru,
kelenjar mamaria, dan jaringan adiposa.
Kebutuhan kofaktornya mencakup
NADPH, ATP, Mn2+, biotin, dan HCO3
− (sebagai sumber CO2). Asetil-KoA
adalah substrat langsungnya, dan
palmitat bebas adalah produk akhirnya.

Biosintesis Asam
Lemak dan Eikosanoid
Asam lemak disintesis oleh sistem
ekstramitokondria,yang bertanggungjawab
untuk menyintesis palmitat dari asetil-KoA

15
 Pembentukan Malonil-KoA Adalah fosfopantetein. Pada struktur primer
Tahap Awal dan Pengendali dalam protein, domain-domain enzim berikatan
Sintesis Asam Lemak Bikarbonat sebagai dalam urutan seperti yang diperlihatkan
sumber CO2 diperlukan dalam reaksi awal pada Gambar 23–2. Namun, kristalografi
untuk karboksilasi asetil-KoA menjadi x-ray struktur tiga dimensi menunjukkan
malonil-KoA dengan keberadaan ATP dan bahwa kompleks ini berupa homodimer
asetil-KoA karboksilase. Enzim ini memiliki dengan dua subunit identik, masing-
peran utama dalam pengaturan sintesis masing mengandung 6 enzim dan satu
asam lemak. Asetil-KoA karboksilase ACP, tersusun dalarn bentuk X (Gambar
memerlukan vitamin B, yaitu biotin dan 23–2). Posisi domain ACP dan tioesterase
protein multi-enzim yang mengandung belum dapat dipastikan dengan
subunit-subunit identik dengan jumlah kristalografi x-ray, mungkin karena
bervariasi, masingmasing mengandung keduanya terlalu fleksibel, tetapi kedua
biotin, biotin karboksilase, protein domain ini diperkirakan terletak dekat
pembawa biotin karboksil, dan dengan enzim 3-ketoasilreduktase.
transkarboksilase, serta tempat alosterik Pemakaian satu unit fungsional
regulatorik. Salah satu subunit kompleks multienzim memiliki keunggulan berupa
mengandung semua komponen, dan tercapainya efek kompartementalisasi
variabel jumlah polimer bentuk subunit proses di dalam sel tanpa perlu
dalam enzim aktif. Reaksi ini berlangsung membentuk sawar permeabilitas, dan
dalam dua tahap: (1) karboksilasi biotin sintesis semua enzim di kompleks
yang melibatkan ATP dan (2) pemindahan tersebut terkoordinasi karena dikode oleh
gugus karboksil ke asetil- KoA untuk satu gen. Pada awalnya, suatu molekul
membentuk malonil-KoA. Kompleks Asam priming asetil-KoA berikatan dengan
Lemak Sintase Adalah Suatu Homodimer gugus´ SH sistein , sementara malonil-
dengan Dua Rantai Polipeptida yang KoA berikatan dengan -SH di dekatnya
Mengandung Enam Aktivitas Enzim pada 4'-fosfopantetein ACP di monomer
Setelah pembentukan malonil-KoA, asam yang lain. Reaksi ini dikatalisis oleh
lemak terbentuk oleh asam lemak enzim malonil asetil transasilase, untuk
sintase kompleks. masing-masing enzim membentuk enzim asetil (asil)-malonil.
dalam sistem sintase asam lemak Gugus asetil menyerang gugus metilen di
berikatan dalam kompleks polipeptida residu malonil, yang dikatalisis oleh 3-
multienzim termasuk protein pembawa asil ketoasil sintase, dan membebaskan CO2,
(ACP), yang memiliki fungsi yang mirip membentuk enzim 3-ketoasil (enzim
dengan KoA dalam jalur β-oksidasi. asetoasetil) , membebaskan gugus —SH
Kompleks ini mengandung vitamin asam sistein. Dekarboksilasi memungkinkan
pantotenat dalam bentuk 4'- reaksi tersebut berlangsung tuntas, dan

16
menarik sekuens reaksi keseluruhan ke sebagai primer untuk sintesis asam lemak
arah selanjutnya. Gugus 3-ketoasil akan rantai-panjang dengan jumlah atom
tereduksi, terdehidrasi, dan kembali karbon ganjil yang ditemukan terutama di
tereduksi untuk membentuk enzim asil-S susu dan lemak hewan pemamah biak.
jenuh. Molekul malonil-KoA baru berikatan Sumber Utama NADPH untuk Lipogenesis
dengan ´SH pada 4'fosfopantetein, adalah Jalur Pentosa Fosfat NADPH
menggeser residu asil jenuh ke gugus ´SH berperan sebagai donor ekuivalen
sistein bebas. Rangkaian reaksi diulang pereduksi pada reduksi 3-ketoasil dan
enam kali lagi sampai terbentuk radikal turunan 2-3-asil tak-jenuh. Reaksi oksidatif
asil 16-karbon (palmitoil) yang jenuh. jalur pentosa fosfat adalah sumber utama
Senyawa ini dibebaskan dari kompleks hidrogen yang diperlukan untuk sintesis
enzim oleh aktivitas enzim keenam di reduktif asam-asam lemak. Secara
kompleks, yaitu tioesterase (deasilase). bermakna, jaringan yang mengkhususkan
Palmitat bebas harus diaktifkan menjadi din dalam lipogenesis aktif—yi, hati,
asil-KoA sebelum dapat diproses lebih jaringan adiposa, dan kelenjar mamalia
lanjut melalui jalur metabolik lain. dalam keadaan menyusui—juga memiIiki
Biasanya palmitat ini mengalami jalur pentosa fosfat aktif. Selain itu, kedua
esterifikasi menjadi asilgliserol, jalur metabolik ditemukan di sitosol sel;
pemanjangan rantai atau desaturasi, atau sehingga tidak ada membran atau sawar
esterifikasi menjadi ester kolesteril. Di permeabilitas yang menghalangi
kelenjar mamaria, terdapat tioesterase pemindahan NADPH. Sumber lain
tersendiri yang spesifik untuk residu asil NADPH adalah reaksi yang mengubah
pada C8, C10, or C12, atau yang malat menjadi piruvat yang dikatalisis oleh
kemudian ditemukan dalam lipid susu. "enzim malat" (NADP malat
Persamaan untuk sintesis dehidrogenase dan reaksi isositrat
keseluruhan palmitat dari asetil-KoA dan dehidrogenase yang terjadi di luar
malonil-KoA adalah mitokondria (mungkin bukan sumber yang
substansial, kecuali pada pemamah biak).
CHCO—S—KoA + 7HOOCCHCO—S—
KoA + 14NADPH + 14H 3 + CH CH 3 21 ( Asetil-KoA Adalah Bahan Baku Utama
)4 COOH 7CO 6H O 2 2 + + + 8KoA—SH Asam Lemak
+ 14NADP+ Asetil-KoA dibentuk dari glukosa
melalui oksidasi piruvat di dalam
Asetil-KoA yang digunakan
mitokondria. Namun, karena tidak
sebagai primer membentuk atom karbon
berdifusi secara siap melintasi membran
15 dan 16 pada palmitat. Penambahan
mitokondria, Asetil-KoA mentranspor ke
seluruh unit C2 selanjutnya adalah melalui
dalam sitosol, situs utama dari sintesis
malonil-KoA. Propionil- KoA bekerja

17
asam lemak, membutuhkan mekanisme diguna-kan untuk membentuk kembali
khusus yang melibatkan sitrat. Sitrat yang asetil-KoA setelah diangkut ke dalam
dibentuk setelah kondensasi asetil-KoA mitokondria. Jalur ini adalah cara untuk
dengan oksaloasetat di siklus asam sitrat memindahkan ekuivalen pereduksi dari
di dalam mitokondria, dipindahkan ke NADH ekstramitokondria ke NADP. Cara
dalam kompartemen ekstramitokondria lain adalah malat itu sendiri dapat
melalui pengangkut trikarboksilat, dengan diangkut ke dalam membran mitokondria
keberadaan KoA dan ATP, zat ini untuk kembali membentuk oksaloasetat.
kemudian mengalami penguraian menjadi Perhatikan bahwa pengangkut sitrat
asetil-KoA dan oksaloasetat yang (trikarboksilat) dalam membran
dikatalisis oleh ATP-sitrat liase, yang mitokondria membutuhkan malat untuk
aktivitasnya meningkat dalam keadaan bertukar dengan sitrat. Ada sedikit ATP-
kenyang. Asetil- KoA kemudian tersedia sitrat liase atau enzim malat di pemamah
untuk membentuk malonil-KoA dan biak, mungkin karena spesies-spesies ini,
sintesis palmitat. Oksaloasetat yang asetat (berasal dari pencernaan
terbentuk dapat membentuk malat melalui karbohidrat di perut pertama hewan
malat dehidrogenase terkait-NADH, diikuti pemamah biak [rumen] dan diaktifkan
oleh pembentukan NADPH melalui enzim menjadi asetil-KoA di luar mitakondria)
malat. NADPH kemudian dapat digunakan adalah sumber utama asetil-KoA.
untuk lipogenesis, dan piruvat dapat

18
19