949

-
 BAB 74
Pengantar Hndokrinalogi

Ksordinasl Fsngsl Tuhnh

oleh JWessenger Kirniawi
Rerbagai aktivitas sei. iaringan, dan organ tubuh diko-
ordinaslkan cleh hulrungan timbal balik heberapa jeiiis
.islem l;rr,.r.rcllqpr kintiarr i'

1 . Neuru;li'atxstftiltev dilepaskan oleh ujung akson sar*f ke dalam taut sinaps dan

| ..,2, I{orm*n*ltrtrwon endotrln riilepaskan oieh sel keleqjar atau sel khusus ke da*
iarn sirkulasi dan mernengarul-ri f*ngsi sel di teirrpat tain di tubuh"
3. ttarman-itoftvtotx ;teur''tendokr'i;'; disekr:esikan oleh ssl fleuroil ke dalam sirku-
lasi darah dno mem€agaruhi fLingsi sel di teinpat lain di tubuh.
4. Parakrin disekresikan oieh sel ke dalam cairan ekstrasel dan memengaruhi sel
tetangga dengari.ienis -vang irertreda.
5. Autokrin disekresikan sel i'.r dalam cairan ekstrasei daa memengaruhi fungsi
, sel yang sama yang menghasilkan zat !€rsebut dengan cara terikat pada resep-
tor sel.
6. Sitokin merupakan peptida yang disekrEsikan sel ke dalam cairan ekstrasel dan
. dapat bertindak sebagai autokrin, parakrin, atau hormon endokrin. Contoh si-
tokin meliputi interleukin dan limfbkin yang disekresikan oleh sel lzelper dan
bekerja pada sel sistem imun yang lain (lihat Bab 34). Hormon sitokin imisal-
rrya leptin') yang dihasilkan adiposit kadang-kadang disebut adipohin,

, Pada beberapa bab berikut, kita akan rnembahas terutama mengenai sistem hor*
mon endokrin dan neuroend,rkrin, dengan mengingat bahwa batyak sistem irressen*
ger kimiawi tubuh berinteraksi satu sama lain untuk mempefiahankan homeostasis.
'.Contohnya,
ruedula adrenal dan hipofisis menyekresikan hotlonnya sebagai respons
,terhadap stimulus saraf Sel neuroendokrin, yang berada di hipotaiamus, memiliki
'ujung akson di kelenjar hipofisis posterior dan eminensia meciiana dan menyeleiesikan
:beberapa hnrmon yang rneliputi lzarmon antidiurctik (ADH), oktitasi*, dan harmon
Itipq/fuiotrapik, yaog m€ngatur sekresi hcnnon hipofisis antericr.
,. Hotmon endokrin dibawa oleh sistem sirkulasi ke sel di selunrh tubuh, yang meli-
puti sistem saraf pada beberapa keadaan, fempat hormon tersebut berikatan dengan
rcseptor dan memulai tlerbagai reaksi. Sejumlah hormo[ endokin memengaruhi,ba-
,nyak jenis sel tubuh; contohnya, ltormon pertanbuhan
{dari kelenjar hipofisis ante-
rior) mgnilnSulkarr perturrbuhan di sebagian besar tubuh, dan tiraksin {dari kelenj:al
iiroid) meningkatkan kecepafan berbagai reaksi kimia di harnprr semua sel tubuh.
', Honnon-hormon yan-e lain hanya memengaruhi jaringan tdtget yang spesifik, ka-
rena hanya jaringantersebuf yang memiliki reseptor untuk hormon tersebut. Contoh-
Aya, horrnon adrenokartikohvpik (ACTH) dari kelenjat hipofisis anterior, secara spe-
sifik,menstimulasi korteks adrenal sehingga hormon adrenokortikal disekresikan, dan

951
952 ANIT XIV
HipotalamLrs
Kelenjar plneal
Kelenjar paratiroid
(di belakang kelenjar tiro d)
Kelenjar timus
GAMBAR 74-1. Lokasi anatomis kelenjar dan jaringan endokrin
utama dalam tubuh.
hormon ovarium memiliki efek yang spesifik terhadap
organ kelamin wanita dan terhadap karakteristik seksual
sekunder pada tubuh wanita.
Gambar 74-1 memperlihatkan lokasi-lokasi anatomi
kelenjar endokrin utama dan jaringan endokrin tubuh, ke-
cuali plasental yang merupakan sumber hormon keiamin
tambahan. Tabel 74- I mencantumkan tinjauan umum ber-
bagai sistem honnon dan fungsi terpenting hormon ter-
sebut.
Berbagai sistem horrron memainkan peranan penting
dalam mengatur hatnpir semua fungsi tubuh, yang men-
cakup metabolisrne, tumbuh-kembang, keseimbangan air
dan elektrolit, reproduksi, dan perilaku. Contohnya, tanpa
adanya hormon peftumbuhan, seseorang akan menjadi ce-
bol. Tanpa adanyatiroksin dan triiodotironin dari kelenjar
tiroid, hampir semua reaksi kimiawi tubuh akan menjadi
lambat, dan orang tersebut akan menjadi lamban juga.
Endokrinologi dan Reproduksi
Tanpa adanya insulin dari kelenjar pankreas, sel-sel tu-
buh akan sedikit rnenggunakan karbohidrat makanan se-
bagai sumber energi. Dan tanpa adanya hormon kelamin,
perkembangan seksual dan fungsi seksual tidak akan ber-
jalan.
Struktur Kimia dan
Sintesis Hormon
Terdapat riga golongan r,rnurn hormon:
1. Protein dan polipeptirla, mencakup hormon-hor-
mon yang disekresikan oleh kelenjar hipofisis
anterior dan posterior, pankreas (insulin dan glu-
kagon), kelenjar paratiroid (hormon paratiroid),
dan banyak hormon lainnya (lihat Tabel 74-1).
2. Steroidyang Cisekresikan kofieks adrenal (kortisol
dan aldosteron), ovariurr (estrogen dan progeste-
ron), testis (testosteron). dan plasenta (estrogen
dan progesteron).
3. Turunan asam amino tirosin, yang disekesikan
oleh kelenjar tiroid (tiroksin dan triiodotironin)
'
' dan medula adrenal (epinefrin dan norepinefrin).
Sampai saat ini, tidak diketahui adanya hormon
polisakarida maupun hormon asam nukleat.
Pengema
Sekresi
GAMBAR 74-2. Sintesis dan sekresi hormon peptida. Stimutus
untuk sekresi hormon seringkali melibatkan perubahan kalsium
intrasel atau perubahan siklik adenosin monofosfat (cAMP) di
sel.
 BAB 74 Pengantar Endokrinologi 953

TABEL 74-1 . Kelenjar Endokrin, Hormon, dan Fungsi serta Strukturnya

hlip.ofa.lalnus,,.. Thyrotropin- releasing hormone (TRH) Menstimulasi sekresi TSH dan protatctin Ceptida
,1{ngn tu,,'),, Corticotropin-releasing hormone (CRH) Menimbulkan pelepasan ACTH Peptida
',= G rowth ho rm on e - re I e asi n g h o rm one Menimbulkan pelepasan hoMonertum, epti d
l
(GHRH) buhan
Growth hormone inhibitory hormone Menghambat pelepasan hormon pertum- Peptida
(GHIH) (somatostatin) buhan
G on adot ropi n - re I eas i n g h o rm one Mglimbulkanpetepaian'fUdan,F$Fl
(GnRH) = I

',Dep.emihebrprAkctikii,nbi.b!|!?g.facw.
=
M'e:nghambatl'etepasanEolaktin:,,i'' amin
u.!
. ta,
,:, ", (PrF)
Hipdisisl[hte-.: Hormoi pertumbuhan Menstimulasi sintesis protein dan perlum- Reptida
:fjsi::{Bpb Zb):: buhan sebagian besar sel dan jaringan
Thyroid-sti m ulatin g ho rmone (TSH) Menstimulasi sintesis dan sekresi hormon Peptida
tiroid (tiroksin dan triiodotironin)
.::.Adrendtfi [eowpi..eorrnofl g,(A-eTHF Menstimulasi sintesis dan sekresi hormon Peptida
i,,fi
adrenokortikal (kortisol, androgen, dan
t:: utu:t: aldosteron)
Prolaktin Meningkatkan pembentukan payudara Peptlda
wanita dan sekresi susu
Follicle-sti mu I ati ng hormone (FSH) Meni.lnbglkan perlumbulrah fblikel di iFPltdi
::: : ovarium dan pematangan sperma di sel
Serloli testis : :,::- i:
L utei n i z i n g h o rm on e (LH) Meislimulasi sintdsis testostbron di sel' , Pe-didd
$eyd ig l.e,,,slis m e ran g sa'h' gd u as i, per.,n,,, :,,.i
;
:, I

bentukan korpus luteum, dan sintesis

::::::::: estrogen dan progesteron di ovarium
Hipofisis pobte. :. HorrRon ahiidiureffi{ADH) tyang,,,I' 9a.,., Meningkatkan reabsorpsi air oleh ginjal Peptida
' rioi (Bab 75) Ois-e.bUt vhs'aF.r , .1',i;.,", jrl dan menimbulkan vasokonstriksi dan
, ).,:li iii
*t,il' =-i
peningkatan tekanan darah
Oksitosin Merangsang ejeksi air susu dari payudara Peptida
,' dan k6.n qi rahim,'i ,': , :,,,.,f , :::: ..:,:::
Kelehjar,:,
1Ba-b ze;
irO irr Tiroksin (T4) dan triiodotironin (T3) HAenin&riin kecepai:al idak-i*imir dl : ":''i t
= senagian besar sel sehingga meningkat-
kan kecepatan metabolisme tubuh
Kalsrtonrn Menambah deposit kalsium di tulang dan Peptida
mbngurangikonsentiasi:io'n.kalslufi"oq =,.,
cairan ekstrasel
Korteks adre- . Kortisol Memiliki berbagai fungsi metabolik untuk Steroid
nat (gaO ZZ) ;, m€ngatur metabolisrne :fiotein;i,1"rpp;r,:.; ;

hidrat, dan lemak; juga memiliki efek

anti:inflamasi
Aldosteron Meningkatkan reabsoipsi natrium ginjal, Ste,i6id
.:: ::::: ,!r sekresi kalium, dan sekresi ion hidrogen .=i i'i
Mbdula.4dleml': Norepinef rin, epinef rin Memiliki efek yang sama seperti efek pe- Amin,, r,

..;iean )r... ." '- rAhgsangan$imba!$. ' 1r,1,1,.

,, ,,
F',hn-krdiie ;!it lnsulin (sel 9) Meningkatkah ambilan glukosa di banyak
' 4b: Pi"
=
Ei1
: ll i ii:,,:::.:::4,:r , ::,,;
sel, dan dengan cara ini juga mengatur
r13f1oa

metabolisme karbohidrat i.'

Glukagon (sela) Meningkatkan sintesis dan pelepasan glu- P.eptifla
kosa dari hati ke dalam cairan tubuh i :-:l
Kelenjai para- r H'd:i.mO-h:p i'atiroid {PTH} Mengatur konsentrasi ion kalsium serum F*e
iiroiC dengan cara meningkatkan absorpsi fl.,

(Ban ze) :

, kalsium oleh usus dan ginjal serta me-

::::: , l

:r,' r:i: iiii: r=, lepas kalsium dari tutang

ufi
I eslls :
r6#i;,.- Memacu perkembangan sistem reproduksi Steroiol
,. gh.sbj .,,: pria dan ciri seksual sekunder pria

Berlanjut . .
 954 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi

TABEL 74-1 . Kelenjar Endokrin, Hormon, dan Fungsi serta strukturnya (lanjutan)
!:a;:a::::a:::::-

oVarium " Estrogen ,, MemaCu pedumbuh,an 6an',psrkembong-,." Steroid

, (Bab 8'1) : ::':1,: an sistem reproduksi wanita, payudara
j:'::::
,,.
:
wanita, dan Ciri seksual sekunder wanita
P,rogesteron Menstimulasi sekresi "getah uterus" oleh Steioid
kelenjar endometrium uterus
dan perkembangan alat pensekresi
di payudara
Plasenta, ,HUman,chorionic gonadotropin (FICG) Meningkatkan pertumbuhan korpus luteum peptida
(Bab s2) .: dan sekresi estrogen dan progesteron
: t::l:
oleh korpus luteum
Human somatomammotropin Kemungkinanmembantumeningkatkan peptida
tt' , perlumbuhan jaringan janin dah pa-,-': ::.
"tt '' "::',
' i :r:' 1
, yudara ibu
Estrogen Lihat kerja estrogen dari ovarium Steroid
Progesteron Lihat kerja progesteron dari ovarium '.'. Steroid
Ginjal(Bab'26) Renin Mengatalisisperubahanangiotensinogen peptida
menjadi angiotensin I (bertindak sebagai
enzim)
1,25-Dihidroksikolekalsiferol Meningkatkan absorbsi kalsium dan mi- Steroid
neralisasi tulang
EritroPoietin ' , :,,,.., , ,,,' Meningkatkan p-roduksieritrosit ::::, .:. . Peptida
.Jahtu,ltg ,... Pgr$a natrurellk atrium'(ANP) . Meningkatkan ekskresi natrium oleh ginjal, Peptida
-{Bah 22) t menurunkan tekanan darah
Lambung , Gai-irin. ':..-: , ,, , .'.,
Menstimulasi sekresi HCL oleh sel parietal peptida
.i,
". (Bab 64)
Usus'halus Sekretin Menstimula$i sel aSinar pankreas untuk . peptida
I :t""' . i.'
.(Bab 64), ,',,-,, ., ' ,"' melepaskan bikarbonat dan air
t::
Kolesistokinin (CCK) Merangsang kontraksi kandung empedu peptida
dan melepaskan enzim pankreas
Adipbsit ' Leptin ": '' ,'. , , ,.'. , ,,:'ii Menghambat nafsu makan, merangsang peptida
(ean ?tJ termogenesis

Hormon Polipeptido don Protein Disimpon dolom lebih kecil dan memiliki aktivitas biologis serra frag-
Vesikel Sekretoris Sompoi Hormon Tersebul Di- men-llagmen inaktif. Vesikel tersebut disirnpan dalarn
perlukon. Sebagian besar horrnon di tubuh berupa poli- sitoplasma, dan banyak vesikel tersebut yang terikat pada
peptida dan protein. Honnon-honnon tersebut rnemiliki membran sel san.rpai sekresi hormon tersebut dibutuhkan.
ukuran yang bervariasi dari peptida kecil dengan 3 asam Sekresi hormon (dan fragmen-fragmen inaktif) terjadi
amino (hormon pelepas-tirotropin) sampai protein dengan ketika vesikel sekretoris rnenyati-r dengan membran sel
asam amino yang berjumlah hampir 200 (hormon pertum- dan kandungan granularnya dikeluarkan ke dalam cair-
buhan dan prolaktin). Umumnya, polipeptida dengan 100 an interstisial atau secara langsung ke dalam aliran darah
atau lebih asam amino disebut protein, dan polipeptida dengan cara eks ositos is.
dengan asam amino yang berjurntah kurang dari 100 dise- Pada banyak keadaan, stirnulus eksositosis adalah pe-
but sebagai peptida. ningkatan konsentrasi kalsium sitosol akibat depolarisasi
Hormon protein dan peptida disintesis di bagian kasar membran plasma. Pada keadaan yang lain, stimulasi re-
retikulum endoplasmayang terdapat di berbagai sel endo- septor permukaan sel endokrin menimbulkan peningkatarr
krin, dengan cara yang sama seperti kebanyakan protein siklik adenosin monofosfat (cAMP) dan aktivasi protein
lainnya disintesis (Gambar 74-2). Hormon-hormon terse- kinase yang memulai terjadinya sekresi hormon. Hormon
but biasanya disintesis sebagai protein besar yang tidak peptida bersifat larut air, yang memungkinkan hormon-
memiIiki aktivitas biologis Qcra-prohornton) dan dipecah hormon tersebut memasuki sistern sirkulasi dengan mudah,
untuk membentuk prohormon yang berukuran lebih kecil tempat hormon tersebut dibawa ke jaringan targetnya.
di retikulurn endoplasma. Prohormon tersebut kemudian
ditransfer ke aparatus Golgi untuk dikemas dalam vesi- Hormon Steroid Biosonyo Disintesis dori Koles-
kel sekretoris. Sewaktu proses pengemasan tersebut ber- terol don Tidok Disimpon. Struktur l<imia homron
langsung, enzim-enzim di dalarn vesikel akan mernecah steroid rnirip dengan struktur kirnia kolesterol, dan pada
prohormon untuk menghasilkan hormon yang berukuran sebagian besar keadaan, hormon-hormon teysebut disin-
 BAB 74
cH2oH cH2oH
^
ti l_
N
I
nu,
un,l
OH
Kortisol Aldosteron
OH OH
Testosteron
HO
r5$ Estradiol
GAMBAR 74-3. Struktur kimia beberapa hormon steroid.
tesis dari kolesterol itu sendiri. Hormon steroid bersifat
lilrut lemak dan terdiri atas tiga cincin sikloheksil dan satu
cincin siklopentil yang bergabung menjadi sebuah struk-
tur (Gambar 74-3).
Meskipun sel endokrin penghasil steroid memiliki
sedikit simpanan hormon steroid, sejumlah besar simpan-
an ester kolesterol dapat dimobilisasi secara cepat untuk
mensintesis steroid setelah adanya stimulus. Banyak ko-
lesterol di sel penghasil steroid yang berasal dari plasma,
namun sintesis kolesterol de novojuga terjadi di sel peng-
hasil steroid. Karena steroid sangat larut dalam lemak,
begitu disintesis, steroid akan berdifusi dengan mudah
melalui membran sel dan memasuki cairan interstisial dan
kemudian akan masuk ke dalam darah.
Hormon Amin Berosol dori Tirosin. Dua kelompok
honnon yang berasal dari tirosin, yaitu hormon medula
adrenal dan tiroid, dibentuk oleh kerja enzim di kompar-
temen sitoplasma sel kelenjar. Hormon tiroid disintesis
dan disimpan di kelenjar tiroid serta terikat pada molekul
makro protein tiroglobulin, yang disimpan di folikel be-
sar di dalam kelenjar tiroid. Sekresi hormon terjadi ketika
hotmon amin tersebut terlepas dari tiroglobulin, dan hor-
mon yang bebas tersebut kemudian dilepaskan ke dalam
aliran darah. Setelah masuk ke dalam darah, sebagian be-
sar hormon tiroid akan bergabung dengan protein plasma,
terutama globulin pengikat tiroksin, yang melepas hor-
mon tersebut perlahan-lahan.
Epinefiin dan norepinefrin dibentuk di medula adre-
nal, yang nomlalnya menyekresi epinefrin dengan jumlah
kira-kira empat kali lebih banyak dibandingkan jumlah
norepineflin. Hormon katekolamin tersebut ditangkap
oleh vesikel prabentuk dan disimpan sampai hormon ter-
sebut disekresikan. Mirip dengan hormon protein yang
disimpan dalam granula sekretoris, katekolamin juga di-
iepaskan dari sel medula adrenal dengan cara eksositosis.
Begitu katekolamin memasuki sirkulasi, hormon tersebut
dapat terdapat di plasma dalam bentuk bebas atau terikat
dengan zatlain.
Pengantar Endokrinologi 955
Sekresi, Transpor, dan
Bersihan Hormon dari Darah
Onsel Sekresi Hormon Seleloh Terjodinyo Slimu-
lus, don lomo Kerjo Berbogoi Hormon. Beberapa
hormon, seperli norepinefiin dan epinefrin, disekresikan
dalam waktu beberapa detik setelah kelenjar distimulasi,
dan kedua hormon tersebut dapat bekerja penuh dalam
waktu beberapa detik sampai beberapa menit berikutnya;
kerja hormon-homon lain, seperti hormon pertumbuhan
atau tiroksin, dapat membutuhkan waktu berbulan-bu-
lan agar dapat bekerja penuh. Jadi, setiap jenis hormon
memiliki karakteristik onset dan lama kerjanya masing-
mas in g-seti ap karakteri stik disesuaikan den gan kinerj a
fungsi pengaturan hormon tersebut yang spesifik.
Konsentrosi Hormon dolqm Sirkulosi Dorqh, don
Kecepoton Sekresi Hormon. Konsentrasi hormon
yang diperlukan untuk mengatur sebagian besar fungsi
endokrin dan metabolik sangatlah kecil. Konsentrasinya
dalam darah berkisar dari I pikogram (yaitu, sepersejuta
kali sepersejuta gram) dalam setiap mililiter darah sam-
pai sebanyak beberapa mikrogram (beberapa sepersejuta
gram) per mililiter darah. Tak jauh berbeda, kecepatan
sekresi berbagai honnon juga sangat kecil, yaitu biasanya
terukur dalam beberapa mikrogram atau miligram per
hari. Kita akan mengetahui di bab ini bahwa mekanisme
yang sangat khusus tersedia di jaringan target yang me-
mungkinkan sejumlah kecil hormon tersebut menjalankan
pengaturan yang ampuh terhadap berbagai sistem fisiolo-
gis tubuh.
Pengaturan Umpan Balik
Sekresi Hormon
Umpon Bolik Negotif Mencegoh Aktivitos Sistem
Hormon yong Berlebihon. Meskipun konsentrasi
plasma sejumlah hormon berfluktuasi sebagai respons
terhadap berbagai stimulus yang terjadi sepanjang hari,
semua hormon yang telah dipelajari sejauh ini agaknya
dikontrol dengan ketat. Pada sebagian besar keadaan,
pengaturan ini ditimbulkan melalui mekanisme umpan
b ali k negatifyang membentuk kesesuaian dera.jat aktivitas
hormon di jaringan target. Setelah suatu rangsangan me-
nimbulkan pelepasan hormon, keadaan atau produk yang
dihasilkan dari kerja hormon tersebut cenderung menekan
pelepasan hormon tersebut lebih lanjut. Dengan kata lain,
hormon (atau salah satu produknya) memiliki efek umpan
balik negatifuntuk mencegah berlebihnya sekresi atau ak-
tivitas hormon tersebut di jaringan target.
Variabelterkontrol sering kali bukan berupa kecepatan
sekresi hormon itu sendiri, namun derajat aktivitas jaring-
an target. OIeh karena itu, sinyal umpan balik ke kelenjar
endokrin akan rnenjadi cukup kuat untuk memperlambat
sekresi hormon lebih lanjut hanya jika aktivitas jaringan
target meningkat ke level yang sesuai. Pengaturan ulnpan
balik hormon dapat terjadi di semua tingkat, yang meliputi
tahapan translasi dan transkripsi gen yang tertibat dalam
956 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
sintesis hormon dan langkah yang terlibat dalam pengolah-
an hormon atau pelepasan simpanan hormon.
Lonjokon Hormon Dopot Terjodi koreno Umpon
Bolik Positif. Pada beberapa keadaan, umpan balikpositif
terjadi ketika kerja biologis hormon menimbulkan sekresi
tambahan dari hormon tersebut. Contohnya adalah lon-
jakan luteinizing hormone (LH) yang terjadi akibat efek
stimulasi estrogen pada kelenjar hipofisis anterior sebe-
lum ovirlasi. LH yang disekresikan kemudian bekerja
pada ovarium untuk menstimulasi sekresi estrogen tam-
bahan, yang selanjutnya akan menimbulkan sekresi LH
lebih banyak lagi. Pada akhirnya, LH mencapai konsen-
trasi yang sesuai, dan pengaturan umpan balik negatif
sekesi hormon pun terjadi.
Voriosi Siklik Terjodi podo Peleposon Hormon.
Pergantian pengaturan umpan balik negatif dan posi-
tifterhadap sekresi hormon merupakan variasi periodik
dalam pelepasan hormon yang dipengaruhi oleh perubah-
an musim, berbagai tahap perkembangan dan penuaan,
siklus diumal (harian), dan tidur. Misalnya, sekresi hor-
mon pertumbuhan sangat meningkat selama periode awal
tidur namun akan berkurangpadatahap tidur selanjutnya.
Pada banyak keadaan, variasi siklik sekresi hormon terse-
but disebabkan oleh perubahan aktivitas jaras sarafyang
terlibat dalam pengaturan pelepasan hormon.
Transpor Hormon dalam Darah
Horlmon yang larut air (peptida dan katekolamin) terla-
rut dalam plasma dan dibawa dari tempat sintesisnya ke
jaringan target, tempat hormon tersebut berdifusi keluar
dari kapiler, ke dalam cairan interstisial, dan akhirnya ke
jaringan target.
Sebaliknya, hormon steroid dan tiroid beredar dalam
darah terutama dalam bentuk ikatan dengan protein plas-
ma. Biasanya, kurang dari 10 persen hormon tiroid atau
steroid, terdapat dalam bentuk bebas dalam darah. Con-
tohnya, lebih dari 99 persen tiroksin dalam darah terikat
pada protein plasma. Akan tetapi, hormon yang terikat
pada protein tidak dapat berdifusi dengan mudah menye-
berangi kapiler dan mencapai jaringan targetnya dan ka-
renanya, tidak memiliki aktivitas biologis sampai hormon
tersebut berdisosiasi dari protein plasma.
Sejumlah besar hormon yang terikat pada protein
bertindak sebagai cadangan, yang akan menggantikan
konsentrasi hormon bebas ketika hormon tersebut terikat
pada reseptor target atau hilang dari sirkulasi. Pengikatan
hormon pada protein plasma akan sangat memperlambat
bersihannya dari plasma.
"Bersihan" Hormon dari Darah
Dua faktor dapat meningkatkan atau mengurangi kon-
sentrasi hormon dalam darah. Salah satu faktor tersebut
adalah kecepatan sekresi hormon ke dalam darah. Faktor
kedua adalah kecepatan pembuangan hormon dari darah,
yang disebut kecepatan bersihan metabolik. Kecepatan
ini biasanya dinyatakan dalam jumlah mililiter plasma
yang dibersihkan dari hormon per menit. Untuk menghi-
tung kecepatan bersihan ini, kita mengukur (1) kecepatan
hilangnya hormon dari plasma per menit dan (2) konsen-
trasi hormon di setiap mililiter plasma. Kemudian, kece-
patan bersihan metabolik dapat dihitung dengan meng-
gunakan rumus berikut:
Kecepatan bersihan metabolik =
Kecepatan hilangnya hormon dari plasma/
konsentrasi hormon di setiap mililiter plasma
Prosedur rutin untuk melakukan pengukuran ini ada-
lah sebagai berikut: Suatu larutan hormon murni yang
akan diukur, dilabel dengan suatu zat radioaktif. Kemu-
dian, hormon radioaktif dimasukkan dengan kecepatan
yang konstan ke dalam aliran darah sampai konsentrasi
radioaktif dalam plasma menjadi stabil. Pada saat ini, ke-
cepatan hilangnya hormon radioaktif dari plasma setara
dengan kecepatan masuknya hormon tersebut, yang mem-
berikan hasil pengukuran kecepatan hilangnya hormon
tersebut. Pada saat yang sama, konsentrasi hormon ra-
dioaktif dalam plasma diukur dengan menggunakan pro-
sedur pengukuran radioaktif standar. Kemudian, dengan
menggunakan rumus yang baru saja dicantumkan, kece-
patari bersihan metabolik dapat dihitung.
Hormon "dibersihkan" dari plasma melalui beberapa
cara,yang meliputi (1) penghancuran metabolik oleh ja-
ringan, (2) pengikatan hormon padajaringan, (3) ekskresi
oleh hati ke dalam empedu, dan (4) ekskresi oleh ginjal ke
dalam urin. Untuk hormon-hormon tertentu, penurunan
kecepatan bersihan metabolik dapat menimbulkan ting-
ginya konsentrasi hormon dalam sirkulasi cairan tubuh.
Contohnya, hal tersebut terjadi pada sejumlah hormon
steroid pada penyakit hati, karena hormon ini dikonjugasi
terutama di hati dan kemudian I'dibersihkan" ke dalam
empedu.
Hormon kadang-kadang dirombak di jaringan target-
nya melalui proses enzimatik yang menimbulkan terjadi-
nya endositosis kompleks hormon-reseptorpadamembran
sel; hormon kemudian dimetabolisme di sel, dan reseptor
biasanya di daur ulang kembali ke sel membian.
Kebanyakan hormon peptida dan katekolamin bersifat
larut air dan beredar dengan bebas dalam darah. Hormon-
hotmon tersebut biasanya dirombak oleh enzim di darah
danjaringan, dan diekskresikan dengan cepat di ginjal dan
hati sehingga waktu keberadaannya dalam darah sangat
singkat. Contohnya, waktu paruh sirkulasi angiotensin II
di dalam darah berlangsung kurang dari semenit.
Hormon yang terikat pada protein plasma dibersihkan
dari darah dengan kecepatan yang lebih lambat dan dapat
bertahan dalam sirkulasi selama beberapa jam atau bah-
kan berhari-hari. Contohnya, waktu paruh steroid adrenal
dalam sirkulasi berkisar antara20 dan 100 menit, sedang-
kan waktu paruh hormon tiroid yang terikat-protein dapat
selamalsampai6hari.
 BAB 74 Pengantar Endokrinologi
Mekanisme Keria Hormon
Reseptor Hormon dan Aktivasinya
Langkah pertama kerja suatu hormon adalah pengikatan
hormon pada reseptor spesifik di sel target. Sel yang tidak
memiliki reseptor untuk hormon tersebut tidak akan be-
respons. Reseptor untuk beberapa hormon terletak pada
membran sel target, sedangkan reseptor hormon yang lain
terletak di sitoplasma atau di nukleus. Ketika hormon teri-
kat pada reseptornya, hal tersebut biasanya akan mengini-
siasi serangkaian reaksi di dalam sel, dengan setiap tahap
reaksi yang semakin teraktivasi sehingga sejumlah kecil
konsentrasi hormon bahkan dapat mempunyai pengaruh
yang besar.
Reseptor hormon merupakan protein berukuran besar,
dan setiap sel yang distimulasi biasanya memiliki sekitar
2000 sampai 100.000 reseptor. Setiap reseptor biasanya
juga sangat spesiflk untuk sebuah hormon; hal ini menen-
tukan jenis hormon yang akan bekerja pada jaringan ter-
tentu. Jaringan target yang dipengaruhi oleh suatu hormon
adalah j4ringan yang memiliki reseptor spesifiknya.
Lokasi berbagai jenis reseptor hormon secara garis be-
sar adalah sebagai berikut:
l. Di dalam permukaan atau pada permukaan mem-
bran sel. Reseptor membran sebagian besar spesi-
fik untuk protein, feptida, dan hormon katekola-
min.
2. Di dalam sitoplasma sel. Reseptor utama untuk
berbagai hormon steroid terutama ditemukan da-
lam sitoplasma.
3. Di dalam nukleus sel. Reseptor untuk hormon ti-
roid dijumpai di nukleus dan lokasinya diyakini
berhubungan erat dengan satu atau lebih kromo-
som.
Reseptor Hormon Diotur Jumloh don Sensitivitos-
nyo. J'mlah reseptor di sel target biasanya tidak konstan
dari hari ke hari, atau bahkan dari menit ke menit. Re-
septor protein itu sendiri dalam fungsinya sering kali di-
nonaktifkan atau dihancurkan, dan pada waktu yang lain,
reseptor tersebut diaktifkan kembali atau reseptor yang
baru dibqat oleh mekanisme pembentukan protein. Con-
tohnya, peningkatan kadar hormon dan penambahan ikat-
an hormon dengan reseptor sel targetnya kadang-kadang
menimbulkan pengurangan jumlah reseptor yang aktif.
Down-regulation dari reseptor ini dapat terjadi sebagai
akibat dari (l) inaktivasi sejumlah molekul reseptor, (2)
inaktivasi sejumlah molekul sinyal protein intrasel, (3)
sekuestrasi reseptor untuk sementara waktu ke dalam
sel, yang jauh dari tempat kerja hormon yang berinter-
aksi dengan reseptor membran sel, (4) destruksi reseptor
oleh lisosom setelah reseptor tersebut masuk ke dalam-
nya, atau (5) pengurangan produksi reseptor. Di setiap
keadaan, down-regulation reseptor akan mengurangi res-
pons jaringan target terhadap hormon.
Sejumlah hormon menimbulkan up-regul ati on resep-
tor dan protein pemberi sinyal intrasel; yaitu, hormon
957
penstimulasi memacu pembentukan reseptor atau molekul
sinyal intrasel oleh perangkat pembentukan protein sel tar-
get dalam jumlah yang melebihi normal, atau lebih banyak
ketersediaan reseptor untuk berinteraksi dengan hormon.
Bila hal tersebut terjadi, jaringan target akan menjadi se-
makin sensitif terhadap efek stimulasi hormon terkait.
Penghantaran Sinyal lntrasel
Setelah Aktivasi Reseptor Hormon
Suatu hormon memengaruhi jaringan targetnya dengan
lebih dahulu membentuk kompleks reseptor-hormon
hampir Lanpa ada pengecualian. Hal ini mengubah fungsi
reseptor itu sendiri, dan reseptor yang teraktivasi akan
mengawali terjadinya efek hormonal. Untuk menjelaskan
hal tersebut, akan diberikan beberapa contoh berbagaije-
nis interaksi.
Reseptor Terkoit-Konol lon. Hampir semua zat neu-
rotransmiter seperti asetilkolin, dan norepinefrin, ber-
gabung dengan reseptor di membran pascasinaps. Hal
tersebut hampir selalu menimbulkan perubahan struktur
reseptor, yang biasanya membuka atau menutup suafu
kanal untuk satu ion atau lebih. Sebagian reseptor terkait-
kanal ion ini membuka (atau menutup) kanal untuk ion na-
trium, sebagian lagi untuk ion kalium, sebagian lagi untuk
ion kalsium dan seterusnya. Perubahan pergerakan ion-
ion ini melalui kanal menimbulkan efek yang berkelan-
jutan pada sel pascasinaps. Meskipun beberapa hormon
dapat melakukan sebagian pekerjaannya melalui aktivasi
reseptor kanal ion, kebanyakan hormon yang membuka
atau menutup kanal ion , akan melakukan hal tersebut se-
cara tidak langsung dengan cara terangkai pada reseptor
terkait-enzim atau reseptor terkait-protein G, yang akan
dibicarakan kemudian.
Reseplor Hormon yong Terkoit-Protein G. Banyak
hormon mengaktivasi reseptor yang secara tidak langsung
mengatur aktivitas protein target (misalnya enzim atau
kanal ion) dengan cara terangkai pada kelompok protein
membran sel yang disebut protein pengikat-GTP hete-
rometrik (protein G) (Gambar 74-4). Terdapat lebih dari
1000 reseptor terkait-protein G yang telah diketahui, dan
semuanya memiliki tujuh segmen transmembran yang
melengkung ke dalam dan keluar membran sel. Sebagian
reseptor yang menonjol ke dalam sitoplasma sel (terutama
ujung sitoplasma dari reseptor) terangkai pada protein G
yang meliputi tiga bagian (yaitu, trimerik)-subunit o,B,
dan y. Ketika ligan (hormon) terikat pada bagian ekstrasel
reseptor, terjadi perubahan bentuk di reseptor yang meng-
aktifkan protein G dan menginduksi sinyal intrasel yang
dapat (1) membuka atau menutup kanal ion membran sel
atau (2) mengubah aktivitas enzim dalam sitoplasma sel.
Nama"protein G trimerik diberikan karena kemampu-
annya dalam mengikat guanosin nukleotida. Pada keada-
an inaktif, subunit o, B, dan y dari protein G membentuk
kompleks yang mengikat guanosin dfosfut (GDP) pada
subunit a,. Ketika reseptor teraktivasi, reseptor akan meng-
 958 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi

GAMBAR 74'4' Mekanisme aktivasi reseptorterkait protein G. Bita hormon mengaktifkan reseptor, kompleks protein
G a,p, danT yang
inaktif akan berhubungan dengan reseptor dan teraktifkan, dengan peftukaran guanosin trifosfat (GTp) untuk guanosin
aifosfat iAOn.
Hal ini menyebabkan disosiasi subunit s (tempat metekatnya GTP) dari subunit g dan y protein G dan interaksiiubunit
a dengan'protein
target yang terikat membran (enzim) yang menginisiasi penghantaran sinyal intrasel.

alami perubahan bentuk yang mengakibatkan protein G miliki aktivitas enzim intrinsik, sebagian lagi bergantung
trimerik yang terkait-GDP berhubungan dengan bagian pada enzim yang terhubung erat dengan reseptor untuk
sitoplasma dari reseptor dan terjadi perlukaran GDp menghasilkan perubahan fungsi sel.
dengan guanosin trifosfat (GTP). Pergantian GDP oleh Sebuah contoh reseptor terkait-enzirn adalah reseplor
GTP mengakibatkan subunit o. terdisosiasi dari kompleks leptin (Gambar 74-5). Leptin adalah hormon yang di-
trimerik dan berhubungan dengan protein pensinyal in- sekresikan oleh sel lernak dan memiliki banyak efek fi-
trasel lainnya; protein ini selanjutnya mengubah aktivitas siologis, namun terutama penting untuk mengatur nafsu
kanal ion atau aktivitas enzim intrasel seperti adenilil sik-
lase ataufosfolipase C, yang akan mengubah fungsi sel.
Proses penghantaran sinyal terhenti dengan cepat keti-
ka hormon terlepas dan subunit cr menginaktivasi dirinya
sendiri dengan cara mengubah GTP yang terikat padanya
menjadi GDP; lalu subunit o sekali lagi berkombinasi
dengan subunit p dan y untuk membentuk protein G tri-
merik yang inaktif pada membran.
1f
Sejumlah hormon terangkai dengan protein G inhibi- ,,i

tor (yang ditulis sebagai protein Gi), sedangkan yang lain

terangkai pada protein G stimulator (yang ditulis seba-
gai protein Gs). Jadi, bergantung pada rangkaian reseptor
hormon dengan protein G stimulator atau inhibitor, suatu
hormon dapat meningkatkan atau mengurangi aktivitas
enzim intrasel. Sistem kompleks dari protein G membran
sel ini menyediakan sejumlah besar respon sel yang po-
tensial terhadap berbagai hormon di berbagai jaringan
target tubuh. ii

Reseptor Hormon Terkoit-Enzim. Beberapa reseptor,
bila teraktivasi, berfungsi sebagai enzim atau berhubung-
an erat dengan enzim yang diaktifkan olehnya. Reseptor
terkait-enzim ini merupakan protein yang hanya menem-
bus membran satu kali, berbeda dengan reseptor terkait-
protein G transmembran dengan tujuh segmen. Reseptor
terkait-enzirn merniliki tempat pengikatan honnonnya di
luar membran sel dan tempat katalisis atau aktivitas en-
zimnya di bagian dalam. Bila hormon terikat pada bagian
ekstrasel dari reseptor, enzim yang terletak tepat di bawah
membran sel akan diaktifkan (atau kadang-kadang dinon-
aktifkan). Meskipun banyak reseptor terkait-enzim rne-
t:
GAMBAR 74-5. Suatu reseptor terkait enzim-reseptor leptin.
Reseptor tampak berupa homodimer (mempunyai dua batgian
yang identik), dan leptin terikat pada bagian ekstrasel reseptor,
yang menimbulkan fosforilasi dan aktivasi janus kinase 2 (JAK2)
yang bersangkutan di intrasel. Hal tersebut menyebabkan fosfo-
rilasi signal transducer and activator of trasncription(STAT), yang
kemudian mengaktivasi transkripsi gen target dan sintesis pro-
tein. Fosforilasi JAK2 juga mengaktifkan beberapa sistem enzim
lain yang memperantarai beberapa efek teptin yang lebih cepat.
 BAB 74 Pengantar Endokrinologi
rnakan dan keseimbangan energi, seperli yang telah diba-
has di Bab 71. Reseptor leptir.r rnerupakan anggota suatu
kelompok besar reseptor sitokin yang tidak mengandung
aktivitas enzirn namun rnemiliki sinyal melalui enzim ter-
kait. Pada reseptor leptin, salah satu jalur sinyal terben-
tuk melalui suatu tirosin kinase dari famili janus kinase
(JAK), yaitu JAK2. Reseptor leptin dijumpai berupa di-
mer (yaitu dua bagian), dan pengikatan leptin pada bagian
ekstrasel reseptor akan mengubah konfomasinya, dan
mernungkinkan terjadinya fosforilasi dan aktivasi mole-
kul JAK2 yang bersangkutan di intrasel. Molekul JAK2
yang teraktivasi kernudian memfosforilasi residu tirosin
kinase lainnya di dalarn kompleks JAl(2-reseptor leptin
untuk memperantarai penghantaran sinyal di intrasel. Si-
nyal intrasel akan menginduksi fosforilasi protein .slgnal
transdttcer and activator oJ'. transcription (STAT), yang
akan rnengaktivasi gen target leptin untuk memulai sin-
tesis protein. Fosforilasi JAK2 juga berakibat timbulnya
aktivasi jalur enzimatik intrasel lainnya seperli ntitogen-
activated protein kinase (MAPK) dan /bsfotidil inositol 3-
kinase (Pl3K). Beberapa pengarr-rh leptin tinrbul dengan
cepat akibat aktivasi enzim intrasel ini, sedangkan penga-
ruh leptin yang lain timbul lebih lambat dan memellukan
sintesis protein baru.
Contoh lainnya, yang secara luas digunakan dalam
pengaturan hormonal fungsi sel adalah horrnon yang ter-
ikat pada reseptor transmembran khusus, yang selanjut-
nya menjadi enzim adenilil siklose yang teraktivasi pada
ujung reseptor yang menonjol ke bagian dalarn sel. Sik-
lase ini mengatalisis pembentukan cAMP, yang mempu-
nyai berbagai efek di dalam sel untuk mengatur aktivitas
sel, yang akan dibahas lebih r-nendalam kemudian. cAMP
disebut second ntessengerkarenahonnon itu sendiri tidak
dapat secara langsung rnenimbulkan perubahan intrasel;
balrkan, cAMP bertindak sebagai second messenger un-
tuk rnenimbulkan efek tersebut.
959
Untuk beberapa honnon peptida, seperti peptida natri-
uretik atrium (ANP), s i kl ik gua n os is n m o n oJbs fa t (cG M p),
yang hanya berbeda sedikit dengan cAMP, berrindak
dengan cara yang serupa dengan second ntessenger.
Reseptor Hormon lntrqsel don Aktivosi Gen. Se-
jurnlah hormon, yang rneliputi hormon steroid gonad dan
adrenal, hormon tiroid, hormon retinoid, dan vitamin D,
berikatan dengan reseptor protein di dalam sel dan bukan
di membran sel. Karena honnon-hormon tersebut bersi-
fat larut lemak, hormon tersebut menembus membran sel
dengan mudah dan berinteraksi dengan reseptor di sito-
plasma atau nukleus. Kompleks reseptor-honnon yang
teraktivasi kernudian berikatan dengan urutan pengaturan
yang spesifik (promotor) di DNA yang disebut hormone
response element, dan dengan cara ini, akan mengaktivasi
atau menekan transkripsi gen yang spesifik dan pemben-
tukan messenger RNA (mRNA) (Gambar 74-6). Oleh se-
TABEL 74-2. Beberapa Hormon yang Menggunakan
Sistem Second Messenger cAMP-Adenilil Siklase
Ad re n oco rti cot rop ic ho rm o n e (ACTH)
Angiotensin ll (sel epitel) :..i,
Kalsitonin
Katekolamin (reseptor p)
Corlicotropi n - releasi ng hormo ne (CBH)
Fot I icte -sti m ul ati n g h o rmo ne (FSH)
Glukagon
Human chofiahic ganadolropin (HCG)
Lute i n i z i n g h o r m o ne (LH)
P arAthyroi d hio rm o n e (PT H)
Sekretin
Somatostatin
Thy roi d-stimul atin g hormone (TSH)
Vasopressin (reseptor V,, sel epitel)
GAMBAR 74-6. Mekanisme in-
teraksi hormon-hormon lipofilik
seperti steroid, dengan reseptor
intrasel di sel target. Setelah
hormon berikatan dengan re-
septor di sitoplasma atau di nuk-
leus, kompleks hormon-resep-
tor berikatan dbngan hormone
response element (promotor)
pada DNA. Keadaan ini dapat
mengaktifkan atau mengham-
bat transkripsi gen, pembentuk-
an messenger RNA (mRNA),
dan sintesis proteih.
 960 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi

bab itu, dalam hifungan menit, jam atau bahkan berhari-

hari setelah hormon memasuki sel, protein yang baru akan
terbentuk di sel.dan menjadi pengatur fungsi sel yang baru
atau mengubah fungsi sel.
Berbagai jaringan memiliki reseptor hormon intrasel
yang identik, namun gen yang diatur reseptor berbeda-
beda di berbagai jaringan. Sebuah reseptor intrasel dapat
mengaktifkan respons gen hanya jikaterdapat kombinasi
protein pengatur gen yang sesuai, dan banyak dari pro-
tein-protein pengatur tersebut bersifat spesifik sesuai ja-
ringan yang ditempatinya. Jadi, respons berbagai j aringan
terhadap hormon tidak hanya ditentukan oleh spesifitas
reseptor, namun juga oleh gen yang diatur reseptor.

Mekanisrne Perantara Second Messen-

ger dalam Fungsi Hormonal lntrasel
Kita telah membahas sebelumnya bahwa salah satu cara
hormon untuk melakukan pekerjaannya di dalam sel ada-
lah dengan menstimulasi pembentukan second messenger'
cAMP di dalam membran sel. cAMP selanjutnya menim-
bulkan efek hormon di intrasel. Jadi, satu-satunya efek
yang ditimbulkan hormon terhadap sel adalah mengakti-
vasi satu jenis reseptor membran, sedangkan second mes-
s enger mengerj akan sisanya.
cAMPbukan satu-satunya se cond mes s enger y ang digu-
nakan berbagai hormon. Dua second messenger lain yang
juga penting adalah (1) ion kalsium dan kalmodulin yang
terkait serta (2) hasil pemecahan fosfolipid membran.
Sistem Second Messenger cAMP-
Adenilil Siklase
Tabel 74-2 memperlihatkan beberapa hormon yang
menggunakan mekanisme cAMP-adenilil siklase untuk
menstimulasi jaringan targetnya, dan Gambar 74-7 mem-
perlihatkan sistem second messenger cAMP-adenilil
siklase itu sendiri. Pengikatan hormon dengan reseptor
memungkinkan terangkainya reseptor pada sebuah prote-
in G. Jika protein G menstimulasi sistem cAMP*adenilil
siklase, protein G tersebut disebut protein Gs, yang ber-
arti protein G stimulator. Stimulasi adenilil siklase, suatu
enzim yang terikat pada membran, oleh protein G akan
mengatalisis konversi sejumlah kecll adenosin trifosfat
(ATP) sitoplasma menjadi cAMP di dalam sel. Hal ini
selanjutnya mengaktivasi p r o t e in ki n as e y ang b er g antung
pada cAMP, yang memfosforilasikan protein spesifik di
sel, dan memicu berbagai reaksi biokimia yang akhirnya
berakibat timbulnya respons sel terhadap hormon.
Begitu cAMP dibentuk di dalam sel, zat ini biasanya
akan mengaktivasi suatu kaskade enzim. Yaitu, pertama-
tama sebuah enzim teraktivasi, yang akan mengaktifkan
enzim kedua, yang akan mengaktifkan enzim ketiga, dan
deterusnya. Kegunaan mekanisme ini adalah hanya akti-
vasi beberapa molekul adenilil siklase yang terletak tepat
dibawah membran sel, dapat menimbulkan aktivasi se-
jumlah enzim berikutnya,yang dapat menimbulkan akti-
vasi banyak molekul enzim ke-3, dan seterusnya. Dengan
cara demikian, bahkan dengan jumlah terkecil hormon
GAMBAR 74-7. Mekanisme siklik adenosin monofosfat (zAMP)
yang digunakan banyak hormon untuk melakukan pengaturan
fungsi set. ADP, adenosin difosfat; ATP adenosin trifosfat.
yang bekerja pada permukaan sel, dapat mengawali daya
aktivasi kaskade yang ampuh untuk keseluruhan sel.
Jika pengikatan hormon pada reseptornya dirangkai
dengan proteih G inhibitor (protein Gi), adenilil siklase
akan terhambat, yang akan mengurangi pembentukan
cAMP dan akhirnya berakibat hambatan kerja sistem
cAMP tersebut di sel. Jadi, bergantung pada rangkaian re-
septor hormon dengan protein G stimulator atau inhibitor,
suatu hormon dapat meningkatkan atau mengurangi kon-
sentrasi cAMP dan fosforilasi protein kunci di dalam sel.
Kerja spesifik yang timbul sebagai respons terhadap
peningkatan atau penurunan cAMP di setiap jenis sel tar-
get bergantung pada perangkat intrasel yang dimiliki-
bgberapa sel memiliki satu set enzim, sedangkan sel yang
lain memiliki enzim lain. Oleh karena itu, berbagai fungsi
terdapat di berbagai sel target, seperti memulai sintesis
zat kimia intrasel yang spesifik, menimbulkan relaksasi
atau kontraksi otot, memulai sekresi sel, dan mengubah
permeabilitas sel.
Jadi, sel tiroid yang dirangsang oleh cAMP akan
membentuk hormon metabolik tiroksin dan triiodotironin,
sedangkan cAMP yang sama di sel adrenokortikal akan
menimbulkan sekresi hormon steroid adrenokortikal.
Pada sel epitel tubulus ginjal, oAMP akan meningkatkan
permeabilitas sel tersebut terhadap air.
Sistem Second Messenger
Fosfolipid Membran Sel
Sejumlah hormon mengaktifkan reseptor transmembran
yang mengaktiv asi enzimfosfol ip as e C yang melek at pada
tonjofan reseptor di bagian dalam (Tabel 74-3). Enzim
 BAB
TABEL 74-3. Beberapa Hormon yang Menggunakan Sis-
tem Second Messenger Fosfolipase C
Angioten5if tf (otot polos vaskular), i , .: :: :
Katekolamin (reseptor c)
G oi ad ot ropi n - re I easli g h om rone (Gn RA)
G rowth ho lmone -re leasin g ho rmone (GHRH)
Ot<sitosin
T hy ro i d - re t e' as i ig ho rm o n e (T RH)
VasoBrebsin (re$bplor,V, ; otot polos vaskular)
ini mengatalisis pemecahan sejumlah fosfolipid di mem-
bran sel, terutama fosfat idi linos ito I br/osfat (P I P ), men-
jadi dua produk second messenger yang berbeda: inosltol
trifosJat (lP) dan diasilgliserol (DAG) IP- memobilisasi
ion kalsium dari mitokondria dan retikulurn endoplasma,
dan ion kalsium kemudian memiliki efek second n'tessen-
gernya sendiri, seperti kontraksi otot polos dan rnengubah
sekresi sel.
DAG, second mess'enger lipid lainnya, mengaktitkan
enzim protein kinase C (PKC), yang kernudian memfos-
forilasikan sejumlah besar proteirl, yang berakibat tim-
bulnya respons sel (Gambar 74-8). Selain efek-efek terse-
bLrt, bagian lipid dari DAG adalah asam arakidonat,yang
merupakan prekursor proslaglandin dan horrnon lokal
lainnya yang menimbulkan berbagai efek di seluruh ja-
ringan tubuh.
GAMBAR 74-8. Sistem secand messenger fosfolipid ntembran
se! yang digunakan beberapa hormon untuk melakukan penga-
turan fungsi sel. DAG, diasilgliserol; Ip, inositot trifosfat; plp,
tosfati d i I i n os ito I bif osfat.
74 Pengantar Endokrinologi 961
Sistem Second Messenger
Kalsium-Kalmodulin
Sistem second rnessenger lain beroperasi sebagai respons
terhadap masuknya ion kalsium ke dalam sel. pemasuk-
an kalsium dapat diinisiasi oleh (l) perubahan potensial
membran yang dapat membuka kanal kalsium atau (2)
hormon yang berinteraksi dengan reseptor membran yang
membuka kanal kalsium.
Sewaktu memasuki sel, ion kalsium berikatan dengan
protein kalmodulin. Protein ini memiliki empat tempat
pengikatan kalsium, dan bila tiga atau empat tempat ini te-
Iah terikat dengan kalsium, kalmodulin akan berubah ben-
tuk dan menginisiasi berbagai efek di dalam sel, yang meli-
puti aktivasi atau inhibisi protein kinase. Melalui fosforilasi,
aktivasi protein kinase yang bergantung pada kalmodulur
akan menyebabkan aktivasi atau inhibisi protein yang ter-
libat dalarn respon sel terhadap hormon. Contohnya, satu
fungsi yang spesifik dari kalmodulin adalah mengaktif,kan
miosin kinase, yang bekerja secara langsung pada miosin
otot polos untuk menimbulkan kontraksi otot polos.
Konsentrasi ion kalsium normal di sebagian besar seltu-
buh adalah l0 8 sampai 10-7 moVL, yang tidak cukup untuk
mengaktitkan sistem kalmodulin. Tetapi saat konsentrasi
ion kalsium meningkat dari l0i menjadi l0r moVL, ter-
jadi pengikatan yang cukup untuk rnenyebabkan keseluruh-
an kerja intraselular kalmodulin. Jumlah ini hampir sama
dengan jumlah pertukaran ion kalsium yang dibutuhkan di
otot rangka untuk mengaktifkan troponin C, yang menim-
bulkan kontraksi otot rangka, seperti yang telah dibahas di
Bab 7. Kemiripan troponin C dengan kalmodulin dalam hal
lungsi dan struktur proteinnya sangat mengagurnkan.
Hormon yang Terutama Bekerja
pada Perangkat Genetika Sel
Hormon Steroid Meningkatkan
Sintesis Protein
Cara lain yang digunakan agar hormon bekerja-khu-
susnya hormon steroid yang disekresikan korteks adrenal,
ovarium, dan testis-adalah menimbulkan sintesis protein
di sel target. Protein-protein tersebut kemudian berfungsi
sebagai enzim, protein transpor, atau protein struktural,
yang selanjutnya menyediakan fungsi yang lain bagi sel.
Urutan peristiwa kerja steroid pada dasamya adaiah
sebagai berikut:
l. Hormon steroid berdifusi melewati membran sel
dan memasuki sitoplasma sel, tempat ia berikatan
dengan protein reseptor yang spesifik.
2. Kombinasi protein-reseptor kemudian berdifusi ke
dalam atau diangkut ke dalam nukleus.
3. Kombinasi tersebut terikat di tempat spesifik pada
untai DNA dalam kromosom, yang mengaktifkan
proses transkripsi gen yang spesifik untuk mem-
bentuk mRNA.
4. mRNA berdifusi ke dalam sitoplasma, dan rnemi-
cu proses translasi dj ribosom untuk membentuk
protein yang baru.
962 UNIT XMndokrinologi dan Reproduksi
Sebagai contoh, aldosteron, yaitu salah satu hormon
yang disekresikan korteks adrenal, memasuki sitoplasma
sel tubulus ginjal, yang mengandung protein reseptor
aldosteron yang spesifik. Oleh karena itu, dalam sel ini,
urutan k€jadian yang tercantum sebelumnya akan terjadi.
Kira-kira setelah 45 menit, protein mulai dijumpai di sel
tubulus ginjal dan meningkatkan reabsorpsi natrium dari
tubulus dan sekresi kalium ke dalam tubulus. Jadi, kerja
penuh formon steroid mengalami keterlambatan seti-
daknya selama 45 menit-sampai selama beberapa jam
atau bahkan berhari-hari. Hal tersebut cukup beftentangan
dengan keria sejumlah hormon peptida dan turunan asam
amino yang timbul hampir segera, seperti vasopressin dan
norepine frin.
Hormon Tiroid Meningkatkan
Transkripsi Gen di lnti Sel
Hormon kelenjar tiroid tiroksin dan triiodotironin menim-
bulkan peningkatan transkripsi oleh gen-gen yang spesifik
di nukleus. Untuk tercapainya tujuan tersebut, hormon-
hormon ini awalnya berikatan secara lamgsung dengan
protein reseptor di nukleus itu sendiri; reseptor-reseptor
tersebut kemungkinan berupa molekul protein yang ber-
lokasi di dalam kompleks kromosom, dan agaknya juga
mengendalikan fungsi operator atau promotor genetik,
yang telah dibahas di Bab 3.
Dua ciri khas penting dari fungi hormon tiroid adalah
sebagai berikut:
1. Hormon tiroid mengaktifkan mekanisme gene-
tik untuk pembentukan berbagai jenis protein in-
trasel-kemungkinan 100 atau lebih. Banyak dari
protein tersebut berupa enzim yang memperkuat
aktivitas metabolik intrasel di hampir semua sel
tubuh.
2. Begitu terikat pada reseptor intranuklear, hormon
tiroid dapat terus melakukan fungsi pengaturannya
selama berhari-hari atau bahkan berminggu-m ing-
gu.
Pengukuran Konsentrasi
Hormon dalam Darah
Kebanyakan honnon dijurnpai dalam darah dengan ju-
lah yang sangat sedikit; sebagian konsentrasi hormon se-
besar sepersemilyar miligram (1 pikogram) per mililiter.
Oleh karena itu, pengukuran konsentrasi hormon-hormon
ini sangat sulit dilakukan. Akan tetapi, suatu metode yang
sangat sensitif, dikembangkan sekitar 40 tahun yang lalu
yang menjadi revolusi pengukuran kadar homon, prekur-
sornya, dan produk akhir metaboliknya. Metode ini dise-
but radioimmunoassay.
Radioimmunoassay
lvletode untuk melakukan radioimmunoassay adalah se-
bagai berikut. Pertama, suatu antibodi yang sangat spesi-
fik terhadap hormon yang akan diukur, dihasilkan.
Kedua, sejumlah kecil antibodi ini (1) dicampur de-
ngan sejumlah cairan dari hewan yang mengandung
hormon yang akan diukur dan (2) dicampur bersamaan
dengan sejumlah hormon standar murni yang sesuai yang
telah dilabel dengan suatu isotop radioaktif. Akan tetapi,
ada satu keadaan yang harus dipenuhi: jumlah antibodi
harus terlalu kecil untuk terikat penuh pada hormon ber-
label radioaktifdan hormon yang akan diukur dalam cair-
an. Oleh karena itu, hormon alami dalam larutan assay
dan hormon radioaktif standar akan berkompetisi untuk
menempati tempat pengikatan pada antibodi tersebut.
Sewaktu proses kompetisi berlangsung, jumlah masing-
masing homon, yaitu hormon alamidan hotmon radioak-
tif yang terikat sebanding dengan konsentrasinya dalam
larutan assay.
Ketiga, setelah pengikatan mencapai titik ekuilibrium,
kompleks hormon-antibodi dipisahkan dari sisa larutan,
dan jumlah hormon radioaktif yang terikat pada kom-
pleks ini diukur dengan teknik pengukuran radioaktif.
Jika sejumlah besar hormon radioaktif berikatan dengan
antibodi, jelas bahwa hanya ada sejumlah kecil hormon
alami yang berkompetisi dengan hormon radioaktif, dan
karenanya konsentrasi hormon alami dalam larutan assay,
kecil. Sebaliknya, jika hanya sejumlah kecil hormon ra-
dioaktif yang berikatan, jelas bahwa ada sejumlah besar
hormon alami y.ang bersaing untuk memperebutkan tem-
pat pengikatan di antibodi.
Keempat, agar larutan assay memiliki kuantitas yang
tinggi, prosedur radioimmunoassay juga dilakukan pada
larutan "standar" dari hormon tidak berlabel dengan ber-
bagai konsentrasi. Kemudian sebuah "kurva standar" di-
letakkan, seperti yang tampak pada Gambar 74-9. Dengan
membandingkan hitungan radioaktif yang terekam dari
larutan assay "yang tidak diketahui" pada kurva srandar,
seseorang dapat menentukan kadar hormon dalam laru-
'100
on
E
!ld
=eo
(U(E
F O-n
O)= /u
rE le
l ;60
Eo
59so
eo
o Ean
6J tE '"
tA-
E
0)csso
r/} 6.,
5 o20
o-
10
48163264128
Konsentrasi aldosteron
dalam sampel uji (ng/d)
GAMBAR 74-9. "Kurva standaf' untuk radioimmunoassay aldos'
teron. (Sumbangan Dr. Manis Smith.)
 BAB 74
tan assay "yang tak diketahui" dengan standar deviasi 10
sampai l5 persen. Sebanyak sepersemilyar atau bahkan
sepersetriliun gram hormon seringkali dapat dideteksi
dengan menggunakan metode ini.
Enzyme-Linked Im m unosorbent Assay
(ELtSA)
Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) dapat di-
gunakan untuk mengukur hampir semua protein, terma-
suk hormon. Tes ini menggabungkan spesifitas antibodi
dengan sensitivitas assay enzim sederhana. Gambar l4-
l0 memperlihatkan elemen dasar metode ini, yang sering
kali dilakukan pada lempeng plastik dengan 96 lubang
kecil di setiap lempengnya. Setiap lubang dilapisi suaru
antibodi (AB,) yang spesifik untuk hormon yang akan
dideteksi. Sampel atau larutan standar ditambahkan ke
setiap lubang, yang diikuti dengan antibodi kedua (AB,)
yang juga spesifik terhadap hormon, namun terikat padi
sisi lain dari molekul hormon tersebut. Antibodi ketiga
(AB,) ditambahkan yang mengenali AB, dan dipasangkan
dengan suatu enzim yang mengubah substrat yang sesuai
terhadap produk yang dapat dideteksi dengan mudah oleh
metode optik fluoresen atau kolorimetri.
Karena setiap molekul enzim mengatalisis pembentuk-
an beribu-ribu molekul produk, bahkan sejumlah kecil
molekul hormon dapat dideteksi. Berbeda dengan metode
radioimmunoassay yang kompetitif, metode ELISA
menggunakan antibodi dalam jumlah berlebih sehingga
semua molekul hormon ditangkap di kompleks antibodi-
hormon. Oleh karenanya, jumlah hormon yang terdapat
dalam sampel atau larutan standar, sebanding dengan
jumlah produk yang dibentuk.
GAMBAR 74-1O. Prinsip dasar enzymelinked immunosarbent
as.cay (ELISA) untuk mengukur konsentrasi hormon (H). AB, dan
AB" adalah antibodi yang mengenali hormon pada tempat peng-
ikatan yang berbeda, serta AB, adalah antibodi yang mengenati
AB, E adalah enzim yang terikat pada AB" yang mengatalisis
pembentukan produk fluoresen bervvarna (p) dari sebuah sub-
strat (S). Jumlah produk diukur dengan menggunakan metode
optik dan sebanding dengan jumlah hormon di lubang jika ada
kelebihan jumlah antibodi di Iubang.
Pengantar Endokrinotogi 963
Metode ELISA telah digunakan secara luas di klinik
karena (l) tidak menggunakan isotop radioaktif; (2) banyak
assay yarrg dapat dimasukkan dengan menggunakan 96 lu-
bang pada lempeng, dan (3) terbukti hemat biaya dan meru-
pakan metode yang akurat untuk menilai kadar hormon.
Kepustakaan
Alberts B, Johnson A, Lewis J, et al; Molecular Biology of the
Cell. New York: Garland Science, 2002.
Aranda A, Pascual A: Nuclear horntone receptors and gene ex-
pression. Physiol Rev 8 l : l 269, 200 1.
Clark AJ, Baig AH, Noon L, et al; Expression. Desensitization,
and internalization of the ACTH receptor (MC2R). Ann N y
Acad Sci 994: I 1, 2003.
Katzmann DJ, Odorizzi G, Ent SD; Receptor downregulation
and multivesicular-body sorting. Nat Rev Mol Cell Biot
3:893,2002
Ketly MJ, Qiu J, Ronnenkleiv OK: Estrogen ntodulation of G-
pr ot e i n- c oup I e d re c e pt or ac t iv at i on of. p ot as s ium c hannel s
in the central nervoLts system. Ann N y Acad Sci 1007:6,
2003.
Kuhn M: Structure, regulation, and fttnction of mammalian
membrane guanylyl cyclase receptors, with afocus on gua-
nylyl cyclase-A. Cit.c Res 93;700, 2003.
Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, potonstqt KS: I4tilliams
Textbook of Endocrinology, )1th ed. philadelphia: WB
Saunders, 2003.
Ldsel RM, Falkenstein E, Feur,ing M, et al; Nongenomic steroicl
action: controyersies, question, and answers. physiol Rev
83. 965,2003.
Morris AJ, Malbon CC; Physiological regulation of G protein-
linked signaling. Physiol Rev 79:1 373, 1999.
Nadal A, Diaz M, Valverde MA; The estrogen trinity: membrane,
cytostolic, and nuclear effects. News physiol Sci 16:251,
2001.
Nagaich AK, Rayasam GI(, Martinez ED, et al; subnuclear traf-
fcking and gene targeting by steroid receptors. Ann N y
Acad Sci 1021:21 3, 2004.
Olson TS, Lev K; Chemokines and chemokine receptors in leu-
kocyte trfficking and gene targeting by steroid receptors.
Ann N Y Acad Sci 1 021; 2 1 3.2004.
O'Shea .JJ, Pesu M, Borie DC, Changelian pS; A new modality
for immttnosuppression: targeting the JAK/STAT pathway.
Nat Rev Drug Discov 3.555, 200'/.
Pires-daSilva A, Sommer RJ: The evolution of signaling path-
ways in animal developntent. Nat Rev Genet 4;39, 2003.
Privalsl<y ML: The role of compressors in transcriptional regu-
lation by nuclear hormone receptors. Annu Rev physiol
66;315,2001.
Spat A, Hunyady L; Control of aldosterone secretion; a model
for convergence in cellular signaling pathways. physiol Rev
84:,/89,2001.
Spiegel AM, Weinstein LS: Inherited diseases involving G pro-
tein and G protein-coupled receptors. Annu Rev Med 55:27,
2004
Tasken K, Aandahl EM: Localized effects of cAMp mediated
by distinct routes of protein kinase. A. p-hysiot Rev 8,/.137,
2001. "
Vasudevan N, Ogawa S, PfaJf D: Estrogen antl thyroid hormone
receptor interaction: physiological fexibility by molecular
speciJicity. Physiol Rev 82:923, 2002.
I'en PM: Physiological and molecular basis of thyroid hormone
action. Physiol Rev Bl : I 097, 2001.
 :ir !::i't, r

Hormofi,Hormon
Hipofisis dan
Pengaturannya
oleh Hipotalamus

:','"
Keteniar'Hipofieig'',,
dan Hubungannya
dengarf Hip,otalarnus,,, -.!'
,

ldelenicr,Pftuitsii:,'Dua Bogian yong.Btrbedo l

Lobus Anlerior don Poslerior. Kelenjar pituitari

(Cambar 75-l), yang juga disebut sebagai' hipof-
: sib, mefl"rpakan ketenjar keciL*diar,neterny-a kira.kira 1 sentimster.dan h.erat{tya-0r5r'.,:,:,,';r.,.,
, sarnpai 1, gram*yang tedetak di selu turgikc, rongga tulang,pada,,,basisrot&,dant,',..,,.,,
dilrubungkan dengan hipotalamus oleh tangkai pituirari (atau hipofisis). Secara fisi-
Iolqgis, kelerljar'hipoflsis dapat dibagi rnenjad''dua,,,,ba$ian y,an$:berbeda: hip,ofisis
anterior.yangjuga dikenal sebagai adenohipoftsis.dan hipofisis posterior.yangjuga
dikenal sebagai neurohipofrs,rs. Di antara kedua bagian ini terdrual daerah kecil, yang
relatif avaskular yang disebut sebagai pars intetmedia, yang pada manusia hampir

Itr#i#j*f;|:,r-!t *raienis hewan tingkat rendah ukurannva j'auh ryuffi . '

,1 : , $eparp, ernbriologis,,kedua bagian,hipoflsr+.bera*al dari dua srlrhber yang berbe-

' hipofisis anterior berasal
da- dari kantong Rathke. yang merupakan invaginasi epirel
faring sewakru pembentukan embrjo. dan hipofisis posterior berasal dari penonjolan
,'rr ,jaiingan,*araf,hipotatramus. Asai,,mutra,hipofisis anterior dari epitel fariqg ini {lapat,r ,r , .1

,'rtpp3!.tagan:sifut epiteloid sel-selnya. sedangkan:asat nrula hffisisSostgri ,,fxvi ,,.,i1', .

.', ,jaringfii'il dapat'meqlelaskanl{anyasejumtahbesarseltryeigliadalarnkbi ,,',,.,
,
rnl.
Enam hormon peptida yang penting ditambah beberapa hotmon yang kurang pen-
ting disekresikan olehhipofrsis anteria,r,dan dua,ho.qnon peptida perttiag dis-ekreoikan: ' ...',
oleh hipofisis posrcrior. Hormon yang dikeluarkan oleh hipofisis anlerior berperan
,:,,,,,p,g furgdal .penga ,,fungsi metabolik'di sehl-rqlr tubuh, seperti yang ditunjuk-

.,,:..fr ,l{afwt nWrluntib-ll&anmeningkatkanperfumbuLran,selurub ttbuh, lrga e&{an1$-.:., r,r,ii,,

mengaruhi pembenrukan protein, pembelahan sel, dan diferensiasi sel.
;,;
:,,,:fr,,,Adrenta:lto.ttilw:lropin (kortikotropin) mengatut sekesi.beberqpa ho
on.,adieno..;'r,' '.,'
,lri.i.,.rikortikut" ffiffigarnhi metabalffi,glukosan protein, dan lema r .,,- - ',,.,,.1.,..,, . -

gs4
 BAB 75 Hormon-Hormon Hipofisis dan Pengaturannya oleh Hipotalamus 965

Sel Sel asidofil Sel basofil

Sinusoid (o)
alfa epsilon (e) delta (6)

Sel beta (B)

GAMBAR 75-1. Kelenjar hipofisis.
GAMBAR 75-3. Struktur selular kelenjar hipofisis anterior. Lihat
Sisipan Gambar Berwarna (Dari Guyton: Physiotogy of the Hu-
man Body. 6th Ed. Philadelphia, Saunders College publishing,
1e84.)

membantu mengatur konsentrasi air dalam cairan tu-

buh.
J Oksitosin membantu menyalurkan air susu dari kelen-
jar payudara ke puting susu selama pengisapan, dan
kemungkinan membantu pelahiran bayi pada akhir
kehamilan.

Kelenjor Hipofisis Anlerior Mengondung Bebe-

ropo Jenis Sel Berbedo yong Mensinlesis don
Menyekresi Hormon. Biasanya, terdapat satu jenis
sel untuk setiap hormon utama yang dibentuk dalam ke-
lenjar hipofisis anterior. Dengan menggunakan metode
pulasan khusus yang terikat pada antibodi dengan afi-
nitas tinggi, yang berikatan denganjenis hormon berbe-
.da, setidaknya ada limajenis sel yang dapat dibedakan
(Gambar 75-3). Tabel 75-l menampilkan ringkasan me,
ngenaijenis sel, hormon yang diproduksi oleh setiapjenis
sel, dan kerja fisiologis sel. Kelima jenis sel ini adalah:

7. Somatotropilc-hormon pertumbuhan manusia

GAMBAR 75-2. Fungsi metabolik hormon-hormon kelenjar hipo- (hcH)
fisis anterior. ACH, hormon kortikosteroid adrenat. 2. Kortikotropik-Adrenokortikotropin (ACTH)
3 . Ti r o tr op i k-t hy r o d- s i mu I a i ng h or m o ne (T SH)
i t t

4. Gonadotropik-hormon gonadotropin, termasuk

J Thyroid-stimulating hormone (tirotropin) menga-
tur kecepatan sekresi tiroksin dan triiodotironin oleh
kelenjar tiroid, dan hormon ini mengatur kecepatan
sebagian besar reaksi kimia dalam tubuh.
J Prolaktin meningkatkan pertumbuhan kelenjar pa-
yudara dan produksi air susu.
I Dua jenis hormon gonadotropin, follicle-stimulating
hormone dan luteinizing hormone, mengatur peftum-
buhan ovarium dan testis, serta aktivitas hormonal dan
reproduksinya. Kedua hormon yang disekresikan oleh
kelenjar hipofisis posterior ini mempunyai peran lain.
J l{ormon antidiuretik (uga disebut vasopresin) meng-
atur kecepatan ekskresi air ke dalam urin sehingga
luteinizing hormone (LH) dan follicle-stimula-
ting hormone (FSH)
5. Laktotropik-prolaktin (pRL)
Kira--kira 30 sampai 40 persen sel kelenjar hipofisis
anterior merupakan sel .jenis somatotropik yang menye-
kresi hormon perh-rmbuhan, dan kira-kira 20 persen me-
rupakan jenis kortikotropik yang menyekresiACTH. Sel
jenis lain masing-masing hanya 3 sampai 5 persen dari
seluruh sel kelenjar ini, namun, sel-sel ini menyekresi
hormon yang sangat kuat untuk mengatur fungsi tiroid,
fungsi seksual, dan sekresi air susu dari payudara.
Sel jenis somatotropik sangat kuat dipulas dengan
pulasan asam dan oleh karenanya disebut asiCofilik.
Jadi, tumor kelenjar hipofisis yang menyekresi banyak
966 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi

TABEL 75-1 . Berbagai Sel dan Hormon di Kelenjar Hipofisis Anterior dan Fungsi Fisiologisnya

Somatotiopik Hormon $ertumbuhan iGH; Rantai lunggal 191 Merangsang pertumbuhan tubuh;. '
somatotropin) asam amino mer"an$san$ sekresi lGF.1'; merahg-
sang lipolisis; menghambat kerja
insulin pada metabolisme karbohi-
drat dan lemak
li{ormon a-dien0kortikotropik Flantai tunggal 39 Merangsang produksi glukokortikoid
l1g-{lkorf,p!!. (ACTH; korlikotropin) asam amino dan androgen oleh korteks adre-
i r"': rr.l ";n
nafi:mempdrtahankan ukuian 2bna ,,
:::: -t : ::l ,.,.: fasikulata dan' z.ona letikularis pada
t,, ,;:, - a-. korteks
Tirotiopik T h y roi d - iti m u I 7ti ng h o r m o'n e. Glikoprotein dua sub unit, Merangsang produksi hormon tiroid
.-,. (ISH; tirotropin) s (89 asam amino) dan oleh sel folikular tiroid: memperta-
B (1 12 asam amino)
':l:,, :- .:t': hankan ukuran'Sel folikular -,
Gohadotrop'ik Fol I icle -sti m ul ati n g ho rmone Glikoprotein dua sub unit Merangsang perkembangan folikei
(FSH) cr (89 asam amino) dan ovarium; mengatur spermatogenesis
p (1 12 asam amino) dalam testis
Lu te i n i zi nig ho rm on e (LH) Glikoprotein dua sub unit Menyebabkan ovulasi dah pembentuk-
c (89 asam amino) dan an korpus luleum dalam ovarium,
p (115 asam amino) merangsang produksi estrogen dan
progesteron oleh ovarium; merang-
sang produksi testosteron oleh testis
Laktofiopik , Protaktih'{PRL) Rantai tunggal 198 Merangsang produksi dan sekresi air
Mam.otropik,.: ::r6gg1'p g61pg '::, r::- SUSU
:, lGFifaktor-
..: pq,,1!urnbuh-
.:ranrgepedi-.
insUlin ,,

sekali hormon_ pertumbuhan manusin cliscbut sebagai
tumor asidoflik.
Hormon Hipofisis Posterior Disintesis oleh Bodon
Sel di dqlqm Hipotolomus. Badan sel yang menye-
kresi hormor.r hipofisis posterior tidak terletak cli dalam
keleniar hipofisis postcrior itu sendiri tetapi dalam neu-
ron besar, disebtrt neu'on ntognoselular, yang terletak
di ntL kl e u s s up r a op t i k dan p ar at e nl rllrzrlor hipotai amus.
Hormon tersebut kemudian diangkut di dalam aksoplas-
ma serabut sarafneuron yang berjalan dari hipotalamus
ke kelenjar hipofisis posterior. Peristirva ini akan diba-
has kemudian secara lebih lengkap di bab ini.
Hipotalamus Mengatur
Sekresi Kelenjar Hipofisis
Hampir semua sekresi kelenjar hipofisis diatur baik oleh
hormon atau sinyal saraf yang berasal dari hipotalamus.
Bila kelenjar hipofisis ini diangkat dari letak normalnya
di bawah hipotalamus dan ditransplantasikan ke beberapa
bagian tubuh lain, kecepatan sekresi berbagai homron
yang berbeda (kecuali prolaktin) akan sangat rrenurun.
Sekresi kelenjar hipofisis posterior diatur oleh sinyal
saraf yang berasal dari hipotalamus dan berakhir di-
hipofisis posterior. Sebaliknya, sekresi kelenjar hipofisis
anterior diatur oleli honnon yang disebut hormon (atau
faktor) pelepas hipotalctmtts dan hormon faktor) peng-
hamhot hipotalomu.s yang disekresikan l<e dalam hipo-
talarnus sendiri dan selanjutnya dijalarkan ke hipofisis
anterior, seperti yang ditLrnjukkan pada Gambar 75-4, me-
lalLri perr-rbulLrh darah kecil yang disebul pembuluh clarah
p or t o h ip ot al a mtts - h ip ofi.ri.r. Di dalam kelenj ar h ipofi s is
anterior, hormon pelepas dan horrron penghambat ini
bekerja terhadap sel kelenjar dan rnengatur sekresi kelen-
jar tersebut. Sistem pengaturan ini akan dibahas di bagian
lain dalam bab ini.
Hipotalamus menerima sinyal dari banyak sumber
dalam sistem saraf. Jadi, bila seseorang mendapat rang-
sangan nyeri, sebagian sinyal nyeri itu akan dijalarkan ke
hipotalarnus. Demikian juga, bila seseorang rnenderita
depresi atau kegcmbiraarr yang sangat kuat, sebagian si-
nyal itu akan dijalarkan ke hipotalan.rus. Rangsangan
penghidu yang merupakan bau yarlg menyenangkan atau
yang tidak menyenangkan akan menjalarkan komponen
sinyal yang kuat secara langsung dan melewati nukleus
amigdala ke hipotalamus. Bahkan konsentrasi bahan
makanan, elektrolit, air, dan berbagai hormon yang ada
di dalam darah dapat merangsang,atau mengharnbat ber-
bagai bagian hipotalamus. Jadi. hipotalamus merupakan
pusat pengunpul informasi mengenai kesehatan bagian
 BAB 75 Hormon-Hormon Hipofisis dan Pengaturannya oleh Hipotalamus 967

permukaan eminensia, bersatu untuk membentuk pembu-

luh darah porla hipotalamus-hipofisis. Pembuluh darah ini
Hipotalamus
akan berjalan ke bawah sepanjang tangkai hipofisis untuk
rnengalirkan darah ke sinus hipofisis anterior.

Hormon Pelepos don Hormon Penghqmbol Hipo-

Kiasma optikum tolomus Disekresikon ke dolom Eminensio Me-
'l
Badan mamilans Arteri diono. Neuron khusus di dalam hipotalamus men'sintesis
Pleksus dan menyekresi hormon pelepas dan hormon penghambat
Eminensia mediana
kapiler primer hipoIalantus yang mengatur sekresihormon hipofisis ante-
Pembuluh darah rior. Neuron ini berasal dari berbagai bagian hipotalamus
porta hipotalamus-
dan mengirimkan serabut sarafnya ke eminensia n.rediana
hipofisis
dan tuber sineretrm, suatu perluasan jaringan hipotalamus
Kelenjar hipofisis Sinus-sinus
posterior ke tangkai hipofisis.
Kelenjar hipofisis
Bagian ujung serabut saraf ini berbeda dengan keba-
anterior
nyakan ujung serabut sarafyang ada di sistem sarafpusat;
fungsi serabut ini di sistem sarafpusat bukan untuk rneng-
GAMBAR 75-4. Sistem pofta hipotalamus-hipofisis. hantarkan sinyal dari satu neuron ke neuron yang lain,
namun hanya rnenyekresikan hormon pelepas dan hor-
mon penghambat hipotalamus ke dalam cairan jaringan.
dalam tubuh, dan sebagian besar infonnasi ini digunakan Hormon-hormon ini segera diabsorbsi ke dalam kapiler
untuk mengatur sekresi sebagian besar honnon hipofisis sistem porta hipotalamus-hipofisis dan langsung diangkut
yang sangat penting. ke sinus kelenjar hipofisis anterior.

Hormon Pelepos don Penghombql Hipoiolo-

Pembuluh Darah Porta
Hi potalam us-H i pof isis
pada Kelenjar Hipofisis Anterior
Kelenjar hipofisis anterior merupal<an kelenjar yang lnem-
punyai banyak sekali pembuluh darah dengan sinus kapiler
yang sangat luas di antara sel-sel kelenjar. Hampir semua
darah yang memasuki sinus ini mula-mula akan melewati
ruang kapiler (capillary beQ di bagian bawah hipotala-
mus. Darah kemudian melewati pembuluh porta hipota-
lamus-hipofisls kecil ke sinus hipofisis anterior. Gambar
75-4 menunjukkan bagian paling bawah dari hipotalamus
yang disebut eminensia mediana, yang bagian inferiornya
berhubungan dengan tangkai hipofisis. Arteri kecil me-
nembus ke dalam substansi eminensia mediana dan ke-
mudian pembuluh darah tambahan yang lain kembali ke
mus Mengolur Sekresi Hipofisis Anterior. Honnon
pelepas dan hormon penghambat berfungsi mengatur
sekresi homon hipofisis anterior. Untuk sebagian besar
hormon hipofisis anterior, yang penting adalah hormon
pelepas, tetapi untuk prolaktin, hormon penghambat hi-
potalamus kernungkinan lebih berpengaruh terhadap
pengaturan hormon. I'lormon-horrnon pelepas dan peng-
hambat hipotalamus dirangkurn pada Tabel 75-2 dan hor-
mon-hormon tersebut adalah:
l. Hornton-pelepas tirotropin (TRH), yang menye-
babkan pelepasan t hy r oi d-s t i ntul a t i ng h or nt o ne.
2. Hormon-pelepas kortikotropin (CRH), yang me-
nyebabkan pelepasan adrenokorlikotropin.
3. Hormon-pelepas ltormon pertun.tbuhan, (GHRH),
yang rnenyebabkan pelepasan hormon pertumbuh-

TABEL 75-2' Hormon Pelepas dan Penghambat Hipotalamus yang Mengatur Sekresi Kelenjar Hipofisis Anterior

Hormgh.pelepas tirOtropin {THH) , .,. . Feptida 3 asam amin'b Merangsang Sekresi.TSH oleh. tirotropik,..
Hormon pelepas gonadotropin (GnRH) Ranta[,tUnggal,10 :
Merangsang sekresi FSH dan LH oleh
r'-adam amino gonadotropik
Hoimon,pelbpa€.ko-rrikotropin {ORH),. Rantai tUngga|i 41' -':'' Merangsang sekresi ACTH oleh kor-
l
asam amino tikotropik
Hoimon pelepas hormon pertumbuhan Rantai tun$$al 44 , .,, Merangsang sekresi hormon pertumbuhan
(GHRH) asam amrno:: oleh somatotropik
Hormon penghambat hormon pertum- Rantai'tunggall4 Menghambat sekresi hormon pertumbu-
.buhah (somafostatin)
=,,,., - =aSam amino :..:, han oleh somatolropik
Hormon penghafi.lat prolAktin (ptH) ,., Dopamin.{tatekolami n} Menghambat sekresi prolaktin oleh lak-
totropik
ACTH, hormon adrenokortikotropik; FSH, fot!icle-stimutating hormone',LH,luteiiizing hormone.,fSH, Thyroid-stimutating hormon
968 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
an, dan hormon p enghamb at hormon p ertumbuhan
(GHHH), juga disebut somatostatin, yang meng-
hambat pelepasan hormon pertumbuhan.
4. Hormon-pelepas gonadotropin (GoRH), yang me-
nyebabkan pelepasan dua hormon gonadotropik,
luteiniz ing hormone dan folli cl e-s timul ating hor-
mone.
5. Hormon p enghamb at prol akt in (P I H), y ang meng-
hpmbat sekresi prolaktin.
Masih ada beberapa hormon hipotalamus tambahan
lainnya, termasuk yang merangsang sekresi prolaktin,
dan beberapa hormon yang menghambat pelepasan hor-
mon hipofisis anterior. Setiap hormon yang penting akan
dibahas lebih rinci dan sistem hormon spesifik yang diatur
oleh hormon-hormon tersebut juga akan disajikan di bab
ini dan bab selanjutnya.
Doerqh Spesifik di Hipotolomus Mengotur Sekre-
si Hormon Pelepos don Penghombot Hipotolo-
mus yong Spesifik. Semua atau sebagian besar hormon
hipotalamus disekresi pada ujung serabut sarafyang ter-
Letak di dalam eminensia mediana sebelum diangkut ke
kelenjar hipofisis anterior. Perangsangan listrik di daerah
ini merangsang ujung saraf dan menyebabkan pelepasan
semua hormon hipotalamus. Akan tetapi, badan sel neuron
yang menyebar ke eminensia mediana ini terletak di dae-
rah khusus di hipotalamus atau di daerah yang berdekatan
dengan bagian basal otak. Tempat yang spesifik dari badan
sel neuron yang membentuk berbagai homon pelepas dan
hormon penghambat hipotalamus ini masih belum diketa-
hui seluruhnya, sehingga dapat menyesatkan penjelasan
yang akan diberikan di sini.
Fungsi Fisiologis
Hormon Pertumbuhan
Selain hormon pertumbuhan, semua hormon utama yang
dikeluarkan oleh kelenjar hipofisis anterior mempunyai
efek utama pada kelenjar sasaran yang dirangsangnya,
meliputi kelenjar tiroid, korteks adrenal, ovarium, testis,
dan kelenjar payudara. Fungsi setiap hormon hipofisis
ini sangat erat hubungannya dengan fungsi dari masing-
masing kelenjar sasaran, kecuali hormon pertumbuhan;
fungsi hormon ini akan dibahas di bab selanjutnya ber-
sama dengan kelenjar sasarannya. Hormon pertumbuhan,
berbeda dengan hormon-hormon lainnya, tidak berfungsi
pada organ sasarannya dan berpengaruh secara langsung
terhadap seluruh atau hampir seluruh jaringan tubuh.
Hormon Pertumbuhan Meningkatkan
Pertumbuhan Banyak Jaringan Tubuh
Hormon pertumbuhan, yang juga disebut sebagai hor-
mon somatotropik alau somatotropin, merupakan molekul
protein kecil yang terdiri dari 191 asam amino yang di-
hubungkan dengan rantai tunggal dan mempunyai berat
molekul 22,005. Hormon ini menyebabkan pertumbuhan
seluruh jaringan tubuh yang memang mampu untuk tum-
500
Disuntik setiap hari
dengan hormon
: 400
c(! JUU
]f
.U
.o ^^^
*(! luu
o
6
tvu
0
0 100 2a0 300 400 500 600
Hari
GAMBAR 75-5. Perbandingan antara peftambahan berat badan
seekor tikus yang setiap harinya disuntik hormon peftumbuhan
dengan peftambahan berat badan tikus normal.
buh. Hormon ini menambah ukuran sel dan meningkatkdn
proses mitosis yang diikuti dengan bertambahnya jumlah
sel dan diferensiasi khusus dari beberapa tipe sel teftentu
seperti sel perlumbuhan tulang dan sel otot awal.
Gambar 75-5 menggambarkan grafik berat badan dua
tikus seperindukan yang sedang tumbuh; salah satu tikus
disuntik hormon pertumbuhan setiap hari dan tikus lain-
nya tidak mendapat hormon perlumbuhan. Gambar ini
menunjukkan adanya peningkatan pertumbuhan pada ti-
kus yang diberikan hormon pertumbuhan-pada hari-hari
peftama kehidupan dan bahkan pada saat kedua tikus su-
dah dewasa. Pada tahap awal pertumbuhan, semu4 organ
tikus yang diberikan hormon pertumbuhan itu mengalami
penambahan ukuran yang sebanding; sesudah tikus itu
dewasa, sebagian besar tulangnya berhenti mernanjang
namun banyak jaringan lunaknya yang terus tumbuh. Hal
ini disebabkan oleh kenyataan bahwa sekali epifisis tu-
lang panjang bersatu dengan badan tulang, pertumbuhan
panjang tulang tidak akan terjadi lagi walaupun sebagian
besar jaringan tubuh yang lainnya dapat tumbuh terus
sepanjang hidup.
Hormon Pertumbuhan Memiliki
Beberapa Efek Metabolik
Selain dari efek umum hormon pertumbuhan dalam
menyebabkan perlumbuhan, hom on pertumbuhan juga
mempunyai berbagai efek metabolik yang spesifik, yang
meliputi: (1) meningkatkan kecepatan sintesis protein di
sebagian besar sel tubuh; (2) meningkatkan mobilisasi
asam lemak dari jaringan lemak, meningkatkan asam le-
mak bebas dalam darah, dan meningkatkan penggunaan
asam leinak untuk energi; dan (3) menurunkan kecepat-
an pemakaian glukosa di seluruh tubuh. Jadi, efek hor-
mon pertumbuhan adalah meningkatkan protein tubuh,
menghabiskan simpanan lemak, dan menghemat karbo-
hidrat.
 BAB 75 Hormon-Hormon Hipofisis dan Pengaturannya oleh Hipotalamus
Hormon Pertumbuhan Meningkatkan
Penyimpanan Protein dalam Jaringan
Walaupun mekanisme kenaikan penyimpanan protein
yang disebabkan oleh hormon pertumbuhan tidak dike-
tahui secara tepat, tetapi serangkaian efek yang berbeda
yang semuanya dapat menyebabkan peningkatan penyim-
panan protein, telah dikenali.
Peningkoton Pengongklrton Asom Amino Melo-
lui Membron Sel. Hormon pertumbuhan secara langsung
meningkatkan pengangkutan paling sedikit beberapa dan
mungkin sebagian besar asam amino melewati membran
sel ke bagian dalam sel. Keadaan ini meningkatkan kon-
senhasi asam amino di dalam sel dan diduga setidaknya
berperan sebagian dalam meningkatkan sintesis protein.
Pengaturan pengangkutan asam amino ini mirip dengan
efek insulin dalam mengatur pengangkutan glukosa mele-
wati membran, seperti yang dibahas di Bab 67 dan 78.
Peningkoton Tronslqsi RNA Menyebobkon Sin-
iesis Protein oleh Ribosom. Bahkan bila konsentrasi
asam amino tidak meningkat di dalam sel, hormon per-
tumbuhan tetap meningkatkan translasi RNA, menyebab-
kan lebih banyak protein yang disintesis oleh ribosom di
dalam sitoplasma.
Peningkoton Tronskripsi Nukleus DNA 'untuk
Membentuk RNA. Sesudah melewati jangka waktu
panjang (24 sampai 48 jam), hormon pertumbuhan juga
merangsang transkipsi DNA di dalam nukleus, sehing-
ga meningkatkan jumlah pembentukan RNA. Keadaan
ini meningkatkan sintesis protein dan juga meningkat-
kan pertumbuhan bila energi, asam amino, vitamin, dan
bahan-bahan lain yang dibutuhkan untuk pertumbuhan
telsedia. Keadaan ini mungkin merupakan fungsi hormon
pertumbuhan yang paling penting dalam jangka waktu
yang lama.
Penurunon Kotobolisme protein dqn Asom
Amino. Selain peningkatan sintesis protein, juga terjadi
penurunan pemecahan protein sel. Kemungkinan alasan
untuk keadaan ini adalah bahwa hormon pertumbuhan
juga mengangkut banyak sekali asam lemak bebas dari
jaringan lemak, dan asam lemak bebas ini digunakan un-
tuk menyediakan energi bagi sel tubirh, sehingga bekerja
sebagai "penghemat protein" yang kuat.
Ringkoson. Hormon pertumbuhan meningkatkan ham-
pir semua ambilan asam amino dan sintesis protein oleh
sel, sementara pada saat yang sama juga mengurangi
pemecahan protein.
Hormon Pertumbuhan Meningkatkan
Pemakaian Lemak untuk Energi
Hormon perhrmbuhan mempunyai efek yang spesifik da-
lam menyebabkan pelepasan asam lemak dari jaringan
lemak, sehingga meningkatkan konsentrasi asam lemak
dalam cairan tubuh. Selain itu, di dalam jaringan di selu-
ruh tubuh, hormon pertumbuhan meningkatkan perubah-
an asam lemak menjadi asetil koenzim A (asetil-KoA)
969
dan kemudian digunakan untuk energi. Oleh karena itu,
di bawah pengaruh hormon perfumbuhan, lebih disukai
memakai lemak sebagai energi daripada memakai karbo-
hidrat dan protein.
Kemampuan hormon pertumbuhan untuk meningkat-
kan pemakaian lemak, bersama-sama dengan efek anabo-
lik proteinnya, menyebabkan peningkatan massa tubuh
bebas lemak. Akan tetapi, pengangkutan lemak akibat
pengaruh hormon pertumbuhan membutuhkan waktu be-
berapa jam, sedangkan peningkatan sintesis protein selu-
lar akibat pengaruh hormon perhrmbuhan dapat dimulai
dalam waktu beberapa menit saja.
Efek "Ketogenik" Hormon Pertumbuhon. Dibawah
pengaruh jumlah hormon pertumbuhan yang berlebihan,
pengangkutan lemak dari jaringan lemak menjadi sangat
besar sehingga sejumlah besar asam asetoasetat dibentuk
oleh hati dan dilepaskan ke dalam cairan tubuh, dengan
demikian menyebabkan ketosis. Pengangkutan lemak
yang berlebihan dari jaringan lemak ini juga sering me-
nyebabkan perlemakan hati.
Hormon Pertumbuhan Menurunkan
Pemakaian Karbohidrat
Hormon pertumbuhan menyebabkan berbagai efek yang
memengaruhi metabolisme karbohidrat, meliputi; (l) me-
ngurangi ambilan glukosa di dalam jaringan seperti otot
skelet dan lemak, (2) meningkatkan produksi glukosa
oleh hati, dan (3) meningkatkan sekresi insulin
Setiap perubahan ini disebabkan oleh "resistensi insu-
lin" akibat pengaruh hormon pertumbuhan, yang melemah-
kan kerja insulin dalam merangsang pengambilan dan pe-
makaian glukosa di dalam otot skelet dan lemak, dan dalam
menghambat glukoneogenesis (produksi glukosa) oleh hati;
keadaan ini menyebabkan peningkatan konsentrasi glukosa
darah dan peningkatan kompensasi sekresi insulin. Karena
alasan inilah, efek hormon pertumbuhan disebut diabeto-
genik, dan sekresi hormon pertumbuhan yang berlebihan
dapat menimbulkan gangguan metabolik yang sangat mirip
dengan gangguan metabolik pada pasien diabetes tipe II (ti-
dak tergantung insulin), yang juga sangat resisten terhadap
efek metabolik insulin
Kita tidak mengetahui secara tepat mekanisme resis-
tensi insulin dan pengurangan pemakaian glukosa oleh
sel yang disebabkan hormon pertumbuhan. Akan tetapi,
peningkatan konsentrasi asam lemak dalam darah akibat
pengaruh hormon pertumbuhan dapat mengganggu kerja
insulin dalam pemakaian glukosa jaringan. Studi eksperi-
men menunjukkan bahwa peningkatan kadar asam lemak
dalam darah di atas normal dengan cepat akan menurun-
kan sensitivitas hati dan otot skelet terhadap efek insulin
yang berpengaruh pada metabolisme karbohidrat.
Pentingnyo lnsulin don Korbohidrot unluk Kerjo
Hormon Pertumbuhon dolqm' Meningkotkon
Pe rlu m bu h on. Hormon pertumbuhan gagal menyebab-
kan pertumbuhan pada seekor hewan yang tidak memiliki
pankreas; hormon pertumbuhan juga gagal menyebab-
kan pefiumbuhan bila karbohidrat tidak terdapat dalam
 970 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
makanan. Hal ini menunjukkan bahwa aktivitas insulin
yang adekuat dan ketersediaan karbohidrat dalam jumlah
yang adekuat diperlukan agar kerja hormon pertumbuhan
menjadi efektif. Sebagian dari kebutuhan karbohidrat dan
insulin ini adalah untuk menyediakan energi yang dibu-
tuhkan untuk metabolisme pertumbuhan, tapi tampaknya
ada efek yang lain juga. Yang khususnya penting adalah
kemampuan insulin untuk meningkatkan pengangkutan
beberapa asam amino ke dalam sel dengan cara yang
sama seperti insulin meningkatkan pengangkutan glukosa.
Hormon Pefiumbuhan Merangsang
Pertumbuhan Kartilago dan Tulang
Walaupun hormon pertumbuhan merangsang peningkat-
an timbunan protein dan meningkatkan pertumbuhan di
hampir semua jaringan tubuh, efek hormon pertumbuh-
an yang paling jelas adalah meningkatkan pertumbuhan
struktur rangka. Keadaan ini disebabkan oleh berbagai
efek hormon pertumbuhan pada tulang yang meliputi (1)
peningkatan timbunan protein oleh sel kondrositik dan sel
osteogenik yang menyebabkan perhrmbuhan tulang, (2)
juga meningkatkan kecepatan reproduksi sel-sel ini, dan
(3) efek spesifik dalam mengubah kondrosit menjadi sel
osteogenik, sehingga menyebabkan timbunan tulang yang
baru.
Ada dua mekanisme utama pertumbuhan tulang:
Pertama, sebagai respons terhadap rangsangan hormon
pertumbuhan, tulang panjang tumbuh secara memanjang
pada kartilago epifisisnya, tempat epifisis dipisahkan dari
batang tulang pada bagian ujung tulang. Pertumbuhan
ini mula-mula menyebabkan penimbunan kanilago yang
baru, diikuti pengubahan kartilago ini menjadi tulang
yang baru, sehingga membuat batang tulang semakin pan-
jang dan mendorong epifisis semakin jauh terpisah. Pada
waktu yang sama, kartilago epifisis sendiri secara berang-
sur-angsur dipergunakan, sehingga pada usia remaja lan-
jut, tidak tersedia lagi tambahan kartilago epifisis untuk
perlumbuhan tulang panjang lebih lanjut. Pada waktu ini,
terjadi penyatuan tulang antarabatangtulang dan epifisis
pada masing-masing ujungnya, sehingga pemanjangan
tulang panjang tidak dapat terjadi lagi
Kedua, osteoblas di dalam periosteum tulang dan da-
lam beberapa kavitas tulang membentuk tulang baru pada
permukaan tulang yang lama. Secara bersamaan, osteok-
/as di dalam tulang (yang dibahas secara terperinci di Bab
79) meresorpsi tulang yang lama. Bila kecepatan pemben-
tukan lebih besar dari resorpsi, ketebalan tulang akan me-
ningkat. Hormon pertumbuhan dengan kuat merangsang
osteoblas. Oleh karena itu, tulang dapat terus menebal
sepanjang hidup di bawah pengaruh hormon peftumbu-
han; hal ini terjadi terutama pada tulang membranosa.
Sebagai contoh, tulang rahang masih dapat dirangsang
untuk tumbuh bahkan setelah usia remaja, menyebabkan
pipi menonjol ke depan dan merendahkan gigi. Demikian
juga, tulang tengkorak dapat bertambah tebal dan mem-
bentuk tonjolan tulang di atas mata.
Hormon Pertumbuhan Membangkitkan
Sebagian Besar Pengaruhnya Melalui
Zat lntermedia yang Disebut
"Somatomedin" (Juga Disebut "Faktor
Pertumbuhan yang Mirip lnsulin")
Bila hormon pertumbuhan disuplai langsung ke kondro-
sit kartilago yang dikultur di luar tubuh, proliferasi atau
pembesaran kondrosit biasanya gagal. Namun hormon
perhrmbuhan yang disuntikkan ke dalam hewan yang utuh
menyebabkan proliferasi dan pertumbuhan sel yang sama.
Secara singkat, telah diketahui bahwa hormon pertum-
buhan menyebabkan hati (dan sebagian kecil jaring-
an yang lain) membentuk beberapa protein kecil yang
disebut somatomedin, yang memiliki efek kuat dalam
meningkatkan semua aspek perlumbuhan tulang. Efek
somatomedin terhadap peftumbuhan banyak yang mirip
dengan efek insulin terhadap pertumbuhan. Oleh karena
itu, somatomedin disebut juga faktor pertumbuhan yang
mirip insulin (IGF).
Paling sedikit empat jenis somatomedin telah diisola-
si, tetapi sejauh ini yang palilg penting adalah somatome-
din C Quga disebut IGF I). Berat molekul somatomedin
C kira-kira 7500, dan konsentrasinya di dalam plasma sa-
ngat mendekati kecepatan sekresi hormon pertumbuhan.
Suku pigmi di Afrika mempunyai suatu kelainan ko-
ngenital dalam mensintesis jumlah somatomedin C yang
cukup. Oleh karena itu, walaupun konsentrasi plasma hor-
mon pertumbuhan pada suku pigmi normal atau tinggi,
somatomedin C di dalam plasma tetap kurang; tampaknya
hal ini yang menyebabkan bentuk tubuh yang kecil pada
suku ini. Beberapa orang kerdil yang lain (orang kerdil
Ldvi-Lorain) juga mempunyai masalah ini.
Telah didalilkan bahwa sebagian besar atau semua
efek pertumbuhan dari hormon pertumbuhan disebabkan
oleh somatomedin C dan somatomedin yang lain, bukan
oleh efek langsung hormon pertumbuhan pada tulang dan
jaringan perifer lainnya. Walaupun demikian, eksperimen
telah menunjukkan bahwa penyuntikan hormon pertum-
buhan secara langsung ke dalam kartilago epifisis tulang
pada hewan yang hidup akan menyebabkan pertumbuhan
secara spesifik di daerah kartilago ini dan jumlah hormon
pertumbuhan yang dibutuhkan untuk pertumbuhan ini
sangat sedikit. Beberapa aspek dari teori mengenai so-
matomedin masih dipertanyakan. Satu kemungkinan yai-
tu bahwa hormon pertumbuhan juga dapat menyebabkan
pembentukan somatomedin C yang cukup di dalam jaiing-
an setempat untuk menyebabkan pertumbuhan setempat.
Kemungkinan juga bahwa hormon pertumbuhan sendiri
secara langsung bertanggung jawab terhadap peningkatan
pertumbuhan di beberapa jaringan dan bahwa mekanisme
somatomedin merupakan suatu cara altematif dalam me-
ningkatkan pertumbuhan tetapi bukanlah suatu cara yang
selalu dibutuhkan.
lomo Kerjo Hormon Pertumbuhon yong Sing-
kot telopi Lomo Kerjo Somolomedin ponjong.
Hormon pertumbuhan berikatan lemah dengan protein
 BAB 75 Hormon-Hormon Hipofisis dan Pengaturannya oteh Hipotalamus 971

TABEL 75-3. Faktor-Faktor yang Merangsang atau Meng-

Tidur hambat Sekresi Hormon Pertumbuhan
30

Olahraga
=r! berat
tJ(Eo.w
Penurunan glukosa darah Peningkatan glukosa ^
Penurunan asam lemak darah :::'r
L\
o otln bebas dalam darah : Peningkatan asam lemak
Kelaparan atau puasa, bebas dalam,darah
,,)-
detiSiensi protein Pr_oses Penuaan
Trauma, stres, rasa Obesitas
U tegang Hormon penghambat
am 12 4am 8pm 12 4am 8am Olahraga " hormon pertumbuhan
Tengah hari Tengah malam Testosteron, estrogen (somatostatln)
Tidur lelap (stadium ll Hormon pertumbuhan
GAMBAR 75-6, Beberapa variasi sekresi hormon peftumbuhan
yang khas sepanjang hari, yang melukiskan kuatnya efek olah
dan lV) ; (eksogen)- .
Hormon-pelepa" normon Somatomedin (faklor
rcga berat terhadap sekresi dan juga melukiskan tingginya ke-
cepatan sekresi hormon perlumbuhan yang timbul selama be- .|O'e..r{lmbi1-an 11, ri.il pertumbuhan seperli-
berapa jam perlama tidur lelap. '. insulin) .
::uu : tl

plasma di dalam darah. Oleh karena itu, hormon peftum-

buhan dilepaskan dari darah ke dalam jaringan dengan
cepat, dengan waktu paruh di dalam darah kurang dari20
menit. Sebaliknya, somatomedin C berikatan kuat pada
protein pembawa (carrier) di dalam darah yang, seperti
halnya dengan somatomedin, diproduksi sebagai respons
terhadap hormon peftumbuhan. Akibatnya, somatomedin
C dilepaskan dengan lambat dari darah ke jaringan, de-
ngan waktu paruh kira-kira 20 jam. Keadaan ini sangat
memanjangkan efek ledakan sekresi hormon perlumbuh-
an yang meningkatkan pertumbuhan, yang ditunjukkan
pada Gambar 75-6.
Pengaturan Sekresi
Hormon Pertumbuhan
Selama bertahun-tahun diyakini bahwa hormon peftum-
buhan disekresikan terutama selama waktu pertumbuhan
tetapi kemudian menghilang dari darah pada usia remaja.
Ternyata telah terbukti tidak benar. Setelah usia remaja,
sekresi hormon pertumbuhan hanya menurun sedikit
sejalan dengan usia, akhirnya pada saat usia sangat tua
sekresi-nya turun kira-kira 25 persen dari kadamya pada
usia remaja.
Hormon pertumbuhan disekresikan dalam suatu
pola pulsatil, meningkat dan menurun. Mekanisme yang
mengatur sekresi hormon peftumbuhan secara tepat be-
lum sepenuhnya dipahami, namun beberapa faktor yang
berkaitan dengan keadaan nutrisi pasien atau berkaitan
dengan stress yang dapat merangsang sekresi, yaitu: (1)
kelaparan, terutama pada defisiensi protein yang berat;
(2) hipoglikemi atau rendahnya konsen.trasi asam lemak
dalam darah; (3) olah raga; (4) ketegangan; dan (5) trau-
ma. Hormon pertumbuhan juga secara khas meningkat
pada2 jam pertama tidur lelap, seperti yang digambarkan
pada Gambar 75-6. Tabel 75-3 meringkas beberapa faktor
yang memengaruhi sekresi hormon perlumbuhan.
Pada orang dewasa, konsentrasi normal hormon per-
tumbuhan di dalam plasma kira-kira 1,6 dan 3 ng/ml;
pada anak atau remaja kira-kira 6 ng/ ml. Nilai ini sering
meningkat sampai 50 ng/ml setelah menurunnya sim-
panan protein atau karbohidrat dalam tubuh selama masa
kelaparan yang lama.
Pada keadaan akut, hipoglikemi merupakan perang-
sang sekresi homon pertumbuhan yang jauh lebih kuat
daripada pengurangan ambilan protein dengan cepat. Se-
baliknya, pada keadaan kronis, sekresi hormon pertum-
buhan tampaknya lebih berhubungan dengan derajat de-
plesi protein selular daripada dengan derajat insufisiensi
glukosa. Sebagai contoh, sangat tingginya kadar hormon
pertumbuhan selama kelaparan sangat erat berhubungan
dengan jumlah deplesi protein.
Gambar 75-7 menunjukkan efek defisiensi protein
terhadap kadar hormon pertumbuhan dalam plasma dan
efek penambahan protein pada makanan. Kolom pertama
rnenunjukkan kadar hormon pertumbuhan yang sangat
tinggi pada anak-anak yang mengalami defisiensi protein
yang ekstrem selama menderita malnutrisi yang disebut
kwasiorkor; kolom kedua menunjukkan kadar hormon
pertumbuhan pada anak-anak yang sama sesudah diberi-
kan pengobatan dengan makanan yang mengandung
karbohidrat lebih dari cukup selama 3 hari, yang menun-
jukkan bahwa karbohidrat tidak menurunkan konsentrasi
hormon pertumbuhan dalam plasma. Kolom ketiga dan
keempat menunjukkan kadar hormon pertumbuhan sesu-
dah diberi pengobatan dengan suplemen protein selama
3 dan25 hari, yang terjadi bersamaan dengan penurunan
hormon peftumbuhan.
Hasil ini menunjukkan bahwa pada keadaan malnu-
trisi protein yang berat, pemberian kalori yang adekuat
saja tidak cukup untuk memperbaiki produksi hormon
pertumbuhan yang berlebihan. Defisiensi protein juga
harus diobati sebelum konsentrasi hormon pertumbuhan
kembali ke nilai normal.
 972 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
40
E tonin, yang masing-masing dilepaskan oleh berbagai
o)
g sistem saraf yang berbeda dalam hipotalamus, semuanya
;30
E Kemungkinan sebagian besar pengaturan sekresi
6
.g
o.
ar ZV
!
E melekat pada reseptor membran sel spesifik di permukaan
b10
CL
L
o sel, meningkatkan kadar siklik adenosin monofosfat
E (cAMP) intrasel. Siklik adenosin monofosfat ini mempu-
Defisiensi Pengobatan Pengobatan Pengobatan
protein karbohidrat protein protein
(kwasiorkor) (3 hari) (3 hari) (25 hari)
GAMBAR 75-7, Pengaruh defisiensi protein yang ekstrem terha-
dap konsentrasi hormon peftumbuhan plasma pada kwasiorkor.
Gambar ini juga menunjukkan kegagalan pengobatan dengan
karbohidrat untuk menurunkan konsentrasi hormon peftumbuhan
'namun efektif dengan pengobatan menggunakan protein. (Dari
data: Pimstone BL, Barbezat G, Hansen JD, Murray P: Studies
on growth hormone secretion in protein-calorie malnutrition. Am J
Clin Nutr 21 : 482, 1968).
Peran Hipotalamus, Hormon
Pelepas Hormon Pertumbuhan,
dan Somatostatin dalam Pengaturan
Sekresi Hormon Pertumbuhan
Dari penjelasan sebelumnya mengenai banyak faktor
yang dapat memengaruhi sekresi hormon pertumbuhan,
kita dapat dengan mudah memahami kebingungan yang
dihadapi oleh para ahli fisiologi dalam usaha memecah-
kan misteri mengenai pengaturan sekresi hormon pertum-
buhan. Diketahui bahwa sekresi hormon pertumbuhan
diatur oleh dua faktor yang disekresikan di hipotalamus
dan kemudian diangkut ke kelenjar hipofisis anterior me-
lalui pembuluh portal hipotalamus-hipofisial. Kedua fak-
tor tersebut adalah hormon-pelepas hormon pertumbuhan
dan hormon penghambat hormon pertumbuhan (iuga di-
sebut s om atost atin). Keduanya merupakan polipeptida;
GHRH terdiri atas 44 asam amino, dan somatostatin, ter-
diri atas 14 asam amino.
Bagian hipotalamus yang menyebabkan sekresi GHRH
adalah nukleus ventromedial; daerah ini merupakan daerah
hipotalamus yang sama yang peka terhadap konsentrasi
glukosa, menyebabkan rasa kenyang pada keadaan hiper-
glikemi dan rasa lapar pada keadaan hipoglikemi. Sekresi
somatostgtin diatur oleh daerah lain yang berdekatan di
hipotalamus. Oleh karena itu, tampaknya cukup beralasan
untuk mempercayai bahwa beberapa sinyal yang sama
yang mengubah naluri perilaku makan seseorang juga
akan mengubah kecepatan sekresi hormon pertumbuhan.
Dengan cara yang sama, sinyal hipotalamus yang
menggambarkan emosi, stres, dan trauma, semuanya
dapat memengaruhi pengaturan hipotalamus terhadap
sekresi hormon pertumbuhan. Bahkan, eksperimen telah
menunjukkan bahwa katekolamin, dopamin, dan sero-
meningkatkan kecepatan sekresi hormon pertumbuhan.
hormon pertumbuhan lebih diperantarai oleh GHRH
daripada oleh hormon penghambat, somatostaiin. GHRH
merangsang sekresi hormon pertumbuhan dengan cara
luar sel hormon pertumbuhan di dalam keienjar hipofisis.
Reseptor mengaktifkalr sistem adenilil siklase di dalam
nyai efekjangka pendek danjangka panjang. Efekjangka
pendeknya adalah meningkatkan transpor ion kalsium ke
dalam sel; dalam hitungan menit, cAMP menyebabkan
penyatuan vesikel sekretorik hormon pertumbuhan de-
ngan membran sel dan pelepasan hormon ke dalam darah.
Efek j angka panj angnya adalah meningkatkan transkri psi
di dalam nukleus oleh gen guna merangsang sintesis hor-
mon pertumbuhan yang baru.
Bila hormon pertumbuhan diberikan secara langsung
ke dalam darah seekor hewan selama beberapa jam, ke-
cepatan sekresi hormon pertumbuhan endogen akan me-
nurun. Keadaan ini menggambarkan bahwa sekresi hor-
mon pertumbuhan merupakan sasaran dari pengaturan
umpan balik negatif yang khas, seperti halnya hormon-
hormon yang lain. Akan tetapi, sifat mekanisme umpan
balik ini dan apakah mekanisme ini diperantarai terutama
melalui penghambatan GHRH ataukah melalui peningka-
tan somatostatin guna menghambat sekresi hormon per-
tumbuhan, hal tersebut masih belum diketahui.
Ringkasnya, pengetahuan kita mengenai pengaturan
sekresi hormon pertumbuhan tidaklah cukup untuk men-
jelaskan suatu gambaran yang terpadu. Namun, adanya
sekresi hormon pertumbuhan yang sangat banyak pada
saat kelaparan dan efek jangka panjangnya yang penting
dalam meningkatkan sintesis protein dan pertumbuhan
jaringan, kita dapat mengemukakan hal-hal berikut ini:
pengatur utama sekresi hormon pertumbuhan jangka
panjang adalah keadaan nutrisi jaringan itu sendiri dalam
waktu jangka panjang, terutama kadar nutrisi proteinnya.
Artinya, keadaan defisiensi nutrisi atau kebutuhan jaring-
an akan protein selular yang berlebihan-contohnya, se-
sudah melakukan latihan yang berat saat keadaan nutrisi
otot tidak dicukupi-dengan cara tertentu akan meningkat-
kan kecepatan sekresi hormon pertumbuhan. Kemudian
hormon pertumbuhan akan meningkatkan sintesis protein
baru dan pada saat yang sama, akan mempertahankan pro-
tein yang memang sudah ada di dalam sel.
Kelainan Sekresi Hormon
Pertumbuhan
Ponhipopituitorisme. Istilah ini berarti penurunan
sekresi seluruh hormon hipofisis anterior. Berkurangnya
sekresi ini dapat kongenital (timbulnya sejak lahir), atau
 BAB 75 Hormon-Hormon Hipofisis dan Pengaturannya oleh Hipotalamus
dapat timbul secara mendadak atau perlahan pada masa
kehidupan, paling sering disebabkan oleh tumor hipofi-
sis yang merusak kelenjar hipofisis.
Dworfisme. Sebagian besar dwarfisme disebabkan
oleh defisiensi sekresi kelenjar hipofisis anterior yang
menyeluruh (panhipopituitarisme) selama masa kanak-
kanak. Pada umumnya,,pertumbuhan bagian-bagian
fisik tubuh sesuai satu sama lainnya; namun kecepatan
pertumbuhannya sangat menurun. Seorang anak yang
sudah berumur l0 tahun dapat mempunyai pertumbuhan
tubuh seorang anak yang berumur 4 sampai 5 tahun, se-
dangkan bila orang yang sama mencapai umur 20 tahun
dapat mempunyai pertumbuhan tubuh seorang anak
yang berumur 7 sampai 10 tahun.
Pasien dwarfisme panhipopituitarisme tidak me-
lewati masa pubertas dan pasien tersebut tidak pernah
dapat menyekresi hormon gonadotropin dalam jumlah
yang cukup guna peftumbuhan fungsi seksual dewasa.
Akan tetapi, sepertiga pasien dwarfisme hanya meng-
alami defisiensi hormon pertumbuhan saja; pasien se-
perti ini mengalami pematangan seksual dan adakala-
nya dapat juga bereproduksi. Pada satu tipe dwarfisme
(yakni pada suku pigmi Afrika dan Ldvi-Lorain dwarf),
kecepatan sekresi hormon pertumbuhannya normal atau
tinggi, namun pasien mengalami ketidakmampuan he-
rediter untuk membentuk somatostatin C, yang meru-
pakan langkah kunci untuk meningkatkan pertumbuhan
melalui hormon pertumbuhan.
Pengobatan dengan Hormon Pertumbuhan Ma-
nu.sla. Hormon pertumbuhan dari spesies hewan yang
berbeda memiliki sifat yang berbeda satu sama lain,
sehingga satu jenis hormon pefiumbuhan berfungsi me-
nimbulkan pertumbuhan hanya pada satu spesies hewan
saja atau pada hewan yang sangat erat hubungannya
dengan spesies tersebut. Karena alasan inilah, maka
preparat hormon pertumbuhan yang berasal dari hewan
tingkat rendah (kecuali dari beberapa primata tertentu)
tidak efektif bila digunakan untuk manusia. Oleh kare-
na itu, untuk membedakan hormon pertumbuhan yang
asalnya dari manusia, jenis hormon pertumbuhan terse-
but disebut hormon pertumbuhan manusia.
Dahulu, karena preparat hormon pertumbuhan ha-
rus diambil dari kelenjar hipofisis manusia, sulit seka-
li memperoleh hormon peftumbuhan manusia dalam
jumlah yang cukup guna mengobati pasien defisiensi
hormon pertumbuhan, kecuali yang dilakukan untuk
penelitian. Namun, sekarang hormon pertumbuhan su-
dah dapat disintesis oleh bakteri Escherichia coli seba-
gai keberhasilan penggunaan teknik DNA rekombinan.
Oleh karena itu, hormon ini sekarang sudah tersedia
cukup banyak untuk dipakai dalam pengobatan. Pasien
dwarfisme yang hanya menderita defisiensi hormon per-
tumbuhan saja dapat sembuh sempurna bila diobati se-
jak dini. Tampaknya hormon pertumbuhan manusia ini
mungkin cukup bermanfaat bagi pengobatan kelainan
metabolik lainnya, sebab hormon ini mempunyai fungsi
metabolik yang Iuas.
Ponhipopituitorisme podo Orong Dewoso.
Panhipopituitarisme yang pertama kali iimbul pada
masa dewasa sering kali disebabkan oleh salah satu dari
tiga kelainan yang umum: Dua tumor, yaitu kraniofa-
ringioma dan tumor kromofob, dapat menekan kelenjar
hipofisis sehingga fungsi sel-sel hipofisis anterior rusak
.973
seluruhnya atau hampir seluruhnya. Penyebab ketiga
adalbh trombosis pembuluh darah hipofisis. Kelainan ini
kadangkala timbul pada ibu yang menderita syok sirku-
lasi sesudah melahirkan bayi.
Efek kelainan panhipopituitarisme pada orang de-
wasa umumnya adalah (1) hipotiroidisme, (2) berku-
rangnya produksi glukokortikoid oleh kelenjar adre-
nal, dan (3) tertekannya sekresi hormon gonadotropin
sehingga fungsi seksual hilang. Jadi, pasien tampak
letargik (karena hormon tiroidnya kurang) dan berat
badannya bertambah (karena pengangkutan lemak oleh
hormon pertumbuhan, adrenokortikotropin, adrenokor-
tikal dan hormon tiroid menurun) serta semua fungsi
seksualnya hilang. Kecuali kelainan fungsi seksualnya,
biasanya pasien ini dapat diobati secara memudskan
dengan pemberian hormon adrenokortikal dan hormon
tiroid.
Gigonlisme. Kadangkala, sel asidofilik, sel pemben-
tuk-hormon pertumbuhan di kelenjar hipofisis anterior
menjadi sangat aktif, dan kadangkala bahkan dapat tim-
bul tumor asidofilik di dalam kelenjar ini. Akibatnya,
diproduksi banyak sekali hormon pertumbuhan. Seluruh
jaringan tubuh tumbuh dengan cepat sekali, termasuk
tulang. Bila keadaan ini terjadi sebelum masa remaja,
sebelum epifisis tulang panjang bersatu dengan batang
tulang, tinggi badan orang tersebut akan terus mening-
kat sehingga menjadi seperti raksasa-tinggi badan da-
pat mencapai 8 kaki.
Biasanya raksasa ini juga menderita hiperglikemi,
dan sel-sel beta dalam pulau Langerhans pankreas cen-
derung berdegenerasi karena sel-sel ini menjadi terlalu
aktif akibat hiperglikemi. Akibatnya, kira-kira 10 persen
pasien raksasa ini akhirnya benar-benar menderita dia-
betes melitus.
Pada sebagian besar raksasa ini, pada akhirnyajuga
akan menderita panhipopituitarisme bila tetap tidak dio-
bati, sebab gigantisme biasanya disebabkan oleh adanya
tumor pada kelenjar hipofisis yang tumbuh terus sampai
merusak kelenjarnya sendiri. Defisiensi menyeluruh dari
hormon pertumbuhan biasanya menyebabkan kematian
pada awal masa dewasa. Akan tetapi, begitu gigantis-
me ini didiagnosis, efek selanjutnya sering kali dapat di'
hambat dengan membuang tumor melalui bedah mikro
atau dengan menyinari kelenjar hipofisis.
Akromegoli. Bila tumor asidofi lik timbul sesudah masa
remaja-yakni, sesudah epifisis tulang panjang bersatu
dengan batang tulang-maka orang itu tidak dapat tum-
buh lebih tinggi lagi; namun tulangnya dapat menjadi
lebih tebal dan jaringan lunaknya dapat terus tumbuh.
Keadaan ini, seperti yang digambarkan pada Gambar
75-8, disebut sebagai akromegali. Pembesaran tampak
jelas terutama pada tulang-tulang tangan dan kaki serta
pada tulang membranosa, termasuk tulang tengkorak,
hidung, penonjolan tulang dahi, tepi supraorbita, rahang
bagian bawah, dan bagian tulang vertebra., sebab per-
tumbuhan tulang-tulang ini tidak berhenti pada masa
remaja. Akibatnya, tulang rahang bagian bawah tampak
menonjol ke depan, kadangkala sampai setengah inci ke
depan, dahi menyempit ke depan sebab pertumbuhan
tepi supraorbita yang berlebihan, hidung membesar
sampai dua kali ukuran normal, kakinya membutuhkan
sepatu berukuran 14 atau yang lebih besar, dan jari-ja-
rinya menjadi sangat tebal sehingga ukuran tangannya
974 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
GAMBAR 75-8. Pasien
akromegali.
sampai dua kali ukuran normal. Selain efek-efek ini,
perubahan pada vertebra biasanya menyebabkan orang
itu bungkuk, yang secara klinis disebut sebagai kifosis.
Akhirnya, banyak organ.jaringan lunak, seperti lidah,
hati, dan khususnya ginjal, sangat membesar.
Penurunon Sekresi Hormon Perlumbuhon
Kemungkinon Berperon dolom Menyebobkon
Proses Penuoon
'Pada orang yang tidak mampu lagi untuk menyekresi-
kan hormon pertumbuhan, beberapa proses penuaannya
mengalami percepatan. Contohnya, seseorang berusia
50 tahun, yang tidak mempunyai hormon pertumbuhan
selama bertahun-tahun mungkin akan memiliki penam-
pilan seperti orang yang berusia 65 tahun. Tampilannya
yang lebih tua tampaknya terutama akibat penurunan
penimbunan protein di sebagian besar jaringan tubuh
dan peningkatan penimbunan lemak jaringan tersebut.
Pengaruh fisik dan fisiologisnya adalah meningkatnya
pengerutan kulit, menurunnya kecepatan fungsi bebera-
pa organ, dan berkurangnya massa dan kekuatan otot.
Sejalan dengan bertambah tuanya seseorang, kon-
sentrasi hormon pertumbuhan plasma rata-rata berubah
kira-kira sebagai berikut:
ng/ml
5 sampai 20 tahun 6 tara selama beberapa hari; kemudian hormon-hormon
20 sampai 40 tahun 3 tersebut disekresikan oleh ujung serabut yang terpotong
40 sampai 70 tahun 1,6
Jadi, sangat mungkin bahwa beberapa efek penuaan
yang normal disebabkan oleh pengurangan sekresi hor-
mon pertumbuhan. Bahkan, berbagai penelitian rnenge-
nai terapi hormon pertumbuhan pada orang tua menun-
jukkan tiga efek penting yang menunjukkan kerja anti
penuaan: (l) peningkatan timbunan protein di dalam tu-
buh, terutama di dalam otot; (2) penurunan penimbunan
lemak; dan (3) perasaan meningkatnya energi.
Kelenjar Hipofisis Posterior
dan Hubungannya dengan
Hipotalamus
K e I enj ar hip ofis is p o s t er i or, yang juga disebut neur o h ip o-
fisis,terutama terdiri dari sel-sel seperti-glia yang disebut
pituisit. Pituisit ini tidak menyekresikan hormon; sel ini
hanya bekerja sebagai struktur penunjang bagi banyak
sekali serabut saraf terminal dan ujung saraf terminal
dari jaras sarafyang berasal dari nukleus supraoptik dan
nukleus paraventrikular di hipotalamus, seperti tampak
pada Gambar 7 5-9 . Jaras saraf ini berj alan menuj u ke neu-
rohipofisis melalui tangkai hipofisis (tangkai pituitari).
Bagian akhir saraf ini merupakan kenop bulbosa yang
mengandung banyak granula sekretorik. Bagian ujung ini
terletak pada permukaan kapiler, tempat granula tersebut
menyekresikan dua hormon hipofisis posterior: (1) hor-
mon antidiuretik (ADH), juga disebut sebagai vasopresin,
dan (2) oksitosin.
Bila tangkai hipofisis dipotong di atas kelenjar hipo-
fiSis tetapi seluruh hipotalamusnya dibiarkan utuh, hor-
mon hipofisis posterior akan terus disekresikan secara
normal, sesudah mengalami penurunan sekresi semen-
yang terletak di dalam hipotalamus dan bukan oleh ba-
gian akhir sarafyang terletak di dalam kelenjar hipofisis
posterior. Hal ini terjadi karena pada awalnya hormon
disintesis di dalam badan sel nukleus supraoptik dan
nukleus paraventrikular dan kemudian bergabung de-
ngan protein "pembawa" yang disebut ndurofisin akan
diangkut ke ujung sarafdi dalam kelenjar hipofisis pos-
terior, dan untuk dapat mencapai kelenjar itu dibutuhkan
waktu beberapa hari.
 BAB 75 Hormon-Hormon Hipofisis dan Pengaturannya oleh Hipotalamus
Kiasma optikum
TraKus
hipotalamus-
hipofisis
Hipofisis posterior
Hipofisis anterior
GAMBAR 75-9. Pengaturan hipofisis posterior oleh hipotalamus
ADH dibentuk terutama di dalam nukleus supraoptik,
sedangkan ol<sitosin dibentuk terutama di dalam nukleus
paraventrikuiar. Masing-masing nukleus ini dapat men-
sintesis hormon kedua kira-kira seperenam dari hormon
primemya.
Bila impuls saraf dijalarkan sepanjang serabut yang
berjalan dari nukleus supraoptik atau nukleus paraven-
trikel, hormon segera dilepaskan dari granula sekretorik
di ujung saraf melalui mekanisme sekresi yang biasa,
yakni dengan cara eksositosls, dan akan diabsorbsi oleh
kapiler di dekatnya. Neurofisin dan hormon disekresi se-
cara bersamaan, namun-karena keduanya berikatan secara
longgar, keduanya hampir dengan segera terpisah. Belum
diketahui apa fungsi. neurofisin setelah meninggalkan
ujung saraf,.
Struktur Kimia ADH dan Oksitosin
Oksitosin dan ADH (vasopresin) merupakan polipepti-
da yang mengandung sembilan asam amino. Rangkaian
asam aminonya adalah sebagai berikut:
Vasopresin : Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-
ClyNH,
Oksitosin : Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-GlyNH,
Perhatikan bahwa kedua hormon ini hampir identik
kecuali pada vasopresin, fenilalanin dan arginin meng-
gantikan isoleusin dan leusin pada molekul oksitosin.
Kesamaan kedua moiekul ini menjelaskan kesamaan
sebagian fungsi keduanya.
Fungsi Fisiologis ADH
Penyuntikan sejumlah ADH yang sangat sedikit-sebe-
sar 2 nanogram-dapat menyebabkan berkurangnya
ekskresi air oleh ginjal (antidiuresis). Efek antidiuretik
ini telah dibahas secara terperinci di Bab 28. Singkatnya,
bila hormon ADH ini tidak ada, rnaka tubulus dan duktus
koligentes hampir tidak permeabel terhadap air, sehingga
mencegah reabsorpsi air dalam jumlah yang signifikan
975
dan karena itu mempermudah keluarnya air yang sangat
banyak ke dalam urin, yang juga menyebabkan urin
menjadi sangat encer. Sebaliknya, blla ada ADH, maka
permeabilitas tubulus dan duktus koligentes terhadap
air sangat meningkat dan menyebabkan sebagian besar
air direabsorbsi sewaktu cairan tubulus melewati duktus
koligentes, sehingga air yang disimpan dalam tubuh akan
lebih banyak dan menghasilkan urin yang sangat pskat.
Mekanisme yang tepat mengenai kerjaADH pada duk-
tus untuk meningkatkan permeabilitas duktus koligentes
hanya diketahui sebagian. Tanpa ADH, membran luminal
sel epitel tubulus pada duktus koligentes hampir tidak per-
meabel terhadap air. Akan tetapi, di dalam membran sel,
terdapat sejumlah besar vesikel khusus yang mempunyai
pori-pori yang sangat permeabel terhadap air, yang dise-
but aquaporin Bila ADH bekerja pada sel, ADH mula-
mula akan bergabung dengan reseptor membran yang
mengaktifkan adenilil siklase dan menyebabkan pemben-
tukan oAMP di dalam sitoplasma sel tubulus. cAMP ini
menyebabkan fosforilasi elemen di dalam vesikel khusus,
yang kemudian menyebabkan vesikel masuk ke dalam
membran sel apikal, sehingga menyediakan banyak dae-
rah yang bersifat permeabel terhadap air. Semua proses
ini terjadi dalam waktu 5 sampai 10 menit. Kemudian,
bila tidak ada ADH, seluruh proses berbalik dalam waktu
5 sampai 10 menit berikutnya. Jadi, proses ini secara se-
mentara menyediakan banyak pori baru yang memperrnu-
dah difusi bebas air dari cairan tubulus melewati sel epitel
tubulus dan masuk ke dalam cairan interstisial ginjal. Ke-
mudian air diabsorbsi dari tubulus dan duktus koligentes
dengan cara osmosis, seperti yang telah dijelaskan di Bab
28 dalam hubungannya dengan mekanisme pemekatan
urin oleh ginjal.
Pengaturan Produksi ADH
Pengoluron Osmosis. Bila larutan elektrolit yang pe-
kat disuntikkan ke dalam arteri yang menyuplai hipota-
lamus, neuron ADH yang terdapat di dalam nukleus su-
praoptik dan paraventrikular segera menjalarkah impuls
ke kelenjar hipofisis posterior agar melepaskan banyak
ADH ke dalam sirkulasi darah, kadang-kadang pening-
katan sekresi ADH dapat mencapai 20 kali dari normal.
Sebaliknya, penyuntikkan larutan yang encer ke dalam
arteri akan menyebabkan penghentian impuls sehingga
sekresi ADH hafnpir terhenti sama sekali. Jadi, dalam
waktu beberapa menit saja, konsentrasi ADH dalam cair-
an tubuh dapat berubah dari sedikit menjadi banyak, atau
sebaliknya.
Cara pengaturan sekresi ADH oleh konsentrasi osmo-
tik cairan ekstrasel masih belum diketahui secara tepat.
Namun, di suatu tempat di hipotalamus atau di dekat
hipotalamus, terdapat reseptor neuron yang sudah dimo-
difikasi yang disebut osmoreseptor. Bila cairan ekstrasel
menjadi terlalu pekat, cairan akan ditarik dengan cara
osmosis keluar dari sel osmoreseptor, sehingga ukuran-
nya berkurang dan menimbulkan sinyal saraf yang tepat
di dalam hipotalamus agar menghasilkan sekresi ADH
tambahan. Sebaliknya, bila cairan ekstrasel menjadi ter-
976 UNIT XMndokrinologi
lalu encer, air bergerak dengan cara osmosis ke arah yang
berlawanan, yaitu masuk ke dalam sel, dan menurunkan
sinyal untuk sekresi ADH. Walaupun beberapa peneliti
meyakini letak osmoreseptor di dalam hipotalamus itu
sendiri (bahkan mungkin di dalam nukleus supraoptik
sendiri), peneliti lainnya meyakini bahwa osmoreseptor
terletak di dalam organum vaskulosum, suatu struktur
kaya pembuluh darah yang terletak di ventrikel ketiga
pada dinding anteroventralnya.
Tanpa menghiraukan mekanismenya, cairan tubuh
yang pekat akan merangsang nukleus supraoptik, sedang-
kan cairan tubuh yang encer akan menghambatnya. Ter-
dapat sistem pengaturan umpan balik yang dapat menga-
tur tekanan osmotik total cairan tubuh.
Penjelasan lebih lanjut mengenai peran ADH dalam
mengatur fungsi ginjal dan osmolalitas cairan tubuh telah
dijelaskan di Bab 28.
Efek Vasokonstriktor dan
Penekan dari ADH, dan Peningkatan
Sekresi ADH yang Disebabkan oleh
Volume Darah yang Rendah
Karena dengan konsentrasi ADH yang sangat kecil saja
dapat menyebabkan peningkatan penahanan air oleh gin-
jal, konsenhasi ADH yang lebih tinggi mempunyai efek
yang kuat untuk menyebabkan konstriksi arteriol di selu-
ruh tubuh sehingga meningkatkan tekanan arteri. Karena
alasan inilah, ADH mempunyai nama lain, yaitu vaso-
presin.
Salah satu rangsangan yang menyebabkan sekresi
ADH menjadi kuat adalah penurunan volume darah. Ke-
adaan ini terjadi secara hebat terutama saat volume darah
turun 15 sampai 25 persen, atau lebih; kecepatan sekresi
kadang-kadang meningkat sampai 50 kali dari normal.
Penyebabnya adalah sebagai berikut.
Atrium mempunyai reseptor regangan yang dieksitasi
oleh pengisian yang berlebihan. Bila reseptor regangan
ini tereksitasi, reseptor akan mengirimkan sinyal ke otak
agar menghambat sekresi ADH. Sebaliknya, bila reseptor
tidak tereksitasi akibat pengisian yang tidak penuh, akan
terjadi proses yang berlawanan, yaitu peningkatan sekresi
ADH yang sangat besar. Penurunan regangan baroresep-
tor di daerah karotis, aorta, dan paru juga merangsang
sekresi ADH. Untuk keterangan yang lebih rinci menge-
nai mekanisme umpan balik tekanan-volume darah ini,
lihat Bab 28.
Hormon Oksitosik
Oksilosin Menyebobkqn Konlroksi podo Ulerus
yong Homil. Hormon oksitosin, sesuai dengan namanya,
sangat kuat merangsang uterus yang hamil, terutama pada
akhir kehamilan. Oleh karena itu, banyak ahli kebidanan
yang meyakini bahwa hormon ini setidaknya berperan se-
bagian dalam persalinan bayi. Hal ini ditunjang dengan
fakta-fakta berikut: (1) Pada hewan yang hipofisisnya
telah dipotong (hipofisektomi), lama waktu persalinan-
nya memanjang, menunjukkan adanya kemungkinan efek
dan Reproduksi
oksitosin selama proses pelahiran. (2) Jumlah oksitosin
dalam plasma meningkat selama persalinan, terutama
pada akhir persalinan. (3) Perangsangan serviks pada he-
wan yang hamil membangkitkan sinyal saraf yang berja-
lan menuju hipotalamus dan menyebabkan peningkatan
sekresi oksitosin. Efek ini dan mekanisme yang mungkin
membantu persalinan ini akan dibicarakan di Bab 82.
Oksitosin Membontu Pengeluoron Air Susu Me-
lolui Poyudoro. Oksitosin juga berperan sangat penting
dalam proses laktasi-suatu peran yang jauh lebih dipa-
hami daripada peran oksitosin dalam persalinan. Pada saat
laktasi, oksitosin menyebabkan timbulnya pengiriman air
susu dari alveoli ke duktus payudara sehingga dapat di-
isap oleh bayi.
Mekanismenya adalah sebagai berikut: Stimulus isap-
an pada puting susu menimbulkan sinyal yang dijalarkan
melalui saraf sensorik ke neuron oksitosin yang ada di
dalam nukleus paraventrikular dan supraoptik di hipota-
lamus, yang menyebabkan timbulnya pelepasan oksitosin
oleh kelenjar hipofisis posterior. Selanjutnya oksitosin
diang\ut oleh darah ke payudara untuk menimbulkan
kontraksi sel mioepitel yang terletak di luar dan untuk
membentuk kisi-kisi di sekitar alveoli kelenjar payudara.
Dalam waktu kurang dari satu menit sesudah pengisapan
dimulai, air susu mulai mengalir. Mekanisme ini disebut
sebagai pengaliran susu (milk letdown) atau ejel<si susu
(milk ejection). Proses ini akan dibicarakan di Bab 82 se-
hubungan dengan proses laktasi.
Kepustakaan
Antunes-Rodrigues J, de Castro M, Elias LL, et al; Neuroendo-
crine control of bodyfluid metabolism. Physiol Rev 84:169,
2004.
Besser GM, Thorner MO: Comprehensive Clinical Endocrinol-
ogy, jrd ed. Philadelphia: Mosby, Elsevier Science Limited,
2002.
Burbach JP, Luckman SM, Murphy D, Gainer H: Gene regu-
lation in the magnocellular hypothalamoneurohypophysial
syslem. Physiol Rev 81; 1 197, 2001.
Butler AA, Le Roith D: Control of growth by the somatropic
axis: growth hormone and the insuline-like growth fac-
tors have related and independent roles. Annu Rev Physiol
63:141,2001.
Cunlmings DE, Merriam GR; Growth hormone therapy in
adults. Annu Rev Med 54:513, 2003.
Dattani M, Preece M: Growth hormone defciency and related
disorders: insights into causation, diagnosis, and treatment.
Lancet 363:1977, 2004.
Dunn AJ, Swiergiel AH, Palamarchouk V: Brain circuits in-
volved in c orticotropin-releasing factor-norepinephrine in-
teractions during sress. Ann N Y Acad Sci 1018 25, 2001.
Edmondson SR, Thumiger SP, Il/erther GA, IVraight CJ: Epider-
mal homeostasis: the role of the growth hormone and insu-
line-like growthfactor systems. Endou Rey 24:737, 2003.
Eugster EA, Pescovitz OH: Gigantism. J Clin Endocrinol Metab
84:4379, 1999.
Freeman ME, Kanyicska B, Lerant A, Nagy G. Prolactin: struc-
ture, function, and regulation o/ secretion. Physiol Rev
80: t 523, 2000.
 BAB 75 Hormon-Hormon Hipofisis dan Pengaturannya ole;h Hipotalamus
Gimpl G, Fahrenholz F: The oxytocin receptor system: struc-
ture, function, and re gulation. Physiol Rev I I ; 629, 2 00 t.
Goldspink G: Age-related muscle loss and progressive dysfunc-
tion in mechanosensitive growth factor signaling. Ann N Y
Acad Sci 1019:294, 2004.
Isley IYL: Growth hormone therapy for adults: not ready for
prime time? Ann Intern Med I 37: 190, 2002.
Larsen PR. Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS: Ifiilliams
Textbook of Endocrinolog, 10th ed. Philadelphia: IIB
Saunders,2003.
Lohmeier TE: Neurohypophysial hormone. Am J Physiol Regul
Integr Comp Physiol 285 : R7 I 5, 2003.
Longo VD, Finch CE: Evolutionary medicine; from dwarf model
systems to healthy centenarians? Science 299; l 3,12, 2003.
977
Moenter SM, Defazio M, Straume M, Nunemaker CS: Steroid
regulation ofGnRH neurons. Ann N Y Acad Sci 1007:143,
2003.
Murray RD: Adult growth hormone replacement: current under-
standing. Cun Opin Pharmacol 3.642,2003.
Nielsen S, Frokiaer J, Marples D, et al: Aquaporins inthe kidney:
from molecules to medicine. Physiol Rev 82:205, 2002
Paisley AN, Trainer PJ: Medical treatment in acromegaly. Curr
'Opin Pharmacol 3.672, 2003.
Stricker EM, Sved AF: Controls of vasopressin secretion and
thirst: similarities end dissimilarities in signals. Physiol Be-
hav 77:731, 2002
 B, A', S 76
Hdrmoh' Metab,olik Tiroid

Keler,rjar tiroid, terletak tepat di bawah laring pada

kedua sisi dan sebelah anterior trakea, merupakan
salah satu kelenjar endokrin terbesar, normalnya me-
miliki berat 15 sampai 20 gram pada arang dewasa.
Tiroid menyekresikan dua fitracam hormonutama,
(\)
yekrli titahsin dat tr;;oaofiranin {IJ. Kedua hor-
rnon ini sangat meningkatkan kecepatan metabolisme
tubuh, Kekurangan total sekresi titcid biasanye me-
nyebab:kan psff]rrrilan lceeepatan metabolisme basal kira-kira 40 sampai 50 persen
dibarvalr,normal, dan bila kelebihan sekresi tiroid sangat hebat dapat meningkaikan
liecepatan vnstabslisme basal sampai setinggi 60 sampai 100 persen di atas Ronnal.
Sekresi kete,Aja{,tfuoid terutama diatur oleh hormon perangsctng:tirsid {TSN) ywlg
disekresi oleh kelenjar hipofisis anterior.
Kelenjartiroid juga menyekresikan kalsitonin, hormon yang penting bagi metabo-
lisme kalsiumr yang akan dibicarakan lebih la4jut di Bab 79
Tujuan bab ini adalah untuk membicarakan pembenrukan dan sekresi hormon
tiroid. fungsi metabolisme dan pengaluran sekresinya.

, , '. S| sis dan $ekr'esi Hormon Metabolik Tiroid

, ., , Kira*ira93 persen honnon-hormon aktif metabolisme yang disekresikan oleh kelen-
,,,,,,
'' ,'' I r, ' jartiroi{adalahtirotcsindan7persenadalah triiodoliranin Akantetapi,hampirsemua
'. I ,,' , -,, iirg'ksin'.a*nirnya akan diubah menjadi triiodotironin di dalam jaringan, *ehingga se-
:', : ':, cara'fungsional keduanya bersifat penting. Secara kualitati{ fungsi kedua,hormon
, ' ' 'i safila, te!*pi:lng4uanya berbeda dalam kecepatan dan intensitas kerjanya. Triiodo-
,, ,, :,. .' tironin,kira-kira empat kali lebih kuat daripada tiroksin, rarnun jumlahnya di dalam
r, , ' ',',' '.,,.,'',darah,jffi lsbrh sedikit dan keberadaannya di dalam darah jauh lebih singkat daripada
tiroksin.

''" 'i'--;*olomi Fisiologi Kelenjqr Tiroid. Seperti tampak pada Gambar,?,6*1, kelenjar
,,-,i,..j,,,,.,..,,1!,1oid.@ri atas banyak sekalifotikel-f,otiket yary tertutup {diametemya,antara 100
.,,. ,",,.,.-:- isarnpai,S00,miki.ometell yang dipenuhi dengan bahan sekretorik yang disebut kotaid
,
,.',

dan dibatasirolebsel-sel epitel lcuboidygngmengeluarkan kornonnya ke bagian,folikel

,,,,,,,,, ,, ,,,r,,,,,,,,,,,,, itl{.Uasur adari toloid aAalah glikoprote inriroglobulir besar,yang *ing*doag

masuk ke da foliketr,,hotmon itu harus diabsorbs,i kembali melalui epitel {blikl

ke dalam darah" sebelum dapat berfungsi dalam rubuh. Setiap menitnya jumlah aliran
darah di dalam kelenjar tiroid kira-kira lima kati lebih besar daripada berat kelenjar
tiroid iru sendiri, yung *.*pukan suplai darah yang sama besarnya dengan bugiun
lain dalam ruUun, a"nEun pengecualian korteks aaren"ul.

978
 BAB
Sel-sel epitel kuboid
Sel-sel darah merah
GAMBAR 76-1. Gambaran mikroskopik kelenjar tiroid, memperli-
hatkan sekresi tiroglobulin ke dalam folikelJolikel.
Yodium Dibutuhkan
untuk Pembentukan Tiroksin
Untuk membentuk tiroksin dalam jumlah nonnal, setiap
tahunnya dibutuhkan kira-kira 50 mg yodium yang ditelan
dalam bentuk iodida, atau kira-kira I mg/minggu. Agar
tidak terjadi defisiensi yodium, garam dapur yang umum
dipakai diiodisasi dengan kira-kira I bagian natrium iodi-
da untuk setiap 100.000 bagian natrium klorida.
Nosib lodido yong Ditelon. Iodida yang ditelan per
oral akan diabsorbsi dari saluran cerna ke dalam darah
dengan pola yang kira-kira mirip dengan klorida. Bia-
sanya, sebagian besar iodida tersebut dengan cepat di-
keluarkan oleh ginjal, tetapi hanya setelah kira-kira satu
perlimanya dipindahkan dari sirkulasi darah oleh sel-sel
kelenjar tiroid secara selektif dan dipergunakan untuk sin-
tesis hormon tiroid.
Pompa lodida
(Penjerata n [Trappingl lodida)
Tahap pertama pembentukan hormon tiroid, seperti yang
tampak pada Gambar 76-2, adalah pengangkutan iodida
T. Sekresi
76 Hormon Metabolik Tiroid 979
dari darah ke dalam sel-sel dan folikel kelenjar tiroid.
Membran basal sel tiroid mempunyai kemampuan yang
spesifik untuk memompakan iodida secara aktif ke ba-
gian dalam sel. Kemampuan ini disebut penjeratan iodi-
da (iodide trapping). Pada kelenjar tiroid yang normal,
pompa iodida dapat memekatkan iodida kira-kira 30 kali
dari konsentrasinya di dalam darah. Bila kelenjar tiroid
menjadi sangat aktif, maka rasio konsentrasi tadi dapat
meningkat sampai 250 kali dari nilai tersebut. Kecepatan
penjeratan iodida oleh tiroid dipengaruhi oleh beberapa
faktor, yang paling penting adalah konsentrasi TSH; TSH
merangsang pompa iodida dan hipofisektomi sangat me-
ngurangi aktivitas pompa iodida di sel tiroid.
Tiroglobulin dan Proses Kimia
Pembentukan Tiroksin
dan Triiodotironin
Pembentukon dqn Sekresi Tiroglobulin oleh Sel-
Sel Tiroid. Seperti tampak pada Gambar 76-2, sel,sel
kelenjar tiroid merupakan sel kelenjar khas yang menye-
kresi-protein. Retikulum endoplasma dan alat Golgi men-
sintesis dan menyekresi molekul glikoprotein besar yang
disebut tiroglobulin dengan berat molekul 335.000 ke
dalam folikel.
Setiap molekul tiroglobulin mengandung sekitar 70
asari amino tirosin, dan tiroglobulin merupakan substrat
utama yang bergabung dengan iodida untuk memben-
tuk hormon tiroid. Jadi, hormon tiroid terbentuk dalam
molekul tiroglobulin. Hormon tiroksin dan triiodotironin
dibentuk dari asam amino tirosin, yang merupakan sisa
bagian dari rnolekul tiroglobulin selama sintesis hormon
tiroid dan bahkan sesudahnya sebagai hormon yang di-
simpan di dalam koloid folikular.
Oksidosi lon lodidq. Tahap peftama yang penting
dalam pembentukan hormon tiroid adalah perubahan
ion iodida menjadi bentuk yodium yang teroksidasi, bajk
yodium awal (nascent iodine) (I") atau l3-, yang selanjut-
nya mampu langsung berikatan dengan asam amino tiro-
sin. Proses oksidasi yodium ini ditingkatkan oleh enzim
l2
l;?:"{+ lodinasi
Tc dan
penggan-
daan
GAMBAR 76-2. Mekanisme selular tiroid
untuk pengangkutan yodium, pembentukan
tiroksin dan triiodotironin dan pelepasan
tiroksin dan triiodotironin ke dalam darah.
MlT, monoiodotirosin; DIT, diiodotirosin; 7.,
triiodotironin; To, tiroksin; Tu, tiroglobulin.
980 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi

e dan penyertany a hi dr o g en p er o /<s i d as e, y ang

p ero ks i d as
menyediakan suatu sistem yang kuat yang mampu meng-
oksidasi iodida. Enzim peroksidase terletak di bagian api-
kal membran sel atau melekat pada membran sel, sehingga
menempatkan yodium yang teroksidasi tadi di dalam sel
tepat pada tempat molekul tiroglobulin mula-mula dike-
luarkan dari alat Golgi dan melalui membran sel masuk
ke dalam tempat penyimpanan koloid kelenjar tiroid. Bila
sistem peroksidase ini terhambat, atau secara herediter ti-
dak terdapat di dalam sel, maka kecepatan pembentukan
hormon tiroid turun sampai nol.
Proses Yodinosi Tirosin don Pembentukon Hor-
mon Tiroid-"Proses Orgonifikosi" Tiroglobulin.
Pengikatan yodium dengan molekul tiroglobulin disebut
organifkasi tiroglobulin. Bahkan sewaktu masih dalam
bentuk molekul, yodium yang sudah teroksidasi ini akan
berikatan langsung tetapi sangat lambat dengan asam ami
no tirosin. Di dalam sel-sel tiroid, yodium yang teroksi-
dasi itu berasosiasi dengan enzim iodinase (Gambar 76-
2) yang menyebabkan proses di atas dapat berlangsung
selama beberapa detik atau beberapa menit. Oleh karena
itu, dengan kecepatan yang hampir sama dengan kecepat-
an pelepasan molekul tiroglobulin dari alat Golgi, atau se-
perti waktu disekresikan melalui bagian apikal membran
sel ke dalam folikel, yodium akan berikatan dengan kira-
,n cooH
lodinase
kira seperenam bagian dari asam amino tirosin yang ada
di dalam molekul tiroglobulin.
G ambar 7 6 -3 m enunj ukkan urutan tahap pros e s iodina-
si tirosin dan tahap akhir pembentukan dua hormon tiroid
yang penting, tiroksin dan triiodotironin. Tirosin mula-
mula diiodisasi menjadi monoiodotirosin dan selanjutnya
menjadi diiodotirosin Kemudian, selama beberapa menit,
beberapa jam, dan bahkan beberapa hari berikutnya, ma-
kin lama semakin banyak sisa diiodotirosin yang saling
bergandengan (coupling) satu sama lainnya.
Hasil dari reaksi penggandengan ini adalah terben-
tuknya molekul tiroksin yang tetap merupakan bagian
dari molekul tiroglobulin. Atau dapat juga terjadi peng-
gandengan satu molekul monoiodotirosin dengan satu
molekul diiodotirosin sehingga terbentuk triiodotironin,
yang merupakan kira-kira satu perlima dari jumlah hor-
mon akhir.
Penyimponon Tiroglobulin. Kelenlar tiroid berbeda di
antara kelenjar endokrin lainnya dalam hal kemampuan-
nya menyimpan se.iumlah besar hormon. Sesudah hormon
tiroid disintesis, setiap molekul tiroglobulin mengandung
sampai 30 moiekul tiroksin, dan rala-rata terdapat sedikit
molekul triiodotironin. Dalam bentuk ini, hormon tiroid
disimpan di dalam folikel dalam jumlah yang cukup un-
tuk menyuplai tubuh dengan kebutuhan normal hormon
tiroid selama 2 sampai 3 bulan. Oleh karena itu, bila sinte-
sis hormon tiroid berhenti, efek fisiologis akibat defisiensi
hormon tersebut belum tampak untuk beberapa bulan.

\_/"H2-cHNH2 -
lz + Ho
Pelepasan Tiroksin dan
Triiodotironin dari Kelenjar Tiroid
Tiroglobulin sendiri tidak dilepaskan ke dalam darah
yang bersirkulasi dalam jumlah yang bermakna; justru,
pada awalnya tiroksin dan triiodotironin harus dipecah
dari molekul tiroglobulin, dan selanjutnya hormon bebas
ini dilepaskan. Proses ini berlangsung sebagai berikut:
l: Permukaan apikal sel-sel tiroid menjulurkan pseudopo-
Ho cooH
< U ,\"r,-"^NH2- dia mengelilingi sebagian kecil koloid sehingga terben-
tukvesikel pinositik yang masuk ke bagian apeks sel-sel
I
ffiffi
Monoiodotirosin+ Diiodotirosin ---''
tiroid. Kemudian lisosom pada sitoplasma sel segera
bergabung dengan vesikel-vesikel ini untuk membentuk
-,*w
vesikel-vesikel digestif yang mengandung enzim-enzim
t_t_ pencernaan yang berasal dari lisosom yang sudah bercam-
r"--O-"--scH2-cHNH2-cooH pur dengan bahan koloid tadi. Beragam prote as e yang ada
di antara enzim-ervim ini akan mencemakan molekul-
l- molekul tiroglobulin dan akan melepaskan tiroksin dan
*'* triiodotironin dalam bentuk bebas. Kedua honnon bebas
Diiodotirosin + Diiodotirosin
ini selanjutnya akan berdifusi melewati bagian basal sel-

,"p" tlcH2-.HNH2-
sel tiroid ke pembuluh-pembuluh kapiler di sekelilingnya.
l- Jadi, dengan demikian hormon tiroid dilepaskan ke dalam
cooH darah.
Kira'kira tiga perempat dari tirosin yang telah diio-
'
I -^., -- -'*
ffi#ffii"dffi dinasi di dalam tiroglobulin tidak akan pernah menjadi
homon tiroid tetapi akan tetap sebagai monoiodotirosin
GAMBAR 76-3. Proses kimia pembentukan tiroksin dan triio- atau diiodotirosin. Selama terjadinya proses pencemaan
dotironin. molekul-molekul tiroglobulin untuk melepaskan tiroksin
 BAB 76 Hormon Metabolik Tiroid
dan triiodotironin, tirosin yang sudah mengalami iodinasi
ini juga dilepaskan dari sel-sel tiroid. Akan tetapi, tirosin
tidak disekresikan ke dalam darah. Sebaliknya, dengan
bantuan enzim deiodinase, yodium dilepaskan dari tiro-
sin sehingga akhimya membuat semua yodium ini cukup
tersedia di dalam kelenjar kembali untuk membentuk hor-
mon tiroid tambahan. Pada kelainan kongenital yang ti-
dak memiliki enzim deiodinase, banyak orang sering kali
mengalami defi siensi yodium irkibat gagalnya pembentuk-
an kembali proses tersebut.
Kecepolon Sekresi Tiroksin don Triiodotironin
Horion. Kira-kira 93 persen hormon tiroid yang dilepas-
kan oleh kelenjar tiroid biasanya adalah tiroksin dan
hanyaT persen adalah triiodotironin. Akan tetapi, selama
beberapa hari berikutnya, separuh dari tiroksin secara
perlahan dideiodinasi untuk membentuk triiodotironin
tambahan. Oleh karena itu, hormon yang akhirnya diang-
kat dan dipergunakan oleh jaringan terutama adalah tri-
iodotironin, dengan jumlah total kira-kira 35 mikrogram
triiodotironin per hari.
Pengangkutan Tiroksin
dan Triiodotironin ke Jaringan
Pengikoton Tiroksin don Triiodotironin dengon
Protein Plosmo. Sewaktu memasuki darah,99 persen
trroksin dan triiodotironin segera berikatan dengan be-.
berapa protein plasma, yang semuanya disintesis oleh
hati. Tiroksin dan triiodotironin ini terutama berikatan
dengan globulin pengikatiiroksin, tetapi dalam jumlah
yang lebih sedikit dengan prealbumin pengikat-tiroksin
dan albumin.
Tiroksin don Triiodotironin Dilepos Lombot ke
Sel-Sel Joringon. Oleh karena besamya afinitas protein
pengikat-plasma terhadap hormon tiroid, maka hormon
ini-khususnya, tiroksin-sangat lambat dilepaskan ke
sel jaringan. Kira-kira setiap 6 hari, setengah dari jumlah
tiroksin yangada di dalam darah dilepaskan ke dalam sel-
seljaringan, sedangkan setengah dari triiodotironin-oleh
karena afinitasnya rendah-dilepaskan ke dalam sel-sel
kira-kira t hari.
Sewaktu memasuki sel, sekali lagi hormon tiroksin
dan triiodotironin ini berikatan dengan protein intrasel,
tiroksin berikatan lebih kuat daripada triiodotironin. Oleh
karena itu, kedua hormon sekali lagi disimpan, namun
kali ini di dalam sel-sdl targetnya sendiri, dan kedua hor-
mon ini dipakai secara lambat selama berhari-hari atau
berm inggu-minggu.
Hormon Tiroid Mempunyoi Onset yong Lombot
don Moso Kerjo yong [omo. Sesudah penyuntikan
tiroksin dosis besar pada manusia, maka selama dua sam-
pai tiga hari tidak tampak efek pada kecepatan metabo-
lisme, sehingga hal ini menggambarkan adanya periode
latenyang lama sebelum terjadi aktivitas tiroksin. Sekali
981
t,
fi+i0
IE
o
o
.cl
o
E+s
o-
=o
.o
IE
c.l
=0
(E
J 20
Hari
GAMBAR 76-4. Perkiraan pemanjangan efek pada taju metabo-
Iik basal yang disebabkan oleh pemberian hormon tiroksin dosis
besar.
aktivitas tiroksin, maka secara progresif aktivitas itu
akan meningkat dan dalam waktu l0 sampai 12hari akan
mencapai keadaan maksimum, seperti yang tampak pada
Gambar 76-4. Sesudah itu, aktivitasnya menurun dengan
waktu paruh kira-kira 15 hari. Beberapa bagian aktivitas-
nya akan menetap selama 6 minggu sampai 2 bulan sesu-
dahnya.
Kerja triiodotironin timbul kira-kira empat kali lebih ce-
pat daripadakerjatiroksin, dengan periode laten yang sangat
singkat yakni antara 6 sampai 12 jam dan aktivitas selular
yang maksimal akan timbul dalam waktu 2 sampai 3 hari.
Sebagian besar periode laten dan periode pemanjang-
an kerja hormon-hormon ini disebabkan oleh pengikatan
hormon ini dengan protein yang ada di dalam plasma dan
sel-sel jaringan, yar'g kemudian diikuti dengan pelepasan
lambat. Akan tetapi, kita akan lihat dalam diskusi beri-
kutnya bahwa sebagian periode laten juga timbul sebagai
akibat dari cara hormon berfungsi di dalam sel itu sendiri.
Fungsi Fisiologis Hormon Tiroid
Hormon Tiroid Meningkatkan
Transkripsi Sejumlah Besar Gen
Efek yang umum dari hormon tiroid adalah untuk meng-
aktifkan transkripsi inti sejumlah besar gen (Gambar 76-
5). Oleh karena itu, sesungguhnya di semua sel tubuh,
sejumlah besar enzim protein, protein struktural, protein
transpor, dan zat lainnya akan disintesis. Hasil akhirnya
adalah peningkatan menyeluruh aktivitas fungsional di
seluruh tubuh.
Kebonyokon Tiroksin yong Disekresi oleh Tiroid
Dikonversi Menjodi Triiodotironin. Sebelum bekerja
pada gen untuk meningkatkan transkripsi genetik, satu
ion yodium dipindahkan dari hampir semua tiroksin, se-
hingga membentuk triiodotironin. Reseptor hormon tiroid
intrasel mempunyai afinitas yang sangat tinggi terhadap
triiodotironin. Akibatnya, lebih dari 90 persen molekul
982 U NIT XMndokrinologi dan Reproduksi

;. , :ll.(^:-;

i. sitoPlasma

GAMBAR 76-5. Pengaktif-

an hormon tiroid pada sel
target. Tiroksin (T) dan tri-
iodotironin (T) siap berdifusi
melalui membran sel. Ke-
banyakan To mengalami de-
iodinasi membentuk yang
\,
be ri nte raks i d eng an res e ptor
hormon tiroid, membentuk
ikatan sebagai heterodimer
dengan reseptor retinoid X,
gen yang merupakan ele-
men respons hormon tiroid.
Hal ini menyebabkan pening-
katan atau penurunan trans-
kripsi gen yang menimbul-
kan pembentukan protein,
sehingga menghasilkan res- tAliran darah ke jaringan lNa*-K*-ATPase
pons hormon tiroid sel. Pada tFrekuensi denyut jantung tKonsumsi 02
tKekuatan jantung lAbsorpsi glukosa
gambar ini ditunjukkan kerja
t Pernapasan 1 Glukoneogenesis
hormon tiroid pada sel dari tGlikogenolisis
berbagai sistem. mRNA, t Lipolisis
asam ribonukleat mesenger. tSintesis protein
IBMR

hormon tiroid yang akan berikatan dengan reseptor adalah

triiodotiron in
Hormon Tiroid Mengoktivosi Resepior lnti Sel.
Reseptor-reseptor hormon tiroid melekat pada untaian
genetik DNA atau terletak berdekatan dengan rantai ge-
netik DNA. Reseptor hormon tiroid biasanya membentuk
heterodimer dengan reseptor retinoid X (RXR) pada ele-
men respons hormon tiroidyang spesifik pada DNA. Saat
berikatan dengan hormon tiroid, reseptor menjadi aktif
dan mengawali proses transkripsi. Kemudian dibentuk se-
jumlah besar tipe RNA nessen ger yang berbeda, yang ke-
mudian dalam beberapa menit atau beberapa jam diikuti
dengan translasi RNA pada ribosom sitoplasma untuk
membentuk ratusan tipe protein yang baru. Akan tetapi,
tidak semua protein meningkat dengan persentase yang
sama-beberapa protein hanya sedikit dan yang lain se-
dikitnya sebesar enam kali lipat. Diyakini bahwa sebagian
besar kerja hormon tiroid dihasilkan dari fungsi enzimatik
dan fungsi lain dari protein yang baru ini.
Hormon Tiroid Meningkotkon
Aktivitqs Metobolik Selulqr
Hormon tiroid meningkatkan aktivitas metabolisme ham-
pir seluruh jaringan tubuh. Bila sekresi hormon ini banyak
sekali, maka kecepatan metabolisme basal meningkat
sampai setinggi 60 sampai 100 persen di atas nilai nor-
mal. Kecepatan penggunaan makanan sebagai energi juga
sangat meningkat. Walaupun kecepatan sintesis protein
pada saat itu juga meningkat, pada saat yang sama, ke-
cepatan katabolisme protein juga meningkat. Pada orang
muda kecepatan peftumbuhan sangat dipercepat. Proses
mental menjadi tereksitasi, dan aktivitas banyak kelenjar
endokrin lainnya sering kali juga meningkat.
Hormon Tiroid Meningkolkon Jumloh don Akti-
vitos Sel Mitokondrio. Bila seekor binatang diberi baik
tiroksin ataupun triiodotironin, maka ukuran maupun
jumlah mitokondria di sebagian besar sel tubuh binatang
tersebut akan meningkat. Lebih lanjut, seluruh daerah
-
BAB 76 Hormon Metabolik Tiroid
perrnukaan membran mitokondria meningkat hampir ber-
banding langsung dengan peningkatan laju metabolisme
seluruh sel binatang. Oleh karena itu, salah satu fungsi
tiroksin yang utama adalah meningkatkan jumlah dan
aktivitas mitokondria, yang selanjutnya meningkatkan
kecepatan pembentukan adenosin trifosfat (ATp) untuk
membangkitkan fungsi selular. Akan tetapi, peningkatan
jumlah dan aktivitas mitokondria dapat merupakan hasil
dari peningkatan aktivitas sel serta sebagai penyebab pe-
ningkatan aktivitas sel tersebut.
Hormon Tiroid Meningkotkon Tronspor Aklif lon-
lon Melolui Membron Sel. Salah satu enzim yang
aktivitasnya meningkat sebagai respons terhadap hormon
tiroid adalah Na*-K*-ATPase. Na*-Kn-ATpase ini selan-
jutnya meningkatkan kecepatan transpor baik ion natrium
mapun kalium melalui membran sel di beberapa jaringan.
Karena proses ini mempergunakan energi dan mening-
katkan jumlah panas yang dibentuk di dalam tubuh, telah
diduga bahwa proses ini mungkin merupakan salah satu
mekanisme peningkatan kecepatan metabolisme tubuh
oleh hormon tiroid. Sesungguhnya, homon tiroid .juga
menyebabkan membran sel dari sebagian besar sel men-
jadi mudah dilewati oleh ion natrium, yang selanjutnya
akan mengaktifkan pompa natrium dan lebih jauh lagi
meningkatkan pembentukan panas.
Efek Hormon Tiroid pada Pertumbuhan
Hotmon tiroid mempunyai efek yang umum dan efek
yang spesifik terhadap pertumbuhan. Contohnya, sebenar-
nya sudah sejak lama diketahui bahwa hormon tiroid ber-
guna untuk menimbulkan perubahan metamorfosis kece-
bong menjadi katak.
Pada manusia, efek hormon tiroid terhadap peftumbuh-
an lebih nyata terutama pada masa peftumbuhan anak-
anak. Pada pasien hipotiroidisme, kecepatan pertumbuhan
menjadi sangat tertinggal. Pada pasien hipertiroidisme,
sering kali terjadi pertumbuhan tulang yang sangat ber-
lebihan, sehingga anak tadi menjadi lebih tinggi daripada
anak lainnya. Akan tetapi, fulang juga menjadi matang
lebih cepat dan pada umur yang muda epifisisnya sudah
menutup, sehingga lama pertumbuhan lebih singkat dan
tinggi badan akhir semasa dewasa mungkin malahan lebih
pendek.
Efek yang penting dari hormon tiroid adalah mening-
katkan pertumbuhan dan perkembangan otak selama ke-
hidupan janin dan bebeiapa tahun pertama kehidupan pas-
calahir. Bila janin tidak dapat menyekresi hormon tiroid
dalam jumlah cukup, maka pertumbuhan dan pematangan
otak sebelum dan sesudah bayi itu dilahirkan akan sangat
terbelakang dan otak tetap berukuran lebih kecil daripada
normal. Bila tidak diberi pengobatanyangspesifik dengan
hormon tiroid selama beberapa hari atau beberapa m inggu
sesudah dilahirkan, maka anak akan mengalami keterbe-
lakangan mental yang menetap selama hidupnya. Kelain-
an ini akan dibicarakan secara lebih lengkap di bab ini.
983
Efek Hormon Tiroid pada
Mekanisme Tubuh yang Spesifik
Efek podo Melobolisme Korbohidrol. Hormon
tiroid merangsang hampir semua aspek metabolisme kar-
bohidrat, termasuk penggunaan glukosa yang cepat oleh
sel, meningkatkan glikolisis, meningkatkan glukogenesis,
meningkatkan kecepatan absorpsi dari saluran cerna, dan
bahkan juga meningkatkan sekresi insulin dengan hasil
akhirnya adalah efeknya terhadap metabolisme karbohi-
drat. Semua efek ini rnungkin disebabkan oleh naiknya
seluruh enzim akibat hormon tiroid.
Efek podo Metobolisme Lemok. pada dasarnya
semua aspek metabolisme lemak juga ditingkatkan di
bawah pengaruh hormon tiroid. Secara khusus, lemak se-
cara cepat diangkut darijaringan lemak, yang menurunkan
cadangan lemak tubuh lebih besar daripada hampir selu-
ruh elemen jaringan lain. Hormon tiroid juga meningkat-
kan konsentrasi asam lemak bebas di dalam plasma dan
sangat mempercepat oksidasi asam lemak bebas oleh sel.
Efek pada Plasma dan Lemak Hali. Meningkatnya
hormon tir oid
m e nur un kan kons entras i ko lestero l, fosfo-
lipid, dan trigliserida dalam darah, walaupun sebenamya
hotmon ini juga meningkatkan asam lemak bebas. Seba-
liknya, menurunnyq sekresi tiroid sangat meningkatkan
konsentrasi kolesterol, fosfolipid, dan trigliserida plasma
dan hampir selalu menyebabkan pengendapan lemak se-
cara berlebihan di dalam hati. Sangat meningkatnya jumlah
lipid dalam sirkulasi darah pada pasien hipotiroidisme yang
lama sering kali dihubungkan dengan timbulnya ateroskle-
rosis berat, yang telah dibicarakan di Bab 68.
Salah satu mekanisme penurunan konsentrasi koles-
terol plasma oleh hormon tiroid adalah dengan mening-
katkan kecepatan sekesi kolesterol secara bermakna di
dalam empedu sehingga meningkatkan jumlah kolesterol
yang hilang melalui feses. Suatu mekanisme yang mung-
kin terjadi unfuk meningkatkan sekresi kolesterol yaitu
peningkatan jumlah reseptor lipoprotein densitas rendah
yang diinduksi oleh hormon tiroid di sel-sel hati, yang
mengarah kepada pemindahan lipoprotein densitas ren-
dah yang.cepat dari plasma oleh hati dan sekesi koles-
terol dalam lipoprotein ini selanjutnya oleh sel-sel hati.
Meningkotkon Kebutuhon Vitomin. Oleh karena
hormon tiroid meningkatkan jumlah berbagai enzim tu-
buh dan oleh karena vitamin merupakan bagian penting
dari beberapa enzim atau koenzim, maka hormon tiroid
meningkatkan kebutuhan vitamin. Oleh karena itu, bila
sekresi hormon tiroid beriebihan maka dapat timbul de-
fisiensi vitamin relatif, kecuali bila pada saat yang sama
kenaikan kebutuhan vitarnin iru dapat dicukupi.
Meningkoikon Loju Metobolisme Bosol. Oleh
karena hormon tiroid meningkatkan metabolisme seba-
gian besar sel tubuh, maka kelebihan hormon ini kadang-
.kala akan meningkatkan laju metabolisme basal setinggi
60 sampai 100 persen di atas nilai normalnya. Sebaliknya,
-
984 UNIT XMndokrinologi dan Reproduksi
+30
$*zo
I kan salah satu tanda fisik yang sangat peka sehingga para
E*to
oo
c0
,9
.g-
-to
G
o^^
> -zv
5-oo
-40
-45
100 200
Hormon Tiroid (pg/hari)
GAMBAR 76-6. Perkiraan hubungan antara kecepatan sekresi
hormon tiroid (To dan T) per hari dengan besarnya laju metabo-
lisme basal.
bila tidak ada hormon tiroid yang dihasilkan, maka laju
metabolisme basal menurun sampai hampir setengah nilai
normal. Gambar 76-6 menunjukkan perkiraan hubungan
antara suplai hormon tiroid per harinya dan laju meta-
bolisme basal. Agar laju metabolisme basal dapat sangat
tinggi maka hormon ini dibutuhkan dalam jumlah yang
sangat banyak.
Menurunkon Berot Bodon. Bila produksi hormon
tiroid sangat meningkat maka hampir selalu menurunkan
berat badan, dan bila produksinya sangat berkurang maka
hampir selalu timbul kenaikan berat badan; efek ini tidak
selalu terjadi, oleh karena hormon tiroid juga meningkat-
kan nafsu makan, dan keadaan ini dapat meyeimbangkan
perubahan kecepatan metabolisme.
Efek Hormon Tiroid pada Sistem Kardiovaskular
Meningkolkon Aliron Doroh don Curoh Jontung.
Meningkatnya metabolisme jaringan mempercepat pe-
makaian oksigen dan memperbanyak pelepasan jumlah
produk akhir metabolisme dari jaringan. Efek ini menye-
babkan vasodilatasi di sebagian besarjaringan tubuh, se-
hingga meningkatkan aliran darah. Kecepatan aliran darah
di kulit terutama meningkat oleh karena meningkatnya
kebutuhan untuk pembuangan panas dari tubuh. Sebagai
akibat meningkatnya aliran darah, maka curah jantung
juga akan meningkat, sering kali meningkat sampai 60
persen atau lebih di atas normal bila terdapat kelebihan
hormon tiroid dan turun sampai hanya 50 persen dari nor-
mal pada keadaan hipotiroidism e yang sangat berat.
Men ingkatkan Frekuensi Denyut Jantung. Frekuen-
si denyut jantung lebih meningkat di bawah pengaruh
hormon tiroid daripada perkiraan peningkatan curah jan-
tung. Oleh karena itu, hormon tiroid tampaknya mempu-
nyai pengaruh langsung pada eksitabilitas jantung, yang
selanj utnya meningkatkan freku ensi denyut j antun g. Efek
ini sangat penting sebab frekuensi denyut jantung merupa-
klinisi harus dapat menentukan apakah produksi hormon
tiroid pada pasien itu berlebihan atau berkurang.
Meningkatkan Kekuatan Jantung. Pe'ningkatan
aktivitas enzimatik yang disebabkan oleh peningkatan
produksi hormon tiroid tampaknya juga meningkatkan
kekuatan jantung bila sekresi hormon tiroid sedikit ber-
lebih. Keadaan ini analog dengan meningkatnya kekuatan
jantung yang terjadi pada pasien demam ringan dan se-
lama melakukan kerja fisik. Akan tetapi, bila peningkatan
hormon tiroid itu lebih nyata, maka kekuatan otot jantung
akan ditekan oleh karena timbulnya katabolisme yang
berlebihan dalam jangka lama. Sesungguhnya, beberapa
pasien tirotoksikosis yang parah dapat meninggal karena
timbulnya dekompensasi jantung sekunder akibat kegagal-
an miokard dan akibat peningkatan beban jantung karena
meningkatnya curah j anfung.
Tekanan Arteri Normal. Setelah pemberian hormon
tiroid, tekanan arteri r at a- r at a biasany a tetap berada seki-
tar nilai normal. Karena terdapat peningkatan aliran darah
melalui jaringandiantara2 denyut jantung, maka tekanan
nadi menjadi sering meningkat, bersama dengan kenaikan
tekanan sistolik sebesar 10 sampai l5 mmHg pada hiper-
tiroidisme, dan tekanan diastolik akan turun dalam jumlah
yang sama.
Me nin gkolko n Pernoposo n. Meningkatnya kecepat-
an metabolisme akan meningkatkan pemakaian'oksigen
dan pembentukan karbondioksida; efek-efek ini mengak-
tifkan semua mekanisme yang meningkatkan kecepatan
dan kedalaman pernapasan.
Meningkolkon Motililos Soluron Cerno. Selain
meningkatkan nafsu makan dan asupan makanan, seperti
yang telah dibicarakan, hormon tiroid meningkatkan baik
kecepatan sekresi getah pencemaan dan pergerakan salur-
an cema. Hipertiroidisme seringkali menyebabkan diare.
Kekurangan hormon tiroid dapat menimbulkan konstipasi.
Efek Merongsong podo Sistem Sorof Pusot. pada
umumnya, hormon tiroid meningkatkan kecepatan ber-
pikir, tetapi juga sering menimbulkan disosiasi pikiran,
dan sebaliknya, berkurangnya hormon tiroid akan menu-
runkan fungsi ini. Pasien hipertiroid cenderung menjadi
sangat cemas dan psikoneurotik, seperti kompleks ansie-
tas, kecemasan yang sangat berlebihan, atau paranoia.
Efek podo Fungsi Otot. Sedikit peningkatan hormon
tiroid biasanya menyebabkan otot bereaksi dengan kuat,
namun bila jumlah hormon ini berlebihan, maka otot-
otot malahan menjadi lemah oleh karena berlebihannya
katabolisme protein. Sebaliknya, kekurangan hormon
tiroid menyebabkan otot sangat lamban, dan otot tersebut
berelaksasi dengan perlahan setelah kontraksi.
 BAB 76 Hormon Metabolik Tiroid
Tremor Otot. Salah satu gejala yang paling khas dari
hipertiroidisme adalah timbulnya tremor halus pada otot.
Tremor ini bukan merupakan tremor kasar seperti yang
timbul pada penyakit Parkinson atau pada waktu meng-
gigil, sebab tremor ini timbul dengan frekuensi cepat yak-
ni 10 sampai 15 kali per detik. Tremor ini dengan mudah
dapat dilihat dengan cara menempatkan sehelai kertas di
atas jari-jari yang diekstensikan dan perhatikan besamya
getaran kertas tadi. Tremor ini dianggap disebabkan oleh
bertambahnya kepekaan sinaps saraf di daerah medula
yang mengatur tonus otot. Tremor ini merupakan cara
yang penting untuk memperkirakan tingkat pengaruh hor-
mon tiroid pada sistem saraf pusat.
Efek podo Tidur. Oleh karena efek yang melelahkan
dari hormon tiroid pada otot dan sistem saraf pusat, maka
pasien hipertiroid sering kali merasa lelah terus-menerus;
tetapi karena efek eksitasi dari hormon tiroid pada sinaps,
timbul kesulitan tidur. Sebaliknya, somnolen yang berat
merupakan gejala khas hipotiroidisme, diserlai dengan
waktu tidur yang berlangsung selama 12 sampai 14 jam
sshari.
Efek podo Kelenjor Endokrin Loin. Meningkatnya
hormon tiroid meningkatkan'kecepatan sekresi sebagian
besar kelenjar endokrin lain, tetapi hormon ini juga me-
ningkatkan kebutuhan jaringan akan hormon ini. Contoh,
meningkatnya sekresi hormon tiroksin, meningkatkan
kecepatan metabolisme glukosa di seluruh bagian tubuh
dan oleh karena itu meningkatkan kebutuhan insulin yang
diekskresikan oleh pankreas. Selain itu, hormon tiroid
meningkatkan sebagian besar aktivitas metabolisme yang
berkaitan dengan pembentukan tulang dan, akibatnya,
meningkatkan kebutuhan hormon paratiroid. Hormon
tiroid juga meningkatkan kecepatan inaktivasi homon
glukokortikoid adrenal oleh hati. Keadaan ini menyebab-
kan timbulnya peningkatan umpan balik produksi hormon
adrenokortikotropik oleh kelenjar hipofi sis anterior dan,
oleh karena itu juga meningkatkan kecepatan sekresi glu-
kokortikoid oleh kelenjar adrenal.
Efek Hormon Tiroid podo Fungsi Seksuol. Agar
dapat timbul fungsi seksual yang normal, dibutuhkan
sekresi tiroid yang normal. Pada pria, berkurangnya hor-
mon tiroid menyebabkan hilangnya libido, sebaliknya,
sangat berlebihnya hormon ini sering kali menyebabkan
impotensi.
Pada wanita, kekurangan hormon tiroid seringkali
menyebabkan timbulnya menoragia (darah menstruasi
berlebihan) dan polimenore (frekuensi menstruasi lebih
sering). Namun, yang cukup mengherankan, pada be-
berapa wanita lain, kekurangan hormon ini menimbulkan
periode menstruasi yang tak teratur dan kadangkala, bah-
kan dapat limbul amenore.
Seorang wanita hipotiroid, seperli halnya pada pria,
cenderung mengalami penumnan libido yang sangat be-
sar. Yang lebih membingungkan lagi, pada wanita yang
985
menderita hipertiroidisme, biasanya menderita oligo-
menore, yang berarti sangat berkurangnya perdarahan,
dan kadangkala timbul amenore.
Kerja hormon tiroid pada gonad tidak dapat dibatasi
pada suatu fungsi spesifik namun mungkin disebabkan
oleh suatu kombinasi pengaruh metabolisme langsung
pada gonad dan juga melalui kerja umpan balik perang-
sangan serta penghambatan melalui hormon hipofisis an-
terior yang mengendalikan fungsi-fungsi seksual.
Pengaturan Sekresi
Hormon Tiroid
Untuk menjaga agar tingkat aktivitas metabolisme dalam
tubuh tetap normal, maka setiap saat harus disekresikan
hormon tiroid dengan jumlah yang tepat, dan agar hal ini
dapat tercapai, ada mekanisme umpan balik spesifik yang
bekerja melalui hipotalamus dan kelenjar hipofisis ante-
rior untuk mengatur kecepatan sekresi tiroid. Mekanisme
ini adalah sebagai berikut:
TSH (dori Kelenjor Hipofisis Anlerior) Meningkot'
kqn Sekresi Tiroid. TSH, yang juga dikenal sebagai
tirotropiTt, merupakan salah satu hormon kelenjar hipofi-
sis anterior, yaitu suatu glikoprotein dengan berat molekul
kira-kira 28.000. Hormon ini, yang juga telah dibicarakan
di Bab 74, meningkatkan sekresi tiroksin dan triiodotiro-
nin oleh kelenjar tiroid. Efeknya yang spesifik terhadap
kelenjar tiroid adalah sebagai berikut:
|. Meningkatkan proteolisis tiroglobulir yang disim-
pan dalam folikel, dengan hasil akhirnya adalah
terlepasnya hormon-hormon tiroid ke dalam sirku-
lasi darah dan berkurangnya substansi folikel itu
sendiri
2. Meningkatkan aktivitas pompa yodium, yang me-
ningkatkan kecepatan "penjeratan iodida (iodide
trapping)" di dalam sel-sel kelenjar, kadangkala
meningkatkan rasio konsentrasi iodida intrasel ter-
. hadap konsentrasi iodida ekstrasel sebanyak dela-
pan kali normal
3. Meningkatkan iodinasi tirosin untuk membentuk
hormon tiroid
4. Meningkatkan ukuran dan aktivitas sekretorik sel-
sel tiroid
5. Meningkatkan jumlah sel-sel tiroid, disertai de-
ngan perubahan sel kuboid menjadi sel kolumnar
dan menimbulkan banyak lipatan epitel tiroid ke
dalam folikel.
Ringkasnya, TSH meningkatkan semua aktivitas se-
kresi sel kelenjar tiroid yang diketahui.
Efek awal yang paling penting setelah pemberian
TSH adalah memulai proteolisis tiroglobulin, yang dalam
waktu 30 menit akan menyebabkan pelepasan tiroksin
dan triiodotironin ke dalam darah. Efek lain memerlukan
waktu berjam-jam bahkan berhari-hari untuk berkembang
penuh.
 986 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi

Siklik Adenosin Monofosfoi Menjodi Perontoro
Efek Perongsongon TSH. Di masa lalu, sukar untuk
menjelaskan efek yang banyak dan bervariasi dari TSH
pada sel-sel tiroid. Sekarang sudahjelas bahwa kebanyak-
an elek di atas disebabkan oleh pengaktifan "second mes-
senger" sistem slftllk adenosin monofosfat (cAMP) dalam
sel.
Peristiwa pertama dari pengaktifan ini adalah timbul-
nya pengikatan TSH dengan reseptor spesifik TSH yang
terdapat di bagian basal permukaan membran sel. Ikatan
ini lalu mengaktifkan adenilil siklase yang ada di dalam
membran, yang meningkatkan pembentukan cAMP di
dalam sel. Akhirnya, cAMP bekerja sebagai second mes-
senger untuk mengaktifkan protein kinase, yang me-
nyebabkan banyak fosforilasi di seluruh sel. Akibatnya
segera timbul peningkatan sekresi hormon tiroid dan per-
panjangan waktu pertumbuhan jaringan kelenjar tiroidnya
send iri.
Metode untuk pengaturan aktivitas sel-sel tiroid ini
mirip dengan fungsi cAMP pada sebagian besar jaringan
target lain dalam tubuh, seperti yang dibahas di Bab 14 .
Sekresi TSH oleh Hipofisis Anterior
Diatur oleh Hormon Pelepas-Tirotropin
dari Hipotalamus
Sekresi TSH oleh hipofisis anterior diatur oleh satu hor-
mon hipotalamus, h{.,rmon p el ep as -t irotropin (TRH), y ang
disekresikan oleh ujung-ujung saraf di dalam eminensia
mediana hipotalamus. Dari eminensia mediana tersebut,
TRH kemudian diangkut ke hipofisis anterior lewat da-
rah porta hipotalamus-hipofisis, seperti yang dijelaskan di
Bab 74.
TRH telah berhasil diperoleh dalam bentuk murni.
Merupakan bahan yang sangat sederhana, yaitu suatu
amida tripeptida-amida piroglutamil-histidil-prolin.
TRH secara langsung memengaruhi sel-sel kelenjar hipo-
fisis anterior untuk meningkatkan pengeluaran TSH. Bila
darah sistem porta yang dimulai dari hipotalamus ke ke-
lenjar hipofisis anterior seluruhnya dihambat, maka kece-
patan sekesi TSH oleh kelenjar hipofisis anterior sangat
menurun namun tidak sampai nol.
Mekanisme molekular TRH yang menyebabkan sel-
sel yang menyekresi-TSH dari hipofisis anterior meng-
hasilkan TSH, pertama-tama terjadi melalui pengikatan
dengan TRH di dalam membran sel hipofisis. Ikatan ini
selanjutnya mengaktifkan sistem second messenger fos-
folipase di dalam sel-sel hipofisis untuk menghasilkan se-
jumlah besar fosfolipase C, yang diikuti dengan rentetan
second messenger yang lain, termasuk ion kalsium dan
diasil-gliserol, yang akhirnya menyebabkan pelepasan
TRH.
memaparkan seekor binatang pada rasa dingin. Efek ini
hampir selalu disebabkan oleh eksitasi pusat hipotalamus
untuk pengaturan temperatur tubuh. Tikus-tikus yang di-
paparkan pada keadaan yang sangat dingin selama bebera-
pa minggu akan meningkatkan pengeluaran hormon tiroid
yang kadangkala dapat menjadi lebih dari 100 persen dan
dapat meningkatkan kecepatan metabolisme basal sampai
sebanyak 50 persen. Memang, diketahui bahwa.kecepat-
an metabolisme basal orang-orang yang pindah ke daerah
kutub meningkat l5 sampai 20 persen di atas normal.
Berbagai reaksi emosional juga dapat memengaruhi
pengeluaran TRH dan TSH dan oleh karena itu secara ti-
dak langsung dapat memengaruhi sekresi hormon tiroid.
Rasa gembira dan kecemasan-yang merupakan kondisi
yang sangat merangsang sistem saraf simpatis-menye-
babkan penurunan akut sekresi TSH, dan mungkin .iuga
keadaan ini meningkatkan kecepatan metabolisme dan
panas tubuh dan menyebabkan timbulnya reaksi inversi
terhadap pusat pengaturan panas.
Setelah pemotongan tangkai hipofisis, tidak dite-
mukan pengaruh emosi ataupun pengaruh dingin, yang
melukiskan bahwa kedua pengaruh ini diperantarai oleh
hipotalamus.
Efek Umpan Balik Hormon Tiroid
dalam Menurunkan Sekresi TSH
oleh Hipofisis Anterior
Meningkatnya hormon tiroid di dalam cairan tubuh akan
menurunkan sekresi TSH oleh hipofisis anterior. Bila ke-
cepatan sekresi hormon tiroid meningkat sampai kira-kira
1,75 kali dari normal, maka kecepatan sekresi TSH turun
sampai nol. Hampir se-mua efek penurunan umpan balik
ini terjadi, walaupun-seluruh hipofisis anterior telah di-
pisahkan dari hipotalamus. Oleh karena itu, seperti yang
terlihat pada Gambar 76-7, mungkin sekali bahwa pe-
ningkatan hormon tiroid menghambat sekresi TSH oleh
hipofisis anterior terutama melalui efek langsung terhadap
kelenjar hipofisis anterior itu sendiri. Mekanisme umpan
Hipotalamus
(?peningkatan suhu)
(Hormon pelepas-tirotropin)
Hipofisis anterior

Efek Rongsongon Dingin don Neurogenik Loin

pqdo Sekresi TRH don TSH. Salah satu rangsangan
yang telah diketahui dengan baik untuk meningkatkan ke-
cepatan sekresi TRH oleh hipotalamus, dan oleh karena
itu sekresi TSH oleh kelenjar hipofisis anterior, adalah GAMBAR 76-7. Pengaturan sekresi tiroid-
-
BAB 76
balik juga dipakai untuk menjaga agar konsentrasi hor-
mon tiroid bebas dalani sirkulasi darah tetap berada pada
konsentrasi yang hampir normal.
Substansi Antitiroid
Obat-obatan yang menekan sekresi tiroid disebut se-
bagai substansi antitiroid. Ada tiga bahan yang paling
dikenal yakni tiosianat, propiltiourasil, dan iodida in-
orgamk yang konsentrasinya tinggi. Mekanisme yang
dipakai oleh setiap bahan ini untuk menghambat sekresi
tiroid berbeda satu sama lainnya, dan hal ini dapat diie-
laskar.r sebagai berikut.
lon Tiosionol Mengurongi Penjerolon lodido.
Pompa aktif yang sama, yang menghantar ion iodida ke
dalam sel-sel tiroid juga dapat memompa ion tiosianat,
ion perklorat, dan ion nitrat. Oleh karena itu, pemberian
tiosianat (atau salah satu ion lainnya) yang konsentrasi-
nya cukup tinggi dapat menyebabkan timbuh.rya peng-
hambatan persaingan (competitive inhibition) terhadap
pengangkutan iodida ke dalam sel, yakni, penghambatan
mekanisme penjeratan iodida.
. Berkurangnya persediaan iodida dalam sel-sel glan-
dular tidak menghentikan pembentukan tiroglobulin;
keadaan ini hanya mencegah tiroglobulin yang sudah
terbentuk mengalami proses iodinasi sehingga meng-
hindari terbentuknya hormon tiroid. Keadaan defisiensi
hormon tiroid ini selanjutnya cenderung meningkatkan
sekresi TSH oleh kelenjar hipofisis anterior, yang menye-
babkan timbulnya pertumbuhan yang berlebihan dari
kelenjar tiroid walaupun kelenjar ini masih tidak dapat
menyekresijumlah hormon tiroid yang adekuat. Oleh ka-
rena itu, pemakaian tiosianat dan beberapa ion Iain untuk
menghambat sekresi tiroid dapat menyebabkan kelenjar
tiroid sangat membesar, yang disebut sebagai goiter.
Propilliourosil Menurunkon Pembentukon Hor-
mon Tiroid. Propiltiourasil (dan senyawa lain yang
serupa seperti metimazol dan karbimazol) mencegah
pembentukan hormon tiroid dari iodida dan tirosin.
Mekanismenya adalah sebagian rnenghambat enzim pe-
roksidase yang diperlukan untuk proses iodinasi tirosin
dan sebagian untuk menghambat proscs penggandengarr
(cottpling) dua tirosin terioclinasi untuk membentuk ti-
roksin atau triiodotironin.
Propiltiourasil, seperti tiosianat, tidak mencegah
pembentukan tiroglobulin. Oleh karena itu, tidak ada-
nya tiroksin dan triiodotironin dalam tiroglobulin dapat
mengakibatkan terjadinya peningkatan umpan balik
yang hebat pada sekresi TSH oleh kelenjar hipofisis an-
terior, sehingga memacu perlumbuhan kelenjar glandu-
lar dan pembentukan goiler.
lodido podo Konsentrosi Tinggi Menurunkqn
Aklivilos Tiroid don Ukuron Kelenjor Tiroid. Bila
yodium terdapat di darah dalam konsentrosi yang ting-
gi (100 kali dari kadar plasma normal), sebagian besar
aktivitas kelenjar tiroid berkurang, tetapi sering kali ak-
tivitas tiroid berkurang hanya untuk beberapa minggu.
Efeknya adalah untuk mengurangi kecepatan penjerat-
an yodium, sehingga kecepatan iodinasi tirosin untuk
membentuk hormon tiroid juga berkurang. Yang bahkan
jauh Iebih penting, endositosis normal koloid dari foli-
kel oleh sel glandular tiroid dilumpuhkan oleh konsen-
Hormon Metabolik Tiroid 987
trasi yodium yang tinggi. Karena proses ini merupakan
langkah peftama dalam pelepasan hormon tiroid clari
tempat penyimpanan koloid, sekresi hormon tiroid ke
dalam darah hampir segera dihentikan.
Oleh karena iodida yang berkonsentrasi tinggi itu
menurunkan semua tahap aktivitas tiroid, maka iodi-
da ini mengurangi ukuran kelenjar tiroid dan terutama
mengurangi suplai darahnya, yang berlarvanan dengan
efek-clek yang disebabkan oleh sebagian besar b'ahan
arititiroid lain. Karena sebab inilah maka iodida sering
diberikan pada pasien selarna 2 atau 3 minggu sebelum
pengangkatan kelenjar tiroid untuk menurunkan jum-
lah pembedahan yang diperlukan, terutama untuk me-
nurunkan jumlah perdarahan.
Penyakit Tiroid
Hipertiroidisme
Sebagian besar ef'ek hipertiroiclisme telah dijelaskan
pada pembicaraan terdahulu mengenai berbagai efek
{isiologi hormon tiroid. Akan telapi, masih perlu diung-
kapkan adanya beberapa efek spesifik yang terutama
berhubungar.r dengan segi perkembangan, diagnosis, dan
pengobatan lr ipertiroidisme.
Penyebob Hiperliroidisme (Goiter Toksik, Ti-
roloksikosis, Penyokil Grove). pada kebanyakan
pasien hipertiroidisme, kelenjar tiroid membesar dua
sampai tiga kali dari ukuran normalnya, disertai dengan
banyak hiperplasia dan lipatan-lipatan sel-sel folikel ke
dalarn fblikel, sehingga jumlah sel-sel ini sangat me-
ningkat. Selain itu, setiap sel meningkatkan kecepatan
sekresinya beberapa kali lipat; dan penelitian arnbilan
yodium radioaktif menunjukkan bahrva keleniar-keler.r-
jar hiperplastik ini menyekresi hormon tiroid clengan
kecepatan 5-i5 kali lebili besar daripada normal.
Perubahan pada kelenjar tiroid ini pada banyak kea-
daan rnirip dengan perubahan akibat kelebihan TSH.
Akan tetapi, pada sebagian besar pasien, besarnya kon-
sentrasi TSH dalam plasma lebih kecil dari normal, dan
seringkali nol. Namun, pada sebagian besar pasien, di-
.jumpai adanyzi beberapa bahan yang mempunyai l:er.ja
yang rnirip dengan kerja TSH yang ada di dalam darah.
Biasanya bahan-bahan ini adalah antibodi irnunoglo-
bulin yang berikatan dengan reseptor membran yang
sama dengan reseptor membran yang mengikat TSH.
Bahan-bahan tersebut merangsang aktivasi terus mene-
rus sistem cAMP di dalam sel, dengan hasil akhirnya
adalah timbulnya hipertiroidisme. Antibodi ini disebut
imunoglobulin perangsangliroicl dan disingkat seba-
gai "TSI." Bahan ini mempunyai efqk perangsangan
yang panjang pada kelenjar tiroid, yakni selama 12 jam,
berbeda dengan efek TSH yang hanya berlangsung 1
jam. Tingginya sekresi hormon tiroid yang disebabkan
oleh TSi selanjutnya juga rnenekan pembentukan TSH
oleh kelerrjar hipofisis anterior.
Antibodi yang menyebabkan timbulnya hipertiroi-
disme hampir pastitimbul dari autoimunitas yang ber-
kembang terhadap jaringan tiroid. Diduga, pada saat
tertentu perkembangan penyakit pasien, ada pelepasan
bahan antigen sel tiroid secara berlebihan dari sel-sel ti-
roid, dan timbulnya keadaan ini akibat dari terbentuknya
bahan antibodi terhadap keleniar tiroidnya sendiri.
-
988 UNIT XIV Endokrinologi dan Beproduksi
Adenomo Tiroid. Hipertiroidisme kadang.juga dise-
babkan oleh adanya adenoma setempat (suatu tumor)
yang tumbuh.di dalam jaringan tiroid dan menyekresi-
kan banyak sekali hormon tiroid. Keadaan ini berbeda
dengan tipe hipertiroidisme biasa. Pada adenoma tiroid,
tidak berkaitan dengan penyakit autoimun apa pun.
Yang perlu diperhatikan dari adenoma adalah bahwa tu-
mor ini dapat secara terus menerus rnenyekresi banyak
sekali hormon tiroid, sehingga fungsi sekresi kelenjar
tiroid yang tersisa hampir seluruhnya terhambat sebab
hormon tiroid yang dikeluarkan oleh adenoma tadi akan
menekan produksi TSH oleh kelenjar hipofisis.
Gejala Hipertiroidisme
Gejala hipertiroidisme sebenarnya sudah jelas dari pem-
bicaraan fisiologi hormon tiroid terdahulu: (1) sangat
mudah terangsang, (2) intoleransi terhadap panas, (3)
berkeringat banyak, (4) berat badan berkurang sedikit
atau banyak (kadangkala dapat berkurang sampai 100
pound), (5) berbagai derajat keparahan diare, (6) kele-
mahan otot, (7) kecemasan atau kelainan psikis lainnya,
(8) rasa capai yang sangat, namun pasicn tidak dapat ti-
dur, dan (9) tremor pada tangan.
Eksoftolmos. Seperti yang tampak pada Gambar 76,8,
sebagian besar pasien hipertiroidisme juga mengalami
protrusi bola mata. Keadaan ini disebut sebagai eksoftal-
nos. Kira-kira seperliga pasien hipertiroidisme mende-
rita gejala eksoftalmos yang parah, dan pada beberapa
keadaan dapat menjadi sangat parah sehingga protrusi
bola mata dapat menarik saraf optik sehingga meng-
ganggu penglihatan pasien. Yang lebih sering adalah,
kerusakan pada mata akibat kelopak mata tidak dapat
menutup sempurna pada waktu pasien berkedip atau ti-
dur. Akibatnya, permukaan epitel mata menjadi kering
GAMBAR 76-8. Gambaran pasien hiperliroidisme eksoftalmik.
Perhatikan protrusi mata dan retraksi ketopak mata atas. ke-
cepatan metabolisme basal kira-kira +40. (Sumbangan Dr. Leo-
nard Posey.)
dan mudah mengalami iritasi dan sering kali terinf'eksi,
sehingga timbul ulkus pada kornea pasien.
Penyebab protrusi mata adalah adanya pembengkak-
an pada jaringan retroorbita dan timbulnya perubahan
degeneratif pada otot-otot ekstraokular. Pada kebanyak-
an pasien, dapat diternukan imunoglobulin yang bereak-
si dengan otot-otot mata. Lebih lanjut, konsentrasi imu-
noglobulin ini biasanya paling tinggi pada pasien yarrg
mempunyai konsentrasi TSI yang tinggi. Oleh khrena
itu, sebenarnya ada banyak alasan untuk mempercayai
bahwa eksoftalmos, seperti halnya hipertiroidisme
sendiri, merupakan suatu proses autoimun..Biasanya,
eksoftalmos ini hilang atau membaik dengan pengobat-
an hiperl iroidismenya.
Uji Diognostik unluk Hipertiroidisme. Unruk kasus
hipertiroidisme yang biasa, diagnosis yang paling tepat
adalah dengan melakukan pengukuran langsung kon-
sentrasi tiroksin "bebas" (dan sering triiodotironin) di
dalam plasma, dengan menggunakan cara pemeriksaan
radioimunologi yang tepat.
Uji lain yang sering digunakan adalah sebagai be-
rikut:
1. Kecepatan metabolisme basal biasanya meningkat
sampai +30 hingga +60 pada hipertiroidisme berat.
2. Konsentrasi TSH di dalam plasma diukur dengan
radioimunologi. Pada tipe tirotoksikosis yang biasa,
sekresi TSH oleh hipolisis anterior sangat ditekan
secara menyeluruh oleh se.jumlah besar tiroksin dan
triiodotironin yang sedang bersirkulasi sehingga
hampir tidak ditemukan TSH dalam plasma.
3. Konsentrasi TSI diukur dengan pemeriksaan ra-
dioimunologi. TSI biasanya tinggi pada tipe tiro-
toksikosis yang biasa tetapi rendah pada adenoma
tiroid.
Fisiologi Pengobolon Hiper,tiroidisme. pengobat-
an hipertiroidisme yang paling langsung adalah dengan
pengangkatan sebagian besar kelenjar tiroid melalui
pembedahan. Pada umumnya, pasien perlu dipersiapkan
sebelum dilakukan operasi pengangkatan kelenjar terse-
but. Tindakan persiapan ini dilakukan dengan pemberian
propiltiourasil, biasanya selama beberapa minggu, sam-
pai kecepatan metabolisme basalnya sudah kembali nor-
mal. Selanjutnya, dilakukan pemberian iodida konsen-
trasi tinggi selama I sampai 2 minggu sebelum operasi
agar ukuran kelenjarnya menyusut dengan sendirinya
dan agar suplai darahnya berkurang. Dengan tindakan
praoperasi ini, maka pada rumah sakit yang baik angka
kematian akibat operasi kurang dari I per 1 000, padahal
sebelum adanya perkembangan tindakan ini angka ke-
matian akibat operasi adalah sebesar I dari 25 kasus.
Pengobolon Kelenjor Tiroid Hiperplostik de-
ngqn Yodium Rodiooklif. Dalam waktu t hari sc-
sudah penyuntikan, kira-kira 80 sampai 90 persen dosis
iodida yang disuntikkan diabsorbsi oleh kelenjar tiroid
toksik yang hiperplastik. Bila yodium yang disuntikkan
itu bersifat radioaktif, maka sewaktu di dalam keleniar,
bahan.ini merusak sebagian besar sel sekretoris kelenjar
tiroid. Biasanya pasien diberi 5 milicurie yodium radio-
aktif, dan beberapa minggu sesudahnya, kondisi pasien
dinilai lagi. Bila pasien ternyata masih hipertiroid, maka
diberikan tambahan dosis yang diulang-ulang sampai
kelenjar tiroidnya normal lagi.
 BAB 76
Hipotiroidisme
Pada umumnya efek kelainan hipotiroidisme berkebalik-
an dengan efek hipertiroidisme, namun, pada hipotiroi-
disme terdapat beberapa mekanisme fisiologi yang khu-
sus. Hipotiroidisme, seperti halnya hipertiroidisme, pada
beberapa kasus, mungkin disebabkan oleh autoimunitas
terhadap kelenjar tiroid sendiri, namun imunitasnya
lebih merusak kelenjar daripada merangsang kelenjar.
Pada sebagian besar pasien, mula-mula kelenjar meng-
alami "tiroiditis" autoimun, yakni adanya peradangan
pada kelenjar. Keadaan ini menyebabkan kemunduran
kelenjar dan akhirnya timbul fibrosis pada kelenjar, dan
hasil akhirnya adalah berkurangnya atau tidak adanya
sekesi hormon tiroid sama sekali. Beberapa jenis hipo=
tiroidisme yang lain juga timbul, sering kali berkaitan
dengan membesarnya kelenjar tiroid, yang disebut seba-
gai goiter tiroid, yaitu sebagai berikut.
Goiter Koloid Endemik Disebobkon Defisiensi
Yodium. Istilah "goiter" berarti sangat membesarnya
kelenjar tiroid. Seperti yang telah dinyatakan pada pem-
bahasan tentang metabolisme yodium, untuk .pemben-
tukan hormon tiroid dalam jumlah yang cukup, setiap
tahunnya diperlukan kira-kira 50 mg yodium. Di dae-
rah-daerah tertentu, misalnya di pegunungan Alpen di
Swiss, di Andes, dan di daerah Great Lakes di Amerika
Serikat, tanah yang dipakai menanam bahan makanan
ternyata kurang atau hanya sedikit mengandung yodium.
Oleh karena itu, sebelum dilakukan iodinasi garam meja,
kebanyakan penduduk yang tinggal di daerah-daerah ini
mempunyai kelenjartiroid yang sangat membesar, yang
disebul goi t e r ende n i k.
Mekanisme timbulnya goiter endemik yang besar
itu adalah sebagai berikut: Kekurangan yodium mence-
gah produksi hormon tiroksin dan triiodotironin. Aki-
batnya, tidak tersedia hormon yang dapat dipakai untuk
menghambat produksi TSH oleh hipofisis anterior; hal
ini menyebabkan kelenjar hipofisis menyekresi banyak
sekali TSH. Selanjutnya TSH merangsang sel-sel riroid
menyekresi banyak sekali koloid tiroglobulin ke dalam
folikel, dan kelenjarnya tumbuh semakin besar. Tetapi
oleh karena yodiumnya kurang, produksi tiroksin dan
triiodotironin tidak meningkat dalam molekul tiroglobu-
lin, dan oleh karena itu tidak ada penekanan secara nor-
mal pada produksi TSH oleh kelenjar hipofisis. Ukuran
folikelnya menjadi sangat besar, dan kelenjar tiroidnya
dapat membesar l0 sampai 20 kali ukuran normal.
Goiler Koloid Nonloksik ldiopotik. pembesaran
kelenjar tiroid yang mirip dengan pembesaran pada goi-
ter koloid endemik dapatjuga terjadi pada orang-orang
yang tidak menderita kekurangan yodium. Jumlah hor-
mon tiroid yang disekresikan oleh kelenjar ini mungkin
normal, namun sekresi hormonnya lebih sering tertekan,
seperti halnya pada goiter koloid endemik.
Penyebab pasti pembesaran kelenjar tiroid pada pa-
sien goiter koloid idopatik tidak diketahui, namun se-
bagian besar pasien menunjukkan. gejala-gejala tiroidi.
tis ringan; oleh karena itu, diduga bahwa tiroiditis ini
menyebabkan hipotiroidisme ringan, yang Selarrjutnya
menyebabkan peningkatan sekresi TSH dan pertum-
buhan yang progresif dari bagian kelenjar yang tidak
meradang. Keadaan inilah yang dapat menjelaskan
mengapa kelenjar ini biasanya nodular, dengan beberapa
Hormon Metabolik Tiroid 989
bagian kelenjar tumbuh namun bagian yang lain rusak
akibat tiroiditis.
Pada beberapa pasien goiter koloid, di dalam kelen-
jar tiroidnya timbul kelainan pada sistem enzim yang di-
butuhkan untuk pembentukan hormon tiroid. Di antara
kelainan-kelainan yang dapat dijumpai adalah:
l. Defisiensi mekanisme penjeratan iodida, se-
hingga yodium yang dipompakan ke dalam sel
jumlahnya tidak adekuat
2. Defisiensi sistem peroksida.re, suatu keadaan ke-
tika iodida tidak dioksidasi menjadi yodium
3. Defsiensi penggandengan tirosin reriodinasi
di dalam molekul tiroglobulin, sehingga bentuk
akhir dari hormon tiroid tidak terbentuk
4. Defsiensi enzim deiodinase, yang mencegah
pulihnya yodium dari tirosin teriodinasi, yang
tidak mengalami penggandengan untuk mem-
bentuk hormon tiroid (lumlahnya kira-kira dua
pertiga dari yodium), sehingga mengakibatkan
defisiensi yodium.
Akhirnya, ada beberapa makanan yang mengan-
dung substansi goitrogenik, yakni makanan yang me-
ngandung jenis-propiltiourasil yang mempunyai aktivi-
tas antitiroid, sehingga juga menyebabkan pembesaran
kelenjar tiroid akibat rangsangan TSH. Beberapa bahan
goitrogenik ditemukan terutama pada beberapa varietas
lobak dan kubis.
Koroklerislik Fisiologis .Hipoliroidisme. Apakah
kelainan hipotiroidismenya disebabkan oleh tiroiditis,
goiter koloid endemik, goiter koloid idiopatik, rusaknya
kelenjar tiroid akibat radiasi, atau oleh karena tindakan
operasi pengangkatan kelenjar tiroid, ternyata efek fisio-
loginya semuanya sarna. Efek ini termasuk rasa capai
dan rasa mengantuk yang sangat sehingga pasien tidur
selama 12 sarnpai l4 jam dalam sehari, kelemahan otot
yang ekstrem, kecepatan denyut jantung menjadi lam-
bat, menurunnya curah jantung, berkurangnya volume
darah, kadangkala berat badan naik, konstipasi, kelam-
banan mental, gagalnya sebagian besar fungsi tropik
yang ditandai dengan kurangnya pertumbuhan rambut
dan kulit bersisik, suara parau seperti suara katak, dan
pada kasus yang parah, seluruh tubuhnya bengkak, yang
disebut sebagai n'riksedema.
Miksedemo. Pasien yang mengalami kekurangan
seluruh fungsi hormon tiroid akan menderita mil<se-
dema. Pada Gambar 76-9 ditunjukkan seorang pasien
miksedema, dan tampak adanya pelonggaran di bawah
mata dan pembengkakan wa.jah. Pada keadaan ini, de-
ngan alasan yang tidak jelas, jumlah asam hialuronat
sangat meningkat dan bersama dengan kondroitin sul-
fat yang terikat dengan protein membentuk jaringan gel
yang berlebihan di dalam ruang interstisial, danjaringan
gel ini menyebabkan jumlah total cair-an interstisial me-
ningkat. Oleh karena cairan yang berlebihan itu bersifat
sepefti gel, maka cairan ini terutama tidak bergerak, dan
edemanya bertipe nonpitting.
AleroSklerosis podo Hipoliroidisme. Seperti yang
telah ditekankan sebelumnya, kurangnya hormon tiroid
meningkatkan jumlah kolesterol dalam clarah karena ter-
ganggunya metabolisme lemak dan kolesterol dan berku-
rangnya ekskresi kolesterol oleh hati ke dalam empedu.
990 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
GAMBAR 76-9. Pasien dengan miksedema. (Sumbangan Dr.
Herbert Langford.)
Peningkatan kolesterol dalam darah biasanya berkaitan
dengan meningkatnya aterosklcrosis. Oleh karena itu,
banyak pasien hipotiroidisrne, terutama yang diseftai
dengan gejala miksedema, akan menderita arteriosklc-
rosis, yang selanjutnya menimbulkan penyakit vaskular
perifer, ketulian, dan penyakit afieli koroner berat yang
dapat n-renyebabkar-r kematian pada umur rnuda.
Uji Diognostik podo Hipoliroidisme. Uji-uji 1'ang
sudah dijelaskan untuk mendiagnosis hipertiroidisme ini
memberikan hasil yang berlawanan pada hipotiroidis-
me. Pada hipotiroidisme, kadar tiroksin bebas di dalam
darah rendah. Pada miksedema, kecepatan metabolisme
basal berkisar antara -30 dan -50. Dan bila dilakukan tes
kadar TRH, biasanya sekresi TSH oleh kelenjar hipofi-
sis anterior sangat meningkat (kecuali pada kasus yang
jarang, yakni bila hipotiroidismenya disebabkan oleh
menurunnya respons kelenjar hipofisis terhadap TRH).
Pengoboton Hipoliroidisme. Gambar 76-4 menun-
jukkan efek tiroksin terhadap kecepatan metabolisme
basal, memperlihatkan bahwa hormon ini biasanya mem-
punyai lama keria lebih dari I buian. Akibatnya, kadar
tetap aktivitas hormon tiroid dalam tubuh dapat terus
dipertahankan dengan mudah yakr-ri dengan pemberian
satu tablet atau lebih yang t"nengandufig tiroksin setiap
hari. Selanjutnya. berhasilnya pengobatan pasien hipo-
tiroidisme dapat dilihat dari hilangnya seluruh n"riksede-
ma, dan pasien yang diobati dengan tepat dapat hidup
sampai umur 90 tahun setelah diobati selama 50 tahun.
Kretinisme
Kretinisme merupakan suatu kondisi akibat hipotiroi-
disme ekstrem yang diderita selama kehidupan .lanin,
bayi. atau kanak-kanak, dan terutama ditandai dengan
gagalnya perlumbuhan tubuh anak tersebut dan retar-
dasi mental. Kretinisme disebabkan oleh gangguan per-
tumbuhan kelenjar tiroid secara kongenital (.kretinisme
kongenital), karena keleniar tiroid gagal rr.remproduksi
hormon tiroid akibat dellsiensi genetik pada kelenjar,
atau karena kurangnya yodium dalarn cliet (kretinisnrc
endemik). Tingkat kcparahan kretinismc cndemik sangat
bervariasi, bergantung padaiumlah yodium dalam diet-
nya, dan scluruh penduduk dalam dacrah geografi ta-
nah-kekurangan yodium endemik diketahui mernpunyai
kecenderungan menderita kretinisme.
Seorang bayi yang dilahirkan lanpa kelenjar tiroid
mungkin mempunyai penampilan dan fungsi yang nor-
mal sebab bayi tersebut rnendapat hormon tiroid dari
ibunya secara in utero (nan.run biasanya tidak cukup),
tetapi beberapa minggu setblah dilahirkan. gerakan neo-
nalus itu menjadi lamban, dan perlumbuhan fisik serta
mentalnya nrulai menjadi sangat teftinggal. Pengobat-
an neonatus dengan kretinisme pada r.vaktu ini dengan
pemberian yodium atau tiroksin yang adekuat biasanya
rnenyebabkan pertumbuhan fisiknya kembali normal, te-
tapi bila pasien kretinisme tidak diobati dalam beberapa
minggu setelah kelahiran. maka peftumbuhan mentalnya
tetap menjadi terhambat secara permanen. Keadaan ini
disebabkan oleh retardasi perturnbuhan, pencabangan,
dan mielinisasi dari sel-sel saraf sistem saraf pusat pada
waktu yang kritis dalam perkembangan kekuatan mental
yang normal.
Pada anak dengan kretinisme, perturnbuhan rang-
kanya lebih terhambat daripada pertumbuhan -jaringan
lunaknya. Akibat ketidakseimbangan kecepatan per-
tumbuhan tersebut, maka .jaringan lunak cenderung
sangat membesar, sehingga anak clengan kretinisrne
tampak gemuk, pendek, dan gempal. Kadang-ka-
dang bersamaan dengan gangguau pertumbuhan rang-
kanya, lidah pasien meniadi sangat besar, sehing-
ga menghambat proses menelan dan bernapas. dan
menyebabkan bunyi pernapasan tenggorokan yang
khas yang kadangkala men-vebabkan anak tercekik.
Kepustakaan
Besser GM, 'fhorner MO: Comprehensive Clinical Endocrino-
log,,, 3rd ed. PhiladeLphia: Mosby, Elsevier Science, 2002.
Btrrger AG: Environment and thyroidftLnction. J Clin Endocri-
nol Metab 89: 1526, 200,1.
Cooper DS. Hyperthyroidisnt. Lancet 362 :,/59, 2003.
De La Vieja A, Dohan O, et al: Molecular analysis of the so-
diumiiodide symporter: impact on thyroid and extrathyroid
pathophysiology. Physiol Rev 80:1083, 2000
Dayan CM: lnterpretation of thyroid function tests. Lancet
357.6t9,2001.
Dohan O, De La Vieja A, Paroder 4 et al; The sodiun/iodide
Symporter (NIS); characterization, regulalion, and medical
signiJicance. Endocr Rev 21 : 48, 2003.
Larsen PR, Kronenberg Htr,|, I4elmed S, Polonslq, KS: LTilliam
Tbxtbook of Endouinology, )}th ed. PhiladeLphia; 1418
Sautttlers Co, 2n03.
 BAB 76 Hormon Metabolik Tiroid 991

Marino M, McCluskey RT: Role of thyroglobulin endocytic path- c ep t or s t ruc ture -func ti on re I at i ons hip. P hy s i o I Rev 82 : I 7 3,
ways in the control ofthyroid hormone release. Am J Physiol 2002.
Cell Physiol 279:C I 295, 2000. \
Tomer Davies TF; Searchingfor the autoimmune thyroid dis-
O'Reilly DS: Thyroid fitnction tests-time for a reassessment. ease susceptibility genes: from gene mapping to gene
func-
BMJ 320: t 332, 2000. tion. Endocr Rev 24:691, 2003.
Pearce EN, Farwell AP, Braverman LE; Thyroiditis. N Engl J Vaidya B, Kendall-Taylor P, Pearce S[1. The genetic of auto-
Med 348.2646,2003. immune thyroid disease. J Clin Endocrinol Metab 87;5385,
Roberts CG, Ladenson PIlt; Hypothyroidism. Lancet 363:793, 2002.
2004 Vasudevan N, Ogawa S. Pfoff D. Estrogen and rhyroid'hormone
Silva JE: The thermogenic effect of thyroid hormone and its receptor interaction: physiological fexibility by molecular
clinical implications. Ann Intern Med 139:205, 2003. specifcity. Physiol Rev 82:923, 2002.
Stassi G, De Maria R: Autoimmune thyroid disease; new mod- Yen PM: Physiological and molecular basis of thyroid hormone
els of cell death in autoimmunity. Nat Rev Immunol 2;195, action. Physiol Rev 8l:1097, 2001.
2002. Zhang J, Lazar MA; The mechanism of action of thyroid hor-
Szkudlinski Mll/, Fremont 1 Ronin C, Weintraub BD; Thyroid- mones. Annu Rev Physio 62:439, 2000.
stimulating hormone and thyroid-stimulating hormone re-
 IBAB 7T

',
i rmon, 'Adrenokoftikal

Kadaa kelen;iar adrenatr, yang masing-rnasing mempu-

nyai berat kim-kira 4 gram, terletak di kutub euperior
kedua ginjat. Seperti yang tampak pada Gmnbar 77-1,
tiap kele{ar ierdiri atas dua bagian yang berbeda, yak-
ri medula adrenal, dankarteks adrenal. Medula adre-
nal, yang merupakan 20 persen bagian kelentar lerle.
tak di pusat'l{elenjar, dan secara fungsional berkartgn
dcngtn :sistern saraf simpatis; menyekesi hormon:
hormon epinefrin dan norepinefnn sebagai respons terhadap rangsangan simpatis.
hotxron-hormon:ini akan menyebabkan eftk yang hqmpir sama deugan
r..,,S.,elaqj11!r1ya,
perangsangan langsung pada saraf-saraf simpalis di seluruh bagian tubuh. Hormon-
hormon ini dan pengu*ht'ryu telah dibicarakan secara rinci di Bab 60 berkaitan de-
ngan sistem saraf simpatis
--'Korteks,adr.onal lnenyekresi kelompok hormon yang berbeda sama sekali,
;. 1-. Siakni
kortikosteroid. Hormon ini seluruhnya disintesis dari kolesterol steroid, dan semua-
;..1,r
.';,11fa fi€tl pu.Fyai rgryus kimia yang sama. Akan tetapi, perbedaan yang sangat,sedikit
,. ,," molekulnya memberikan beperapa fungsi penting yang berbe da.
'db,lafl,sfruktur
:,,,, i,.K kosteroi.difiAiner,nlqkortikaid, Glukokortikoid, don Androgen. Ada
,,,r,"', U*r*n'*,homron adrenokortikal yang utarna,l yakni mineralokortihqid den gluko-
kortikoid. yang disekresikan oleh korteks adrenal. Selain hormon ini. korteks adrenal
juga menyekresi sedikit hormon kelamin. terutama hormon onclrogen. yang efeknya
pada rubuh hampir mirip dengan hormon kelamin pria testosteron. Dalam keadaan
,,..r Rof,fitral,lisr.non;hsrmsn tersebut hanya sedikit ber,nakna, walaupun pada beberapa
kelainan korteks adrenal tenentu, jumlah hormon yang berlebihan dapat disekresikan
(yang akan dibicarakan kemudian di bab ini) dan dapat menimbulkan efek maskulini-
SASI.

Hoq.mon m:ineyalokarti&oid dinamakan demikian karena hornon ini tbrutama

memengaruhi elektrolit ("mineral") cairan eksffasel -terutama natrium dan kalium.
Disebut glukokortikoid karena hormon ini mempunyai efek yang penting yang me-
''-:,,.''nin-gka'tk$ii,konse.ntq4qi,ghtkosa derah. Clukokortikoid juga mempunyai efef< tanrba-
l','.- ,p rueiaboli*rtre:protei{r dan metabolisme lemak yang sama pen-ting$ya untuk
i frr*gsr,futr iseperti,efek glukokofiikosteroid pada metabolisme karboliidrat,'l
- ,.,,::,,'f) i orteks adrenal dapat dikenali lebih dari 30 jenis steroid, namun hanSra,dua
= ',,.,jsnifl{arrg$orguna
J€nr$ yang Derguna untuk
,r endokrin manusia: rlrsrsreron,
fungs,i FnooKrmmafiusl&:
unruK rrlqg$r a ldosteron,yang merupakan mi
yang mel1lpaKanmrne-
Aenknyticnl ttqmsineninskan.rhrlrnlrnrfilrnirl .r+omo
ralokortikoid yang utarqa, dankortisoli.yang merupakan.glulcokartikoid utama.
'..r,t,r,;rhln#nf+ilr,nir{':vsno,rrtomz

r$id't#i$ldff $ek resi Hormon Adrenokortik4l

'..fi,ofiekt.AdrCn*l..Memput.rltci T,ffi lo'p.ison SerbEdo. Gambar'??-l $r€eunr
,3-l*pisaqyangrelatifberbeda. ' r'

,iffi'Uuft*.4*o+eks'ad 1erffi
992
 BAB 77
Zona glomerulosa
aldosteron
Zona fasikulata l Hormon Adrenokorlikol Merupokon Sleroid
I Kortisol
I o.n
I androgen
Zona retikularis J
Medula
katekolamin
Potongan yang diperbesar
GAMBAR 77-1. Sekresi hormon adrenokottika! oteh berbagai
zona dalam korieks adrenal dan sekresi katekotamin oleh medula
adrenal.
L Zona glomerulosa, lapisan tipis sel-sel yang ter-
letak tepat di bawah kapsul, membentuk sekitar
15 persen korteks adrenal. pada kelenjar adrenal,
sel-sel tersebut merupakan satu-satunya yang me-
nyekresi aldosteron dalam jumlah berarli karena
' sel-sel tersebut mengandung enzim aldosteron
sintase, yang dibutuhkan untuk sintesis aldosteron.
Sekresi sel-sel tersebut diatur terutama oleh kon-
sentrasi angiotensin II dan kalium cairan ekstrasel,
yang keduanya merangsang sekresi aldosteron.
2.
Zonafasikulata, yakni lapisan tengah dan terlebar;
membentuk sekitar 75 persen korteks adrenal dan
menyekresi glukokortiko id kor t is o I dan kor t i kos t e-
ron, dan sejumlah kecil androgen dan estrogen
adrenal. Sekresi sel-sel tersebut diatur sebagian
besar oleh sumbu hipotalamus-hipofisis lewat hor-
m on adreno kor t iko trop i k (A C f H)
3. Zona retikularis, yang merupakan lapisan terda-
lam dari korleks, menyekresi androgen adrenal
dehidroepiandrosteron (DHEA) dan androstene-
dion, juga sejumlah kecil estrogen dan beberapa
glukokortikoid. ACTH juga mengatur sekresi sel-
sel tersebut, walaupun faktor lain seperti hormon
p er angs ang- an dro gen kor t eks, yang disekres i oleh
hipofisis, juga lerlibat. Meskipun demikian, me-
kanisme pengaturan produksi androgen adrenal
tidak terlalu dimengerli seperti glukokorlikoid dan
mineralokortikoid. .
Sekresi aldosteron dan kortisol diatur oleh mekanis-
me yang berdiri sendiri. Faktor-faktor seperti angiotensin
II yang secara spesifik meningkatkan keluaran aldoste-
ron dan menyebabkan hiperlrofi zona glumemlosa tidak
memberikan pengaruh pada kedua zonayang lain. Serupa
pula, faktor-faktor seperti ACTH yang meningkatkan se-
Hormon Adrenokortikal 993
kresi kortisol dan adrenal androgen yang menyebabkan
hiperlofi zona fasikulat a dan zona retikularis hanya sangat
sedikit atau sama sekali tidak memengaruhi zona glome-
rulosa.
yong Berqsol dori Koleslerol. Semua hormon ste_
roid manusia, termasuk yang diproduksi oleh korteks
adrenal, dibentuk dari kolesterol. Walaupun sel-sel kor-
teks adrenal dapat mensintesis secara de novo sejumlah
kecil kolesterol dari asetat, sekitar 80 persen kolesterol
yang digunakan untuk sintesis steroid disediakan oleh
lipoprotein densitas-rendah (LDL) dalam plasma yang
bersirkulasi. LDL, yang mempunyai kolesterol dalam
konsentrasi tinggi, berdifusi dari plasrna ke dalam cairan
interstisial dan melekat ke reseptor spesifik yang terda-
pat dalam struktur yang disebut coated pits (cekungan
berselubung) pada membran sel adrenokortrkal. Coated
pils tersebut kemudian masuk ke dalam melalui proses
endositosis, membentuk vesikel yang akhirnya bersatu
dengan lisosom sel dan melepaskan kolesterol yang da,
pat digunakan untuk sintesis hormon steroid adrenal.
Pengangkutan kolesterol ke dalam sel-sel adrenal
diatur oleh mekanisme umpan balik yang dapat secara
bermakna mengubah jumlah kolesterol yang tersedia
untuk sintesis steroid. Sebagai contoh, ACTH, yang me-
rangsang sintesis steroid adrenal, meningkatkan jumlah
reseptor sel adrenokortikal untuk LDL, dan juga aktivi_
tas enzim yang membebaskan kolesetrol dari LDL.
Setelah koiesterol memasuki sel, kolesterol terse_
but diantar ke mitokondria, tempat kolesterol tersebut
dibelah oleh enzim kolesterol desmolase untuk mem-
bentukpregnenolon; hal ini merupakan langkah pemba-
tas-kecepatan dalam pembentukan akhir steroid adrenal
(Gambar 7 7 -2). P ada seluruh tiga zona korteks adrenal,
langkah awal tersebut dalam sintesis steroid dirangsang
oleh beragam faktor yang mengatur sekresi produk hor-
mon utama aldosteron dan kortisol. Contohnya, baik
ACTH, yang merangsang sekresi kortisol, dan angioten-
sin II, yang merangsang sekresi aldosteron, keduanya
meningkatkan konversi kolesterol menjadi pregneno-
lon.
Joros Sintelik unluk Steroid Adrenol. Gambar i7_
2 menunjukkan langkah-langkah prinsip pembentukan
produk-produk steroid korteks adrenal yang penting:
aldosteron, kortisol, dan androgen. Seluruh langkah ter_
sebut secara esensial terjadi di dalam dua organet sel,
yaitu mitokondria dan retikulum endoplasmik, beberapa
langkah terjadi pada salah satu organel tersebut, dan be-
berapa pada yang lain. Setiap langkah dikatalisis oleh
sistem enzim spesifik. Perubahan hanya pada satu enzim
saja di dalam skema dapat menyebabkar.r,jenis dan pro-
porsi relatifhormon yang sangat berbeda yang akan di_
buat. Contohnya, terdapatnya hormon kelamin masku-
lin dalam jumlah besar dan senyawa steroid lain yang
normalnya tidak ada dalam darah dapat terjadi dengan
hanya perubahan satu enzim padajaras ini.
Rumus kimia aldosteron dan kortisol, yang secara
berurutan merupakan hormon mineralokoftikoid dan glu-
kokortikoid paling penting, ditunjukkan padaGambar 77-
2. Kortisol mempunyai keto-oksigen pada atom karbon
nomor 3 dan mengalami hidroksilasi pada atom karbon
11 dan 21. Aldosteron mineralokortikoid mempunyai
atom oksigen yang terikat pada karbon nomor 1 g.
994 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi

21.
18 zo

14 15
Kolesterol
,
6
$
* cH"
Kolesterol t cH.
desmo/ase
(P450 scc)
t
t.
t" t"
C:9
r] 17a-Hidroksilase 17.20 Liase
(P450 c17 -oH (P450 c17
hffi!@@4F*

Pregnenolon 1 7-Hidroksipregnenolon
HO HO

3B-Hidroksisteroid cH" cH,

dehidrogenase t" t"
C:O
17u-Hidroksilase 17,2A Liase
(P450 cl7) (P450 c17)
*"***-sF
Progesteron 17-Hid roksiprogesteron Androstenedione
-*-*wtu
cH20H CH^OH
218-Hidroksilase
(P450 c21) I l'

11 -Deoksikortikosteron 11 'Deoksikortisol

si "r,o,
n
'd

11p-Hidroksilase cH20H
r-
E

(P450 c11) E
I
i.a
?
c-o
I
g:g

Kortikosteron

Aldosteron
slnfase
(P450 c11AS)

GAMBAR 77-2. Jarai; slntesis hormon steroid oleh koneks adrenal. Enzim-enzim ditunjukkan dengan huruf miring.
 BAB 77 Hormon Adrenokortikat 995

TABEL 77'1 . Hormon-Hormon steroid Adrenal pada orang Dewasa; Steroid Sintetik dan Aktivitas Glukokortikoid
dan
Mineralokortikoid yang Berhubungan.

'KortiSol , i-: ' .:::: rr . .,: 12 '15., :1 ,t 1

KortikoSteron ,' .,,,0,,4
o 0;c , 15,0
Aldosteron t ,:i- 1::::
..0,006 0,15 0,3 3000
Debksikorrikosteron ,0,006 0,2 0,2
,
, 100
Dehidroepiandrosteron 175 .... 20,
:.::]::

Steroid sintetik,'
Kortison ,.,, , 1,0 ,. 1,0
Prednisolon, ..'.,'. , ..,. 4 0,8
Metilprednison
,::' c
Deksametaso6 , ':
30:i,,
9o-fluoiokortisol,. 10. -125

Aktivitas steroid'glukokortikoid can mlheratotortikbid bersifat relatif terhadap'aktivitas kortisol,

dengan nilai aktivitas kortisol sebesar 1,0.

Selain aldosteron dan kortisol, masih ada steroid
lain yang mempunvai aktivitas mineralokortikoid dan
glukokortikoid, atau keduanya. Normalnya clisekresi da-
lam jumlah sedikit oleh korteks adrenal. Dan beberapa
hormon steroid kuat tambahan lain yang normalnya 1i-
dak dibentuk dalam kelenjar adrenal telah disintesis dan
digunakan di berbagai bentuk terapi. Beberapa hormon-
hormon kortikosteroid yang lebih penting itu, termasuk
hormon sintetik, sepefti telah diringkas dalam Tabel 77-1,
adalah :
kortisol mempunyai aktivitas mineralokortikoid yang
lernah sebab pada beberapa sindrom dengan sekresi kor-
tisol yang berlebihan dapat timbul efek mineralokorti-
koid yang bemakna, bersarna dengan ef'ek glukokorti-
koidnya yang Iebih kuat.
Aktivitas glukokorlikoid yang sangat kuat dari hor-
mon sinteiik deksametason, yang aktivitas mineralokor_
tikoidnya hampir nol, men jadikan deksametason sebagai
obat yang sangat penting untuk merangsang timbulnya
aktivitas glukokortikoid spesifi k.

Minerolokortikoid Hormon Adrenokortikol Berikoton dengon pro-

. Aldosteron (sangat kuat, mencakup kira-kira 90 per-
sen dari seluruh aktivitas mineralokortikoid)
. Desoksikorlikosteron (1/30 kekuatan aldosteron teta-
pi sangat sedikit disekresi)
. Kortikosteron (aktivitas mineralokortikoidnya lemah)
. 9s-Fluorokortisol (sintetik, sedikit lebih kuat daripa-
da aldosteron)
. Kortisol (aktivitas n.rineralokortikoidnya sangat le-
mah, tetapi disekresi dalam jumlah banyak)
. Kortison (sintetik, aktivitas mineralokortikoidnya lernah)
Glukokortikoid
Kortisol (sangat kuat, mencakup kira-kira 95 persen
dari seluruh aktivitas glukokortikoid)
Korlikosteron (kira-kira 4 persen seluruh aktivitas glu-
kokorlikoid, namun jauh lebih lemah claripaclakortisol)
Korlison (sintetik, hampir sekuat korlisol)
Prednison (sintetik, empat kali lebih kuat daripada
korlisol)
Metilprednison (sintetik, lima kali lebih kuat daripada
kortisol)
. Deksametason (sintetik, 30 kali lebih kuat
korrisol)
Dari daftar di atas jelaslah bahwa beberapa hor-
mon ini mempunyai aktivitas glukokortikoid dan ntine_
ralokortikoid. Yang terutama bermakna adalah bahwa
lein Plosmo. Kira-kira 90 sampai 95 persen kortisol
dalam darah berikatan dengan protein plasma, terutama
globr"rlin yang disebut globulin pengikot-kortisol atau
tt'anskortin, dan clalam jumlali yang lebih kecil, ber-
ikatan dengan albumin. Dera.lat pengikatan ke plasma
protein yang tinggi ntemperlarnbat eliminasi kortisol
dari plasma; oleh karena itu. korlisol merrpunyai r.vak-
tu paruh 60 sampai 90 rnenit. Hanya sekilar 60 persen
aldostcron yang beredar bcrikatan dengan protein plas-
ma, sehingga 40 persen bcrada dalant bentLrk bebas; ha_
silnya. aldosteron mempunyai waktu paruh yang relatil
pendek sekitar 20 menit. Hormon-hormon ini, baik da-
larn bentuk terikat maupun bentuk bebas, diangkut me-
lewati kompartemen cairan ekstrasel.
Terikatnya steroid adrenal pada protein plasma da_
pat berfungsi sebagai cadangan untuk mengurangi fluk-
tuasi konsentrasi hormon bebas yang cepat, seperti yang
bisa timbul, conlohnya, kortisol selama periode singkat
stres dan sekresi episodik ACTI-I. Fungsi cadangan hor-
mon tersebut juga dapat memaslikan distribusi hornton
adrenal yang relatif seragam ke jaringan.
daripada
Hormon Adrenokortikol Dimelobolisme di dq-
lom Holi. Steroid adrcr-ral lerutama clipecahkan di hati
dan dikonjugasi terutarna dalam bentuk ctsam glttkuro_
nida, dan sedikit sulfat. Zat-zat tcrsebut bersifat tidak
aktif dan tidak memiliki alttivitas rnineralokortikoid clan
996 UNIT XIV
glukokortikoid. Kira-kira 25 persen konjugat tersebut
diekskresi ke dalam empedu dan selanjutnya ke dalam
feses. Sisa konjugat yang dibentuk di hati memasuki sir-
kulasi darah namun tidak berikatan dengan protein plas-
ma, bersifat sangat larut di dalam plasma, dan karena
itu siap difiltrasi oleh ginjal dan diekskresi melalui urin.
Penyakit pada hati secara bermakna menekan proses
inaktivasi hormon adrenokortikal, dan penyakit ginjal
menurunkan ekskresi konjugat inaktif tersebut.
Konsentrasi normal aldosteron dalam darah adalah
kira-kira 6 nanogram (seperenam milyar gram) per 100
mililiter, dan kecepatan sekresinya mendekati 150 pgl
hari (0,15 mg/hari).
Konsentrasi korlisol dalam darah rata-rata 12 pgl100
ml, dan kecepatan sekresinya l5 sampai 20 mglhari.
Fungsi Mineralokortikoid-
Aldosteron
Defisiensi Minerolokortikoid Menyebobkon Pe-
nyusuton Nolrium Klorido Ginjol yong Poroh
don Hiperkolemio. Bila adrenokortikal sama sekali ti-
dak disekresi maka biasanya akan menyebabkan kematian
dalam waktu 3 hari sampai 2 minggu kecuali bila pasien
mendapatkan pengobatan dengan garam berlebihan atau
penyuntikan mineralokortikoid.
Tanpa mineralokortikoid, maka besarnya konsentra-
si ion kalium dalam cairan ekstrasel meningkat secara
bermakna, konsentrasi natrium dan klorida akan cepat
hilang dari tubuh, dan volume total cairan ekstrasel dan
volume darah juga akan s-angat berkurang. Pasien sege-
ra mengalami penurunan curah jantung, yang berlanjut
menjadi keadaan seperti syok, yang disusul dengan kema-
tian. Seluruh rangkaian ini dapat dicegah dengan pembe-
rian aldosteron atau beberapa mineralokortikoid lainnya.
Oleh karena itu, mineralokortikoid dikatakan merupakan
bagian "penyelamat nyawa" dari hormon adrenokortikal.
Namun, glukokortikoid juga sama pentingnya, membuat
seseorang mampu melawan efek destruktif dari "stres"
mental dan fisik yang intermiten dalam kehidupan, seperti
yang akan dibicarakan kemudian di bab ini nanti.
Aldosleron Merupokon Minerolokortikoid Ulo-
mo yong Disekresi oleh Adrenol. Sedikitnya 90
persen aktivitas mineralokortikoid yang disekresi oleh
adrenokortikal terdapat dalam aldosteron, namun korti-
sol, yang merupakan glukokortikoid utama yang disekesi
oleh korteks adrenal, juga mempunyai sejumlah aktivitas
mineralokortikoid yang bermakna. Aktivitas mineralo-
kortikoid aldosteron adalah sekitar 3000 kali lebih be-
sar daripada kortisol, namun konsentrasi kortisol plasma
mendekati 2000 kali dari konsentrasi plasma aldosteron.
Efek Aldosteron pada
Ginjal dan Sirkulasi
Aldosteron Meningkolkon Reobsorpsi Nolrium
don Sekresi Kolium di Tubulus Ginjol. Akan diingat-
kan kembali dari Bab 27 bahwa aldosteron meningkatkan
Endokrinologi dan Reproduksi
absorpsi natrium dan secara bersamaan meningkatkan.se-
kresi kalium oleh sel epitel tubulus ginjal, terutama sel
prinsipal di sel tubulus kolektivus dan sedikit di tubulus
distal dan duktus koligentes. Oleh karena itu, aldosteron
menyebabkan natrium disimpan dalam cairan ekstrasel
sementara meningkatkan ekskresi kalium di dalam urin.
Bila konsentrasi aldosteron dalam plasma tinggi maka
keadaan ini akan mengurangi jumlah natrium yang hilang
secara sementara ke dalam urin sedemikian kecil sehing-
gahanyabeberapa miliekuivalen tiap hari. Pada saat yang
sama, kalium yang hilang dalam urin meningkat bebera-
pa kali lipat. Oleh karena itu, hasil akhir efek aldosteron
dalam plasma adalah untuk meningkatkan jumlah total
natrium dalam cairan ekstrasel sementara menurunkan
jumlah kalium.
Sebaliknya, tidak disekresikannya aldosteron sama
sekali dapat meriyebabkan natrium yang hilang dalam
urin mencapai 10 sampai 20 gram per hari, jumlah yang
sesuai dengan sepersepuluh sampai seperlima dari jum-
lah seluruh natrium dalam tubuh. Pada saat yang sama,
kalium akan disimpan secara kuat dalam cairan ekstrasel.
Aldosteron yong Berlebihon Meningkotkon Vo-
lume Coiron Ekslrosel don Tekqnon Arleritetopi
Honyo Sedikit Memengoruhi Konsenlrqsi Nqtri-
um Plosmo. Walaupun aldosteron mempunyai efekyang
poten dalam menurunkan kecepatan ekskresi ion natrium
oleh ginjal, konsentrasi natrium di dalam cairan ekstrasel
sering kali hanya meningkat beberapa miliekuilaven. Ala-
sannya karena ketika natrium direabsorbsi oleh tubulus,
secara bersamaan terjadi absorpsi air dalam jumlah yang
hampir sama melalui proses osmotik. Sedikit peningkatan
konsentrasi natrium cairan ekstrasel juga merangsang rasa
haus dan meningkatkan asupan air, jika tersedia air. Oleh
karena itu, volume cairan ekstrasel meningkat hampir
sama banyak dengan natrium yang tertinggal tetapi tanpa
banyak mengubah konsentrasi natrium.
Walaupun aldosteron di dalam tubuh merupakan hor-
mon penahan-natrium yang paling kuat, hanya sedikit na-
trium saja yang sementaratertahan saat natrium tersebut
disekresikan dalam jumlah yang besar. Peningkatan vo-
lume cairan ekstrasel yang diperantarai aldosteron yang
berlangsung selama lebih dari 1 sampai 2 hari juga da-
pat mengarah kepada peningkatan tekanan arteri, seperti
yang dijelaskan di Bab 19. Peningkatan tekanan arteri
kemudian meningkatkan ekskresi garam (disebut natri-
uresis), dan air (disebut diuresis tekanan). Jadi, setelah
volume cairan ekstrasel meningkat kira-kira 5 sampai
l5 persen di atas normal, tekanan arteri juga meningkat
15 sampai 25 mm Hg, dan peningkatan tekanan darah
ini mengembalikan keluaran garam dan air oleh ginjal
kembali ke normal walaupun ada kelebihan aldosteron
(Gambar 77-3).
Kembalinya ekskresi air dan garam kembali ke nor-
"
mal oleh ginjal sebagai.akibat dari natriuresis dan diuresis
tekanan disebut sebagai pelolosan aldosteron (aldoste-
rone escape). Setelah itu, kecepatan perolehan garam dan
air oleh tubuh adalah nol, dan keseimbangan dipertahan-
kan antara asupan dan keluaran garam dan air oleh ginjal
 40)

BAB 77 Hormon Adrenokorlikal 997

lebihan, seperti yang terjadi pada beberapa tumor adrenal,

120 dapat menyebabkan penurunan besar-besaran konsentras i
.- g, kalium plasma, kadang-kadang akan menurunkan konsen-
Q:
LE
(Etr trasi tersebut dari nilai normal 4,5 mEqlL sampai serendah
c I4nn 1 sampai 2 mF,qlL. Keadaan ini disebut sebagai hipokale-
Es'""
G!u mia.BiIa konsentrasi ion kalium turun sampai kira-kira di
-o(E bawah setengah nilai normalnya, kelemahan otot yang be-
'(!
-80 rat sering timbul. Keadaan ini disebabkan oleh timbulnya
perubahan eksitasi listrik membran saraf dan membran
(E r4v serabut otot (lihat Bab 5), yang akan mencegah penjalaran
cE potensial aksi yang normal.
sbz
'6 110 Sebaliknya, bila ada defisiensi aldosteron, maka besar-
O-o
o9 nya konsentrasi ion kalium dalam cairan ekstrasel akan
5 S roo meningkat sampai iauh di atas nilai normal. Bila kenaik-
5; annya mencapai 60 sampai 100 persen di atas nilai nor-
mal, keracunan jantung yang berat, meliputi kelemahan
tso kontraksi jantung dan timbulnya aritmia jantung, akan
- 400 menjadi lebih jelas; konsentrasi kalium yang secara ber-
angsur-angsur meningkat lebih tinggi tidak terelakkan
!-Eann
I >"""
.:fi
lagi akan menyebabkan gagal jantung.-.

I Ezoo
l<C
o'=
il = too
-4 a 2 4 6 8 101214
Waktu (hari)
GAMBAR 77-3, Pengaruh infus aldosteron pada tekanan arteri,
volume cairan ekstrasel, dan ekskresi natrium pada anjing. Walau-
pun aldosteron diinfus pada kecepatan yang akan meningkatkan
konsentrasi plasma sampai sekitar 20 kali normal, perhatikan
"pelolosan" retensi natrium pada hari kedua infus ketika pening-
katan tekanan arteri dan ekskresi natrium urin kembali menjadi
normal. (Digambar dari data pada Hall JE, Granger JP, Smith MJ
Jr, Premen N: Role of hemodynamics and arterial pressure in al-
dostercne "escape." Hypertension 6 (suppl I):l-183-l-192, 1984.)
walaupun aldosteron berlebihan terus berlanjut. Tetapi,
untuk sementara waktu orang tersebut sudah mengalami hi-
pertensi, yang berlangsung selama orang tersebut terpapar
dengari aldosteron berkadar tinggi.
Sebaliknya, ketika sekresi aldosteron menjadi nol, se-
jumlah besar garam hilang dalam urin, tidak hanya mengu-
rangi jumlah natrium klorida di dalam cairan eksffasel
tetapi juga mengurangi volume cairan ekstrasel. Hasilnya
adalah dehidrasi cairan ekstrasel yang sangat berat dan
volume darah yang rendah, mengarah kepada syok sirku-
lasi.Tanpapengobatan, keadaan ini biasanya akan menye-
babkan kematian dalam beberapa hari setelah kelenjar
adrenal tiba-tiba menghentikan sekresi aldosteron.
Aldosleron Berlebihon Menyebobkon Hipokole-
mio don Kelemohon Olot; Terlolu Sedikii Aldos-
teron Menyebobkon Hiperkolemio don Kero-
cunon Jontung. Aldosteron berlebihan tidak hanya
menyebabkan hilangnya ion kalium secara berlebihan
dari cairan ekstrasel ke dalam urin namun juga merang-
sang pengangkutan kalium dari cairan ekstrasel ke dalam
banyak sel tubuh. Oleh karena itu, sekresi aldosteron ber-
Aldosteron Berlebihon Meningkotkon Sekresi _-
lon Hidrogen Tubulus, don Menyebobkeri Ali
kqlosis Ringon. Aldosteron tidak hanyarnefiyebabkan
sekresi kalium ke dalam tubulus unflik ditukar dengan re-
absorpsi natrium di dalam sel prinsipal tubulus kolektivus
ginjal tetapijuga menyebabkan sekresi ion hidrogen yang
ditukar dengan natrium di dalam sel interkalasl tubulus
kolektivus korteks. Penurunan konsentrasi ion hidrogen
dalam cairan ekstrasel ini menimbulkan keadaan aikalosis
ringan.
,
Aldosteron Merangsang
Transpor Natrium dan Kalium
di Keleniar Keringat, Kelenjar Liur,
dan Sel Epitel Usus
Pengaruh aldosteron terhadap kelenjar keringat dan ke-
lenjar liur hampir mirip dengan pengaruhnya terhadap
tubulus ginjal. Kedua kelenjar ini mengeluarkan sekresi
yang terutama mengandung banyak sekali natrium klori-
da, tetapi sewaktu melewati duktus ekskretorius, sebagian
besar natrium klorida direabsorbsi sedangkan ion kalium
dan ion bikarbonat akan disekresikan. Aldosteron sangat
meningkatkan reabsorpsi natrium klorida dan sekresi ka-
lium oleh duktus tersebut. Efek aldosteron terhadap ke-
lenjar keringat penting untuk menyimpan garam tubuh
dalam lingkungan yang panas, dan efeknya terhadap ke-
lenjar liur adalah menyimpan garam sewaktu liur hilang
secara berlebihan.
Aldosteron juga sangat meningkatkan absotpsi
natrium oleh usus, terutama di dalam kolon, yang men-
cegah hilangnya natrium di dalam tinja. Sebaliknya, bila
tidak ada aldosteron, absorpsi natrium dapat menjadi
sangat buruk, yang menuju kepada kegagalan absorbsi
klorida dan.anion lain serta air. Natrium klorida dan air
yang tidak diabsorbsi kemudian menyebabkan diare, di-
sertai kehilangan garam lebih lanjut dari tubuh.
 998 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
Mekanisme Selular Keria Aldosteron
Walaupun selama bertahun-tahun kita telah mengetahui se-
luruh efek mineralokortikoid terhadap tubuh, namun dasar
kerja aldosteron terhadap sel-sel tubular untuk meningkat-
kan pengangkutan natrium tidak sepenuhnya dipahami.
Akan tetapi, rangkaian peristiwa yang menimbulkan pe-
ningkatan reabsorpsi natrium tampaknya sebagai berikut.
Pertama, oleh karena sifat membran sel yang mudah
larut dalam lemak, aldosteron mudah berdifusi ke dalam
sel-sel epitel tubulus.
Kedua, dalam sitoplasma sel-sel tubulus, aldosteron
akan berikatan dengan protein reseptor sitoplasma yang
sangat spesifik, yaitu protein yang lnelnpunyai konfigura-
si stereomolekular yang hanya membolehkan aldosteron
atau senyawa yang sangat mirip dengan aldosteron ber-
ikatan dengan protein reseptor tersebut.
Ketiga, kompleks reseptor-aldosteron atau produk dari
kompleks ini berdifusi ke dalam inti sel yang akan meng-
adakan perubahan-perubahan selanjutnya, dan akhimya
menginduksi satu atau lebih gugus spesifik DNA untuk
beberapa jenis RNA messenger yang
- membentuk satu atau
--*bEhtatr*dengan
proses p.n[ungkutun natrium dan kalium.
Keempat, RNAzessenger berdifusi kembali ke dalam
sitoplasma, yaitu saat RNA nessenger bekerla bersama
dengan ribosom dan menyebabkan terbentuknya protein.
Protein yang terbentuk merupakan campuran dari (1)
satu atau lebih enzim dan (2) protein transpor membran,
yang kerja samanya dibutuhkan untuk transpor natrium,
kalium, dan hidrogen melalui membran sel. Salah satu
enzim yang terutama ditingkatkan adalah natrium-kelium
adenosin tri/bsfatase, yang bekerja sebagai bagian utama
dari pompa peftukaran natrium dan kal ium pada m em br an
basolateral sel tubulus ginjal. Protein lain yang mungkin
sama pentingnya, merupakan suatu protein kanal (channel
protein) natrium epitel yang dimasukkan ke dalam mem-
bran luminal dari sel tubulus ginjal yang sama sehingga
membuat ion natrium dapat berdifusi dengan cepat dari
lumen tubulus masuk ke dalam sel; kemudian natrium
selanjutnya dipompa oleh pompa natrium-kalium yang
terletak di dalam membran basolateral sel.
Jadi, sebenarnya aldosteron tidak mempunyai efek
yang cepat pada pengangkutan natrium; namun, pengaruh
ini harus menunggu timbulnya rangkaian peristiwa yang
menyebabkan terbentuknya bahan-bahan spesifik intrasel
yang dibutuhkan untuk pengangkutan natrium. Dibutuh-
kan waktu kira-kira 30 menit lamanya sebelum RNA yang
baru muncul, dan dibutuhkan waktu kira-kira 45 menit
sebelum kecepatan pengangkutan natrium mulai mening-
kat; efek maksimumnya akan tercapaihanya dalam waktu
beberapa jam sesudahnya.
Kemungkinan Kerja Nongenomik
Aldosteron dan Hormon Steroid Lainnya
Penelitian terkini menduga bahwa banyak steroid, terma-
suk aldosteron, menimbulkan tidak hanya perkembangan
efek genomik yang lambat, yang mempunyai latensi 60
sampai 90 menit dan membutuhkan transkripsi gen dan
sintesis protein, namun juga efek nongenomik yang ber-
langsung dalam hitungan beberapa detik sampai menit.
Kerja nongenomik tersebut diyakini diperantarai oleh
pengikatan steroid ke reseptor membran sel yang bergan-
dengan dengan sistem second messenger, mirip dengan
yang digunakan untuk transduksi sinyal hormon peptida.
Contohnya, aldosteron telah menunjukkan dapat mening-
katkan pembentukan cAMP di sel otot polos pembuluh
darah dan sel epitel tubulus kolektivus ginjal dalam wak-
tu kurang dari 2 menit, waktu'yang sangat singkat untuk
transkripsi gen dan sintesis protein yang baru. Padajenis
sel lainnya adlosteron telah menunjukkan dapat mening-
katkan sistem secor d mess enger fosfatidilinositol secara
cepat. Namun, struktur tepat dari reseptor yang bertang-
gungjawab pada efek aldosteron yang cepat belum diten-
tukan, dan kepentingan fisiologis kerja nongenomik dari
steroid juga tidak dimengerti dengan jelas.
.
Pengaturan Sekresi Aldosteron
Pengaturan sekresi aldosteron sangat berkaitan dengan
pengaturan besamya konsentrasi elektrolit dalam cairan
ekstrasel, volume cairan ekstrasel, volume darah, tekanan
arteri, dan banyak aspek khusus dari fungsi ginjal sehing-
ga sulit untuk membicarakan pengaturan sekresi aldoste-
ron tanpa mengaitkan faktor-faktor di atas. Pokok bahasan
ini telah disajikan dengan sangat rinci di Bab 28 dan29,
sehingga kiranya para pembaca dapat rnengulang kembali
bab tersebut. Akan tetapi, di sini perlu disajikan lagi be-
berapa data yang berguna dan penting dalam pengaturan
sekresi aldosteron.
Pengaturan sekresi aldosteron oleh sel-sel zona glo-
merulosa hampir sama sekali tidak berhubungan dengan
hormon kortisol dan androgen oleh zona fasikulata dan
zona retikularis.
Dikenal empat faktor yang memainkan peranan pen-
ting dalam pengaturan aldosteron. Menurut urutan man-
f aatny a, keempat faktor ters ebu t adalah s ebagai berikut :
1. Peningkatan konsentrasi ionkalium di dalam cairan
ek stras e I sangat m en i ngkat k an sekr esi al do stercin.
2. Peningkatan aktivitas sistem renin-angiotensin
(peningkatan kadar angiotensin II) juga sangat
m e ning kat k an sekresi aldosteron.
3. Peningkatan konsentrasi ionnatrium di dalam cair-
an ekstrasel .tongat sedikit menurunkqn sekresi al-
dosteron.
4. ACTH dari kelenjar hipofisis anterior diperlukan
untuk sekresi aldosteron tetapi mempunyai efek
yang kecil dalam mengatur kecepatan sekresi.
Dari faktor-faktor tersebut, konsentrasi ion kalium
dan sistem renin-angiotensin sejauh ini merupakan fak-
tor yang paling kuat dalam mengatur sekresi aldosteron.
Sedikit peningkatan persentase konsentrasi kalium dapat
menyebabkan beberapa kati peningkatan sekresi aldos-
teron. Selain itu, aktivasi sistem renin-angiotensin, biasa-
nya sebagai respons terhadap berkurangnya aliran darah ke
 BAB 77
50
o
E
3=
o-E
+o
cO
9F
OJ:
EE so
a dak adanya ACTH secara menyeluruh dapat mengurangi
20
3,0
G
F
6? cn
_gts ''"
o-o
_o
o Fir
!5 t,o
0,0
ACE ACE inhibitor
inhibitor +
lnfus Ang ll
GAMBAR 77-4, Pengaruh memperlakukan anjing yang kekurang-
an natrium dengan inhibitor enzim pengubah-angiotensin (ACE
inhibito) selama 7 hari untuk menghambat pembentukan angio-
tensin ll (Ang ll) dan menginfus Ang ll eksogen untuk mengem-
balikan kadar Ang ll plasma setelah pemberian ACE inhibitor.
Perhatikan bahwa penghambatan pembentukan Ang ll
akan
mengurangi konsentrasi aldosteron plasma dengan sedikit pe-
ngaruh pada kortisol, menunjukkan bahwa Ang Il berperan pen-
ting dalam merangsang sekresi aldosteron selama kekurangan
natrium. (Digambar dari data pada Hall JE, Guyton AC, Smith MJ
Jr, Coleman TG: Chronic blockade of angiotensin ll formation du-
ring sodium deprivation. Am J Physiol 237:F424, 1979.)
ginjal atau karena kehilangan natrium, dapat menyebabkan
peningkatan sekresi aldosteron beberapa kali lipat. Se-
lanjutnya, aldosteron akan bekerja pada ginjal dengan (1)
membantu ginjal mengeluarkan kelebihan ion kalium dan
(2) meningkatkan volume darah dan tekanan arleri, jadi
mengembalikan sistem renin angiotensin ke kadar aktivitas
normal. Mekanisme pengaturan umpan balik ini penting
untuk mempertahankan kehidupan, dan pembaca diharap-
kan merujuk kembali ke Bab 27 dan 29 untuk memperoleh
pemahaman yang penuh mengenai fungsi aldosteron.
Gambar 77-4 memperlihatkan efek terhadap konsen-
trasi aldosteron plasma yang disebabkan oleh pengham-
batan pembentukan angiotensin lI oleh inhibitor angio-
tensin-converting enzyme setelah diet rendah natrium
selama beberapa minggu yang meningkatkan konsentrasi
aldosteron plasma beberapa kali lipat. Perhatikan bahwa
penghambatan pembentukan angiotensin II secara bermak-
na akan menurunkan konsentrasi aldosteron dalam plasma
tanpa mengubah konsentrasi kortisol secara nyata; hal ini
menunjukkan bahwa angiotensin II berperan penting da-
lam merangsang sekresi aldosteron ketika asupan natrium
dan volume cairan ekstrasel diturunkan.
Sebaliknya, efek konsentrasi ion natrium semata dan
ACTH dalam mengatur sekresi aldosteron biasanya kecil.
Hormon Adrenokortikal 999
Walaupun demikian, penurunan konsentrasi ion natrium
cairan ekstraselular sebesar 10 sampai 20 persen, seper-
ti yang terjadi pada kasus yang jarang, mungkin dapat
menggandakan sekresi aldosteron. Mengenai ACTH, bila
terdapat bahkan sejumlah kecil ACTH yang disekresikan
oleh kelenjar hipofisis anterior, biasanya jumlah tersebut
cukup untuk membuat kelenjar adrenal menyekresikan
berapa pun jumlah aldosteron yang dibutuhkan, tetapi ti-
sekresi aldosteron secara bermakna.
Fungsi Glukokortikoid
Walaupun hormon m ineralokortikoid dapat enyelam at-
m
kan hidup seekor hewan yang sudah dibuang kelenjar
adrenalnya, hewan itu masih jauh dari normal. Seba-
liknya, sistem metabolisme hewan tersebut untuk peng-
gunaan protein, karbohidrat, dan lemak tetap sangat ka-
cau. Selanjutnya, hewan itu menjadi tidak tahan terhadap
berbagai stres fisik atau bahkan berbagai stres mental, dan
penyakit yang ringan saja seperti infeksi saluran perna-
pasan sudah dapat menyebabkan kematian. Oleh karena
itu, seperti halnya hormon mineralokortikoid, hornion
glukokotikoid dikatakan mempunyai fungsi yang sama
pentingnya dalam, memperpanjang hidup seekor hewan.
Hal ini akan diterangkan di bagian berikutnya.
Sedikitnya 95 persen aktivitas glukokortikoid dari
sekresi adrenokortikal merupakan hasil dari sekresi kor-
tisol, yang dikenal juga sebagai hidrokortison Sebagai
tambahan terhadap penjelasan ini, sejumlah kecil aktivi-
tas glukokortikoid yang cukup bermakna disediakan oleh
kortikosteron.
Efek Kortisol Terhadap
Metabol isme Karboh idrat
Perongsongon Glukoneogenesis. Sejauh ini efek
metabolik yang paling terkenal dari kortisol dan glukokor-
tikoid lainnya terhadap metabolisme adalah kemampuan
kedua hormon ini untuk merangsang proses glukoneoge-
nesis (pembentukan karbohidrat dari protein dan bebera-
pazatlain) oleh hati, sering kali meningkatkan kecepatan
glukoneogenesis sebesar 6 sampai 10 kali lipat. Keadaan
ini terutama disebabkan oleh dua efek kortisol.
1. Kortisol meningkatkan enzim-enzim yang dibu-
tuhkan untuk mengubah asam-asam amino men-
jadi glukosa dalam sel-sel hati. Hal ini dihasil-
kan dari efek glukokortikoid untuk mengaktifkan
transkripsi DNA di dalam inti sel hati dengan cara
yang sama seperti fungsi aldosteron di dalam sel-
sel tubulus ginjal, diserlai dengan pembentukan
RNA nesserger yarg selanjutnya dapat dipakai
urrtuk menyusun enzim-enzim yang dibutuhkan
dalam proses glukoneogenesis.
2. Kortisol menyebabkan pengangkutan asam-asqm
amino dari jaringan ekstrahepatik, terutama dari
otot. Aklbatnya, semakin banyak asam amino
1 000 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi

tersedia dalam plasma untuk masuk dalam proses
, glukoneogenesis di hati dan oleh karena itu akan
meningkatkan pembentukan glukosa.
Salah satu efek peningkatan glukoneogenesis adalah
sangat meningkatnya jumlah penyimpanan glikogen da-
lam sel-sel hati. Pengaruh kortisol tersebut membuat hor-
mon glikolitik lain, seperli epinefrin dan glukagon memo-
bilisasi glukosa pada saat diperlukan nanti, sepefti pada
keadaan di antara makan.
Penurunon Pemokoiqn Glukoso oleh Set. Korti-
sol juga menyebabkan penurunan kecepatan pemakaian
glukosa oleh kebanyakan sel tubuh. Walaupun penyebab
penurunan ini tidak diketahui, sebagian besar ahli fisio-
logi percaya bahwa pada suatu tempat yang terletak di
antara tempat masuknya glukosa ke dalam sel dan tem-
pat pecahnya yang terakhir, kortisol secara langsung
memperlambat kecepatan pemakaian glukosa. Dugaan
mekanisme ini didasarkan pada pengamatan yang menun-
jukkan bahwa glukokortikoid menekan proses oksidasi
nikotinamid-adenin-dinukleotida (NADH) untuk mem-
bentuk NAD*. Karena NADH harus dioksidasi agar me-
nimbulkan glikoiisis, efek ini dapat berperan dalam me-
ngurangi pemakaian glukosa oleh sel.
Peningkoton Konsentrosi Glukoso Doroh, don
"Diobetes Adrenol." Peningkatan kecepatan gluko-
neogenesis dan berkurangnya kecepatan pemakaian glu-
kosa oleh sel-sel dapat meningkatkan konsentrasi glukosa
darah. Peningkatan glukosa darah selanjutnya merang-
sang sekresi insulin. Peningkatan kadar plasma insulin,
walaupun demikian, meniadi tidak efektif dalam men-
jaga glukosa plasma seperti ketika dalam kondisi normal.
Karena alasan yang belum sepenuhnya jelas, tingginya
kadar glukokortikoid menurunkan sensitivitas banyak ja-
ringan, terutama otot rangka dan jaringan lemak, terhadap
efek perangsangan insulin pada ambilan dan pemakaian
glukosa. Satu penjelasan yang mungkin adalah bahwa
kadar asam lemak yang tinggi, disebabkan pengaruh
glukokortikoid memobilisasi lipid dari simpanan lemak,
dapat merusak kerja insulin pada jaringan. Dengan cara
ini, sekresi glukokortikoid berlebihan dapat menimbul-
kan gangguan metabolisme karbohidrat dengan aarayang
sama, yang ditemukan pada pasien dengan kadar hormon
perlumbuhan berlebih.
Peningkatan konsentrasi gula darah kadangkala cukup
besar (50 persen atau lebih di atas nonnal) yang meru-
pakan suatu keadaan yang disebut diabetes adrenal.Pada
diabetes adrenal, pemberian insulin hanya sedikit menu-
runkan tingginya konsentrasi glukosa darah-tidak se-
banyak seperti pada diabetes pankreatik-karena jaringan
bersifat resisten terhadap pengaruh insulin.
Efek Kortisol Terhadap
Metabolisme Protein
Pengurongqn Protein Sel. Salah satu efek utama
kortisol terhadap sistem metabolisme tubuh adalah ke-
mampuannya untuk mengurangi penyimpanan protein di
seluruh sel tubuh kecuali protein dalam hati. Keadaan ini
disebabkan oleh berkurangnya sintesis protein dan me-
ningkatnya katabolisme protein yang sudah ada di dalam
sel. Kedua efek ini mungkin sebagai akibat dari berku-
rangnya pengangkutan asam amino ke dalam jaringan eks-
trahepatik, seperti yang akan dibicarakan nanti; keadaan
ini mungkin bukan merupakan satu-satunya penyebab,
oleh karena kortisol juga menekan pembentukan RNA
dan sintesis protein selanjutnya di sebagian besarjaringan
ekstrahepatik, terutama di otot dan jaringan limfoid.
Bila kelebihan kortisol sangat banyak, otot dapat
menjadi begitu lemah sehingga orang tersebut tidak da-
pat berdiri dari posisi jongkok dan fungsi imunitas dari
jaringan limfoid dapat diturunkan hingga sedikit kurang
dari normal.
Kortisol Meningkotkon Protein Hoti don Protein
Plqsmo. Bersamaan dengan berkurangnya protein di
seluruh tubuh, ternyata protein di dalam hati jdstru me-
ningkat. Selanjutnya, protein plasma (yang dihasilkan
oleh hati dan kemudian dilepaskan ke dalam darah)juga
akan meningkat. Peningkatan ini merupakan pengecuali-
an untuk pengurangan protein yang terjadi di bagian tu-
buh yang lain. Diyakini bahwa perbedaan ini dihasilkan
oleh suatu efek kemungkinan dari korlisol dalam mening-
katkan pengangkutan asam amino ke dalam sel-sel hati
(tetapi bukan ke dalam sebagian besar sel-sel lain) dan
dalam meningkatkan jumlah enzim-enzim hati yang dibu-
tuhkan untuk sintesis protein,
Peningkolon Asom Amino Doroh, Berkurongnyo
Pengongkulon Asom Amino ke Sel-Sel Ekstro-
hepotik, don Peningkolon Pengongkuton Asom
Amino ke Sel-Sel Hoti. Penelitian terkinipada jaring-
an yang diisolasi menunjukkan bahwa kortisol menekan
pengangkutan asam amino ke dalam sel-sel otot dan
mungkin juga ke sel-sel ekstrahepatik lainnya.
Berkurangnya asam amino yang diangkut ke sel-sel
ekstrahepatik akan mengurangi konsentrasi asam amino
intrasel dan akibatnya akan mengurangi sintesis protein.
Namun proses katabolisme protein yang terjadi di dalam
sel terus melepaskan asam amino dari protein yang sudah
ada, dan asam amino ini akan berdifusi keluar dari sel-sel
untuk meningkatkan konsentrasi asam amino dalam plas-
ma. Oleh karena itu, kortisol memobilisasi asam amino
dari jaringan-jaringan nonhepatik akan mengurangi sim-
panan protein di dalamjaringan.
Konsentrasi asam amino yang meningkat dalam plas-
ma peningkatan pengangkutan asam amino oleh kortisol
ke dalam sel-sel hati dapat juga berperan dalam mening-
katkan pemakaian asam amino oleh hati yang menyebab-
kan timbulnya pengaruh seperti (1) peningkatan kece-
patan deaminasi asam amino oleh hati, (2) peningkatan
sintesis protein dalam hati, (3) peningkatan pembentukan
protein plasma oleh hati, dan (4) peningkatan perubahan
asam amino menjadi glukosa-yaitu, meningkatkan glu-
koneogenesis. Jadi, mungkin sebagian besar efek korti-
sol terhadap sistem metabolisme tubuh terutama berasal
 BAB 77 Hormon Adrenokortikal 1001

dari kemampuan kortisol untuk memobilisasi asam amrno

dari jaringan perifer, sementara pada waktu yang sama
meningkatkan enzim-enzim hati yang dibutuhkan untuk
54s
,9 40
L^-
menimbulkan efek hepatik. o- r!- JC
':< ^^
EEP;;
Ee
Efek Kortisol Terhadap E zo
Metabolisme Lemak E,u
910
Mobilisosi Asqm Lemqk. Dengan pola yang sangat 5
55
mirip dengan pola yang dipakai oleh kortisol untuk me-
50
ningkatkan mobilisasi asam amino dari otot, kortisol juga o45
meningkatkan mobilisasi asam lemak dari jaringan lemak.
Peristiwa ini akan meningkatkan konsentrasi asam lemak
Eqo
'69^
bebas di dalam plasma, yang juga akan meningkatkan pe- g]E 3s
30
makaiannya untuk energi. Kortisol tampaknya juga memi- 5 gg 2s
liki efek langsung untuk meningkatkan oksidasi asam le- P#E zo
mak di dalam sel.
9!€
E10
rs
Mekanisme apa yang dipakai oleh kortisol untuk o-
l<5
meningkatkan mobilisasi asam lemak masih belum sepe- -0
nuhnya diketahui. Akan tetapi, sebagian efek itu mungkin '15 30 4560 902 3 456 8101215202530

dihasilkan dari berkurangnya pengangkutan glukosa ke

dalam sel-sel lemak. lngatlah bahwa o-gliserofosfat, yang
berasal dari glukosa, dibutuhkan untuk penyimpanan dan
mempertahankan jumlah trigliserida di dalam sel-sel le-
mak, dan bila bahan ini tidak ada maka sel-sel lemak itu
akan mulai melepaskan asam-asam lemaknya.
Peningkatan mobilisasi lemak oleh kortisol, digabung-
kan dengan peningkatan oksidasi asam lemak di dalam
sel, membantu menggeser sistem metabolisme sel dari
penggunaan glukosa untuk energi menjadi penggunaan
asam lemak. Akan tetapi, mekanisme kortisol ini mem-
butuhkan waktu beberapa jam untuk bekerja penuh-ti-
dak secepat atau sekuat efek pergeseranyang disebabkan
oleh penurunan insulin, yang telah kita bicarakan di Bab
78. Walaupun demikian, peningkatan penggunaan asam
lemak untuk energi metabolisme merupakan faktor yang
penting untuk penyimpanan glukosa tubuh dan glikogen
jangka panjang.
Obesitqs Akibot Kortisol Berlebihon. Walaupun
kortisol dapat menyebabkan timbulnya mobilisasi asam
lemak secukupnya dari jaringan lemak, banyak pasien
yang kelebihan sekresi kortisol sering kali menderita ke-
gemukan yang khas, dengan penumpukan lemak yang ber-
lebihan di daerah dada dan di daerah kepalanya, sehingga
badannya seperti sapi dan wajah bulat "moonface." Wa-
laupun penyebabnya tidak diketahui, ada pendapat yang
mengatakan bahwa kegemukan ini disebabkan oleh pe-
rangsangan asupan bahan makanan secara berlebihan,
disertai pembentukan lemak di beberapa jaringan tubuh
yang berlangsung lebih cepat daripada mobilisasi dan ok-
sidasinya.
Kortisol Penting dalam
Mengatasi Stres dan Peradangan
Hampir semua jenis stres, apakah bersifat fisik atau neuro-
genik, menyebabkan peningkatan sekresi ACTH dengan
<- Detik ++Menit*
GAMBAR 77-5, Reaksi cepat dari korleks adrenal seekor tikus
terhadap stres yang diakibatkan patah tulang tibia dan fibula saat
detik nol. (Pada tikus, kortikosteron disekresikan menggantikan
koriisol.) (Sumbangan Drs. Guillemin, Dear, dan Lipscomb.)
segera dan bermakna oleh kelenjar hipofisis anterior yang
diikuti dengan peningkatan sekresi hormon adrenokorti-
kal berupa kortisol dalam waktu beberapa menit. Hal ini
diperlihatkan secara dramatis oleh penelitian yang ditun-
jukkan pada Gambar 77-5,ketika pembentukan kortisol
dan sekresi kortisol meningkat enam kali lipat pada se-
ekor tikus dalam waktu 4 sampai 20 menit setelah fraktur
kedua tulang kakinya.
Beberapa jenis stres yang meningkatkan pelepasan
kortisol adalah sebagai berikut:
1. Hampir semua jenis trauma
2. Inleksi
3. Kepanasan atau kedinginan yang hebat
4. Penyuntikan norepinefrin dan.obat-obat simpato-
mimetik lainnya
5. Pembedahan
6. Penyuntikan bahan yang bersifat nekrolisis di ba-
wah kulit
7. Mengekang seekor binatang sehingga tidak dapat
bergerak
8. Hampir setiap penyakit yang menyebabkan kelemah-
an
Walaupun kita sudah mengetahui bahwa sekresi korti-
sol sering kali sangat meningkat dalam keadaan stres, kita
masih belum yakin mengapa hal ini sangat bermanfaat
bagi binatang tersebut. Salah satu kemungkinanny aadalah
bahwa glukokortikoid dapat menyebabkan pengangkutan
asam amino dan lemak dengan cepat dari cadangan sel-
selnya, sehingga dapat dipakai untuk energi dan sintesis
senyawa lain, termasuk glukosa, yang dibutuhkan oleh
 1002 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
berbagai jaringan tubuh yang berbeda. Memang, sudah
jelas diketahui dari beberapa penelitian bahwa jaringan-
jaringan yang rusak, yang sementara kekurangan protein,
dapat menggunakan asam amino baru yang tersedia untuk
membentuk protein baru yang penting untuk kehidupan
sel. Selain itu, asam-asam amino itu mungkin diperguna-
kan untuk mensintesis beberapa bahan intrasel penting
lain misalnya purin, pirimidin, dan fosfat kreatin, yang
bergun4 untuk mempertahankan kehidupan sel dan re-
produksi sel-sel baru.
Namun semuanya ini hanya merupakan dugaan saja.
Dugaan ini hanya didukung oleh kenyataan bahwa kor-
tisol biasanya tidak memobilisasi protein-protein dasar
fungsional dari sel-sel, seperti protein kontraktil otot dan
protein neuron, sampai hampir semua protein lainnya su-
dah dilepaskan. Efek khusus kortisol dalam memobilisa-
si protein yang labil ini dapat menyebabkan tersedianya
asam amino yang berguna bagi sel untuk mensintesis ba-
han-bahan yang berguna untuk hidup.
Efek Antiinflarnasi Kortisol Kadar Tinggi
Bila jaringan rusak akibat trauma, infel(si bakteri, atau
peristiwa lain, maka jaringan itu hampir selalu akan "me-
radang." Pada beberapa keadaan, seperti artritis reuma-
toid, radang ini justru lebih merusak daripada trauma atau
penyakit penyebabnya sendiri. Pemberian kortisol dalam
jumlah besar biasanya dapat menghambat proses infla-
masi ini atau malah dapat membalikkan sebagian besar
efeknya segera ketika proses inflamasi mulai terjadi. Se-
belum kita mencoba menjelaskan cara yang'dipakai oleh
kortisol untuk menghambat proses inflamasi, marilah kita
mengulang dulu tahap-tahap dasar proses inflamasi, yang
telah dibicarakan dengan rinci di Bab 33.
Ada lima tahap utami inflamasi: (l) sel-sel jaringan
yang rusak melepaskan bahan-bahan kimia yang akan
mengaktifkan proses inflamasi-bahan-bahan kimia se-
perti histamin, bradikinin, enzim proteolitik, prostaglan-
din, dan leukotrien; (2) peningkatan aliran darah di daerah
yang meradan g y ang disebabkan oleh pelepasan beberapa
produkjaringan, suatu efek yang disebut eritema; (3) ke-
bocoran banyak sekali plasma yang hampir mumi keluar
dari pembuluh kapiler masuk ke daerah yang meradang
karena meningkatnya permeabilitas kapiler, yang akan
diikuti dengan membekunya cairan jaringan, sehing-
ga menyebabkan timbulnya edema tipe nonpittinC; @)
infiltrasi leukosit ke daerah radang tersebut; dan (5) se-
telah berhari-hari atau berminggu-minggu, penyembuhan
jaringan, yang sering kali disertai dengan pertumbuhan
jaringan fibrosa ke arah dalam.
Bila ada banyak sekali kortisol yang disekresikan atau
yang diinjeksikan pada seseorang, maka kortisol mem-
punyai dua efek dasar anti-infiamasi: (l) kortisol dapat
menghambat tahap awal proses inflamasi bahkan sebelum
inflamasi itu sendiri mulai terjadi , atau (2) bila proses in-
flamasi sudah dimulai, proses ini akan menyebabkan re-
solusi inflamasi yang cepat dan meningkatkan kecepatan
penyembuhan. Efek ini dapat dijelaskan lebih lanjut se-
bagai berikut.
Korlisol Mencegoh Perkembongon lnflomosi
dengon Menslobilkon Lisosom don Efek yong
[oin. Kortisol mempunyai efek berikut ini dalam mence-
gah proses inflamasi;
1. Kortisol menstabilkan membran lisosom. Hal ini
merupakan salah satu efek anti-inflamasi kortisol
yang paling penting, karena kortisol membuat
membran. lisosom intrasel menjadi lebih sulit
pecah daripada keadaan normal. Oleh karena itu,
sebagian besar enzim proteolitik yang dilepaskan
oleh sel-sel yang rusak untuk menimbulkan in-
flamasi, yang terutama disimpan dalam lisosom,
dilepaskan dalam jumlah yang sangat berkurang.
. 2. Kortis ol menurunkan p ermeabil itas kapil er, mung-
kin sebagai efek sekunder dari penurunan pelepas-
an enzim proteolitik. Hal ini mencegah terjadinya
kehilangan plasma ke dalam jaringan.
3. Kortisol menurunkan migrasi sel darah putih ke
daerah infiamasi dan fagositosis sel yang rusak.
Efek ini rhungkin dihasilkan dari kenyataan bahwa
kortisol menghilangkan pembenfukan prostaglan-
din dan leukotrien yang jika tidak, akan mening-
katkan vasodilatasi, permeabilitas kapiler, dan mo-
bilitas sel darah putih.
4. Kortis ol m enekan sist em imun, meny ebabkan repro-
duksi limfosit menurun secqra nyata. Limfosit T
terutama sangat ditekan. Selanjutnya, jumlah sel T
dan antibodi yang berkurang di daerah inflamasi
akan mengurangi reaksi jaringan yang jika tidak,
akan memacu proses inflamasi lebih lanjut.
5. Kortisol menulunkan demam terutama karena kor-
- tisol mengurangi pelepasan interleukin-l dari sel
darah putih, yang merupakan salah satu perang-
sang utama terhadap sistem pengatur temperatur
hipotalamus. Penurunan temperatur selanjutnya
mengurangi derajat vasodilatasi.
Jadi, kortisol memiliki efek yang hampir menyeluruh
dalam mengurangi'semua akibat proses inflamasi. Berapa
besar hasil dari efek kortisol yang sederhana ini dalam
menstabilkan lisosom dan membran sel dibandingkan
dengan efek kortisol dalam mengurangi pembentukan
prostaglandin dan leukotrien dari asam arakidonat pada
membran sel yang rusak dan sebaliknya, masih belum di-
ketahui.
Korlisol Menyebobkon Penyembuhon lnflomo-
si. Bahkan setelah timbul proses inflamasi, pemberian
kortisol sering kali dapat mengurangi proses inflamasi
selama beberapa jam sampai beberapa hari lamanya. Efek
yang segera timbul adalah penghambatan sebagian besar
faktor yang meningkatkan terjadinya inflamasi. Selan-
jutnya, kecepatan penyembuhan juga akan ditingkatkan.
Keadaan ini mungkin disebabkan oleh hal yang sama,
terutama oleh faktor yang tidak diketahui, yang menye-
babkan tubuh dapat melawan berbagai stres fisik sewaktu
banyak sekali kortisol disekresikan. Keadaan ini mungkin
diakibatkan oleh adanya pengangkutan asam amino dan
 BAB 77
pemakaian bahan ini untuk memperbaiki jaringan yang
rusak; keadaan ini mungkin disebabkan oleh peningkatan
glukoneogenesis yang membuat cadangan glukosa yang
tersedia dalam sistem metabolisme kritis; atau mungkin di-
hasilkan dari peningkatan jumlah asam lemak yang terse-
dia untuk energi sel; atau keadaan ini mungkin bergantung
pada adanya beberapa efek kortisol yang menginaktivasi
atau membuang produk inflamasi.
Tanpa memerhatikan bagaim ana tepatny a mekanisme
efek antiinflamasi dapat terjadi, efek kortisol ini memain-
kan peranan penting dalam rnelawan beberapa penyakit
teftentu, misal artritis reumatoid, demam rematik, glome-
rulonefritis akut. Semua penyakit ini mempunyai gejala
khas yakni adanya inflamasi setempat yang parah, dan
efek yang merusak bagi tubuh terutama disebabkan oleh
adanya proses inflamasi itu sendiri dan bukan disebabkan
oleh aspek-aspek lain dari penyakit tersebut.
Bila pasien penyakit ini diberi kortisol atau glukokor-
tikoid lain, maka sebagian besar proses inflamasi akan
hilang dalam waktu24 jam. Dan walaupun kortisol tidak
memperbaiki kondisi dasar dari penyakitnya, hanya de-
ngan mencegah efek pengrusakan dari respons inflamasi-
nya saja, keadaan ini sendiri sudah merupakan tindakan
untuk menyelamatkan j iwa.
Efek Lain Kortisol
Korlisol Menghombol Respons lnflomosi podo
Reoksi Alergi. Dasar reaksi alergi antara antigen dan
antibodi tidak dipengaruhi oleh kortisol, dan bahkan
beberapa efek sekunder dari reaksi alergi masih terjadi.
Akan tetapi, oleh karena respons inflamasi itu bertang-
gungjawab terhadap banyak efek yang berat dan kadang.
kala dapat mematikan, maka pemberian kortisol, yang
diikuti oleh efek kortisol dalam mengurangi inflamasi
dan pelepasan produk inflamasi, dapat menyelamatkan
jiwa. Contohnya, kortisol sangat efektifuntuk mencegah
timbulnya syok atau kematian akibat reaksi anafilaksis,
yang jika tidak malah akan mematikan banyak orang,
seperti yang telah dijelaskan di Bab 34.
Efek Terhodop Sel Doroh don lmunilos pbdo
Penyokit lnfeksi. Kortisol mengurangi jumlah eosino-
fil dan limfosit di dalam darah; efek ini mulai timbul
dalam waktu beberapa menit sesudah pemberian injeksi
kortisol dan akan menjadi lebih jelas dalam waktu be-
berapa jam. Tentu saja, penemuan limfositopeni dan
eosinopeni merupakan suatu kriteria diagnostik penting
untuk produksi kortisol yang berlebihan oleh kelenjar
adrenal.
Demikian juga, pemberian dosis besar kortisol akan
menyebabkan atrofi'yang bermakna pada jaringan lim-
foid di seluruh tubuh, yang kemudian akan mengurangi
keluamya sel-sel T dan antibodi dari jaringan limfoid.
Akibatnya, tingkat kekebalan terhadap sebagian besar
benda asing yang memasuki tubuh akan berkurang.
Keadaan ini adakalanya dapat menimbulkan infeksi
fulminan dan kematian dari penyakit yang sebenarnya
tidak mematikan, misalnya tuberkulosis fulminan pada
pasien yang sebelumnya sudah sembuh. Sebaliknya,
kemampuan kortisol dan glukokortikoid yang lain un-
Hormon Adrenokortikal 1003
tuk menekan imunitas membuat keduanya menjadi obat
yang berguna untuk mencegah penolakan imunologis
pada transplan jantung, ginj al, dan j aringan lain.
' Kortisol juga meningkatkan produksi sel-sel darah
merah lewat mekanisme yang masih belum.jelas. Bila
sekresi korlisol oleh kelenjar adrenal berlebihan, maka
sering kali timbul polisitemia, dan sebaliknya, bila tidak
ada sekresi kortisol oleh kelenjar adrenal, maka sering-
kali akan limbul anemia
Mekanisme Selular dari Kerja Kortisol
'
Kortisol, sepeti hormon steroid lainnya, membawa
pengaruhnya dengan pertama kali berinteraksi dengan
reseptor intrasel pada sel target. Karena kortisol larut
' lemak, kortisol dapat dengan mudah berdifusi mela-
lui membran sel. Setelah berada di dalam sel, koftisol
berikatan dengan reseptor protein di dalam sitoplasma,
dan kompleks hormon-reseptor kemudian beiinteraksi
dengan urutan DNA pengatur spesifik, yang disebut e/e-
men respons glukokortikoid, untuk membangkitkan atau
menekan transkripsi gen. Protein lain di dalam sel, di-
sebutfaktor transkripsi, juga diperlukan agar (ompleks
hormon-reseptor dapat berinteraksi secara benar dengan
elemen respons glukokortikoid.
Glukokortikoid meningkatkan atau menurunkan
transkripsi ba:ryak gen untuk memengaruhi sintesis
mRNA untuk protein yang memerantarai berbagai pe-
ngaruh fisiologis. Jadi, banyak efek metabolik kortisol
yang tidak berlangsung seger4 namun membutuhkan
waktu 45 sampai 60 menit untuk disintesis, dan sam-
pai beberapa jam atau berhari-hari untuk sepenuhnya
terbentuk. Bukti terkini mengindikasikan bahwa gluko-
kortikoid, terutama pada konsentrasi tinggi, dapat juga
memiliki bEberapa efek non-genomik yang cepat pada
transpor ion membran sel yang dapat menambah kegu-
naan terapi.
Pengaturan Sekresi Kortisol oleh
Hormon Adrenokorti kotropik
dari Kelenjar Hipofisis
ACTH Merongsong Sekresi Korlisol. Tidak seperti
sekresi aldosteron oleh zona glomerulosa, yang terutama
diatur oleh kalium dan angiotensin yang bekerja secara
langsung terhadap sel-se,l adrenokortikal, ternyata ham-
pir tidak ada rangsangan yang mempunyai efek langsung
terhadap sel-sel adrenal yang menyekresi kortisol. Se-
baliknya, sekresi kortisol hampir seluruhnya diatur oleh
ACTH yang disekresi oleh kelenjar hipofisis anterior.
Hormon ini, yang disebut juga sebagai kortikotropin atau
adrenokortikotropin,juga meningkatkan produksi andro-
gen adrenal.
Sifqt Kimio ACTH. ACTH sudah dapat diisolasi dalam
bentuk yang murni dari kelenjar hipofisis anterior. Ba-
han ini rnerupakan polipeptida besar, yang mempunyai
panjang 39 rantai asam amino. Suaru polipeptida yang
lebih kecil, produk pencernaan ACTH yang mempunyai
panjang 24 rantai asam amino, mempunyai semua efek
molekul seluruhnya.
 1004 UNIT XIV Endokrinologi dan Beproduksi

Sekresi ACTH Diotur oleh Foktor Pelepos-Kor-

likotropin dori Hipotolomus. Seperti hormon hipo-
fisis lain yang sekresinya diatur oleh faktor pelepas dari
hipotalamus, sekresi ACTH juga diatur oleh suatu faktor
pelepas yang penting. Faktor pelepas ini disebut faktor
Pembuluh
pelepas kortikotropin (CRF). Faktor pelepas kortikotro- portal
pin disekresikan ke dalam pleksus kapiler utama dari (cRF)
sistem porlal hipofisis di eminensia mediana hipotalamus
Penghambatan
dan kemudian dibawa ke kelenjar hipofisis anterior, tem-
pat faktor pelepas kortikotropin akan merangsang sekresi
ACTH. CRF merupakan suafu peptida yang terdiri dari
41 asam amino. Badan sel neuron yang menyekresi CRF
terutama terletak di nukleus paraventrikular hipotalamus.
Nukleus ini selanjutnya menerima banyak hubungan saraf Korlisol
dari sistem limbik dan batang otak bagian bawah.
Bila tidak ada CRF, maka kelenjar hipofisis anterior --.*
ini hanya dapat menyekresi sedikit ACTH. Sebaliknya,
/
sebagian besar kondisi yang menyebabkan tingginya
kecepatan sekresi ACTH, mengawali sekresi ini melalui
sinyal yang dimulai di daerah basal otak, termasuk hipo-
talamus, dan kemudian dihantarkan oleh CRF ke kelenjar GAMBAR 77-6. Mekanisme pengaturan sekresi glukokortikoid.
hipotalamus anterior. ACTH, hormon adrenokortikotropin; CRF, faktor petepas-kortiko-
tropin.
ACTH Mengoklifkon Sel Adrenokortikol untuk
Memproduksi Steroid Melolui Peningkolon Siklik
Rangsangan sakit yang disebabkan oleh jenis stres
Adenosin Monofosfol (cAMP). Efek utama ACTH
terhadap sel-sel adrenokorlikal adalah mengaktifkan
fisik atau kerusakan jaringan pertama-tama dihantarkan
ke atas melalui batang otak dan akhirnya ke eminensia
adenilil siklase dalam membran sel. Adenilil siklase ini
mediana hipotalamus, seperti yang ditunjukkan pada
selanjutnya akan meginduksi pembentukan cAMP dalam
Gambar 77-6.D1sini, CRF disekresikan ke dalam sistem
sitoplasma sel, mencapai efek maksimumnya dalam wak-
portal hipofisis. Dalam beberapa menit, seluruh rangkaian
tu kira-kira 3 menit. cAMP ini selanjutnya akan mengak-
pengaturan mengarah kepada sejumlah besar kortisol di
tifkan enzim-enzim intrasel yang menyebabkan terben-
dalam darah.
tuknya hormon adrenokorlikal. Hal ini merupakan contoh
Stress mental dapat menyebabkan peningkatan secara
lain cAMP yang bekerja sebagai sistem sinyal second
cepat sekresi ACTH yang sebanding. Keadaan ini diang-
messenger.
gap sebagai akibat dari naiknya aktivitas dalam sistem
Langkah yang paling penting dari ACTH yang sudah
dirangsang dalam mengatur sekresi adrenokortikal adalah
limbik, khususnya dalam regio amigdala dan hipokam-
pus, yang kemudian menjalarkan sinyal ke bagian poste-
mengaktifkan enzim protein kinase A,yang menyebabkan
rior medial hipotalamus.
perub ahan cnu al dari kol est erol m enj adi pregnenol on. P er-
ubahan awal ini adalah langkah "pembatasan kecepatan"
untuk semua hormon adrenokonikal, yang akan menjelas-
kan mengapa untuk pembentukan hormon adrenokortikal
2A
secara nornal dibutuhkan ACTH. Perangsangan dalam $

jangka waktu pa:rjang'pada korteks adrenal oleh ACTH o

tt
.\
f
tidak hanya akan meningkatkan aktivitas sekretoriknya E1s
o
*ir
n

namun juga menyebabkan hipertrofi dan proliferasi sel- j i

i.
E
i'
ttt
sel adrenokortikal, khususnya pada zona fasikulata dan gB 10 .
\
retikularis, tempat kortisol dan androgen disekresikan. cv :,
o
o
vob
r ll\
Stres Fisiologis Meningkatkan Sekresi
AGTH dan Sekresi Adrenokortikal
Pada bagian awal bab ini telah dinyatakan, bahwa hampir 0
setiap jenis shes fisik atau stres mental dalam waktu bebe- 12:00 4:00 8:00 12:OO 4.QQ 8:00 12:00
rapa menit saja sudah dapat sangat meningkatkan sekresi AIJ!-:Jl-
tengah
Pl"! |
narl
ACTH dan akibahrya sekresi kortisol juga akan sangat
meningkat, sering kali meningkat sampai 20 kali lipat. GAMBAR 77-7. Pola khas sekresi korlisol s6lama 24 jam. Per-
hatikan osilasi sekresi demikian juga dengan gelombang sekresi
Efek ini digambarkan oleh respons sekresi adrenokortikal yang terjadi pada waktu satu jam atau lebih sesudah bangun di
yang cepat dan kuat setelah trauma pada Gambar 77-5. pagi hari.
 BAB 77
Efek Penghombol Korlisol Terhodop Hipotolo-
mus don Kelenjor Hipoflsls Anterior yong Menu-
runkon Sekresi ACTH. Kortisol mempunyai efek um-
pan balik negatif langsung terhadap (l)
hipotalamus untuk
menurunkan pembentukan CRF dan (2) kelenjar hipofisis
anterior untuk menurunkan pembentukan ACTH. Kedua
umpan balik ini membantu mengatur konsentrasi korti-
sol dalam plasma. Jadi, bila konsentrasi kortisol menjadi
sangat tinggi, maka umpan"balik ini secara otomatis akan
mengurangi jumlah ACTH sehingga kembali lagi ke nilai
normalnya.
Ringkasan Sistem Pengaturan Kortisol
Gambar 77-6 menggambarkan seluruh sistem pengatur
sekresi kortisol. Kunci dari pengaturan ini adalah eksitasi
pada hipotalamus oleh berbagai tipe stres yang berbeda.
Rangsangan stres ini mengaktifkan seluruh sistem untuk
menyebabkan timbulnya pelepasan kortisol dengan cepat,
dan kortisol ini selanjutnya akan menginduksi suatu rang-
kaian efek metabolisme yang akan langsung mengurangi
sifat pengrusakan dari keadaan stres itu.
'Terdapat pula umpan balik langsung dari kortisol ter-
hadap hipotalamus dan kelenjar hipofisis anterior untuk
menurunkan konsentrasi kortisol dalam plasma sewaktu
tubuh tidak mengalami stres. Akan tetapi, rangsangan stres
itu sebenamya merupakan salah satu rangsangan terkuat;
rangsangan ini selalu dapat mematahkan umpan balik
penghambat langsung dari kortisol, sehingga akan menye-
babkan timbulnya eksaserbasi periodik dari sekresi korti-
sol di berbagai waktu selama satu hari (Gambar 77-7) atau
pemanjangan sekresi kortisol dalam keadaan stres kronik.
Rilme Sirkodion Sekresi Glukokortikoid. Kecepat-
an sekresi CRH, ACTH, dan kofiisol semuanya tinggi
pada awal pagi hari, tetapi rendah pada akhir sore hari,
GAMBAR 77-8. Pembentukan
proopiomelanokortin (POMC)
oleh prohormon konvertase
(PCl, panah abu-abu) dan PC2
(panah hitam). Ekspresi jaring-
an spesifik ini berakibat pada
beragam peptida yang dibentuk
di berbagai jaringan. Hipofisis
anteriu mengekspresikan PCl ,
berakibat pada pembentukan
peptida terminal-N, penyatuan
peptida, ACTH, dan plipottopin.
Ekspresi PC2 di dalam hipotala-
mus mengakibatkan produksi
hormon perungsang melanosit
(MSH) a, B, dan y, tetapi tidak
memproduksi ACTH. CLIP, pep-
tida intermedia miip-kortikotro-
pin.
Hormon Adrenokortikal 1 005
seperti yang digambarkan dalam Gambar 77-7; kadar
kortisol plasma berkisar antara kadar paling tinggi kira-
kira 20 pgldl satu jam sebelum matahari terbit di pagi
. hari dan paling rendah kira-kira 5 pgldl sekitar tengah
malam. Efek ini dihasilkan dari perubahan siklus sinyal
dari hipotalamus selama 24 jam, yang menimbulkan se-
kesi kortisol. Bila seseorang mengubah kebiasaan tidur
sehari-harinya, maka akan timbul perubahan siklus ini
juga. Oleh karena itu, pengukuran kadar kortisol dalam
darah hanya akan berarti bila dinyatakan dalam istilah
waktu dari siklus sewaktu pengukuran itu dibuat.
Sintesis dan Sekresi AGTH dalam
Kaitannya dengan Hormon Perangsang
Melanosit, Lipotropin, dan Endorfin
Sewaktu terjadi sekresi ACTH oleh kelenjar hipofisis an-
terior, beberapa jenis hormon lain yang mempunyai sifat-
sifat kimiawi yang serupa akan disekresikan juga seca-
ra bersamaan. Alasan untuk peristiwa ini adalah karena
gen yang telah diterjemahkan untuk membentuk molekul
RNA yang menyebabkan sintesis ACTH pada awalnya
menyebabkan pembentukan suatu molekul protein yang
lebih besar, suatu preprohormon. disebut proopiomelano-
kor t in (P O MC), yang merupakan prekursor ACTH' seperli
juga beberapa peptida lainnya, termasuk hormon perang-
sang melanosit (MSH), p-lipotropin; dan B-endorfin, dan
beberapa lainnya (Gambar 77-8). Pada kondisi normal,
tidak satu pun dari hormon-hormon ini disekresikan da-
lam jumlah yang cukup untuk menimbulkan efek yang
bermakna pada tubuh manusia, tetapi bila kecepatan se-
kresi ACTH sangat tinggi, seperti yang terjadi pada pe-
nyakit Addison, pembentukan beberapa hormon lain yang
berasal dari POMC dapat pula meningkat.
Gen POMC secara aktif diterjemahkan di beberapa ja-
ringan, termasuk sel kortikotrop hipofisis anterior, neuron
POMC pada nukleus arkuatus hipotalamus, sel-sel der-
cooH
p-Lipoifopin
^y-Lipotropin It1 I B-Endorfin
i:
@
B MSH
 1006 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
mis, dan jaringan limfoid. Pada jenis sel tersebut, POMC
diproses untuk membentuk rangkaian peptida yang lebih
. kecil. Jenis produk yang berasal dari pOMC yang tepat
dari jaringan tertentu bergantung pada jenis enzim pem-
roses yang hadir dijaringan saat itu. Jadi, sel-sel kortiko-
trop hipofisis mengekspresikan prohormon konvertase I
(PCl), dan bukan PC2, berakibat pada produksi peptida
terminal-N, penyatuan peptida, ACTH, p-endorfin, dan
B-lipotropin. Pada hipotalamus, ekspresi pC2 menimbul-
kan produksi u-, p-, y-MSH, namun bukanACTH. Seperti
telah dibahas di Bab 71, c-MSH yang dibentuk oleh neu-
ron hipotalamus memainkan peran utama dalam pengatur-
an selera makan.
Pada melanosit yang banyak terletak di antara dermis
dan epidermis kulit, MSH merangsang pembentukan pig-
men hitam melaniry dan menyebarkannya ke epidermis.
Penyuntikan MSH pada seseorang selama 8 sampai l0
hari lamanya dapat mengakibatkan kulit menjadi sangat
gelap. Efek ini lebih berpengaruh pada orang yang secara
genetik mempunyai kulit yang gelap daripada orang yang
mempunyai kulit yang lebih terang.
_ Pada beberapa binatang tingkat rendah, ..lobus., inter-
media kelenjar hipofisis, yang disebut sebagai pars inter-
media, sangat berkembang, dan terletak di antara lobus
anterior dan lobus posterior kelenjar hipofisis. Lobus ini
menyekresi banyak sekali MSH. Sela:rjutnya, sekresi hor-
mon ini diatur secara independen oleh hipotalamus seba-
, gai respons terhadap jumlah berkas cahayayang diterima
binatang itu atau sebagai respons terhadap faktor-faktor
lingkungan lainnya. Contohnya, pada musim panas, bebe-
rapa binatang kutub utara akan menumbuhkan bulu yang
berwama gelap dan selama musim dingin, bulu tersebut
akan seluruhnya menjadi putih.
. ACTH, karena mengandung rangkaian MSH, mem-
punyai efek perangsang melanosit kira-kira sebesar l/30
dari MSH. Lebih lanjut, karena jumlah MSH murni yang
disekresikan oleh manusia itu sangat sedikit, sedangkan
sekresi ACTH sangat besar, maka tampaknya ACTH jauh
lebih penting daripada MSH dalam menentukan jumlah
melanin kulit.
Androgen Adrenal
Beberapa hormon kelamin pria yang cukup aktif yang
disebut androgen adrenal (yang paling penting di an-
taranya adalah dehidroepiandrosteron) secara terus
menerus disekresikan oleh korteks adrenal, terutama
selama kehidupan fetus, seperti yang akan dibicarakan
secara lengkap di Bab 83. Selain itu, progesteron dan
estrogen, yang merupakan hormon kelamin wanita, di-
sekresikan dalam jumlah sangat sedikit.
Biasanya, androgen adrenal mempunyai efek yang
lemah pada manusia. Mungkin sebagian perkembangan
awal dari organ kelamin pria dihasilkan dari sekresi an-
drogen adrenal semasa kanak-kanak. Aridrogen adrenal
juga mencetuskan efek yang ringan pada wanita, bukan
hanya pada masa sebelum masa pubertas tetapi juga se-
lama hidup. Sebagian besar pertumbuhan rambut pubis
dan rambut aksila pada wanita disebabkan oleh kerja
dari hormon-hormon ini.
Pada jaringan adrenal tambahan, beberapa adrenal
.androgenjuga akan diubah menjadi testosteron, hormon
kelamin primer pria, yang mungkin mempunyai aktivi-
tas androgenik yang besar. Efek fisiologi androgen ini
akan dibicarakan di Bab 80 sehubungan dengan fungsi
seksual pria.
Kelainan Sekresi
Adrenokortikal
Hi poadrenal isme-Penyakit Addison
Penyakit Addison disebabkan oleh kegagalan korteks
adrenal untuk memproduksi hormon adrenokortikal, dan
keadaan ini sebaliknya sering kali disebabkan olehatrofi
primer pada korteks adrenal. pada kira-kira 80 persen
kasus, atrofi disebabkan oleh autoimunitas terhadap kor-
teks. Hipofungsi kelenjar adrenaljuga sering disebabkan
oleh penyakit tuberkulosis yang merusak kelenjar adre-
nal atau karena penyebaran kanker ke korteks adrenal.
Pada dasarnya, kelainan yang terdapat pada penyakit
Addison adalah sebagai berikut.
Defisiensi Minerolokortikoid. Kurangnya sekresi
aldosteron sangat menurunkan reabsorpsi natrium tu-
buius ginjal dan akibatnya akan menyebabkan hilang-
nya banyak ion natrium, ion klorida, dan air ke dalam
urin. Hasil akhirnya adalah sangat berkurangnya volume
cairan ekstrasel. Selanjutnya, pasien akan mengalami
hiponatremia, hiperkalemia, dan asidosis ringan aki-
bat gagalnya sekresi ion kalium dan ion hidrogen guna
menggantikan reabsorpsi natrium.
Sewaktu cairan ekstrasel berkurang, volume plas-
ma akan turun, konsentrasi sel darah merah meningkat
dengan nyata, curah jantung menurun, dan pasien-akan
meninggal akibat renjatan. Kematian ini biasanya terjadi
pada pasien yang tidak diobati dalam waktu empat hari
sampai dua minggu setelah sama sekali tidak ada sekresi
mineralokortikoid.
Defisiensi Glu kokorlikoid. Hilangnya sekresi korri-
sol akan menyebabkan pasien penyakit Addison tidak
dapat mempertahankan konsentrasi normal glukosa da-
rah di antara waktu makan, sebab pasien tidak dapat
mensintesis glukosa dalam jumlah yang cukup melalui
glukoneogenesis. Selanjutnya, kurangnya kortisol akan
mengurangi mobilisasi protein dan lemak dari jaringan,
sehingga akan menekan bartyak fungsi metebolisme
lain dari tubuh. Kelambanan mobilisasi energi sewaktu
tidak ada kortisol ini merupakan salah satu efek yang
sangat mengganggu akibat kurangnya glukokortikoid.
Bahkan, bila tersedia banyak sekali glukosa dan bahan-
bahan makanan lain, otot-otot pasien tetap lemah. Hal
ini menunjukkan bahwa glukokortikoid juga dibutuhkan
untuk mernpertahankan fungsi metabolik lain di jaring-
an di samping metabolisme energi.
Kurangnya sekresi glukokortikoid yang adekuat ju-
ga menyebabkan pasien penyakit Addison sangat peka
terhadpp efek perburukan berbagai jenis stres yang ber-
beda. dan bahkan inleksi pernapasan yang ringan saja
sudah dapat menimbulkan kematian.
Pigmenlosi Melonin. Gejala lain pada kebanyakan
pasien penyakit Addison adalah pigmentasi melanin di
E
BAB 77
membran mukosa dan kulit. Melanin ini tidak selalu
dideposisi dengan benar namun kadangkala dideposisi
dalam bentuk bercak, dan khususnya terdapat di bagian
kulit yang tipis, misalnya di membran mukosa bibir dan
kulit tipis puting susu.
Penyebab deposisi melanin diduga sebagai berikut:
Bila sekesi kortisol ditekan, maka umpan balik normal
terhadap hipotalamus dan kelenjar hipofisis anterior
juga akan tertekan, karena itu menimbulkan kecepatan
sekresi ACTH yang luar biasa bersamaan dengan sekre-
si MSH dalam jumlah yang meningkat. Mungkin jum-
lah ACTH yang sangat banyak ini yang menyebabkan
timbulnya sebagian besar efek pigmentasi sebab ACTH
dapat merangsang pembentukan melanin oleh melano-
sit dengan cara yang sama seperti yang dilakukan oleh
MSH.
Pengobolon Posien dengon Penyokil Addison.
Pasien dengan kerusakan total pada kelenjar adrenal
yang tidak diobati, dalam waktu beberapa hari sampai
beberapa minggu akan meninggal akibat menderita ke-
lemahan dan biasanya karena syok sirkulasi. Namun pa-
sien seperti itu dapat hidup bertahun-tahun bila ciiberi
mineralokortikoid dan glukokortikoid sedikit saj a setiap
harinya.
Krisis Addison. Seperti yang telah dibahas di bagian
awal bab ini, kadangkala disekresikan banyak sekali
glukokortikoid sebagai respons terhadap berbagai stres
fisik atau stres mental yang berbeda. Pada pasien pe-
nyakit Addison, glukokortikoid yang dikeluarkan tidak
akan meningkat selama stres. Namun, kapan pun terja-
di trauma, penyakit, atau stres lainnya, seperti operasi
pembedahan, menggantikan keadaan sebelumnya, maka
tampaknya pasien membutuhkan banyak jumlah gluko-
kortikoid dengan segera, dan untuk menghindari terjadi-
nya kematian, glukokortikoid ini harus diberikan sampai
sepuluh kali lipat atau lebih daripada jumlah normal.
Kebutuhan kritis glukokortikoid ekstra dan kelemah-
an yang parah yang terjadi sewaktu stres disebut sebagai
krisis addison.
Hiperadrenalisme-Si ndrom Cushing
Hipersekresi korteks adrenal akan menyebabkan tim-
bulnya efek hormonal kompleks yang beruntun, disebut
sebagai sindrom Cushing. Sebagian besar kelainan sin-
drom Cushing dianggap karenajumlah kortisol yang ab-
normal, namun sekresi androgenjuga cukup bermakna.
Hiperkortisolisme dapat terjadi akibat berbagai sebab,
meliputi (l) adenoma hipofisis anterior yang menyekre-
si sejumlah besar ACTH, yang kemudian menyebabkan
hiperplasia adrenal dan sekresi kortisol berlebihan; (2)
kelainan fungsi hipotalamus yang menyebabkan ting-
ginya kadar hormon pelepas-kortisol (CRH), yang me-
rangsang pelepasan ACTH berlebihan; (3) "sekresi ek-
topik" ACTH oleh tumor di beberapa bagian tubuh lain,
seperti karsinoma abdomen; dan (4) adenoma korleks
adrenal. Bila sindrom Cushing bersifat sekunder akibat
sekesi berlebihan ACTH oleh hipofisis anterior, hal ini
merujuk pada penyakit Cushing.
Sekresi ACTH berlebihan merupakan penyebab
sindrom Cushing yang paling sering dan ditandai oleh
kadar ACTH plasma dan kortisol yang tinggi, Produksi
kortisol berlebihan secara primer oleh kelenjar'adrenal
Hormon Adrenokortikal 1007
mencakup sekitar 20-25 persen kasus sindrom Cushing
secara klinis, dan biasanya dihubungkan dengan penu-
runan kadar ACTH akibat penghambatan umpan balik
kortisol terhadap sekresi ACTH oleh kelenjar hipofisis
anterior.
Pemberian deksametason, suatu glukokortikoid sin-
tetis, dalam dosis besar dapat digunakan untuk mem-
bedakan antara sindrom Cushing tergantung-ACTH
dan tidak tergantung-ACll{ Pasien yang mempunyai
produksi ACTH berlebih akibat adenoma hipofisis pe-
nyekresi-ACTH atau akibat disfungsi hipotalamus-hipo-
fisis, bahkan deksametason dosis besar pun biasanya ti-
dak dapat menekan sekresi ACTH. Sebaliknya, pasien
dengan produksi kortisol adrenal primer yang berlebih-
an (tidak tergantung-AcTH) biasanya mempunyai ka-
darACTH yang rendah atau tidak terdeteksi. Uji deksa-
metason, walaupun digunakan secara luas, kadangkala
dapat memberikan diagnosis yang tidak tepat, karena
beberapa tumor hipofisis penyekresi-ACTH memberi-
kan respons terhadap deksametason berupa penekanan
sekresi ACTH. Oleh karena itu, uji deksametason bia-
sanya digunakan sebagai langkah awal pada diagnosis
banding sindrom Cushing.
Sindrom Cushing dapat pula terjadi bila glukorti-
koid dalam jumlah besar diberikan dalam waktu lama
untuk tujuan terapeutik. Sebagai contoh, pasien dengan
radang kronis terkait penyakit seperti artritis reumatoid
seringkali diterapi dengan glukokortikoid dan dapat tim-
bul beberapa gejala klinis sindrom Cushing.
Gejala khusus penyakit Cushing adalah adanya mo-
bilisasi lemak dari bagian bawah tubuh, disertai dengan
banyaknya penimbunan lemak tambahan di daerah to-
raks dan regio abdomen atas, sehingga tubuh tampak se-
perti tubuh kerbau. Sekresi steroid yang berlebihanjuga
menyebabkan wajah pasien membengkak, dan adanya
potensi androgenik pada beberapa hormon kadangkala
akan menimbulkan jerawat dan hirsutisme (pertum-
buhan bulu wajah yang berlebihan). Gambaran wajah
tersebut seringkali digambarkan seperti "moon face,"
seperti yang tampak pada bagian kiri Gambar 77-8, yang
menunjukkan seorang pasien sindrom Cushing sebelum
diobati. Kira-kira 80 persen pasien juga mengidap hiper-
tensi, mungkin disebabkan oleh efek mineralokortikoid
ringan dari kortisol.
Efek podo Melobolisme Korbohidrol don Pro-
lein. Pada sindrom Cushing, sekresi kortisol yang
berlimpah itu dapat menyebabkan naiknya konsentrasi
glukosa darah, yang sering mencapai 200 mg/dl setelah
makan, sebanyak dua kali dari nilai normal. Keadaan ini
terutama disebabkan oleh meningkatnya glukoneogene-
sis dan penurunan pemakaian glukosa olehjaringan.
Efek glukokortikoid terhadap katabolisme prote-
in sering menjadi sangat nyata pada sindrom Cushing,
sehingga sangat mengurangi protein jaringan di seluruh
tubuh kecuali hati; proteinplasma juga tidak terpenga-
ruh oleh efek tersebut. Hilhngnya protein dari otot-otot
secara khusus akan menimbulkan kelemahan otot yang
parah. Hilangnya sintesis protein dalam jaringan limfoid
akan menyebabkan tertekannya sistem imunitas, sehing-
ga sebagian besar pasien akan meninggal akibat infeksi,
Bahkan serabut-serabut kolagen yang terdapat dalamja-
ringan subkutan juga akan berkurang sehinggajaringan
subkutan mudah robek, sehingga timbul strra keunguan
pada tempat sobeknya jaringan subkutan tadi. Sebagai
-
1 008 U N IT XMndok
GAMBAR 77-9. Pasien penya-
kit Cushing sebelum dilakukan
ti n d akan ad ren al el<tom i subtotal
(kiri) dan sesudah adrenalekto-
mi subtotal (kanan). (Sumbang-
an dari Dr. Leonard Posey).
tambahan, berkurangnya endapan protein dalam tulang
akan menimbulkan osteoporosis yang parah dengan aki-
bat kelemahan pada tulang.
Pengobolon Sindrom Cushing. pengobatan sin-
drom Cushing terdiri atas pengangkatan tumor adrenal
bila memang penyebabnya adalah tumor, atau mengu-
rangi sekresi ACTH, bila hal ini memang memungkin-
kan. Hipertrofi kelenjar hipofisis atau bahkan tumor yang
kecil saja pada hipofisis yang menyekresi ACTH secara
berlebihan kadang dapat diangkat dengan tindakan ope-
rasi atau dapat dirusak dengan cara radiasi. Obat yang
dapat menghambat steroidogenesis, seperti metirapon,
ketokonazol, dan aminoglutetnid, atau yang mengham-
bat sekresi ACTH, seperti antagonis serotonin dan in-
hibitor transaminase-GABA, dapat pula digunakan bila
pembedahan tidak dapat dilakukan. Bila sekresi ACTH
tidak mudah diturunkan, maka cara yang memuaskan
hanyalah dengan tindakan adrenalektomi bitateral par-
sial (atau bahkan total), yang diikr.rti dengan pemberian
bahan steroid adrenal untuk mencegah timbulnya gejala
insufisiensi yang mungkin terjadi.
Aldosteronisme Primer
(Sindrom Gonn)
Kadang-kadang timbul sebuah tumor kecil pada sel-sel
zona glomerulosa dan menyekresikan banyak sekali
aldosteron; kondisi yang ditimbulkan diseh-t't,,aldoste-
ronisme primer" atau sindrom Conn. Selain itu, pada
beberapa kasus, hiperplasia korteks adrenal lebih ba-
nyak menyekresikan aldosteron daripada kortisol. Efek
kelebihan aldosteron ini telah dibicarakan secara rinci
di bagian awal bab ini. Efek yang paling penting adalah
hipokalemia, volume cairan ekstrasel dan volume darah
yang meningkat sedikit (biasanya meningkat tidak lebih
dari 4 sampai 6 mEqL), dan, hampir selalu, terjadi hi-
pertensi. Yang sangat menarik dari kelainan hiperaldos-
teronisme primer ini adalah kadangkata dapat timbul
kelumpuhan otot akibat hipokalemia. Kelumpuhan dise-
ri nolog i dan Rep rod uksi
babkan oleh efek penekanan konsentrasi kalium ekstra-
sel yang rendah terhadap penjalaran potensial aksi olch
serabut saraf. seperti yang telah di.lelaskan di Bab 5.
Salah satu kriteria diagnostik untuk kelainan hipe-
raldosteronisme primer adalah berkuranghya konsen-
trasi renin dalam plasma. Keadaan ini disebabkan oleh
penekanan umpan balik sekresi renin akibat kelebihan
aldosteron atau oleh karena kelebil-ran volume cairan eks-
trasel dan tekanan arlerial akibat aldosteronisme. peng-
obatan kelainan hiperaldosteronisme primer biasanya
dilakukan dengan tindakan operasi pengangkatan tumor
atau sebagian besarjaringan adrenal bila penl,ebabnya
adalah hiperplasia.
Sindrom Adrenogenital
Ada suatu tumor adrenokorlikal yang jarang timbul, na-
mun tumor ini meny,ekresikan banyak sekali anclrogen
sehingga menirnbulkan gejala maskulinisasi yang kuat
di seluruh tubuh. Bila kelainan ini timbul pada rvanita,
maka wanita itu mempunyai sifat jantan, termasuk tum-
buhnya ienggot, suara menjadi berat, bila memang ia
mempunyai bakat genetik (genetic trait) botak maka ia
dapat menjadi botak, distribusi rambut pada tubuh dan
pubisnya seperti pada laki-laki. klitoris tumbuh seperti
penis, dan penimbunan protein pada hulit dan khususnva
pada otot-otot sehingga pasien tarnpak seperti laki-laki.
Pada laki-laki prepubertas. tumor adrenal yang ber-
sifat virilisasi ini juga akan menimbulkan gejala-gcjala
yang mirip dengan gejala-gejala yang timbul pacla wa-
nita, disertai dengan pertumbuhan organ kelamin pria
yang cepat, seperti tampak pada Gambar 77-9, yang
menunjukkan seorang anak berumur 4 tahun pengiclap
sindrom adrenogenital. Pada pria dervasa. silat virilisasi
dari sindrom adrenogenital ini biasanya secara sempurna
lertutup oleh sifat-sifat virilisasi yang normal akibat dari
testosteron yang disekresikan oleh testis. pada laki-laki
dewasa, diagnosis sindrom adrenogenital ini nrenjadi
sukar ditegakkan. Pada sindrom adrenogenital, ekskresi
17-keto-steroid (yang berasal dari androgcn) dalam urin
 BAB 77
GAMBAR 774A. Sindrom adrenogenital pada anak taki-taki ber-
umur 4 tahun. (Sttmbanga,n Dr. Leonarrl posey.)
mungkin akan mcnin-el<at sebanyak l0 sampai 15 kali
dari jurnlah normalnya. Penemuan ini dapat digunakan
dalam mendiagnosis ponyakit.
Kepustakaan
Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, Bertagna X, Cavagnini Ir,
Chrousos GP, Fava (i.4, lindling JW Gaittard RC, Gross-
man AB, Kola B, Lacroir A, Xllancini T, Mantero F, New_
ell-Price J, Nienan LK, Sonina N, Vance ML, Giustina
A, Boscara M; Diagnosis and complications of Cushings
Hormon Adrenokortikat 1009
syndronte: a consensus statement. J Clin Enclocrinol Metab
88.5593. 2003
Besser Glul, Tl'Lorner MO: Comprehensive Clinical Endocrino_
logy, 3rd ed. Philadelphia: Mosby, Elsevier Science Limited,
2002.
BoldyreJ/ B, Ilehling M: Aldosterone: refreshing a slow hormone
by swtft action. News Physiot Sci j9;97, 200,/.
Boscaro M, Barzon L, Fallo F, Sonino N; Cushings syndrome.
Lancet 357:783, 2001.
Cooper MS, Stewart PM; CorticosteroicJ insufficiency in acutely
ill patients. N Engl J Med 318;727, 2003.
De Bosscher K. L'anden Berghe Il. Haegeman C; The interplay
behueen t he glucocortic oid receptor and nuclear
factor_kap_
pa B or activator protein-l; molecular mechanismfor gene
repression. Endoer Rev 21: 118, 2003.
de Patrla RB, da Silva AA, Hatl JE: Altlosterone antagonism at-
tenuates obesity-induceid hypertension and glomerular hy_
perfltration. Hypertension 13; q l, 2004.
Farman N, Rafestin-Oblin ME: Muttipte aspects of mineralo_
corticoid selectivity. Am J Physiol Renal physiol 280. F lg I ,
200 t.
I{all JE, GrangerJP, Smith MJ Jr premen AJ; Role of renal he_
modynamics and arterial pressure in aldosterone ,,escape.,'
Hypertension 6. I I 83, t g8l.
Larsen PR, Kronenberg ItM, Metmed S, polonslE KS; Williants
Tbxtbook of Endocrinolog, l1th ed. phitadelphia: Il/B
Saunders Co, 2003.
Losel Rluf, Falkenstein E, Feuring M, Schultz M, Tillmann HC,
Rossol-Haseroth K, Ilehling M: Nongenomic steroid action;
Controversies, questions, and answers. physiol Rev g3;965,
2003.
New MI: Inborn ercors of adrenal steroiclogenesis. Mot Celt En_
docrinol 211;75, 2003.
Oberleithner H: [Jnorthodox sites and mocles of aklosterone ac-
tion. News Physiol Sci 19.51,2004.
O'Shaughnessy KM, Karet FE: Salt hanclling ancl hypertension.
J Clin Invest I I 3. 1 075, 2001.
RalfH, Findling JII/: A physiologic approach to diagnosis ofthe
Cushings syndrome. Ann Intern Med j38;980, 2003.
Sheppard KE; Nuclear receptors. IL lntestinal corticosteroid re_
ceptors. Am J Physiol Gastrointest Liver physiol 2g2:G742,
2002.
Spat A, Hunyady L: Control of altlosterone secretion; a moidel
for convergence in cellular signaling pathways. physiol Rev
81:189,2001.
Speiser PW, Ifhite PC; Congenital atlrenal hyperplasia. N Engl
J Med 349:776, 2003.
Stewart PM: Adrenal replacement therapy; tinte
for an inward
look to the medulla? J Clin Endouinol Metab 89:3677,
2004.
Stocco DM; SIAR protein and the regulation of steroid hormone
biosynthesis. Annu Rev Physiot 63. I93, 2001.
Stockand JD; New ideas about aldosterone signaling in epithe_
lia. Am J Physiol Renal Physiot 282:F559, 2002.
Stowasser M, Gordon kD: Primary aldosteronism:
from geneiis
to genetics. Trends Endocrinol Metab 11.310, 2003.
E,

BAB 78
I,nsulin, Glukagon,
d*n Diab.etes Melitu$

Selaih rnemitriki tungqi

nyekresikan dua hounon yang,penting, y*w iwulia ' '.
d,an glih.agan'yang'sarrga,f penflrg unpen$aturan
ffi etAbqlisme,glukosa, lipid, dan protein s€6s.ra,nsll a!,,,.,.-,,.,

S&lappun pq{iheas rnenyeklesi,,holluon-hsffirg'.laifi

,:,''. :

seperti amilin. somatostatin, dan polipeptida pankreas.

ngsi holrp*nlho.,rUron terselut tl'Aak , Su* i...,'.,.'i
]..]...::il|]]]]:::]];]::]::!:::;:::]].]
insulin dan glukagon. Tujuan utama bab ini adal&
,, , rnerfi,b.atia,s pe1a4l fisiologis insrllin rlan glukagcu dan,p*to$siolpgi peny.aleit.p-eny,akit
sepsrti, di*6efe* rkefitqts, yang diseb*bkan,sleh kelainan sskresi atau,aldi\ti' ,lcedua

getah pencemaan ke dalam duodenum. dan (2) pulau-pulau Langerharns, yang langsung
,r+euyekre*iken insulin
ghkagon ke dalan darah G
ah peneernaan p anlqr,eas.t€ ,-i ,,-.,r.
dibicarakan di Bab 64.
I
Panlcreas manusia mempunyai sampai 2 jura pulau Langerbans, setiap pulau
: :, . 1,r
: 'ir.,
.,, ;,, i,,, ,' l lwiyg berdia$ieter,,0,3 mihmeter dan tersusun mengelilia$ipenb'id* $|.gBii;;,r,,:,,,
ler kecil yang merupakan tempal penampungan hormon yang disekresikan oleh sel-sel
tersebut. Pulao Langerhans mengandung tiga jenis sel umma. yakni sel alfa, beta, dan
detqa. yangdapat dibedakan saru sama lain melalui ciri morlologi dan pewarnaannya.
Sen,beta, y44g kira.kira meneakup 60 persen daii senlua sel pwtraa, te,r,utanra berada
di bagi*tr.tengah.dari setiap pulatr:dan me.nllektesikan'irrsulin dirh nnrilia yaitu nuetu
hormon yang sering disekresikan bersama dengan insulln, meskipun fungsinya masih

srkan glukagor. Dan sel delta, yang kira-kira mencakup l0 persen dari selurub sel.

disebut sel PP. terdapat dalam jumlah kecil di putau Langerhans dan menyekresi hor-
mon yang fungsinya masih diragukan yakni polipeptida pankreas.
Hubungan yang erat antara berbagai jenis sel yang terdapat dalam pulau Langer-
hans memungkinkan komunikasi dari sel ke sel dan pengafuran secara langsung sekesi
beberapa jenis hormon oleh hormon lainnya. Contohnya. insulin menghambat sekresi
. gtukagon, amilin menghambat sekresi insulin. dan soma{ostatin menghambat sekresi
-."-
hormon insulin dan glukagon.

,dan,.Efak,:,Metaboliknya

1o10
It r,,r:r,q,lu

ttitilt't
 BAB 78 lnsulin, Glukagon, dan Diabetes Melitus
Pulau Asini
Sel Delta
Sel Beta darah merah
GAMBAR 78-1. Anatomi fisiologi sebuah pulau Langerhans da-
lam kelenjar pankreas.
Secara historis, inslrlin dihubungkan dengan "gula darah,"
dan ada benarnya karena insulin sangat berpengaruh terha-
dap metabolisme karbohidrat. Namun, kematian pada pa-
sien diabetes biasanya disebabkan kelainan metabolisme
lemak, yang menimbulkan keadaan seperti asidosis dan
arteriosklerosis. Selain itu, pada pasien yang mengalami
diabetes berkepanjangan, berkurangnya kemampuan un-
tuk mensintesis protein akan menyebabkan kehilangan
jaringan dan banyak kelainan fungsi sel. Oleh karena itu,
jelaslah sudah bahwa pengaruh insulin terhadap metabo-
lisme lemak dan protein, hampir sama besar dengan pe-
ngaruh insulin terhadap metabolisme karbohidrat.
lnsulin Adalah suatu Hormon yang
Berhubungan dengan Limpahan Energi
Sewaktu kita membahas insulin di beberapa p aragraf beri-
kutnya, hubungan antara sekresi insulin dengan limpahan
energi akan menjadi jelas. Yaitu, bila terdapat sejumlah
besar makanan berenergi-tinggi di dalam diet, terutama
kelebihan jumlah karbohidrat, insulin akan disekresikan
dalam jumlah yang besar. Selanjutnya, ,insulin memain-
kan peranan penting dalam penyimpanan kelebihan ener-
gi. Bila terdapat kelebihan karbohidrat, insulin menye-
babkan karbohidrat tersimpan sebagai glikogen terutama
*l'l-'-1
G ly.llewVal€ u€ lu{yCy.Th nSenlleu€y.S enlewTyr€l pLe g€ wAspTypgy.Asp
l l
S S
I I
NH,NH? S
l't- l
PherVal',AspGltt*lisleu0yGly'Ser*lisrLeuVaGluAlateu.TyplewVal€y€lyGlwArg€lpPhaPheTynThnpro.LysThr
GAMBAR 78-2. Molekul insulin manusia.
101 1
di hati dan otot. Semua kelebihan karbohidrat yang tidak
dapat disimpan sebagai glikogen juga diubah di bawah
rangsangan insulin menjadi lemak dan disimpan di ja-
ringan adiposa. Dengan adanyakelebihan protein, insulin
mempunyai efek langsung dalam memacu ambilan asam
amino oleh sel dan pengubahan asam amino ini menjadi
protein. Selain itu, insulin menghambat pemecahan pro-
tein yang sudah terdapat di dalam sel.
Sifat-Sifat Kimia dan Sintesis lnsulin
Insulin merupakan protein kecil; insulin manusia mem-
punyai berat molekul sebesar 5808. Insulin terdiri atas
dua rantai asam amino, seperti yang tampak pada Gambar
78-2,yangdihubungkan satu sama lain oleh ikatan disul-
fida. Bila kedua rantai asam amino dipisahkan, aktivitas
fungsional molekul insulin akan hilang.
Seperti yang dijelaskan di Bab 3, insulin disintesis oleh
sel-sel beta dengan curayaftg mirip dengan sintesis pro-
tein, yang biasanya dipakai oleh sel, yakni diawali dengan
translasi RNA insulin oleh ribosom yang melekat pada
retikulum endoplasm a untuk memb entuk pi ap r o h o r m on
insulin. Praprohormon awal ini memiliki berat molekul
sekitar 11.500, namun selanjutnya akan terpecah di reti-
kulum endoplasma unfuk membentuk proinsulin dengan
berat molekul kira-kira 9000; lebih lanjut, sebagian besar
proinsulin ini lalu terbelah di aparatus Golgi untuk mem-
bentuk insulin dan fragmen peptida sebelum terbungkus
dalam granula sekretorik. Akan tetapi, kira-kira seper-
enam dari hasil akhirnya tetap. dalam bentuk proinsulin.
Proinsulin ini hampir tidak mempunyai aktivitas insulin.
Sewaktu disekresikan ke dalam darah, insulin ham-
pir seluruhnya beredar dalam bentuk tidak terikat; waktu
paruhnya dalam plasma rata-rala hanya sekitar 6 menit
sehingga dalam waktu l0 sampai 15 menit, insulin tidak
akan dijumpai dalam sirkulasi. Kecuali sebagian insulin
yang berikatan dengan reseptor pada sel sasaran, sisa in-
sulin akan didegradasi oleh enzim insulinase terutama di
hati, sebagian kecil dipecah di ginjal dan otot, dan sedikit
di jaringan yang lain. Perombakan insulin dari plasma
yang cepat ini penting sebab kadang-kadang, penghentian
fungsi pengaturan insulin dengan cepat, sama pentingnya
dengan berjalannya fungsi pengaturan tersebut.
NH"
t'
NH'
t-
NH"
t'
I
S
1012 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
GAMBAR 78-3. Skema reseptor insulin. lnsulin berikatan dengan
subunit a di reseptornya, yang menimbulkan autofosforilasi sub-
unit P reseptor, yang selanjutnya menginduksi aktivitas tirosin ki'
nase. Aktivitas reseptor tirosin kinase memulai suatu rangkaian
fosforilasi sel yang meningkatkan atau mengurangi aktivitas en-
zim, yang meliputi substrat reseptor insulin, yang memerantarai
pengaruh glukosa terhadap metabolisme glukosa, lemak, dan
protein. Contohnya, pengangkut glukosa dipindahkan ke mem-
bran sel untuk membantu pemasukan glukosa ke dalam sel.
Aktivasi Reseptor Sel Sasaran oleh
Insulin dan Efek Selular yang Ditimbulkan
Untuk menimbulkan efek insulin pada sel sasaran, insulin
berikatan dengan dan mengaktifkan suatu protein resep-
tor membran yang mempunyai berat molekul kira-kira
300.000 (Gambar 78-3). Efek selanjutnya disebabkan
oleh reseptor yang teraktifkan, bukan oleh insulin.
Reseptor insulin merupakan suatu kombinasi empat
subunit yang dihubungkan bersama-sama oleh ikatan di-
sulfida: dua subunit alfayang seluruhnya terletak di luar
membran sel dan dua subunit betayangmenembus mem-
bran, dan menonjol ke dalam sitoplasma sel. Insulin ber-
ikatan dengan subunit alfa di bagian luar sel, namun kare-
na ikatan dengan subunit beta, bagian dari subunit beta
yang menonjol ke dalam sel mengalami autofosforilasi.
Jadi, reseptor insulin merupakan suatu contoh dari resep-
tor terkait-enzim,yang dibahas di Bab 74. Autofosforilasi
subunit beta di reseptor akan mengaktifkan tirosin kinase
setempat, yang selanjutnya menimbulkan Tosforilasi ber-
bagai enzim intrasel lainnya termasuk kelompok enzim
yang disebut substrat reseptor-insulin (IRS). Berbagai
tipe IRS (misalnya,IRS-1, IRS-2, IRS-3) diekspresikan di
berbagai jaringan. Hasil akhirnya adalah untuk mengak-
tifkan beberapa enzim ini sambil menon-aktifkan enzim
yang lain. Dengan cara demikian, insulin memimpin pro-
ses metabolisme intrasel untuk menghasilkan efek yang
diinginkan terhadap metabolisme karbohidrat, lemak, dan
protein. Efek akhir perangsangan insulin adalah sebagai
berikut:
1. Dalam beberapa detik setelah insulin berikatan
dengan reseptor membrannya, kira-kira 80 persen
dari semua membran sel tubuh akan menambah
ambilan glukosanya. Hal ini terutama terjadi di
sel-sel otot dan sel lemak tetapi tidak terjadi pada
sebagian besar sel neuron di otak. Penambahan
glukosa yang diangkut ke dalam sel, dengan cepat
difosforilasi dan menjadi substrat yang diperlukan
untuk semua fungsi metabolisme karbohidrat yang
umum. Peningkatan transpor glukosa diyakini
timbul akibat translokasi berbagai vesikel intrasel
dengan membran sel; vesikel-vesikel ini membawa
sendiri berbagai molekul protein transpor glukosa
membran, yang berikatan dengan membran sel dan
memfasilitasi ambilan glukosa ke dalam sel. Bila
insulin sudah tidak tersedia lagi, vesikel-vesikel
ini akan terpisah dari membran sel dalam waktu
kira-kira 3 sampai 5 menit dan bergerak kembali
ke bagian dalam sel untuk digunakan berulang kali
sebanyak yang diperlukan.
2. Membran sel menjadi lebih permeabel terhadap
sejumlah asam amino, ion kalium, dan ion fosfat,
yang menyebabkan peningkatan hanspor ion-ion
ini ke dalam sel.
3. Efek yang lebih lambat terjadi dalam waktu 10
sampai 15 menit berikutnya, untuk mengubah de-
rajat aktivitas sejumlah besar enzim metabolik
intrasel lainnya. Efek-efek ini dihasilkan terutama
dari perubahan fosforilasi enzim.
4. Efek yang jauh lebih lambat terus terjadi selama
berjam-jam dan bahkan beberapa hari. Efek ini di-
hasilkan dari perubahan kecepatan translasi RNA
messenger di ribosom untuk membentuk protein
yang baru dan efek yang lebih lambat terjadi dari
perubahan kecepatan hanskripsi DNA di dalam
inti sel. Dengan cara ini, insulin membentuk kem-
- bali sebagian besar proses enzimatik sel untuk
mencapai tujuan metabolismenya.
Efek lnsulin Terhadap
Metabol isme Karbohidrat
Segera setelah menyantap makanan tinggi-karbohidrat,
glukosa yang diabsorbsi ke dalam darah menyebabkan se-
kresi insulin dengan cepat, yang dibahas kemudian di bab
ini. Insulin selanjutnya menyebabkan ambilan, penyim-
panan, dan penggunaan glukosa yang cepat oleh hampir
semua jaringan tubuh, namun terutama oleh otot, jaringan
adiposa, dan hati.
Insulin Meningkatkan Metabolisme
dan Ambilan Glukosa Otot
Dalam"sehari, jaringan otot tidak bergantung pada glu-
kosa untuk energinya tetapi sebagian besar bergantung
pada asam lemak. Alasan yang utama untuk hal tersebut,
karena membran otot istirahat yang normal hanya sedikit
permeabel terhadap glukosa, kecuali bila serabut otot
 BAB 78 lnsulin, Glukagon, dan Diabetes Melitus 1013

dirangsang oleh insulin; di antara waktu-waktu makan,

jumlah insulin yang disekresikan terlalu kecil untuk me- 400
ningkatkan jumlah ambilan glukosa yang bermakna ke o
dalam sel-sel otot.
E^:oo
G= # lnsulin
#$
Akan tetapi, ada dua kondisi saat otot menggunakan ,E q zoo
sejumlah besar glukosa. Salah satu dari kondisi tersebut oY
l,li-
adalah selama kerja fisik sedang atau berat. Penggunaan
-9 P roo
glukosa yang besar ini tidak membutuhkan sejumlah
besar insulin, karena serabut otot yang bekerja menjadi
0o I Kontrol

permeabel terhadap glukosa bahkan tanpa adanya insulin

akibat proses kontraksi itu sendiri.
Keadaan kedua penggunaan sejumlah besar gluko- 300 600 900
sa oleh otot adalah selama beberapa jam setelah makan.
Glukosa ekstrasel
Pada saat ini konsentrasi glukosa darah tinggi dan pankre-
(mg/100 ml)'
as menyekresikan sejumlah besar insulin. Insulin tambah-
GAMBAR 78-4. Pengaruh insulin dalam meningkatkan besarnya
an menyebabkan transpor glukosa yang cepat ke dalam konsentrasi glukosa di dalam sel-sel otot. Perhatikan bahwa,
sel otot. Hal ini menyebabkan sel otot selama periode ini bila tidak terdapat insulin (sebagai.kontrol), konsentrasi glukosa
lebih cenderung menggunakan glukosa daripada asam le- intrasel tetap mendekati nol walaupun konsentrasi glukosa da-
lam cairan ekstrasel sangat tinggi. (Data dari Eisenstein AB: The
mak. seperti yang akan kita bahas kemudian.
Biochemical Aspects of Hormone Action. Boston, Little, Brown,
1964.)
Penyimponon Glikogen di Otot. Bjla setelah makan
otot tidak bekerja, dan walaupun glukosa yang ditranspor
ke dalam ototjumlahnya banyak, sebagian besar glukosa dipecah kembali menjadi glukosa, yang akan dilepaskan
sampai batas 2 hingga 3 persen kemudian akan disimpan kembali ke dalam darah untuk menjaga konsentrasi glu-
dalam bentuk glikogen otot daripada digunakan untuk kosa agar tidak berkurang terlalujauh.
energi. Glikogen ini kemudian dapat digunakan oleh otot Mekanisme yang dipakai oleh insulin untuk menye-
untuk menghasilkan energi. Glikogen terutama digunakan babkan terjadinya ambilan glukosa dan penyimpanan di
selama masa penggunaan energi yang besar dan singkat hati meliputi beberapa langkah yang hampir terjadi secara
oleh otot dan bahkan untuk menyediakan sejumlah besar bersamaan:
energi anaerob selama beberapa menit pada suatu waktu
'melalui perombakan
glikolisis glikogen meniadi asam
l. Insulin menghambat fosforilase hati, yaitu enzim
utama yang menyebabkan terpecahnya glikogen
laktat, yang dapatterjadi bahkan tatpaadanya oksigen.
hati menjadi glukosa. Keadaan ini mencegah peme-
cahan glikogen yang sudah tersimpan di sel-sel
Efek Kuontitolif lnsulin untuk Membonlu Tronspor
hari.
Glu koso Melol ui Me m bro n S e I Otoi. Efek kuantitatif
insulin untuk memungkinkan transpor glukosa menembus
2. Insulin meningkatkan ambilan glukosa dari darah
oleh sel-sel hati. Keadaan ini terjadi d,engan me-
membran sel otot diperlihatkan oleh hasil penelitian yang
ningkatkan aktivitas enzim glukokinase, yang
ditunjukkan pada Gambar 78-4. Kurva yang lebih rendah
merupakan salah satu enzim yang menyebabkan
yang diberi label "kontrol" menunjukkan konsentrasi glu-
timbulnya fosforilasi awal dari glukosa setelah
kosa bebas yang diukur di dalam sel, yang memperlihat-
glukosa berdifusi ke dalam sel-sel hati. Begitu
kan bahwa konsentrasi glukosa hampir tetap nol walaupun
difosforilasi, glukosa terperangkap sementara di
terjadi peningkatan konsentrasi glukosa ekstrasel sampai
dalam sel-sel hati, sebab glukosa yang sudah ter-
setinggi 750 mg/100 ml. Sebaliknya, kurva yang diberi la-
fosforilasi tadi tidak dapat berdifusi kembali mele-
bel "insulin" memperlihatkan bahwa konsentrasi glukosa
wati membran sel.
intrasel meningkat sampai setinggi 400 mg/100 ml saa't in-
sulin ditambahkan. Jadi, jelaslah bahwa insulin dapat me-
3. Insulin juga meningkatkan aktivitas enzim-enzim
. yang meningkatkan sintesis glikogen, termasuk en-
ningkatkan kecepatan transpor glukosa ke dalam sel otot
zim glikogen sintetase, yang bertanggung jawab
yang sedang istirahat paling sedikit l5 kali lip3t.
untuk polimerisasi unit-unit monosakarida untuk
membentuk molekul glikogen. .
Insulin Meningkatkan Ambilan,
Elek akhir seluruh kerja ini adalah meningkatnya jum-
Penyimpanan, dan Penggunaan Glukosa
lah glikogen dalam hati. Jumlah total glikogen dapat me-
oleh Hati
ningkat hingga sekitar 5 sampai 6 persen massa hati, yang
Salah satu efek terpenting insulin adalah menyebabkan
setara dengan hampir 100 gram glikogen yang disimpan
sebagian besar glukosa yang diabsorbsi sesudah makan
di seluruh hati.
segera disimpan di hati dalam bentuk glikogen. Selanjut-
nya, di antara waktu makan, bila tidak tersedia makanan Glukoso Dileposkon dori Hoti di Antoro Woktu
dan konsentrasi glukosa dalam darah mulai berkurang, Mokon. Ketika kadar glukosa darah mulai menurun
sekresi insulin menurun dengan cepat dan glikogen hati sampai pada kadar yang rendah di antara waktu-waktu
 1014 UNIT XMndokrinologi
makan, beberapa peristiwa akan berlangsung sehingga
hati melepaskan glukosa kembali ke dalam sirkulasi da-
rah:
l. Berkurangnya kadar glukosa darah menyebabkan
pankreas mengurangi sekresi insulinnya.
2. Kurangnya insulin selanjutnya akan mengembali-
kan semua efek yang dijelaskan sebelumnya un-
tuk penyimpanan glikogen, terutama menghenti-
kan sintesis glikogen lebih lanjut dalam hati dan
mencegah ambilan glukosa lebih jauh oleh hati
dari darah.
3. Kurangnya insulin (bersamaan dengan meningkat-
nya glukagon, yang akan dibicarakan nanti) meng-
aktifkan enzim fosforilase, yatg menyebabkan
pemecahan glikogen menj adi gluko s a fo sfat.
4. Enzim glukosafosfat, yangtelah dihambat oleh in-
sulin, sekarang menjadi aktif oleh karena tidak ada
insulin dan menyebabkan lepasnya radikal fosfat
dari glukosa, dan keadaan ini menyebabkan glu-
kosa bebas berdifusi kembali ke dalam darah.
Jadi, hati akan memindahkan glukosa dari darah bila
terdapat kelebihan glukosa di dalam darah sesudah makan,
dan hati akan mengembalikan glukosa ke dalam darah
lagi sewaktu konsentrasi glukosa turun di antara waktu
'makan; Biasanya, dengan cara ini, sekitar 60 persen
!lu-
kosa dalam makanan, akan disimpan di hati dan selanjut-
nya akan dikembalikan lagi.
lnsulin Memocu Konversi Kelebihon Glukoso
Menjodi Asom Lemok don Menghombol Glu-
koneogenesis di Holi. Bila jumlah glukosa yang
masuk ke dalam sel hati lebih banyak daripada jumlah
yang dapat disimpan sebagai glikogen atau dapat digu-
nakan untuk metabolisme sel hepatosit setempat, insulin
akan memacu pengubahan semua kelebihan glukosa ini
menjadi asam lemak. Asam-asam lemak ini selanjutnya
diolah sebagai trigliserida di dalam lipoprotein berdensi-
tas-sangat rendah (VLDL) dan ditranspor dalam bentuk
'lipoprotein ini melalui darah ke jaringan adiposa dan di-
timbun sebagai lemak.
Insulin juga menghambat glukoneogenesis. Insulin
melakukannya terutama dengan menurunkan jumlah dan
aktivitas enzim-enzim hati yang dibutuhkan untuk gluko-
neogenesis. Akan tetapi, sebagian efek glukoneogenesis
disebabkan oleh kerja insulin yang mengurangi pelepasan
asam amino dari otot dan jaringan ekstra hepatik lainnya
dan kemudian keberadaan prekursor penting ini diperlukan
untuk glukoneogenesis. Hal ini dibahas lebih lanjut sehu-
bungan dengan efek insulin terhadap metabolisme protein.
Berkurangnya Efek lrr"ulin Terhadap Am-
bilan dan Pemakaian Glukosa oleh Otak
Otak agak berbeda dengan sebagian besarjaringan tubuh
lainnya karena insulin sedikit berpengaruh atau tak me-
miliki pengaruh sama sekali terhadap ambilan atau peng-
gunaan glukosa. Bahkan, sel-sel otak bersifat permeabel
terhadap glukosa dan dapat menggunakan glukosa tanpa
perantaraqn insulin.
dan Reproduksi
Sel-sel otak juga cukup berbeda dari sebagian besar
sel tubuh lain karena sel-sel otak secara nornal hanya
menggunakan glukosa sebagai sumber energi dan meng-
alami kesulitan untuk dapat menggunakan sumber energi
lain, seperti lemak. Oleh karena itu, kadar glukosa darah
harus selalu dipertahankan di atas nilai kritis, yang meru-
pakan salah satu fungsi terpenting dari sistem pengafuran
kadar glukosa darah. Bila kadar glukosa darah turun ter-
lalu jauh, yakni mencapai kisaran antara 20 sampai 50
mg/100 ml, gejala syok hipoglikemik akan timbul, yang
ditandai dengan adanya iritabilitas saraf progresif yang
menyebabkan pasien menjadi pingsan, kejang dan bah-
kan timbul koma.
Pengaruh lnsulin Terhadap Metabolisme
Karbohidrat di Sel-Sel Lain
Insulin meningkatkan pengangkutan ke dalam dan pema-
kaian glukosa oleh sebagian besar sel tubuh lain (kecuali
sel-sel otak, seperti yang telah dijelaskan) dengan cara
yang sama seperti yang dilakukan oleh insulin dalam me-
mengaruhi pengangkutan dan penggunaan llukosa di sel
otot. Pengangkutan glukosa ke dalam sel lemak terutama
menyediakan substrat untuk gugus gliserol molekul le-
mak. Oleh karena itu, secara tidak langsung, insulin me-
ningkatkan timbunan lemak dalam sel-sel ini.
Efek lnsulin Terhadap
Metabolisme Lemak
Walaupun tidak sedramatis efek akut insulin terhadap me-
tabolisme karbohidrat, pengaruh insulin terhadap metabo-
lisme lemak juga sama pentingnya, untuk jangka waktu
yang lama. Yang terutama dramatis adalah pengaruh jang-
ka panjang kekurangan insulin yang menyebabkan atero-
sklerosis hebat, yang sering kali menimbulkan serangan
jantung, stroke, dan penyakit vaskular lainnya. Tetapi,
pertama-tama marilah kita bahas efek akut'insulin terha-
dap metabolisrne lemak.
lnsulin Memacu Sintesis
dan Penyimpanan Lemak
Insulin mempunyai berbagai efek yang dapat menyebab-
kan timbulnya penyimpanan lemak di jaringan lemak.
Pertama, insulin meningkatkan pemakaian glukosa oleh
sebagian besarjaringan tubuh, yang secara otomatis akan
mengurangi pemakaian lemak sehingga berfungsi sebagai'
suatu "penghemat lemak." Akan tetapi, insulin juga me-
ningkatkan pembenflikan asam lemak. Hal ini terutama
terjadi bila lebih banyak karbohidrat yang dicema daripa-
da yang dapat digunakan untuk enerli sehingga substrat
untuk sintesis lemak akan tersedia. Hampir semua sintesis
lemak t6rjadi di sel hati, dan asarn lemak kemudian di-
transpor dari hati melalui lipoprotein darah ke sel adiposa
untuk disimpan. Berbagai faktor yang mengarah pada
peningkatan sintesis asam lemak di hati meliputi hal-hal
berikut:
 BAB 78 lnsulin, Glukagon, dan Diabetes Melitus
7. Insulin meningkatkan pengangkutan glukosa ke
dalam sel-sel hati. Setelah konsentrasi glikogen
dalam hati mencapai 5 sampai 6 persen, glikogen
ini sendiri akan menghambat sintesis glikogen
lebih lanjut. Kemudian, selumh glukosa tambahan
yang memasuki sel-sel hati rnenjadi tersedia untuk
dipakai membentuk lemak. Glukosa mula-mula
dipecah menjadi piruvat dalam jalur glikolisis,
daq piruvat ini selanjutnya diubah menjadi asetil
koenzim A (asetil-KoA), yang merupakan substrat
asal untuk sintesis asam lemak.
2. Kelebihan ion sitrat dan ion isositrat akan terben-
tuk oleh siklus asam sitrat bila kelebihan glukosa
dipakai sebagai sumber energi. Ion-ion ini selan-
jutnya mempunyai efek langsung dalam mengak-
tifkan asetil-KoA karbol<silase, yaitu enzim yang
dibutuhkan untuk melakukan proses karboksilasi
asetil-koA menj adi m al oni l - K oA, yan g merupakan
tahap pertama sintesis asam lemak.
3. Sebagian besar asam lemak ini kemudian disinte-
sis di dalam hati itu sendiri dan digunakan untuk
. membentuktrigliserida,yaitu bentukpenyimpanan
lemak yang umum dijumpai. Trigliserida ini akan
dilepaskan dari sel-sel hati ke dalam darah dalam
bentuk lipoprotein. Insulin akan mengaktifkan li-
poprotein lipase di dinding kapiler darah jaringan
lemak, yang akan memecah trigliserida sekali lagi
menjadi asam lemak, yang menjadi suatu keharu-
san agar asam lemak dapat diabsorbsi ke dalam
sel-sel lemak, tempat asam lemak ini diubah men-
jadi trigliserida dan disimpan.
Perqn lnsulin dolom Penyimponon Lemok di
Sel-Sel Adiposo. Insulin mempunyai dua efek penting
lain yang dibutuhkan untuk menyimpan lemak di sel-sel
adiposa:
1. m engh am b at kerj a I ip as e p e ka- h o r m o n. En-
Ins ul in
zim inilah yang menyebabkan hidrolisis trigliseri-
da yang sudah disimpan dalam sel-sel lemak. Oleh
karena itu, pelepasan asam lemak dari jaringan
adiposa ke dalam sirkulasi darah akan terhambat.
2. Insulin meningkatkan pengangkutan glukosa me-
lalui membran sel ke dalam sel-sel lemak dengan
carayang sama seperti insulin meningkatkan peng-
angkutan glukosa ke dalam sel-sel otot. Sebagian
glukosa ini lalu dipakai untuk mensintesis sedikit
asam lemak, namun yang lebih pendng adalah,
glukosa ini dipakai untuk membenfuk sejumlah
besar o-gliserol fosfat. Zat ini menyediakan g/rse-
rol yatg akan berikatan dengan asam lemak untuk
membentuk trigliserida yang merupakan bentuk
lemak yang disimpan dalam sel-sel adiposa. Oleh
karena itu, bila tidak ada insulin, bahkan penyim-
panan sejumlah besar asam lemak yang diangkut
dari hati dalam bentuk lipoprotein hampir terham-
bat.
1015
Defisiensi lnsulin Meningkatkan
Penggunaan Lemak Sebagai
Sumber Energi
Bila tidak ada insulin, semua aspek pemecahan dan peng-
gunaan lemak sebagai sumber energi akan sangat mening-
kat. Keadaan ini secara normal bahkan terjadi di antara
waktu makan saat sekresi insulin minimum, namun men-
jadi sangat berlebihan pada keadaan diabetes melitus saat
sekresi insulin hampir nol. Efek yang terjadi adalah seba-
gai berikut.
Defisiensi lnsulin Menyebobkon [ipolisis Simpon-
qn Lemqk don Peleposon Asom lemok Bebos.
Bila tidak ada insulin, semua efek insulin yang menye-
babkan penyimpanan lemak , seperti yang dibahas sebe-
lumnya, akan berbalik. Efek yang terpenting yaitu pening-
katan aktivitas enzim lipase peka-hormon yang terdapat
di sel-sel lemak. Keadaan ini akan menyebabkan hidroli-
sis trigliseridayangtersimpan, yang akan melepaskan se-
jumlah besar asam lemak dan gliserol ke dalam sirkulasi
darah. Akibatnya, konsentrasi asam lemak bebas plasma
akan meningkat dalam beberapa menit. Asam lemak be-
bas ini selanjutnya menjadi substrat energi utama yang
digunakan oleh seluruhjaringan tubuh selain otak.
Gambar 78-5 menunjukkan efek defisiensi insulin ter-
hadap konsentrasi asam lemak bebas, glukosa, dan asam
asetoasetat dalam plasma. Perhatikan bahwa tidak lama
setelah pankreas diangkat, konsentrasi asam lemak bebas
dalam plasma akan mulai meningkat, dan bahkan melebi-
hi konsentrasi glukosa.
Defisiensi lnsulin Meningkolkon Konsentrosi
Fosfolipid don Kolesierol Plosmo. Kelebihan asam
lemak di plasma akibat defisiensi insulin juga memacu
pengubahan sejumlah asam lemak menjadi fosfolipid dan
'6
tg
o
o
c
o
v
GAMBAR 78-5. Efek pengangkatan pankreas tethadap perkiraan
konsentrasi glukosa darah, asam lemak bebas dalam plasma,
dan asam asetoasetat"
1016 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
kolesterol di hati, yang merupakan dua zat utama yang
dihasilkan dari metabolisme lemak. Kedua zat ini, ber-
sama-sama dengan kelebihan higliserida yang dibentuk
pada waktu yang sama di hati, kemudian dilepaskan ke
dalam darah dalam bentuk lipoprotein. Kadang-kadang,
lipoprotein plasma meningkat sebanyak tiga kali lipat bila
tidak ada insulin, yang memberikan konsentrasi total lipid
plasma yang lebih tinggi beberapa persen daripada kon-
sentrasi.normalnya yang sebesar 0,6 persen. Konsentrasi
lipid yang tinggi ini khususnya konsentrasi kolesterol
yang tinggi-akan memacu perkembangan aterosklerosis
pada pasien diabetes yang serius.
Pemokoiqn Lemok yong Berlebihon Selomo
Tidok Ado lnsulin Menyebobkon Ketosis don
Asidosis. Kekurangan insulin juga menyebabkan terben-
tuknya asam asetoasetat seearaberlebihan di sel-sel hati.
Keadaan ini timbul akibat dari efek berikut ini: Bila tidak
ada insulin namun terdapat kelebihan asam lemak di
sel hati, mekanisme pengangkutan kamitin yang dipakai
untuk mengangkut asam lemak ke dalam mitokondria,
-akan menjadi sangat aktif. Di dalam mitokondria, pro-
ses oksidasi beta asam lemak selanjutnya berjalan sangat
cepat, sehingga asetil-KoA dilepaskan dalam jumlah yang
sangat besar. Sebagian besar kelebihan asetil-KoA ini ke-
mudian dipadatkan untuk membentuk asam asetoasetat,
yang selanjutnya dilepaskan ke dalam sirkulasi darah.
Sebagian besar asam asetoasetat ini akan melewati sel-
sel perifer, tempat asam asetoasetat diubah lagi menjadi
asetil-KoA dan digunakan sebagai sumber energi seperti
biasanya.
Pada waktu yang sama, tidak adanya insulin juga me-
nekan pemakaian asam asetoasetat di jaringan perifer.
Jadi, begitu banyaknya asam asetoasetat yang dilepaskan
dari hati sehingga tidak semuanya dapat dimetabolisme
oleh jaringan. Oleh karena itu, seperti yang terlihat pada
Gambar 78-5, selama beberapa hari sesudah hilangnya
sekresi insulin, konsentrasi asam asetoasetat meningkat,
kadangkala konsentrasinya dapat mencapai 10 mEq/liter
atau lebih, yang merupakan suatu keadaan asidosis cairan
tubuh yang berat.
Sepeni yang telah dijelaskan di Bab 68, sebagian
asam asetoasetat ini juga diubah menjadi asam B-hidrok-
sibutirat dan aseton. Kedua zat ini, bersama dengan asam
asetoasetat disebut sebagai benda-benda keton, dan bila
terdapat dalam jumlah besar dalam cairan tubuh, akan
disebut ketosis. Kita akan mengetahui nanti bahwa asam
asetoasetat dan asam B-hidroksibutirat dapat menyebab-
kan timbulnya asidosis yang parah dan koma pada pasien
diabetes berat, yang seringkali menimbulkan kematian.
Efek lnsulin Terhadap Metabolisme
Protein dan Pertumbuhan
lnsulin Meningkolkon Sintesis don Penyimponon
Protein. Selama beberapa jam sesudah makan, ketika di
dalam darah sirkulasi terdapat kelebihan zat nutrisi, tidak
hanya karbohidrat dan lemak saja yang disimpan di dalam
jaringan, namun protein juga akan disimpan; agar hal ini
dapat terjadi diperlukan insulin. Seperti halnya mekanis-
me penyimpanan glukosa dan lemak, aarayang dipakai
oleh insulin agar dapat terjadi penyimpanan protein ini
belum dipahami dengan baik. Ada beberapa fakta yang
telah diketahui, yaitu.sebagai berikut:
7. Insulin merqngsang pengangkutan sejum.lah besar
asam amino ke dalam sel. Di antara asam amino
yang banyak diangkut adalah valin, leusin, iso-
leusin, tirosin, dan fenilalanin. Jadi, insulin ber-
sama-sama dengan hormon peftumbuhan mem-
punyai kemampuan untuk meningkatkan ambilan
asam amino ke dalam sel. Akan tetapi, asam amino
yang dipengaruhi pada dasamya tidak harus asam-
asam amino yang sama.
2. Insulin meningkatkan translasi P.NA messenger,
sehingga terbentuk protein baru. Dengan carayang
belum dapat dijelaskan, insulin dapat "menyala-
sel-
kan" mesin ribosom. Bila tidak ada insulin, ribo-
som akan berhenti bekerja, hampir seakan-akan in-
sulin melakukan mekanisme kerja "mati-hidup".
3. Sesudah melewati periode waktu yang lebih lama,
insulin j uga meningkatkan ke cep at an tr ans kr ips i
rangkaiai genetik DNAyang terpilih di dalam inti
sel, sehingga menyebabkan peningkatan jumlah
RNA dan beberapa sintesis protein lagi-terutama
mengaktifkan sejumlah besar enzim untuk pe-
nyimpanan karbohidrat, lemak dan protein,
4. Insulin menghambat proses katabolisme protein
sehingga akan mengurangi kecepatan pelepasan
asam amino dari sel, khususnya dari sel-sel otot.
Hal ini diduga akibat dari kemampuan insulin un-
tuk mengurangi pemecahan protein yang normal
oleh lisosom sel.
5 . Di dalam hati, insulinmenekankecepatan glukoneo-
genesis. Hal ini terjadi dengan aara mengurangi
aktivitas enzim yang memacu glukoneogenesis.
Karena zat yang terbanyak dipergunakan untuk
sintesis glukosa melalui proses glukoneogenesis
adalah asam amino plasma, proses penekanan
glukoneogenesis ini akan menghemat pemakaian
asam amino dari cadangan protein dalam tubuh.
Sebagai kes impulan, insulin men i n gkatkan pembentuk-
an protein dan mencegah pemecahan protein.
Tidok Adonyo lnsulin Menyebobkon Berkurong-
nyq Protein don Peningkslqn:Asom Amino Plos-
mo. Bila tidak ada insulin, hampir seluruh proses pe-
nyimpanan protein menjadi terhenti sama sekali. Proses
katabolisme protein akan meningkat, sintesis protein ber-
henti, dan sejurnlah besar asam amino dibuang ke dalam
plasma. Konsentrasi asam amino dalam plasma sangat
meningkat, dan sebagian besar kelebihan asam amino
akan langsung dipergunakan sebagai sumber energi atau
menjadi substrat dalam proses glukoneogenesis. Pemecah-
an asam amino ini juga meningkatkan ekskresi ureum
dalam urin. Limbah protein yang dihasilkan merupakan
 BAB 78 lnsulin, Glukagon, dan Diabetes Metitus 1017

Hormon pertumbuhan ,l.

t "'i':: tn=rt,n

250
ttdan insulin

r I'
l%. *%.
200 dan
Depankreatisasi ,,,,'1
fi
ci'i' ww,
(! 1qn
tr
hipofiseKomi
t, /
,,
Glukosa *+
I
'--

;100
I Hormon lnsurin
Yt r lffi o,uro*n"" ww
t&*
c, f'[H,"iil *\)
dt Gluko5a.6-fosfat ,

50
fffior",o^,,
fnie" 1
tt**
I
f
*t::1 --- r Deporarisasi t
GAMBAR 78-6. Efek hormon perlumbuhan, insulin, dan hor-
mon peftumbuhan bersama insulin terhadap pertumbuhan pada
m
seekor tikus yang telah diangkat pankreas (depankreatisasi) dan
h ipof i s i sny a (h ipofi sekto m i).
W
w ffi1ffi
ATP + kanal K+ Kanal Ca++
(tertutup) (terbuka)

GAMBAR 78-7. Mekanisme dasar perangsangan glukosa terha-

salah satu efek yang serius pada penyakit diabetes melitus dap sekresi insulin oleh sel beta pankreas. GLUT; pengangkut
glukosa.
yang parah. Limbah tersebut dapat menimbulkan kelemah-
an yang hebat dan terganggunya fungsi organ.

lnsulin don Hormon Periumbuhon Berinteroksi kecepatan metabolisrrre glukosa di sel beta dan dianggap
Secoro Sinergis unluk Memocu per.lumbuhon. sebagai mekanisme utama untuk mendeteksi glukosa dan
Karena insulin dibutuhkan untuk sintesis protein, seperli menyesuaikan jumlah insulin yang disel<resikan dengan
halnya hormon pertumbuhan, insulin juga diperlukan un- kadar glukosa d arah. G I u k os a- 6 -fo.sfat as e s e I a nj utnl' a ilj-
tuk peftumbuhan binatang. Hal ini dijelaskan pada Gam-
bar 78-6, yang menunjukkan bahwa seekor tikus dengan
pankreas dan hipofisis yang telah diangkat tanpa diberi
TABEL 78-1 . Faktor dan Kondisi yang Meningkatkan atau
pengobatan, tidak akan mengalami peftumbuhan sama Mengurangi Sekresi lnsulin
sekali. Selanjutnya, bila pada suatu saat tikus ini cliberi
hormon pertumbuhan atau insulin, tetap tidak menimbul-
kan pertumbuhan tikus tersebut. Namun bila kedua hor-
mon ini diberikan secara bersama-sama, akan timbul per-
tumbuhan yang dramatis. Jadi, tampaknya kedua hormon . Peningkatan kadar:., r Penurunan kadar
ini berfungsi secara sinergis untuk lrelnacu pertumbuhan, gula darah glukosa darah
setiap hormon ini melakukan fungsi spesifik yang berbeda
. Peningkatan kadar . Puasa i

dengan fungsi hormon lainnya. Mungkin sebagian kecil

asam lemak bebas . Somatostatin' '
dalam darah . Aktivitas q'-adret
kebutuhan kedua hormon ini disebabkan oleh fakta bah- . Peningkatan kadar nergik ,
wa setiap hormon ini dapat meningkatkan ambilan asam asam amino dalam r Leplin ' .'.
,'
amino tertentu oleh sel, yaitu asam amino yang semuanya darah
dibutuhkan agar tercapai peftumbuhan. . Hormon gastrointesti-
nal (gastrin, kolesisto-
kinin, sekretin , gastric
Mekanisme Sekresi lnsulin inhibitory peptide)
. Glukagon, hormon per-
Gambar 78-7 memperlihatkan mekanisme sel dasar untuk tumbuhan, korlisol
sekresi insulin dari sel-sel beta pankreas sebagai respons . Rangsangan parasim-
terhadap kenaikan kadar gula darah, yaitu laktor penga- patis; asetilkolin
tur utama sekresi insulin. Sel-sel beta tersebut mem-
. Rangsanganp-adrener-
punyai sejumlah besar pengangkut glukosa (GLUT-2) gik
yang memungkinkan terjadinya ambilan glukosa dengan
. Resistensi insulin; obe-
sitas
kecepatan yang sebanding dengan nilai kisaran fisiologis
i Obat-obatan, sutf6hit:
konsentrasi glukosa dalam darah. Begitu berada di dalam
urea (glyburide, tolbu-
sel, glukosa akan terfosforilasi menjadi glukosa-6-fosfat tamid)
oleh glukokinase. Langkah ini agaknya menjadi penentu
-
1018 U NIT XMndokrinologi dan Reproduksi
oksidasi untuk membentuk adenosin trifosfat (ATP), yang
menghambat kanal kaliumyangpeka-ATP di sel. Penutup-
an kanal kalium akan mendepolarisasikan membran sel
sehingga akan membuka kanal natrium bergerbangvolta-
se, yang sensitif terhadap perubahan voltase membran.
Keadaan ini akan menimbulkan aliran masuk kalsium
yang merangsang penggabungan vesikel yang berisi insu-
lin dengan membran sel dan sekresi insulin ke dalam cair-
an ekstrasel melalui el<s ositosis.
Zat-zat nutrisi lain, seperti asam amino tertentu, da-
pat juga dimetabolisme oleh sel beta untuk meningkatkan
kadar ATP intrasel dan merangsang sekresi insulin. Bebe-
rapa hormon, seperli glukagon, gastric inhibitory peptide,
dan asetilkolin akan meningkatkan kadar kalsium intrasel
melalui jaras sinyal lainnya dan memperkuat efek gluko-
sa, meskipun homon-hormon ini tidak memiliki pengaruh
yang besarterhadap sekresi insulin Ianpaadanya glukosa.
Hormon-hormon lain, yang meliputi somatostatin dan no-
repinefrin (dengan mengaktivasi reseptor a-adrenergik),
menghambat eksostitosis insulin.
Obat-obatan sulfonilurea merangsang sekreqi insulin
dengan cara terikat pada kanal kalium yang peka-ATP dan
menghambat aktivitas kanal tersebut. Hal ini menimbulkan
efek depolarisasi yang memicu sekresi insulin, sehingga
obat ini sangat berguna untuk merangsang sekresi insulin
pada pasien dengan diabetes tipe lI, yang akan kita bahas
kemudian. Tabel 78-1 merangkum beberapa faktor yang
dapat meningkatkan atau mengurangi sekresi insulin.
Pengaturan Sekresi lnsutin
Pada waktu dahulu, ada anggapan bahwa sekresi insu-
lin hampir seluruhnya diatur oleh besarnya konsentrasi
glukosa darah. Akan tetapi, dari penelitian lebih lanjut
mengenai fungsi metabolik insulin terhadap metabolisme
protein dan metabolisme lemak, kadar asam amino dalam
darah dan faktor-faktor lain juga berperan penting dalam
pengaturan sekresi insulin (lihat Tabel 78-1).
Peningkoion Kodor Glukoso Doroh Merong-
sqng Sekresi lnsulin. Pada kadar normal glukosa darah
waktu puasa sebesar 80 sampai 90 mg/100 ml, kecepatan
sekresi insulin akan minimum-yakni 25 nglmenitkgbe-
rat badan, suatu kadar glukosa darah yang hanya mem-
punyai aktivitas fisiologis yang kecil. Bila konsentrasi
glukosa dalam darah tiba-tiba meningkat dua sampai tiga
kali dari kadar normal dan kemudian kadar glukosa ini di-
pertahankan pada nilai ini, sekresi insulin akan meningkat
dengan nyata dan berlangsung dalam dua tahap, seperti
yang ditunjukkan oleh perubahan dalam konsentrasi insu-
lin plasma yang terlihat pada Gambar 78-8.
1. Dalam waktu 3 sampai 5 menit sesudah terjadi
peningkatan segera kadar glukosa darah, kadar
insulin plasma meningkat hampir mencapai 10
kali lipat; keadaan ini disebabkan oleh pengelu-
aran insulin yang sudah terbentuk lebih dulu oleh
sel-sel beta pulau Langerhans. Akan tetapi, ke-
cepatan sekresi awal yang tinggi ini tidak dapat
ac
250
5
-80
o
tr
460
o
o_
c4Q
=
dzo
C
U
-10 0 10 20 30 40 50 60 70 80
Menit
GAMBAR 78-8. Meningkatnya konsentrasi insulin dalam plasma
setelah meningkatnya kadar glukosa darah secara mendadak
menjadi dua sampai tiga kali kisaran nilai normal. Perhatikan
adanya sentakan awal yang cepat pada konsentrasi insulin dan
selanjutnya ada perlambatan namun diikuti peningkatan konsen-
trasi yang lebih tinggi dan terus berlanjut, yang dimulai pada 15
sampai 20 menit kemudian.
dipertahankan; sebaliknya, dalam waktu 5 sampai
10 menit kemudian kecepatan sekresi insulin akan
berkurang sampai kira-kira setengah dari kadar
normalnya.
2. Kira-kira 15 menit kemudian, sekresi insulin me-
ningkat untuk kedua kalinya, sehingga dalam wak-
tu 2 sampai 3 jam akan mencapai gambaran seperti
dataran yang baru, biasanya pada saat ini kecepat-
an sekresi bahkan lebih besar daripada kecepatan
pada tahap awal. Sekresi ini disebabkan oleh ada-
nya tambahan pelepasan insulin yang sudah lebih
dulu terbentuk dan oleh adanya aktivasi beberapa
sistem enzim yang mensintesis dan melepaskan in-
sulin baru dari sel beta.
Hubungon Timbol Bqlik qntoro Konsentrosi Glu-
koso Dqroh don Kecepolon Sekresi lnsulin.
Sewaktu konsentrasi glukosa darah meningkat di atas 100
mg/100 ml darah, kecepatan sekresi insulin meningkat
dengan cepat, mencapai puncak dengan kadar l0 sampai
25 kali dari kadar basal pada konsentrasi glukosa darah
antara 400 dan 600 mgil00 ml, seperti yang ditunjuk-
kan pada Gambar 78-9. Jadi, naiknya sekresi insulin aki-
bat stimulus glukosa menyebabkan kecepatan dan nilai
sekresinya meningkat secara dramatis. Selanjutnya, peng-
hentian sekresi insulin hampir sama cepatnya, yang ter-
jadi dalam waktu 3 sampai 5 menit setelah pengurangan
konsentrasi glukosa kembali ke kadar puasa.
Respons sekresi insulin terhadap naiknya konsentrasi
glukosa darah menyebabkan timbulnya mekanisme um-
pan balik yang sangat berguna untuk mengatur besarnya
konsentrasi glukosa darah. Mekanisme tersebut yaitu, pe-
ningkatan glukosa darah akdn meningkatkan sekresi in-
sulin, dan insulin selanjutnya meningkatkan transpor glu-
kosa ke dalam hati, otot, dan sel lain sehingga mengurangi
konsentrasi glukosa darah kembali ke nilai normal.
-
BAB 78 lnsulin, Glukagon, dan Diabetes Melitus
20
.= ^15
5(!
th tr,
:= P 10
9=
o=
ac -
lt
0 100 20a 300 400 500 600
Konsentrasi glukosa plasma
(mg/l00 ml)
GAMBAR 78-9. Perkiraan sekresi insulin pada berbagai kadar
glukosa plasma.
Faktor-faktor Lain yang
Merangsang Sekresi lnsulin
-
Asqm Amino. Selain perangsangan sekresi insulin
oleh kelebihan glukosa darah, beberapa asam amino
mempunyai pengaruh yang serupa. Efek yang poten te-
rutama dihasilkan oleh arginin dan lisin. Efek ini berbe-
da dari rangsangan sekresi insulin oleh glukosa dengan
cara berikut ini: pemberian asam amino yang dilakukan
sewaktu tidak ada peningkatan kadar glukosa darah, ha-
nya menyebabkan peningkatan sekresi insulin sedikit
saja. Akan tetapi, bila pemberian itu dilakukan pada saat
terjadi peningkatan glukosa darah, sekresi insulin yang
diinduksi oleh glukosa dapat meningkat dua kali lipat
dengan adanya kelebihan asam amino. Jadi, asam amino
tersebut sangat memperkttat rangsangon glukosa terha-
dap sekresi insulin.
Perangsangan sekresi insulin oleh asam amino
sangat penting sebab insulin selanjutnya meningkatkan
pengangkutan asam amino ke dalam sel-seljaringan dan
meningkatkan pembentukan protein intrasel. Jadi, peng-
gunaan insulin untuk pemakaian kelebihan asam arnino
sama pentingnya dengan penggunaan insulin bagi peng-
gunaan karbohidrat.
Hormon Gqslrointestinol. Campuran beberapa ma-
cam hormon pencernaan yang penting-gastrin, sekre-
tin, kolesistokinin, dan gastric inhibitory peptide (yang
tampaknya merupakan hormon terkuat) akan mening-
katkan sekresi insulin dalam jumlah yang cukup banyak.
Hormon-hormon ini'dilepaskan oleh saluran cerna se-
sudah seseorang makan. Selanjutnya hormon ini menye-
babkan peningkatan "antisipasi" insulin daldm darah
yang merupakan suatu persiap an agar glukosa dan asam
amino dapat diabsorbsi dari makanan tersebut. Hormon-
hormon gastrointestinal biasanya bekerja dengan cara
yang sama seperti asam amino dalam meningkatkan
sensitivitas respons insulin untuk meningkatkan glukosa
darah, yang hampir menggandakan kecepatan sekresi
insulin sewaktu kadar glukosa darah meningkat.
Hormon-Hormon Loin don Sislem Sorol Olo-
nom. Hormon-hormon lain yang secara langsung dapat
meningkatkan sekresi insulin atau yang dapat memper-
1019
kuat rangsangan glukosa terhadap sekresi insulin me-
Iiputi glukagon, hormon perrumbuhan, kortisol, dan,
yang lebih lemah, progesteron dan estrogen. Manfaat
efek perangsangan hormon-hormon ini adalah bahwa
pemanjangan sekresi dari salah satu.jenis hormon ini da-
lam.jumlah besar kadang-kadang dapat mengakibatkan
sel-sel beta pulau Langerhans menjadi kelelahan dan
karenanya akan meningkatkan risiko untuk terkena dia-
betes. Memang, diabetes sering terjadi pada orang yang
menggunakan dosis tinggi beberapa hormon ini. Diabe-
tes secara khusus umum terjadi pada orang raksasa atau
akromegali dengan tumor yang menyekresi hormon
pertumbuhan atau pada orang yang kelenjar adrenalnya
menyekresikan kelgbihan glukokonikoid.
Pada beberapa keadaan, perangsangan saraf para-
simpatis terhadap pankreas dapat meningkatkan sekresi
insulin. Akan tetapi, makna fisiologis efek ini terhadap
pengaturan sekresi insulin masih disangsikan.
Peran lnsulin (dan Hormon Lain)
dalam "Pengalihan" Antara
Metabol isme Karbohidrat
dan Metabolisme Lipid
Dari pembicaraan yang lalu, sudah jelas bahwa insulin
meningkatkan pemakaian karbohidrat sebagai sumber
energi, namun insulin menekan pemakaian lemak. Se-
baliknya, berkurangnya insulin terutama menyebabkan
penggunaan lemak tanpa disertai pemakaian glukosa,
kecuali pada jaringan otak. Selanjutnya, sinyal yang
mengatur mekanisme pengalihan ini terutama adalah
konsentrasi glukosa darah. Bila konsentrasi glukosa men-
jadi rendah, sekresi insulin ditekan dan sumber energinya
lebih banyak didapat dari lemak kecuali pada otak. Bila
konsentrasi glukosa tinggi, sekresi insulin dirangsang dan
karbohidrat lebih digunakan daripada lemak, dan kelebih-
an glukosa darah disimpan dalam bentuk glikogen hati,
lemak hati, dan glikogen otot. Oleh karena itu, salah satu
peran fungsional yang paling penting dari insulin dalam
tubuh adalah untuk mengatur pemilihan kedua jenis ma-
kanan ini yang akan dipergunakan oleh sel sebagai sum-
ber energinya dari waktu ke waktu.
Paling sedikit ada empat macam hormon lain yang
juga mempunyai peran penting dalam mekanisme peng-
alihan ini: hormon pertumbuhan yang dikeluarkan oleh
kelenjar hipofisis anteriot kortisol yang dikeluarkan oleh
korleks adrenal, epinefrin yang dikeluarkan oleh medu-
la adrenal, dan glukagon yang dikeluarkan oleh sel-sel
alfa pulau Langerhans dalam pankreas. perihal glukagon
akan dibicarakan di bagian berikutnya. Sekresi hormon
perlumbuhan dan kortisol merupakan respons terhadap
hipoglikemia, dan kedua hormon ini menghambat pema-
kaian glukosa dalam sel sambil meningkatkan pemakai-
an lemak. Akan tetapi, efek kedua hormon timbul sangat
lambat, dan biasanya membutuhkan waktu berjam-jam
untuk menimbulkan efek maksimum.
Epinefrin secara khusus berguna untuk meningkatkan
konsentrasi glukosa dalam plasma selama waktu stres
yakni bila sistem saraf simpatis dirangsang. Akan tetapi,
 1020 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
kerja epinefrin ini berbeda dengan hormon-hormon lain,
karena pada saat yang sama epinefrin juga meningkatkan
konsentrasi asam lemak dalam plasma. Alasan timbulnya
efek ini adalah: (l ) epineflin mempunyai efek yang sangat
kuat dalam menyebabkan timbulnya proses glikogeno-
lisis di dalam hati sehingga akan melepaskan sejumlah
besar glukosa ke dalam darah dalam beberapa menit; (2)
epinefrin juga mempunyai efek lipolitik langsung terha-
dap sel-sel lemak karena epinefrin dapat mengaktifkan
hormon jaringan lemak yang peka-lipase, sehingga juga
sangat meningkatkan konsentrasi asam lemak darah. Se-
cara kuantitatif, peningkatan asam lemak jauh lebih be-
sar daripada peningkatan glukosa darah. Oleh karena itu,
epineliin terutama meningkatkan penggunaan lemak pada
keadaan stres seperti pada saat kerja fisik, syok sirkulasi,
dan kecemasan.
Glukagon dan Fungsinya
Glukagon, yaitu suatu hormon yang disekresikan oleh sel-
sel alfa pulau Langerhans sewaktu kadar glukosa darah
turun, mempunyai beberapa fungsi yang berlentangan
dengan fungsi insulin. Fungsi yang paling penting dari
homon ini adalah meningkatkan konsentrasi glukosa da-
rah, yaitu suatu efek yangjelas bertentangan dengan efek
insulin.
Sepeti halnya insulin, glukagon merupakan polipep-
tida besar. Hormon ini mempunyai berat molekul 3485
dan terdiri atas rantai yang tersusun dari 29 asam ami-
no. Bila seekor binatang diberi suntikan glukagon murni,
efek hiperglikemikyang hebat akan timbul. Hanya I pg/
kg glukagon dalam waktu kira-kira 20 menit saja sudah
dapat meningkatkan konsentrasi glukosa darah kira-kira
20 mgll00 ml darah (peningkatan sebesar 25 persen). Ka-
rena alasan inilah, glukagon juga disebut sebagai hormon
hiperglikemik.
Efek Terhadap Metabolisme Glukosa
Efek utama glukagon terhadap metabolisme glukosa ada-
lah (1) pemecahan glikogen hati (glikogenolisis) dan (2)
meningkatkan proses glukoneogenesls di hati. Kedua efek
ini sangat menambah persediaan glukosa di organ-organ
tubuh lainnya.
Glukogon Menimbulkon Glikogenolisis don Me-
ningkotkon Kodor Glukoso Doroh. Efek yang pal-
ing dramatis dari glukagon adalah kemampuan glukagon
untuk menimbulkan'glikogenolisis di hati, yang selanjut-
nya akan meningkatkan konsentrasi glukosa darah dalam
waktu beberapa menit.
Timbulnya keadaan ini disebabkan oleh rentetan peris-
tiwa yang kompleks berikut ini:
l. Glukagon mengaktifkan adenil siklase yarrg ter-
dapat di membran sel hepatosit,
2. Yang menyebabkan terbentuknya siklik adenosin
monofosfat,
3. Yang mengaktifkan protein pengatur protein kinase,
. 4. Yang mengaktifkan protein kinase,
5. Yang mengaktifkan fosforilase b kinase,
6. Yang mengubahfosforilase b menjadifosforilase a,
7. Yang meningkatkan pemecahan glikogen menjadi
glukosa- I -fosfat,
8. Yang selanjutnya mengalami defosforilasi; dan
glukosa dilepaskan dari sel-sel hati.
Rangkaian peristiwa ini sangat penting karena alasan-
alasan berikut. Pertama, deretan kejadian ini merupakan
salah satu peristiwa yang diteliti paling menyeluruh dari
semua fungsi siklik adenosin monofosfat sebagai second
messenger. Kedua, rangkaian peristiwa ini menggambar-
kan suatu sistem yang beruntun danjumlah setiap produk
yang dihasilkan berikutnya lebih banyak daripada jum-
lah produk sebelumnya. Oleh karena itu, glikogenolisis
mewakili suatu mekanisme penguat yang poten; jenis
mekanisme penguat ini digunakan secara luas di seluruh
tubuh kita untuk mengatur banyak, bila tidak sebagian
besar, sistem metabolisme sel, yang sering menimbulkan.
peningkatan respons sebesar satu juta kali lipat. Hal ini
menjelaskan bahwa beberapa mikrogram glukagon sudah
dapat menyebabkan peningkatan kadar glukosa darah
sebesar dua kali lipat atau bahkan lebih dalam waktu be-
berapa menit saja.
Pemberian infus glukagon selama kira-kira 4 jam saja
sudah dapat menimbulkan proses glikogenolisis hati yang
intensif sehingga seluruh glikogen yang disimpan di hati
terpecah semua.
Glukogon Meningkotkon Glukoneogenesis. Pem-
berian glukagon melalui infus secara kontinu masih terus
menimbulkan hiperglikemia, bahkan setelah semua gliko-
gen hati dipergunakan dalam pengaruh glukagon. Hal ini
dihasilkan dari efek glukagon yang dapat meningkatkan
kecepatan ambilan asam amino oleh sel-sel hati, dan ke-
mudian mengubah banyak asam amino menjadi glukosa
melalui glukoneogenesis. Proses ini dapat dicapai mela-
lui pengaktifan berbagai enzim yang dibutuhkan untuk
transpor asam amino dan glukoneogenesis, terutama
aktivasi sistem enzim untuk mengubah piruvat menjadi
fosfoenolpiruvat, yaitu suatu langkah penentu kecepatan
(r ate- limit ing step) dalam glukoneogenesis.
Efek Lain Glukagon
Sebagian besar efek glukagon lainnya hanya terjadi bila
konsentrasi glukagon meningkat sampai di atas nilai nor-
malnya dalam darah. Mungkin efek terpenting dari glu-
kagon adalah bahwa glukagon mengaktfkan lipase sel
lemak, sehingga akan meningkatkan persediaan asam
lemak yang dapat dipakai sebagai sumber energi tubuh.
Glukagon juga menghambat penyimpanan trigliserida di
hati, sehingga akan mencegah hati membuang asam le-
mak dari darah; yang juga memba.ntu menambah lumlah
persediaan asam lemak yang nantinya dapat dipergunakan
oleh jaringan tubuh lain.
Glukagon dengan konsentrasi yang sangat tinggi juga
(1) meningkatkan kekuatan jantung; (2) meningkatkan
 BAB 78 lnsulin, Glukagon, dan Diabetes Melitus
4 kagon dalam darah sering kali meningkat sebanyak empat
G sampai lima kali lipat. Apa yang menyebabkan keadaan
3 ini masih belum dipahami sebab konsentrasi glukosa da-
EA
-o.E
co
oc 2
cD,-
EE
ol
60 80 100 120
Glukosa darah
(mg/l00 ml)
GAMBAR 78-10. Perkiraan konsentrasi glukagon dalam plasma
pada berbagai kadar glukosa darah.
aliran darah di beberapa jaringan, terutama ginjal; (3) me-
ningkatkan sekresi empedu; dan (4) menghambat sekresi
asam lambung. Semua efek ini mungkin tidak begitu
penting pada fungsi tubuh yang normal.
Pengaturan Sekresi Glukagon
Peningkoton Kodor Glukoso Doroh Menghom-
bot Sekresi Glukogon. Konsentrasi glukosa darah
merupakan faktor pengatur sekresi glukagon terkuat.
Akan tetapi, hendaknya diperhatikan secara khusus, bah-
wapengaruh konsentrasi glukosa darah terhadap sekresi
glukagonjelas bertentangan dengan efek glukosa terha-
dap sekresi insulin.
Hal ini diperlihatkan pada Gambar 78-10, yang me-
nunjukkan bahwa penurunan konsentrasi glukosa darah
dari nilai normalnya sewaktu puasa yang besamya kira-
kira 90 mg/100 ml darah hingga mencapai kadar hipo-
glikemik, dapat meningkatkan konsentrasi glukagon plas-
ma beberapa kali lipat. Sebaliknya, meningkatnyakadar
glukosa darah hingga mencapai kadar hiperglikemik akan
mengurangi kadar glukagon dalam plasma. Jadi, pada
keadaan hipoglikemi, glukagon yang disekresikan dalam
jumlah sangat besar; selanjutnya sangat meningkatkan
pengeluaran glukosa dari hati dan akibatnya membantu
memperbaiki keadaan hipogl ikem ia.
Peningkolon KodorAsom Amino Doroh Merong-
song Sekresi Glukogon. Tingginya kadai asam ami-
no, seperti yang terdapat di dalam darah sesudah makan
protein fthususnya asam amino alanin dan arginin), akan
merangsangtimbulnya sekresi glukagon. Keadaan ini mi-
rip dengan efek asam amino dalam merangsang timbulnya
sekresi insulin. Jadi, pada kasus ini, respons glukagon
dan respons insulin tidaklah bertentangan satu sama lain.
Manfaat perangsangan asam amino terhadap sekresi glu-
kagon adalah bahwa glukagon kemudian memacu kon-
versi cepat asam amino menjadi glukosa sehingga lebih
banyak lagi glukosa yang tersedia untukjaringan.
1021
Aktivitos Fisik Merongsong Sekresi Glukogon.
Pada aktivitas fisik yang melelahkan, konsentrasi glu-
rah tidak begitu menurun. Efek yang menguntungkan dari
glukagon adalah mencegah penurunan kadar glukosa da-
rah.
Salah satu faktor yang mungkin dapat meningkatkan
sekresi glukagon sewaktu beraktivitas fisik adalah mening-
katnya kadar asam amino di sirkulasi darah. Faktor-faktor
lain, seperti rangsangan sarafotonom pada pulau Langer-
hans dapat juga berperan.
Somatostatin Menghambat
Sekresi Glukagon dan lnsulin
Hormon somatostatinyang disekresikan oleh sel-sel del-
ta pulau Langerhans merupakan suatu senyawa polipep-
tida yang hanya terdiri atas l4 asam amino yang mem-
punyai waktu paruh yang sangat singkat dalam sirkulasi
darah, yaitu hanya 3 menit lamanya. Hampir semua fak-
tor yang berhubungan dengan pencernaan makanan
akan merangsang sekresi somatostatin. Faktor-faktor
ini adalah (1) naiknya kadar glukosa darah, (2) naiknya
kadar asam amino, (3) naiknya kadar asam lemak, dan
(4) naiknya konsentrasi beberapa macam hormon pen-
cernaan yang dilepaskan oleh bagian atas saluran cerna
sebagai respons terhadap asupan makanan.
Sebaliknya, somatostatin mempunyai berbagai efek
penghambat berikur ini :
1. Somatostatin bekerja secara lokal di dalam pulau
Langerhans sendiri guna menekan sekresi insulin
dan glukagon.
2. Somatostatin menurunkan motilitas lambung, duo-
denum, dan kandung empedu.
3. Somatostatin mengurangi sekresi dan absorpsi da-
lam saluran cerna.
Dengan menggabungkan informasi-infbrmasi ini,
kita dapat menduga bahwa peran utama somatostatin
sebenarnya adalah untuk memperpanjang waktu asi-
milasi makanan dari usus ke dalam darah. pada waktu
yang sama, pengaruh somatostatin yang menekan sekre-
si insulin dan glukagon akan menurunkan penggunaan
zat nutrisi yang diabsorbsi olehjaringan, sehingga men-
cegah pemakaian makanan yang cepat dan oleh karena
itu membuat makanan tersedia untuk waktu yang lebih
lama.
Harus diingat kembali bahwa somatostatin adalah
zat kimia yang sama dengan hormon penghambat hor-
mon pertumbuhan, yang disekresikan di hipotalamus
dan menekan sekresi hormon pertumbuhan dari kelenjar
hipofisis anterior.
Ringkasan Pengaturan
Kadar Glukosa Darah
Pada orang normal, pengaturan besarnya konsentrasi
glukosa darah sangat sempit, biasanya antara 80 dan 90
mg/l00 ml darah pada orang yang sedang berpuasa yang
1022 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi

diukur sebelum makan pagi. Konsentrasi ini meningkat kemia yang lama, akan timbul sekresi hormon
'menjadi 120 sampai 140 mg/100 ml selama kira-kira pertumbuhan dan kortisol, dan kedua hormon ini
satu jam perlama setelah makan, namun sistem umpan mengurangi kecepatan pemakaian glukosa oleh
balik yang mengatur kadar glukosa darah dengan cepat sebagian besar sel tubuh, dan sebaliknya akan
rnengembalikan konsentrasi glukosa ke nilai kontrolnya, menambah jumlah pemakaian lemak. Hal ini juga
biasanya terjadi dalam waktu 2 jam sesudah absorpsi akan mengembalikan kadar glukosa darah menjadi
karbohidrat yang terakhir. Sebaliknya, pada keadaan normal.
kelaparan, fungsi glukoneogenesis dari hati menyediakan
glukosa yang dibutuhkan untuk mempertahankan kadar Pentingnyo Pengoluron Glukoso Dqrqh. Sese-
glukosa darah puasa. orang mungkin akan mengajukan peftanyaan berikut ini:
Mekanisme yang dipakai untuk mencapai pengaturan Mengapa penting sekali untuk mempertahankan konsen-
yang sangat bermakna ini telah dijelaskan di bab ini. ' trasi glukosa darah yang konstan, terutama sekali karena
Marilah merangkum hal-hal tersebut. walaupun tidak ada glukosa, kebanyakan jaringan tubuh
masih dapat mempergunakan lemak dan protein sebagai
Hati berfungsi seb)goi sua.tu sistem penyangga
sumber energinya? Jawabannya adalah karena secara
glukosa darah yang sangat penting. Artinya, saat
normal glukosa merupakan satu-satunya bahan makanan
glukosa darah meningkat hingga konsentrasi yang
yang dapat digunakan oleh otak, retina, epitel germinal
tinggi, yaitu sesudah makan, dan kecepatan sekresi
gonad dalamjumlah yang cukup untuk menyuplai jaring-
insulin juga meningkat, sebanyak dua perliga dari
an tersebut secara optimal sesuai dengan energi yang
seluruh glukosa yang diabsorbsi dari usus dalam
dibutuhkannya. Oleh karena itu, konsentrasi glukosa da-
waktu singkat akan disimpan di hati dalam ben-
rah harus dipertahankan pada kadar yang cukup tinggi un-
tuk glikogen. Lalu, selama beberapa jam berikut-
tuk menyediakan nutrisi yang penting ini.
nya, bila konsentrasi glukosa darah dan kecepatan
Sebagian besar glukosa yang terbentuk melalui pro-
sekresi insulin berkurang, hati akan melepaskan
ses glukoneogenesis selama proses pencernaan digunakan
glukosa kembali ke dalam darah. Dengan aara
untuk metabolisme di otak. Pankreas memang tidak seha-
ini, hati mengurangi fluktuasi konsentrasi gluko-
rusnya menyekresi insulin selama waktu ini; kalau tidak,
sa darah sampai kira-kira sepertiga dari fluktuasi
persediaan glukosa yang tidak cukup ini, akan diangkut
yang dapat terjadi. Bahkan, pada pasien penyakit
ke otot danjaringan perifer yang lain, sehingga otak tidak
hati yang parah, hampir tidak mungkin mempefia-
mempunyai sumber makanan lagi.
hankan konsentrasi glukosa darah dalam batas
Konsentrasi glukosa darah juga perlu drjaga agar ti-
yang sempit ini.
dak meningkat terlalu tinggi karena empat alasan berikut:
2, Fungsi insulin dan glukagon sqma pentingnya
(1) glukosa dapat menimbulkan sejumlah besar tekanan
dengan sistem pengatur umpan balik untuk mem-
osmotik dalam cairan ekstrasel, dan bila konsentrasi glu-
pertahankan konsentrasi glukosa darah normal.
kosa meningkat sangat berlebihan, akan dapat mengaki-
Bila konsentrasi glukosa darah meningkat sangat
batkan timbulnya dehidrasi sel. i2; Tingginya konsentrasi
tinggi, sekresi insulin akan terjadi; insulin se-
glukosa dalam darah menyebabkan keluarnya glukosa
lanjutnya akan mengurangi konsentrasi glukosa
dalam air seni. (3) Hilangnya glukosa melalui urin juga
darah kembali ke nilai normalnya. Sebaliknya,
menimbulkan diuresis osmotik oleh ginjal, yang dapat
penurunan kadar glukosa darah akan merangsang
mengurangi jumlah cairan tubuh dan elektrolit. (4) Pe-
sekesi glukagon; selanjutnya glukagon ini akan
ningkatanjangka panjang glukosa darah dapat menyebab-
berfungsi secara berlawanan, yakni akan mening-
kan kerusakan pada banyakjaringan, terutama pembuluh
katkan kadar glukosa darah agar kembali ke nilai
darah. Kerusakan vaskular, akibat diabetes melitus yang
normalnya. Pada sebagian besar kondisi yang nor-
tidak terkontrol, akan berakibat pada peningkatan risiko
mal, mekanisme umpan balik insulin ini jauh lebih
terkena serangan j antun g, stroke, penyakit ginj al stadium
penting daripada mekanisme glukagon, namun
akhir, dan kebutaan.
pada keadaan kelaparan atau pemakaian glukosa
yang berlebihan selama aktivitas fisik dan keadaan
stres yang lain, mekanisme glukagon juga menjadi
bernilai.
Diabetes Melitus
Selain itu, pada keadaan hipoglikemia berat, tim- Diabetes melitus merupakan suatu sindrom dengan ter-
ganggunya metabolisme karbohidrat, lemak dan protein
bul suhtu efek langsung akibat kadar glukosa da-
yang disebabkan oleh berkurangnya sekresi insulin atau
rah yang rendah terhadap hipotalamus, yang akan
penurunan sensitivitas jaringan terhadap insulin. Terda-
merangsang sistem saraf simpatis. Selanjutnya,
pat dua tipe utama diabetes melitus:
hormon epinefrin yang disekresikan oleh kelenjar
adrenal menyebabkan pelepasan glukosa lebih lan- 1, Diabetes tipe I, yang juga disebut diabetes meli-
jut dari hati. Jadi, epinefrin juga membantu melin- tus tergantung-insulin (IDDM), disebabkan ku-
rangnya sekresi insulin.
dungi agar tidak timbul hipoglikemia yang berat.
2. Diabetes tipe II, yang juga disebut diabetes
4. Dan akhimya, sesudah beberapajam dan beberapa
melitus tidak tergantung insulin (NIDDM), di-
hari, sebagai respons terhadap keadaan hipogli- sebabkan oleh penurunan sensitivitas jaringan
 BAB 78 lnsulin, Glukagon, dan Diabetes Melitus
target terhadap efek metabolik insulin. Penurun-
an sensitivitas terhadap insulin ini seringkali di-
sebut sebagai resistensi insulin.
Pada kedua jenis diabetes melitus, metabolisrne se-
mua bahan makanan utama terganggu. Pengaruh men-
tidak adanya insulin terhadap meta-
dasar resistensi atas
bolisme glukosa adalah mencegah efisiensi penggunaan
dan pengambilan glukosa oleh sebagian besar sel-sel
tubuh, kecuali oleh otak. Hasilnya, konsentrasi glukosa
darah meningkat, penggunaan glukosa oleh sel menja-
di sangat berkurang dan penggunaan lemak dan protein
meningkat
Diabetes Tipe l-Kurangnya Produksi
Insulin oleh Sel Beta Pankreas
Kerusakan sel beta pankreas atau penyakit-penyakit
yang mengganggu produksi insulin dapat menyebabkan
timbulnya diabetes lipeL lnfeksi virus atau kelainan au-
toimun dapal menyebabkan kerusakan sel beta pankreas
pada banyak pasien diabetes tipe I, meskipun faktor he-
rediterjuga berperan penting untuk menentukan keren-
tanan sel-sel beta terhadap gangguan-gangguan tersebut.
Pada beberapa kasus, kecenderungan faktor herediter
dapat menyebabkan degenerasi sel beta, bahkan tanpa
adanya infeksi virus atau kelainan autoimun.
' Onset diabetes tipe I biasanya dimulai pada umur
sbkitar 14 tahun di Amerika Serikat, dan oleh sebab itu,
diabetes ini sering disebut diabetes ntelitus juvenilis.
Diabetes tipe I dapat timbul tibatiba dalam waktu be-
berapa hari atau minggu, dengan tiga gejala sisa yang
utama: (1) naiknya kadar glukosa darah, (2) peningkat-
an penggunaan lemak sebagai sumber energi dan untuk
pembentukan kolesterol oleh hati, dan (3) berkurangnya
protein dalam jaringan tubuh.
Kodqr Glukosq Doroh Meningkol ke level
yqng Songot Tinggi podq Diobetes Melilus. Ku-
rangnya insulin mengurangi efisiensi penggunaan glu,
kosa di perifer dan akan menambah produksi glukosa,
sehingga glukosa plasma meningkat menjadi 300 sam-
pai 1200 mg/100 ml. Peningkatan kadar glukosa plasma
selanjutnya menimbulkan berbagai pengaruh di seluruh
tubuh.
Peningkolon Kodor Glukoso Doroh Menyebob-
kon Hilongnyo Glukoso dolom Urin. Kadar glu-
kosa darah yang tinggi menyebabkan lebih banyak glu-
kosa yang masuk ke dalam tubulus ginjal untuk difiltrasi
melebihi jumlah yang dapat di reabsorbsi, dan kelebihan
glukosa akan dikeluarkan ke dalam urin. Hal ini secara
normal dapat timbul bila kadar glukosa darah mening-
kat di atas 180 mg/dl, yaitu suatu kadar yarig disebut
sebagai "nilai ambang" darah untuk timbulnya glukosa
dalam urin. Bila kadar glukosa darah meningkat menja-
di 300 sampai 500 mg/dl-kadar yang umumnya dijum-
pai pada pasien diabetes berat yang tidak diobati-100
gram atau lebih glukosa akan dilepaskan ke dalam urin
setiap harinya.
Kenoikon Kodor Glukoso Doroh Menyebob-
kqn Dehidrosi. Tingginya kadar glukosa darah (ka-
dang-kadang mencapai 8 sampai 10 kali normal pada
pasien diabetes yang parah) dapat menyebabkan dehi-
1023
drasi berat pada sel di seluruh tubuh. Hal ini teriadi seba-
gian karena glukosa tidak dapat dengan mudah berdifusi
melewati pori-pori membran sel, dan naiknya tekanan
osmotik dalam cairan ekstrasel menyebabkan timbulnya
perpindahan air secara osmosis keluar dari sel.
Selain efek dehidrasi sel langsung akibat glukosa
yang berlebihan, keluarnya glukosa ke dalam urin akan
menimbulkan keadaan diuresis osmotik. Diuresis os-
motik adalah efek osmotik dari glukosa dalam tubulus
ginjal yang sangat mengurangi reabsorpsi cairan tubu-
lus. Efek keseluruhannya adalah kehilangan cairan yang
sangat besar dalam urin, sehingga menyebabkan dehi-
drasi cairan ekstrasel, yang selanjutnya menimbulkan
dehidrasi kompensatorik cairan intrasel dengan alasan
yang telah dibicarakan di Bab 26. Jadi, gambaran klasik
dari diabetes adalah adanya poliuria (kelebihan ekskre-
si urin), dehidrasi ekstrasel dan dehidrasi intrasel, dan
bertambahnya rasa haus.
Kerusokon Joringon Akibot Tingginyo Kodor
Glukoso Doroh yong Kronis. Bila kadar glukosa
darah tidak terkontrol baik dalam waktu yang lama pada
diabetes melitus, pembuluh darah di berbagai jaringan
di seluruh tubuh mulai mengalami gangguan fungsi
dan perubahan struktur yang berakibat ketidakcukupan
suplai darah ke jaringan. Hal tersebut selanjutnya akan
meningkatkan risiko untuk terkena serangan jantung,
stroke, penyakit gin-jal stadium akhir, retinopati dan ke-
butaan, dan iskemi dan gangren di tungkai.
Peningkatan kadar glukosa darah yang berkepan-
jangan juga menimbulkan kerusakan di banyak jaringan
lainnya. Contohnya, neuropati perifer, yaitu kelainan
fungsi saraf perifer, dan disfungsi sistem saraf otonom
yang sering menjadi komplikasi diabetes melitus yang
tidak terkontrol dalam waktu lama. Kelainan-kelainan
tersebut dapat menimbulkan gangguan refleks kardio-
vaskular, gangguan pengaturan kandung kemih, penu-
runan sensasi di ekstremitas, dan gejala-ge.jala lain aki-
bat kerusakan saraf peril'er.
Mekanisme pasti yang menyebabkan kerusakan
jaringan pada diabetes melitus belum dipahami sepe-
nuhnya namun agaknya melibatkan berbagai efek dari
tingginya kadar glukosa darah dan kelainan metabolis-
me lainnya pada endotel dan sel otot polos vaskular dan
jaringan lainnya. Selain itu, hipertensi akibat kerusakan
ginjal, dan aterosklerosis akibat kelainan metabolisme
lipid, sering kali dijumpai pada pasien diabetes dan
memperparah kerusakan jaringan yang timbul akibat
peningkatan kadar glukosa darah.
Peningkolon Penggunoon Lemok don Asidosis
Melobolik podo Diobeles. Pergeseran metabolisme
karbohidrat ke metabolisme lemak pada pasien diabetes
akan meningkatkan pelepasan asam-asam keto seperti
asam asetoasetat dan asam p-hidroksibutirat ke dalam
plasma melebihi kecepatan ambilan dan oksidasinya
oleh sel-sel jaringan. Akibatnya, pasien mengalami asi-
dosis metabolik berat akibat asam keto yang berlebih,
yang, terkait dengan dehidrasi akibat pembentukan urin
yang berlebihan, dapat menimbulkan asidosis yang be-
rat. Hal ini cepat berkembang menjadi koma diabetikum
dan kematian kecuali pasien segera diobati clengan se-
jumlah besar insulin.
Semua upaya kompensasi fisiologis yang terjadi pa-
da asidosis metabolikjuga terjadi pada asidosis diabetik.
-
1024 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
Upaya-upaya tersebut mencakup pernapasan yang da-
lam dan cepat, yang akan meningkatkan ekspirasi kar-
bon dioksida;. hal ini akan mendaparkan asidosis namun
juga akan mengurangi cadangan bikarbonat di cairan
ekstrasel. Ginjal melakukan kompensasi dengan mengu-
rangi ekskresi bikarbonat dan menghasilkan bikarbonat
baru yang ditambahkan kembali ke cairan ekstrasel.
Walaupun asidosis yang ekstrem ini hanya terjadi
pada kebanyakan kasus diabetes yang tidak terkontrol,
keadaan ini dapat menyebabkan timbulnya koma asido-
srs dan kematian dalam beberapajam setelah pH darah
turun di bawah 7,0. Seluruh perubahan elektrolit dalam
darah sebagai akibat dari keadaan asidosis diabetikum
yang parah diperlihatkan dalam Gambar 78- I I .
Penggunaan lemak yang berlebihan di hati dalam
kurun waktu yang lama akan menyebabkan sejumlah
besar kolesterol bersirkulasi dalam darah dan menum-
puknya kolesterol pada dinding arteri. Keadaan ini me-
nimbulkan arteriosklerosis berat dan lesi-lesi vaskular
lainnya, seperti yang dibicarakan sebelumnya.
Kehilongon Prolein Tubuh Akibol Diobeles. Ke-
gagalan untuk menggunakan glukosa sebagai sumber
energi berakibat peningkatan mobilisasi protein dan le-
mak. Oleh karena itu, seseorang dengan diabetes meli-
tus berat yang tidak diobati akan mengalami penurunan
berat badan yang cepat dan astenia (kurangnya energi)
meskipun ia memakan sejumlah besar makanan (poltfa-
gi). Tanpa per.rgobatan, kelainan metabolisme ini dapat
menyebabkan kehilangan jaringan tubuh dan kematian
dalam waktu beberapa minggu.
Diabetes Tipe ll-Resistensi
Terhadap Efek Metabolik lnsulin
Diabetes tipe II lebih sering dijumpai dari tipe I, dan
kira-kira ditemukan sebanyak 90 persen dari seluruh ka-
sus diabetes melitus. Pada kebanyakan kasus, onset dia-
betes melitus tipe II terjadi di atas umur 30, sering kali
di antara usia 50 dan 60 tahun, dan penyakit ini timbul
secara perlahan-lahan. Oleh karena itu, sindrom ini se-
ring disebut sebagai diabetes onset-dewasa. Akan tetapi,
akhir-akhir ini dijumpai peningkatan kasus yang terjadi
pada individu yang berusia lebih muda, sebagian ber-
usia kurang dari 20 tahun dengan diabetes mclitus tipe
II. Tren tersebut agaknya berkaitan terutama dengan pe-
ningkatan prevalensi obesitas, yaitu foktor risiko terpen-
ting untuk diabetes tipe II pada anak-anak dan dervasa.
Obesilos, Resislensi lnsulin, don "Sindrom Me-
tobolik" Biosoniro Mengowoli Perkembongon
Diobeles Melilus Tipe ll. Diabetes melitus tipe II,
berbeda dengan tipe I, dikaitkan dengan peningkatar.r
konsentrasi insulin plasma (hiperinsulinemi;). Hal ini
terjadi sebagai upaya kornpensasi oleh sel beta pankreas
terhadap penurunan sensitivitas jaringan terhadap efek
metabolisme insulin, yaitu suatu kondisi yang dikenal
sebagai resistensi insulin. Penurunan sensitivitas insu-
lin mengganggu penggunaan dan penyimpanan karbo-
hidrat, yang akan meningkatkan kadar gula darah dan
merangsang peningkatan sekresi insulin sebagai upaya
kompensasi.
Perkembangan resistensi insulin dan gangguan meta-
bolisme glukosa biasanya terjadi secara bertahap, yang
dimulai dengan peningkatan berat badan dan obesitas.
Glukosa
Asam keto
Kation total
HC03
ct-
pH
Kolesterol
GAMBAR 78-11. Perubahan zatzat dalam darah pada koma dia-
betikum, yang memperlihatkan kadar yang normal (batang yang
diraster lebih gelap) dan kadar pada koma diabetikum (batang
yang diraster lebih muda).
Akan tetapi, mekanisme yang menghubungkan obe-
sitas dengan resistensi insulin masih belum pasti. Be-
berapa penelitian menunjukkan bahwa jumlah reseptor
insulin di otot rangka, hati, dan jaringan adiposa pada
orang obese lebih sedikit daripadajumlah reseptor pada
orang yang kurus. Namun kebanyakan resistensi insulin
agaknya disebabkan kelainanjaras sinyal yang menghu-
bungkan reseptor yang teraktivasi dengan berbagai efek
selular. Gangguan sinyal insulin agaknya disebabkan
efek toksik dari akumulasi lipid di jaringan seperti otot
rangka dan hati akibat kelebihan berat badan.
Resistensi insulin merupakan bagian dari serang-
kaian kelainan yang sering disebut sebagai "sindrom
metabolik". Beberapa gambaran sindrom metabolik me-
liputi: (1) obesitas, terutama akumulasi lemak abdomen;
(2) resistensi insulin; (3) hiperglikemia puasa; (4) abnor-
malitas lipid seperti peningkatan kadar trigliserida darah
dan penurunan kolesterol lipoprotein berdensitas tinggi
di darah; dan (5) hipertensi. Semua gambaran sindrom
metabolik berkaitan erat dengan kelebihan berat badan,
terutama dengan akumulasi jaringan adiposa di rongga
abdomen di sekitar organ-organ visera.
Peran kontribusi resistensi insulin dalam beberapa
komponen sindrom metabolik masih belum j elas, meski-
pun sudah jelas bahwa resistensi insulin merupakan
penyebab utama peningkatan kadar gula darah. Akibat
utama yang tidak diinginkan dari sindrom metabolik
adalah penyakit kardiovaskular, yang meliputi ateroskle-
rosis dan kerusakan berbagai organ di seluruh tubuh.
Beberapa kelainan metabolik yang berhubungan dengan
sindrom tersebut merupakan faktor risikb untuk penya-
kit kardiovaskular, dan resistensi insulin yang menjadi
predisposisi diabetes melitus tipe II, juga menjadi faktor
risiko utama untuk penyakit kardiovaskular.
E

BAB 78 Insulin, Glukagon, dan Diabetes Melitus 1025

TABEL 78-2. Beberapa Penyebab Resistensi lnsulin TABEL 78-3. Gambaran Klinis pasien dengan Diabetes
Tipe I dan Tipe ll
e Obesitas/overweight (lerutama adipositas visera
yang berlebihan)
r Kelebihan glukokortikoid (Sindrom Cushing atau
terapi dengan steroid) usia Snset .'''
Biasahya <?0,rr Biasanya >30
r Kelebihan hormon pertumbuhan (akromegali) ''':'
:::::::- ,tahuR,., l ..,.., tahuh
o Kehamilan, diabetes gestasional Mass'a tubuhl,
',,:
Rendah s'amtai ObeS,e,rl .,-."'
r Penyakit ovaiium polikistik :::: . .,.,normal '.::::. I ::: :

r Lipodistrofi (didapat atau genetik; akibat akumulasi

.,, ,

N;rma*au.
iipid di hati)
lniurin,el+ fiendgli,alsu:: ':
,, tiOat'd*i
,

,' ,,',,,,!4gi,1,Bada
e Auto antibodi terhadap reseptor insulin :.i
i :.1,,..._ll:tri=, :.,.,. '::1.:,,= ', awa1ny,,,p,r,.,.,
o Mutasi reseptor insuiin Gfukagan,,plaq' Tinggi, dapat Tj
r Mutasi pe roxisome prol iferato rs' activato r rece pto r y
$f;tidak'
*"'
,, (PPABY).-. -, :':- r, =t,,t,,,,';='' :I ::r-...' ':I!-lqnuIuh .-::r i
, daP4fmenu'
:- '
o Mutasi yang =. ::tl : .: .,ftJn ,
::
menyebabkan obesitas genetik Glukosa ptaSme Meningkat' ,=,. Meningkal.r-
-={S.i5alnyamutasi-deptormelanokortin) :::- $ensitivitas,ini '
.r

e Hemokromatosis (suaiu penyakit herediter yang , sulin i:..

*o1mar1.l, ,lr M9flulun r,,1:r.':

menyebabkan akumulasi zat besi di jaringan)

Foklor-Foklor Loin yong Dopol Menyebobkon
Resislensi lnsulin don Diobeles Melitus Tipe ll.
Meskipun kebanyakan pasien diabetes melitus tipe lI
mengalami kelebihan berat badan atau merniliki tirnbr.rn-
an lemak visera. resistensi insulin yang berat clan diabe-
tes melitus tipe II dapat ter-jadi akibat keadaan yang
didapat atau keadaan genetik )/ang mengganggu sinl,al
insulin dijaringan perifer (Tabel 78-2).
Sindrom oyarium polikistik (?COS), contohnya,
menyebabkan peningkatan produksi androgen di ova-
rium dan resistensi insulin serta merupakan salah satu
kelainan endokrin tersering pada wanita, dan kira-kira
mengenai 6 persen dari semua wanita selama masa rc-
produksinya. Meskipun patogenesis pCOS masih belum
jelas, resistensi insulin dan hiperinsulinemia sering di-
jumpai, kira-kira sebanyak 80 persen dari rvanita yang
mengalami sindrom ini. Akibat jangka panjangnya me-
liputi peningkatan risiko diabetes melitus, peningkatan
lipid dalam darah, dan penyakit kardiovaskular.
Pentbentukan glukokortikoid yang berlebih Cari
(sindrom Cushing) atau hormon pertumbuhan (akro-
megali) juga menurunkan sensitivitas berbagai jaringan
terhadap efek metabolik insulin dan dapat menyebabkan
timbulnya diabetes melitus. Penyebab genetik clari obe-
sitas dan resistensi insulin, jika cukup berat, juga dapat
menyebabkan diabetes melitus tipe iI dan banyak gam-
baran sindrom metabolik lainnya, termasuk penyakit
kardiovaskular.
Perkembongqn Diobeles Melitus Tipe ll gelomo
Resislensi lnsulin yong Berkeponjongon. pacla
resistensi insulin yang berat dan berkepanjangan. ada-
nya kenaikan kadar insulin bahkan tidak cukup untuk
mempeftahankan pengaturan kadar glukosa yang nor-
mal sekalipun. Akibatnya, hipcrglikernia dengan dcrajat
sedang terjadi setelah memakan se.jumlah karbohidrat
pada tahap awal penyakit.
Pada tahap selanjutnya diabetes tipe Il, sel-sel beta
pankreas menjadi "[elah" dan tidak mampu mempro-
duksi cukup insulin untuk mencegah hiperglikemia yang
lebih parah, terutama setelah seseorang menyantap ma-
kanan yang banyak mengandung karbohiclrat.
':,. :-
rerapr lnsulin Pgnuitfian':, '
" b.erat b'hdan,
r
,,thiazotidine.
dion,.metfor:
. rmin, sul ni;
, lurea,ftsulin
Meskipun beberapa orang obese memiliki resisten_
si insulin yang parah dan mengalami peningkatan kadar
gula darah yang melebihi normal setelah makan, orang
tersebut tak pernah mengalami diabetes melitus yang ber_
makna secara klinis; temyata, pankreas pada orang-orang
tersebut memproduksi cukup insulin untuk mencegah
kelainan metabolisme glukosa yang lebih parah. Akan
telapi, pada orang lain, pankreas secara perlahan menjadi
Ielah untuk menyekresi sejumlah besar insulin, clan dia-
betes melitus pun terjadi. Beberapa penelitian menunjuk-
kan bahwa faktor genetik dapat berperan penting untuk
menentukan ketahanan pankreas seseorang terhadap pc-
ngeluaran sejumlah besar insulin dalam waktu beberapa
tahun yang diperlukan untuk mencegah kelainan metabo-
lisme glukosa pada diabetes melitus tipe IL
Pada banyak kasus, diabetes tipe II dapat diobati
dengan efektif, setidaknya pada tahap dini, dengan olah
raga, restriksi diet, dan penurunan berat badan tanpa ha_
rus memberikan insulin dari luar. Obat-obatan yang me_
ningkatkan sensitivitas insulin seperli thiazolidineclion
dan metformin. atau obat-obatan yang meningkatkan pe-
lepasan insulin dari pankreas sepefti sulfonilurea, juga
dapat digunakan. Namun. pada tahap lanjut diabetes
melitus tipe Ii, pemberian insulin biasanya diperlukan
untuk mengontrol kadar glukosa plasma.
Fisiologi Diagnosis Diabetes Melitus
Tabel 78-3 membandingkan beberapa gambaran klinis
diabetes tipe I dan tipe iL Cara yang umum dipakai un-
tuk mendiagnosis penyakit diabetes didasarkan pada
berbagai tes kimiawi terhadap urin dan clarah.
Glukoso Urin. Ada tes yang sederhana atau tes kuan-
titatif laboratorium yang lebih rurnit, yang mungkin
<1a_
pat digunakan untuk menentukan jurnlah glukosa yang
hilang dalam urin. Pada umumnya,.jumlah glukosa
l,ang
1 026 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
200
I rao
o E rnn
!o'""
ET14O
E' E)
F etzo
E seorang seringkali dapat membuat diagnosis diabetes
Y
G
100
80
GAMBAR 78-12. Kurva toleransi glukosa pada orang yang nor-
mal dan orang dengan diabetes.
dikeluarkan dalam urin orang normal sukar dihitung, se-
dangkan pada kasus diabetes, glukosa yang dilepaskan
jumlahnya dapat sedikit sampai banyak sekali, sesuai
dengan berat penyakitnya dan asupan karbohidratnya.
Kodor Glukoso Doroh Puoso don Kodor lnsu-
lin. Kadar glukosa darah puasa sewaktu pagi hari, nor-
malnya adalah 80 sampai 90 mg/100 ml, dan nilai 110
mg/100 ml dipertimbangkan sebagai batas atas kadar
normal. Kadar glukosa darah puasa di atas nilai ini, se-
ring kali menunjukkan adanya penyakit diabetes melitus
atau setidaknya resistensi insulin.
Pada diabetes tipe I, kadar insulin plasma sangat
rendah atau tidak terdeteksi selama puasa dan bahkan
setelah makan. Pada diabetes tipe II, konsentrasi insulin
plasma dapat beberapa kali lipat lebih tinggi dari nilai
normal dan biasanya meningkat lebih banyak setelah
pemberian sejumlah glukosa standar selama tes toleransi
glukosa (lihat paragraf berikutnya).
Tes Toleronsi Glukoso. Seperti yang tampak di kur-
va bawah pada Gambar 78-12, yang disebut "kurva
toleransi glukosa," didapatkan bila orang normal yang
puasa memakan I gram glukosa per kilogram berat ba-
dan, kadar glukosa darahnya akan meningkat dari kadar
kira-kira 90 mg/I00 ml menjadi 120 sampai 140 mg/l00
ml dan dalam waktu kira-kira dua jam kadar ini akan
menurun lagi kembali ke nilai normalnya.
Pada pasien diabetes, konsentrasi glukosa darah
puasa hampir selalu di atas ll0 mgi 100 ml dan sering
di atas 140 mg/100 ml. Selain itu, uji toleransi glukosa
hampir selalu abnormal. Sewaktu mencernakan glukosa,
orang-orang ini memperlihatkan peningkatah kadar glu-
kosa darah yang jauh lebih besar daripada peningkatan
yang normal, seperti yang ditunjukkan oleh kurva bagian
atas pada Gambar 78-12, dan kadar glukosa kembali ke
nilai kontrol hanya setelah 4 sampai 6 jam; lebih lanjut,
glukosa darah gagal untuk turun di bawah kadar kontrol.
Penurunan kurva yang lambat dan gagalnya glukosa tu-
run di bawah kadar kontrol menunjukkan bahwa (1) pe-
ningkatan normal sekresi insulin setelah makan glukosa
tidak terjadi atau (2) adanya penurunan sensitivitas ter-
hadap insulin. Diagnosis diabetes meiitus biasanya da-
pat ditegakkan berdasarkan kurva tersebut, dan diabetes
tipe I dan tipe II dapat dibedakan satu sama lain oleh
pengukuran insulin plasma, yaitu insulin plasma yang
rendah atau tidak terdeteksi pada diabetes tipe I dan in-
sulin plasma yang meningkat pada diabetes tipe IL
Pernoposon Aseton. Seperti yang telah ditekankan
di Bab 68, sejumlah kecil asam asetoasetat, yang sangat
meningkat pada pasien diabetes yang berat, dapat di-
ubah menjadi aseton. Aseton bersifat mudah mringuap
dan dikeluarkan dalam udara ekspirasi. Akibatnya, se-
melitus tipe I hanya dengan mencium bau aseton pada
napas pasien. Juga, asam keto dapat ditemukan dalam
urin melalui cara kimia, dan jumlah asam keto ini dipa-
kai untuk menentukan keparahar.r penyakit diabetes ter-
sebut. Akan tetapi, pada tahap dini diabetes tipe II, asam
keto biasanya tidak diproduksi dalam jumlah berlebih.
Namun, bila resistensi insulin sangat parah dan terdapat
peningkatan penggunaan lemak sebagai sumber energi.
asam keto akan dihasilkan pada orang dengan diabetes
tipe II.
Pengobatan Diabetes
Secara teoretis, pengobatan diabetes melitus tipe I ada-
lah dengan memberikan insulin secukupnya sehingga
metabolisme karbol.ridrat, lemak, dan protein pada pa-
sien dapat senormal mungkin. Insulin tersedia dalam
berbagai bentuk. Insulin "regular" mempunyai durasi
kerja yang lamanya 3 sampai 8 jam, sedangkan insulin
dalam bentuk lainnya (yang dipresipitasikan dengan
seng atau dengan berbagai derivat protein) diabsorbsi
secara lambat dari tempat penyuntikannya dan oleh ka-
rena itu mempunyai efek yang lamanya 10 sampai 48
jam. Biasanya, pasien diabetes tipe I yang berat setiap
harinya diberi dosis tunggal insulin yang mempunyai
daya kerja lama untuk meningkatkan seluruh metabolis-
me karbohidrat sepanjang hari. Lalu bila kadar glukosa
darah naik terlalu tinggi, misalnya pada rvaktu makan,
dapat diberikan tambahan insulin regular di hari tese-
but. Jadi, pola pengobatan pasien disesuaikan dengan
kebutuhan masing-masing individu.
Pada orang dengan diabetes tipe II, diet dan olahraga
biasanya direkomendasikan untuk menurunkan berat
badan dan mengurangi resistensi insulin. Jika upaya ter-
sebut tidak berhasil, obat-obatan dapat diberikan untuk
meningkatkan sensitivitas insulin atau untuk merang-
sang produksi insulin.dari pankreas. Akan tetapi, pada
beberapa orang, insulin dari luar harus digunakan untuk
mengatur kadar gula darah.
Di masa lalu, insulin yang digunakan untuk peng-
obatan dihasilkan dari pankreas hewan. Akan tetapi,
insulin manusia yang dihasilkan dari rekombinasi pro-
ses DNA telah dipergunakan secara luas karena seba-
gian pasien rnengalami reaksi imunitas dan sensitisasi
terhadap insulin hewan, sehingga membatasi efektivitas
insulin her,r an tersebut.
Hubungon Pengobolon dengon Arlerioskle-
rosis. Pada pasien diabetes, terutama oleh karena ka-
dar kolesterol dan lipid lain dalam darah sirkulasi yang
sangat tinggi, pasien lebih mudah mengalami ateroskle-
rosis, arteriosklerosis, penyakit jantung koroner berat,
dan lesi mikrosirkulasi multipel, daripada orang normal.
 BAB 78 lnsulin, Glukagon, dan Diabetes Metitus
Bahkan, pasien diabetes yang tidak dikontrol dengan
baik semasa kanak-kanak cenderung meninggal karena
penyakitjantung pada usia dewasa muda.
Dahulu, pengobatan diabetes cenderung dilakukan
dengan mengurangi karbohidrat dalam diet menjadi
sangat rendah sehingga insulin yang dibutuhkan sangat
sedikit. Tindakan ini dapat menjaga kadar gula darah
agar tidak meningkat terlalu tinggi dan dapat mengu-
rangi hilangnya glukosa dalam urin, tetapi tindakan ter-
sebut tidak mencegah timbulnya keadaan abnormal pada
metabolisme lemak. Akibatnya, sekarang ada kecende-
rungan untuk mengizinkan pasien menjalani diet dengan
kadar karbohidrat yang hampir normal dan diberikan
insulin dengan takaran yang cukup guna memetabolis-
me karbohidratnya. Tindakan ini menekan kecepatan
metabolisme lemak serta mengurangi lingginya kadar
kolesterol darah.
Karena penyulit diabetes-sepedi aterosklerosis,
sangat meningkatkan kerentanan terhadap infeksi, reti-
nopati diabetik, katarak, hipertensi, dan penyakit ginjal
kronik-lebih erat hubungannya dengan kadar lipid
dalam darah dan kadar glukosa darah, sebagian besar
dokter -juga menggunakan obat-obatan pengurang-lipid
. untuk membantu mencegah timbulnya gangguan-gang-
guan tersebut.
lnsulinoma-Hiperinsulinisme
Meskipun lebih jarang daripada diabetes, produksi in-
sulin yang berlebihan kadangkala terjadi akibat adanya
adenoma pada pulau Langerhans. Kira-kira 10 sampai
15 persen dari adenoma ini sifatnya ganas, dan kadang-
kadang bermetastasis dari pulau Langerhans ke seluruh
tubuh, sehingga baik pada kanker primer maupun kan-
ker metastasis timbul produksi insulin yang banyak se-
kali. Bahkan, untuk mencegah tirnbulnya gejala hipogli-
kemia, pada beberapa pasien dapat diberikan lebih dari
1000 gram glukosa setiap 24 jam.
Syok lnsulin don Hipoglikemio. Sepefii yang telah
ditekankan, sistem saraf pusat normalnya memperoleh
seluruh sumber energi terutama dari metabolisme kar-
bohidrat, dan pemakaian glukosa ini tidak memerlukan
insulin. Akan tetapi, bila tingginya kadar insulin menye-
babkan kadar glukosa darah turun sampai rendah seka-
li, metabolisme dalam sistem saraf pusat akan menjadi
sangat tertekan. Akibatnya, pada pasien tumor peng-
hasil-insulin, atau pasien diabetes yang menggunakan
terlalu banyak insulin, akhirnya dapat menderita suatu
sindrom yang disebut syok insulin yang terjadi sebagai
Hall JE, Suntmers RL, Brands MIl, et al; Resistance to the meta-
berikut.
Sewaktu kadar glukosa darah turun mencapai kisar-
an 50 sampai 70 mg/100 ml, sistem saraf pusattiasanya
Hattersley AT: Unlocking the secrets of the pancreatic beta
menjadi mudah dirangsang, karena hipoglikemia pada
kisaran tersebut akan mensensitisasi timbulnya aktivitas
saraf. Kadangkala dapat terjadi berbagai macam halusi-
Holst JJ, Gromada J; Role of incretin hormones in the regula-
nasi, namun pasien lebih sering hanya mengalami kece-
masan yang berlebihan, rasa gemetar di seluruh tubuh,
dan banyak berkeringat. Bila kadar glukosa darah turun
Httssain MA, Theise ND; Stem-cell therapy for diabetes ntelitus.
hingga 20 sampai 50 mg/100 ml, dapat timbul kejang
klonik dan hilangnya kesadaran. Bila kadar glukosa
Kowluru A; Regulatory roles for smoll C proteins in the pan-
turun lebih rendah lagi, kejang akan berhenti, dan ter-
jadilah koma. Bahkan, koma diabetikum akibat keku-
rangan insulin kadang-kadang sukar dibedakan dengan
1027
koma hipoglikemik akibat kelebihan insulin. Namun,
napas berbau aseton dan pernapasan yang cepat dan da-
lam pada koma diabetikum tidak ditemukan pada koma
hipoglikemik.
Pengobatan yang tepat pada pasien syok atau koma
hipoglikemik adalah pemberian sejumlah besar glukosa
secara intravena secepatnya. Tindakan ini biasanya da-
lam waktu satu menit atau lebih akan membuat pasien
bangun dari syoknya. Selain itu, pemberian glukagon
(atau, epinefrin, walaupun kurang efektif) dapat menye-
babkan timbulnya proses glikogenolisis dalam hati dan
oleh karenanya akan meningkatkan kadar glukosa darah
dengan cepat. Jika tindakan di atas tidak dilakukan de-
ngan segera, kerusakan sel-sel saraf sistem saraf pusat
yang permanen sering kali terjadi.
Kepustakaan
Barrett EJ: Insulin s elfect on glucose production; direct or indi-
lect? J Clin Invest I l l :431, 2003.
Barthel A, Schmoll D; Novel concepts in insttlin regulation of
hepatic gluconeogenesis. Am J Physiol Endocrinol Metab
285.8685,2003.
Besser GM, Thorner MO: Comprehensive Clinical Endocrino-
logy, 3rd ed. Philadelphia; Mosby, Elsevier Science Limited,
2002
Bryant NJ, Govers R, James DE: Regulated transport of the
glucose transporter GLUTI. Nat Rey Mol Cett Biot 3;267,
2002.
Caumo A, Luzi L: First-phase insulin secretion; does it exist
in real life? Considerations on shape and function. Am J
Physiol Endocrinol Metab 287;837 I , 2001.
DeWtt DE, Hirsch IB; Ornpafient insulin therapy in type I and
type 2 diabetes melitus: scientffic review. JAMA 289;2254,
2003.
Dunne MJ, Cosgrove KE, Shepherd RM, et al; Hyperinsulinism
in infancy: from basic science to clinical disease. physiot
Rev 84.239, 2001.
Efrat S: Regulation of insulin secretion; insights from engi-
neered beta-cell lines. Ann N Y Acad Sci l0l4:88, 2004.
Gurnell M, Savage DB, Chatterjee VK, O'Rahitly S: The meta-
b o I ic syndro me ; p e r ox is ome pr o life r at or- ac t iv at e d re c ept or
gamnxa and its therapeutic modulation. J Clin Endocrinol
Metab 88;2'/12, 2003.
Grundy SM, Brewer HB Jr Cleeman JI, et a/; Defnition of met-
abolic syndrome: Report of the National Heart, Lung, and
Blood Institute/American Heart Association conference on
scientifc issues related to definition. Circulation j09:433,
200,1.
bolic actions of insulin and its role in hypertension. Am J
Hypertens 7.772, 1994.
cell: man and mouse provide the key. J Clin Invest 114.314,
200,/.
tion of insulin secretion in diabetic and nondi.abetic humans.
Am J Physiol Endocrinol Metab 287:E199, 200'/.
Lancet 364:203, 2004.
creatic beta-cell: lessons fr.om models of impaired instt-
lin secretion. Am J Physiol Endocrinol Metab 285.8669,
2003.
1028 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonslqt KS: Wlliams
Tbxtbook of.Endocrinology, I)th ed. Philadelphia: WB
Saunders Co, 2003.
List JE Habener JF: Glucagon-like peptide I agonists and the
development and growth of pancreatic beta-cells. Am J
Physiol Endocrinol Metab 286:E875, 200'1.
Mann GE, Yudilevich DL, Sobrevia L: Regulation of amino acid
and glucose transporters in endothelial and smooth muscle
cells. Physiol Rev 83:183. 2003.
Perseghiit G, Petersen K, Shulman GI: Celullar mechanism of
' insulin resistance: potential links with inflammation. Int J
ObesRelatMetabDisord2T(Suppl 3):56,2003.
Pessin JE, Saltiel AR: Signaling pathways in insulin action: mo-
lecular targets of insulin resistance. J Clin Invest 106: 165,
2000.
Roden M. How free fatty acids inhibit glucose utilization in hu-
man skeletal muscle. News Physiol Sci l9:92, 2001.
Sahiel AR: Putting the brakes on insulin s,ignaling. N Engl J
Med349:2560, 2003.
Shi Y Taylor SI, Tan SL, Sonenberg N: When translation meets
metabolism: multiple linl<s to diabetes. Endocr Rev 24:91,
2003.
Ten S, Maclaren N: Insulin resistance syndrome in children. J
Clin Endocrinol Metab 89:2526, 2004.
Wilson PW, Grundy SM: The metabolic syndtome: practical
guide to origins and treatment: Part I. Circulation 108 1422,
2003.
 Hormon Pafatiroi' i
Kalsitonin, Metab olisme
Kalsium dan,Fosf dt,
Vitamin DrTulang,
dan Gigi
. : ,. ,',,

Fisiotrogi metabolisme kalsiuln dan fosfa{, pembentuk;;,

arr tulang dan gig!, dan pengaturan vitamin b, no*noi,
paratiroid (PW), dal fralsitam,n, seftu&nyai' saling
terkait. Contohnya, konsentrasi ion kalsium ekstrasel
ditentg$an oleh hubungant mbal balik antara'absorpsi :

kalsiura dari usus, ekskresi ka1si14m oleh gi4fal, dan

ambilan serta pelep€san kaisium,oleh. tulang,, Sefiap
hal tersebut diatrr oleh hormon-hormon.yaagdtseU
kan sebelumnya. Karena homeostasis fosfat dan homeostasis kalsiurx terkaiti'eritr -
dua ion terssbut akarr dibahas bersama dalam bab ini. ' : : " ':, ,..,i.,.,r -:jil
,

Tiniauan Umum Pengaturan Kalsium, ' , i '-',

t'-i'" '.
dan Fosfat dalam Gairan Ekstrasel dan plasma

1029
 1 030 UNIT XIV Endokrinologi dan Beproduksi

Kompleks kalsium dengan meningkat, kedua bentuk ion fosfat tersebut juga akan
anion 9oA (0,2 mmol/L) meningkat. Lebih lanjut lagi, ketika pH cairan ekstrasel
menjadi lebih asam, terjadi peningkatan relatif HrPOo- dan
penurunan HPO4-, sedangkan hal yang sebaliknya terjadi
bila cairan ekstrasel menjadi lebih alkali. Hubungan-hu-
bungan tersebut sudah disajikan dalam pembahasan ke-
seimbangan asam-basa di Bab 30.
Karena sangat sulit untuk menentukan jumlah yang
tepat dari HPO4- dan HrPOo- secara kimiawi, jumlah to-
tal fosfat biasanya dinyatakan dengan miligramfosfor per
desiliter (100 ml) darah. Jumlah rata-rata fosfor inorganik
yang diwakili oleh kedua ion fosfat tersebut adalah seki-
tar 4 mgldl, yang bervariasi antara batas normal sebesar 3
sampai 4 mgldl pada orang dewasa dan 4 sampai 5 mg/dl
pada anak-anak.

GAMBAR 79-1. Distribusi kalsium terionisasi (Ca-t), kompleks

kalsium dengan anion yang tidak terionisasi namun dapat berdi- Efek Fisiologis Perubahan
fusi, dan kalsium yang terikat protein, yang tidak dapat berdifusi
dalam plasma darah. Konsentrasi Kalsium dan Fosfat
dalam Cairan Tubuh Terhadap
Kira-kira 85 persen fosfat tubuh disimpan di dalam
Jaringan Selain Tulang
tirlbng, l4 sampai 15 persen di dalam sel, dan kurang dari Perubahan kadar fosfat dalam cairan ekstrasel dari di ba-
I persen berada dalam cairan ekstrasel. Meskipun konsen- wah nilai normal sampai dua sampai tiga kali nilai normal
trasi fosfat cairan ekstrasel tidak diatur setepat pengaturan tidak mengakibatkan pengaruh yang besar terhadap tubuh
konsentrasi ion kalsium, fosfat memiliki sejumlah fungsi dalam waktu segera. Sebaliknya, bahkan sedikit penurun-
yang penting dan diatur oleh banyak faktor yang juga an atau peningkatan ion kalsium dalam cairan ekstrasel
mengatur kalsium. dapat menimbulkan efek fisiologis ekstrem yang timbul
dalam waktu cepat. Selain itu, hipofosfatemia atau hipo-
kalsemia kronik dapat sangat mengurangi mineralisasi tu-
Kalsium dalam Plasma
lang, yang akan dijelaskan kemudian di bab ini.
dan Cairan lnterstisial
Kalsium dalam plasma terdapat dalam tiga bentuk, seperti Hipokolsemio Menyebobkon Rongsongon Sis-
yang tampak pada Gambar 79-1. (1) Sekitar 41 persen (1 tem Sorof don Tetoni. Ketika konsentrasi ion kal-
mmol/L) kalsium bergabung dengan protein plasma dan sium turun di bawah nilai normal, sistem saraf menjadi
bentuk ini tidak dapat berdifusi melalui membran kapiler. semakin terangsang karena hal ini mengakibatkan pe-
(2) Sekitar 9 persen kalsium (0,2 mmol/L) dapat berdifusi ningkatan permeabilitas membran neuron terhadap ion
melalui membran kapiler, namun bergabung dengan zat natrium, sehingga potensial aksi lebih mudah terjadi.
anionik plasma dan cairan interstisial (contohnya, sitrat
dan fosfat) sedemikian rupa sehingga tidak terionisasi.
(3) Sisa 50 persen kalsium dalam plasma dapat berdifusi
melalui membran kapiler dan terionisasi.
Jadi, plasma dan cairan interstisial memiliki konsen-
trasi ion kalsium yang normal sekitar 1,2 mmollL (atau
2,4 mEqlL, karena ion kalsium merupakan ion divalen),
yaitu suatu kadar yang besarnya hanya separuh dari kon-
sentrasi kalsium plasma total. Kalsium dalam bentuk ion
ini adalah bentuk yang sangat penting untuksebagian be-
sar fungsi kalsium dalam tubuh, yang meliputi efek kalsi-
um padajantung, sistem saraf, dan pembentukan tulang.

Fosfat lnorganik
dalam Cairan Ekstrasel
Fosfat inorganik dalam plasma terutama terdapat dalam
dua bentuk; HPO. dan H2PO4-. Konsentrasi HPO,- adalah
sekitar 1,05 mmol/L, dan konsentrasi HrPOo- sekitar 0,26 GAMBAR 79-2. Tetani hipokalsemik di tangan, yang disebut
mmol/L. Bila jumlah total fosfat dalam cairan ekstrasel spasme karpopedal.
 BAB 79 Hormon Paratiroid, Kalsitonin, Metabolisme Kalsium dan Fosfat, Vitamin D, Tutang, dan
Pada konsentrasi ion kalsium plasma sebesar 50 persen
di bawah normal, serabut saraf perifer menjadi lebih
terangsang sehingga serabut-serabut ini mulai melepas-
kan impuls secara spontan,yang akan memulai terjadinya
rentetan impuls saraf yang melalui otot rangka perifer
untuk membangkitkan kontraksi tetanik otot. Akibatnya,
hipokalsemia mengakibatkan tetani. Hal ini juga meng-
akibatkan terjadinya kejang karena kerja hipokalsemia
meningkatkan eksitasi di otak.
Gambar 79-2 memperlihatkan tetani di tangan, yang
biasanya terjadi sebelum tetani menyerang kebanyakan
bagian tubuh lainnya. Keadaan ini disebut "spasme karpo-
pedal."
Tetani biasanya terjadi ketika konsentrasi ion kalsium
turun di bawah nilai normalnya yaitu sebesar 9,4 mgldl
menjadi 6 mg/dl, yang hanya sebesar 35 persen di bawah
nilai normal konsentrasi kalsium, dan biasanya bersifat
letal pada nilai sekitar 4 mgldl.
Pada hewan percobaan, ketika konsentrasi ion kal-
sium dapat dikurangi secara bertahap di bawah nilai yang
letal, hipokalsemia yang sangat ekstrem dapat menimbul-
kan efek lainnya yang jarang dijumpai pada pasien seperti
peilebaran jantung yang nyata, perubahan aktivitas enzim,
peningkatan permeabilitas di beberapa sel (selain sel sa-
raf), dan terganggunya pembekuan darah.
Hiperkolsemio Menekon Sistem Sorof don Akli-
vilos Olot. Ketika konsentrasi kalsium dalam cairan
tubuh meningkat melebihi normal, sistem saraf menjadi
tertekan dan aktivitas refleks sistem saraf pusat menjadi
lambat. Peningkatan konsentrasi ion kalsium juga akan
memendekkan interval QTpada EKG jantung dan mengu-
rangi nafsu makan dan konstipasi, yang kemungkinan
disebabkan oleh berkurangnya kontraktilitas dinding otot
saluran cerna.
Efek penekanan tersebut mulai terjadi ketika kadar
kalsium dalam darah meningkat melebihi 12 mg/dl, dan
menjadi semakin nyata sewaktu kadar kalsium melebihi
15 mg/dl. Ketika kadar kalsium melebihi 17 mg/dl dalam
darah, kistal kalsium fosfat cenderung mengendap di se-
luruh fubuh; keadaan ini akan dibahas kemudian dalam
hubungannya dengan keracunan paratiroid.
Absorpsi dan Ekskresi
Kalsium dan Fosfat
Absorpsi Kolsium don Fosfot oleh Usus don Eks-
kresinyo dqlom Tinjo. Kecepatan mazukan unfuk
masing-masing kalsium dan fosfat adalah sekitar 1000
mglhar| yaitu jumlah yang setara dengan I liter susu.
Normalnya, kation divalen seperti ion kalsium sulit untuk
diabsorbsi dari usus. Akan tetapi, seperti yang akan dije-
laskan nanti, vitamin D meningkatkan absorpsi kalsium
oleh usus, dan sekitar 35 persen (350 mg/hari) dari kal-
sium yang masuk biasanya akan diabsorpsi; sisa kalsium
yang berada dalam usus akan dieksresikan ke dalam tinja.
Kalsium tambahan sebesar 250 mglhari akan memasuki
usus melalui getah sekresi saluran cerna dan sel mukosa
Gigi 1031
Asupan
kalsium
(350 mg/hari)
I*u;
iW Absorpsi
i d;H (350mg/hari) - '-;fr
I il4 -"'+,'c*ii
't tJ,+--'"^X
i- ij4 Sekresi
t--tl#j (250 mg/hari)
I rittrasi Reabsorpsi
V (ssao ms/hari) (9880 mg/hari)
Tinja
(900 mg/hari)
GAMBAR 79-3. Tinjauan umum pertukaran kalsium antar berba-
gai kompartemen jaringan pada seseorang yang memakan 1000
mg kalsium per hari. Perhatikan bahwa sebagian besar kalsium
yang masuk, akan dikeluarkan secarc normal melalui tinja, mes-
kipun ginjal memiliki kapasitas untuk mengekskresikan sejumtah
besar dengan cara mengurangi reabsorpsi kalsium di tubulus.
yang terlepas. Jadi, sekitar 90 persen (900 mg/hari) ma-
sukan kalsium harian akan diekskresikan ke dalam tinja
(Cambar 79-3).
Absorpsi fosfat oleh usus terjadi dengan sangat mudah.
Hampir semua fosfat dalam makanan akan diabsorbsi ke
dalam darah dari usus dan kemudian diekskresikan ke da-
lam urin kecuali bentuk fosfat yang terekskresi dalam tinja
dalam bentuk terikat dengan kalsium yang tidak tercerna.
Ekskresi Kolsium don Fosfot oleh Ginjol. Kira-kira
10 persen (100 mg,&ari) dari kalsium yang masuk akan
diekskresikan ke dalam urin. Sekitar 4l persen kalsium
plasma terikat dengan protein plasma dan oleh karenanya,
tidak akan difiltrasi oleh kapiler glomerulus. Sisanya
bergabung dengan anion seperti fosfat (9 persen) atau ter-
ionisasi (50 persen) dan difiltrasi melalui glomerulus ke
dalam tubulus ginjal.
Pada keadaan normal, tubulus ginjal mereabsorbsi 99
persen kalsium yang terfiltrasi, dan sekitar 100 mg kal-
sium dieksresikan ke dalam urin setiap harinya. Sekitar
90 persen kalsium dalam filtrat glomerulus direabsorbsi
di tubulus proksimal, ansa Henle, dan bagian awal tubulus
distal. Kemudian di bagian akhir tubulus distal dan bagian
duktus kolektikus, proses reabsorpsi untuk sisa kalsium
sebesar l0 persen, sangat selektif, yang bergantung pada
konsentrasi ion kalsium dalam darah.
Ketika konsentrasi ion kalsium rendah, proses reab-
sorbsi tersebut akan sangat meningkat, sehingga hampir
tidak ada kalsium yang terbuang lewat urin. Sebaliknya,
bahkan dengan sedikit peningkatan konsentrasi ion kal-
sium dalam darah yang melebihi normal akan sangat
meningkatkan ekskresi kalsium secara nyata. Kita akan
mengetahui di bab ini bahwa faktor terpenting yang meng-
atur reabsorpsi kalsium di bagian distal nefron dan kare-
nanya, juga mengatur kecepatan ekskresi kalsium, adalah
PTH.
 1032 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
Ekskresi fosfat ginjal diatur oleh suatu mekanisme
overflow yang sudah dijelaskan di.Bab 29. Yaitu, brla
konsentrasi fosfat dalam plasma menurun di bawah nilai
kritis sebesar 1 mmol/L, semua fosfat dalam filtrat glome-
rulus akan direabsorpsi dan tidak fosfat yang terbuang da-
lam urin. Namun bila konsentrasinya melebihi nilai kritis
tersebut, kecepatan pembuangan fosfat akan berbanding
lurus dengan jumlah penambahannya, Jadi, ginjal menga-
tur konsentrasi fosfat dalam cairan ekstrasel dengan cara
mengubah kecepatan ekskresi fosfat dengan memperhati-
kan konsentrasi fosfat plasma dan kecepatan filtrasi fosfat
oleh ginjal.
Akan tetapi, seperli yang akan dijelaskan kemudian di
bab ini, PTH dapat sangat meningkatkan ekskresi fosfat
oleh ginjal, sehingga berperan penting dalam pengaturan
konsentrasi fosfat plasma sebagaimana halnya dengan
pengaturan konsentrasi kalsium.
Tulang dan Hubungannya
dengan Kalsium
Ekstrasel dan Fosfat
Tulang terdiri atas matriks organik keras yang sangat di-
perkuat dengan timbunan gqram-garam kalsium. RaIa-
rata tulang padat mengarrdung berat yang terbentuk dari
sekitar 30 persen matriks dan 70 persen garam. Tulang
yang baru dibentuk dapat memiliki persentase matriks
yang lebih besar dibandingkan dengan garam.
Motriks Orgonik Tulong. Matriks organik tulang ter-
diri atas serat kolagen sebesar 90 sampai 95 persen, dan
sisanya dibentuk oleh medium gelatinosa homogen yang
disebut substansi dasar. Serat kolagen terbentang teruta-
ma di sepanjang garis tekanan dan memberikan kekuatan
tu lang terhadap tarikan.
Substansi dasar terdiri atas cairan ekstrasel dan pro-
teoglikans, terutama kondroitin sufat dan asam hialuro-
nat.Fungsi yang pasti dari kedua substansi tersebut masih
belum diketahui, meskipun keduanya membantu meng-
atur timbunan garam kalsium.
Gorom-gorom Tulong. Timbunan garam kristalin
dalam matriks organik tulang terutama terdiri atas kal-
sium danfosfal. Rumus kimia garam kristalin utam4yang
dikenal sebagai hidroltsiapatit adalah sebagai berikut:
Ca,o(PO)u(OH),
Setiap kristal dengan panjang sekitar 4O0 angstrom,
tebal l0 sampai 30 angstrom, dan lebar 100 angstrom-
berbentuk seperti suatu lempeng pipih yang panjang. Ra-
sio relatifkalsium terhadap fosfat dapat sangat bervariasi
pada berbagai keadaan status nutrisi, yaitu rasio Ca/P pada
dasar berat yang bervariasi antara 1,3 dan2,0.
Ion magnesium, natrium, kalium dan karbonat juga
dijumpai di antara garam-garam tulang, meskipun studi
difraksi sinar-X gagal menunjukkan kristal yang dibentuk
oleh ion.ion tersebut. Oleh karena itu, ion-ion tersebut di-
yakini berada dalam bentuk terkonjugasi dengan kristal
hidroksiapatit dan bukan tersusun sebagai kristal terpi-
sah yang tersusun dari masing-masing ion ini. Kemam-
puan ion-ion tersebut untuk berkonjugasi dengan kristal
tulang meluas ke banyak ion lain yang normalnya asing
bagi tulang, seperti strontium, uraniurn, plutonium, elb-
men transuranik lainnya, timbal, emas, logam berat lain,
dagsedikitnya 9 sampai I4 produkradioaktif utamayang
dilepaskan dari ledakan bom hidrogen. Timbunan zat ra-
dioaktif dalam tulang dapat menimbulkan radiasi jaringan
tulang untuk waktu yang lama, dan jilka zat ini tertimbun
dalam jumlah tertentu, suatu sarkoma tulang pada akhir-
nya dapat terbentuk pada sebagian besar kasus.
Kekuoton Tekonqn don Torikon pqdo Tulong.
Setiap serat kolagen di tulang padat terdiri atas segmen
yang berulang-ulang secara periodik setiapjarak 640 ang-
strom di sepanjang perjalanamnya; kristal hidroksiapatit
terletak berdekatan dengan setiap segmen serat kolagen,
dan terikat erat padanya. lkatan yang erat ini mencegah
terjadinya "potongan" dalam tulang, yaitu, ikatan tersebut
mencegah kristal dan serat kolagen bergeser dari tempat-
nya, yang sangat diperlukan untuk membentuk kekuatan
tulang. Selain itu, segmen serat kolagen yang berdekatan
saling tumpang tindih satu dengan yang lain, hidroksi apa-
tit tersusun tumpang tindih seperti batu
bata yang terselip
satu sama lain dalam suatu dinding batu bata.
Serat kolagen tulang, seperli halnya dengan tendon,
memiliki kekuatan tarikan yang besar, sedangkan garam
kalsium memiiiki kekuatan tekanan yang besar. Gabung-
an kekuatan ini ditambah dengan derajat ikatan antara se-
rat kolagen dan kristal, membentuk struktur tulang yang
memiliki kekuatan tarikan yang ekstrem dan kekuatan
tekanan yang ekstrem.
Presipitasi dan Absorpsi
Kalsium dan Fosfat dalam
Tulang-Keseimbangan
dengan Cairan Ekstrasel
Hidroksiopotit Tidqk Mengendop dolom Coir-
on Ekstrosel Meskipun Terjodi Supersoturosi lon
Fosfot don Kolsium. Konsentrasi ion fosfat dan kal-
sium dalam cairan ekstrasel lebih besar dari jumlah yang
diperlukan untuk menimbulkan terjadinya presipitasi
hidroksiapatit, Akan tetapi, terdapat inhibitor di hampir
semua jaringan tubuh dan plasma untuk mencegah presi-
pitasi tersebut; inhibitor tersebut adalah pirofosfat. Oleh
karena itu, kristal hidroksiapatit tidak dapat mengendap
di jaringan normal kecuali di tulang meskipun terjadi su-
persaturasi ion-ion tersebut.
Mekonisme Kolsifikqsi Tulong. Tahap awal produk-
si tulang adalah sekresi molekul kolagen (yang disebut
monomef kolagen) dan substansi dasar (terutama proteo-
glikan) oleh osteoblas. Monomer kolagen berpolimerisasi
dengan cepat untuk membentuk serat kolagen; jaringan
yang dihasilkan osteoid, yaitu suatu materi mirip karlila-
go yang berbeda dari kartilago karena garam kalsium mu-
 BAB 79 Hormon Paratiroid, Kalsitonin, Metabolisme Kalsium dan Fosfat, Vitamin D, Tutang, dan
dah mengalami presipitasi di dalamnya. Sewaktu osteoid
dibentuk, sejumlah osteoblas terperangkap dalam osteoid
dan menjadi inaktif. Pada tahap ini, osteoblas disebut os-
teosit.
Dalam waktu beberapa hari setelah osteoid dibentuk,
garam kalsium mulai mengalami presipitasi pada per-
mukaan serat kolagen. Presipitat mula-mula terjadi pada
interval di sepanjang serat kolagen, yang membentuk ni-
dus-nidus kecil yang dengan cepat bermultiplikasi dan
fumbuh selama berhari-hari dan berminggu-minggu un-
tuk menjadi produk akhir yaitu, kristal hidroksiapatit.
Garam kalsium awal yang akan ditimbun bukan be-
rupa kristal hidroksiapatit, namun senyawa amorf (non-
kristalin), yaitu suatu campuran garam seperti CaHPOo .
2HrO, Car(PO o)r'3HrO, dan lain-lain. Kemudian melalui
proses substitusi dan penambahan atom, atau reabsorpsi
dan represipitasi, garam-garam ini kemudian diubah men-
j ad i kristal hidroksiapatit se lama berminggu-minggu atau
berbulan-bulan. Beberapa persen senyawa tersebut tetap
berada dalam bentuk amorf. Hal ini penting karena garam
amorf ini dapat diabsorbsi dengan mudah ketika sejumlah
kalsium tambahan dibutuhkan dalam cairan ekstrasel.
Mekanisme penimbunan garam kalsium dalam osteoid
tidak sepenuhnya dimengerti. Satu teori menyatakan bah-
wa selama tahap pembentukan, serat kolagen tersusun se-
cara khusus agar presipitasi garam kalsium dapat terjadi.
Osteoblas seharusnya juga menyekresikan suatu zat ke
dalam osteoid untuk menetralisir suatu inhibitor (yang di-
yakini berupa pirofosfat) yang normalnya mencegah kris-
talisasi hidroksiapatit. B egitu pirofosfat telah dinetralkan,
afinitas alamiah serat kolagen terhadap garam kalsium
akan menimbulkan terj adinya presipitasi.
Presipitasi Kalsium di Jaringan Selain Tulang
dalam Keadaan Abnormal. Meskipun garam kalsium
hampir tidak pemah mengendap di jaringan normal selain
tulang, dalam keadaan yang abnormal, garam tersebut
juga dapat mengendap di jaringan lain. Contohnya, garam
tersebut mengendap di dinding arteri pada keadaan yang
disebut arteriosklerosls dan mengakibatkan arteri menjadi
pipa yang mirip tulang. Tak jauh berbeda, garam kalsium
sering kali mengendap di jaringan yang berdegenerasi
atau di bekuan darah yang sudah tua. Kemungkinan pada
keadaan-keadaan tersebut, faktor inhibitor yang normal-
nya mencegah pengendapan garam kalsium menghilang
dari jaringan, sehingga terjadi proses presipitasi.
Pertukaran Kalsium antara
Tulang dan Cairan Ekstrasel
Jika garam kalsium yang dapat larut diinleksikan secara
intravena, konsentrasi ion kalsium dapat meningkat se-
gera ke tingkat yang tinggi. Akan tetapi, dalam waktu 30
menit sampai satu jam atau lebih, konsentrasi ion kalsium
akan kembali normal. Demikian halnya, jika sejumlah
besar ion kalsium dipindahkan dari sirkulasi cairan tu-
buh, konsentrasi ion kalsium akan kembali normal dalam
waktu 30 menit sampai satu jam. Efek ini memberikan
Gigi 1033
sebagian besar fakta bahwa tulang mengandung jenis
kalsium yang dapat mengalami pertukaran yang selalu
berada dalam keseimbangan dengan ion kalsium dalam
cairan ekstrasel.
Sejumlah kecil kalsium yang dapat mengalami pertu-
karan ini juga merupakan kalsium yang dijumpai di se-
mua sel jaringan, terutama sel dengan jenis yang memiliki
permeabilitas tinggi seperti sel di hati dan saluran cerna.
Akan tetapi, sebagian besar kalsium yang dapat menga-
lami perlukaran berada di dalam tulang. Pada keadaan
normal, jumlahnya sekitar 0,4 sampai I persen dari total
kalsium tulang. Kalsium ditimbun di tulang dalam bentuk
garam yang mudah dimobilisasi seperti CaHpOo dan ga-
ram kalsium amorf lainnya.
Manfaat kalsium yang dapat mengalami pertukaran
ini adalah bahwa kalsium tersebut berfungsi sebagai sua-
tu mekanisme penyangga yang cepat untuk menjaga agar
konsentrasi ion kalsium dalam plasma tidak terlalu naik
atau furun terlalu rendah pada keadaan transien dengan
kelebihan atau kekurangan ketersediaan kalsium.
Penimbunan dan Absorpsi Tulang-
Remodeling Tulang
Penimbunqn Tulong oleh Osleoblos. Tulang se-
cara kontinu dibentuk oleh osteoblas, dan secara kon-
tinu diabsorbsi ketika osteoklas menjadi aktif (Gambar
79-4). Osteoblas dijumpai di permukaan luar tulang dan
di rongga-ronggatulang. Sejumlah kecil aktivitas osteo-
blastik terjadi secara kontinu di semua jaringan tulang
yang hidup (sekitar 4 persen dari semua permukaan tu-
lang pada orang dewasa di berbagai waktu), sehingga
sedikitnya sejumlah tulang baru dibentuk secara kon-
stan.
Absorpsi Tulong-Fungsi Osteoklos. Tulang juga
diabsorbsi secara kontinu dengan adanya osteoklas,
yang merupakan sel fagositik besar berinti banyak (se-
banyak 50 inti), dan suatu turunan monosit atau sel mi-
Osteoblas Periosteum fibrosa
Osteoklas
GAMBAR 79-4. Aktivitas osteobtastik dan osteoklastik di tulang
yang sama.
-
1 034 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
rip monosit yang dibentuk di sumsum tulang. Osteoklas
pada keadaan normal bekerja aktif di daerah permukaan
tulang seluas kurang dari I persen seluruh luas permu-
kaan tulang orang dewasa. Kita akan mengetahuinya di
bab ini bahwa PTH mengatur aktivitas absorpsi tulang
oleh osteoklas.
Secara histologi, absorpsi tulang terjadi bersebelah-
an dengan osteoklas. Mekanisme absorpsi ini diyakini
terjadi sebagai berikut: Osteoklas mengeluarkan tonjol-
annya yang menyerupai vili ke aiah tulang, yang mem-
bentuk suatu permukaan bergelombang yang berdekatan
dengan tulang. Vili tersebut menyekresikan dua macam
zal: (l) enzim proteolitik, yang dilepaskan dari lisosom
osteoklas dan (2) beberapa asam, yang meliputi asam
laktat dan asam sitrat, yang dilepaskan dari mitokondria
dan vesikel sekretoris. Enzim tersebut akan mencerna
atau melarutkan matriks organik tulang, dan asam me-
nimbulkan terlarutnya garam tulang. Sel osteoklas juga
mengimbibisi tulang dengan memfagositosis partikel
kecil dari matriks dan kristal tulang, dan pada akhirnya
iuga akan melarutkan zal-zat ini dan melepaskan pro-
duknya ke dalam darah.
Penimbunon don Absorpsi Tulong Normolnyo
Berodo dolom Keseimbongon. Pada keadaan
normal, kecuali dijaringan tulang yang sedang tumbuh,
kecepatan pembentukan dan absorpsi tulang sama satu
dengan yang lain, sehingga total massa tulang diper-
tahankan konstan. Osteoklas biasanya terdapat dalam
jumlah kecil namun terkonsentrasi, dan begitu sebuah
massa osteoklas mulai terbentuk, osteoklas biasanya
akan memakan tulang selama kira-kira 3 minggu, yang
akan menciptakan terowongan dengan kisaran diameter
0,2 sampai 1 milimeter dan panjang beberapa milime-
ter. Pada akhir tahap ini, osteoklas menghilang dan te-
rowongan akan ditempati osteoblas; kemudian tulang
yang baru mulai terbentuk. Pembentukan tulang kemu-
dian berlanjut selama beberapa bulan. Tulang yang baru
berada dalam lingkaran konsentris yangberlapis (lame-
la) pada permukaan dalam rongga sampai terowongan
GAMBAR 79-5. Struktur tulang.
dipenuhi. Pembentukan tulang berhenti apabila tulang
mulai mencapai pembuluh darah yang memasok daerah
tersebut. Kanal tempat berjalannya pembuluh-pembuluh
darah ini, yang disebut kanal Havers, adalah semua sisa
peninggalan rongga tulang yang asli. Setiap daerah baru
dari tulang yang dibentuk dengan cara demikian disebut
osteon, yang tampak pada Gambar 79-5.
Monfool Remodeling Tulong Secoro Konlinu.
Pembentukan dan absorpsi tulang secara kontinu memi-
liki beberapa fungsi fisologis penting. Pertama, tulang
biasanya menyesuaikan kekuatannya agar. sebanding
dengan derajat tekanan yang diterimanya. Akibatnya,
tulang akan menebal .jika menerima beban berat. Ke-
dua, bentuk tulang bahkan dapat disusun kembali agar
berfungsi sebagai penyangga daya mekanik, oleh proses
pembentukan dan absorpsi tulang sesuai dengan pola
stress pada tulang. Ketiga, karena tulang yang tua men-
jadi relatif lemah dan rapuh, matriks organik yang baru
diperlukan sewaktu matriks organik yang tua berdege-
nerasi. Dengan cara ini, kekuatan tulang dipertahankan.
Bahkan, tulang anak-anak dengan kecepatan pembentuk-
an dan absorpsi yang tinggi, memperlihatkan sedikit ke-
rapuhan dibandingkan dengan tulang usia lanjut, dengan
kecepatan pembentukan dan absorpsi yang lambat.
Pengoluron Kecepolon Pembenlukon Tulong
oleh "Slress" Tulong. Pembentukan tulang sesuai
dengan beban tekanan yang diterima tulang tersebut.
Contohnya, tulang atlet menjadi lebih berat dibanding-
kan tulang non-atlet. Selain itu,.iika seseorang merniliki
satu tungkai yang dibidai namun kaki yang lain mampu
berjalan, tulang kaki yang dibidai akan menjadi tipis dan
sebanyak 30 persen tulang tersebut akan mengalami de-
kalsifikasi selama beberapa minggu, sedangkan tulang
kaki yang satunya tetap tebal dan mengalami kalsifikasi
normal. Oleh karenanya, stress fisik yang kontinu akan
merangsang pembentukan dan kalsifikasi tulang oleh
osteoblas.
Stress tulangjuga menentukan bentuk tulang dalam
keadaan-keadaan tertentu. Misalnya, jika sebuah tulang
panjang patah di bagian tengahnya dan selanjutnya
mengalami pemulihan di bagian sudut, stress tekanan
di bagian dalam sudut menyebabkan peningkatan pem-
bentukan tulang, dan peningkatan absorpsi ter.jadi pada
sisi luar sudut yaitu bagian tulang yang tidak tertekan.
Setelah beberapa tahun peningkatan pembentukan di sisi
dalam tulang dan absorpsi di permukaan luarnya, bentuk
tulang dapat menjadi hampir lurus, terutama pada anak-
anak karena proses remodeling tulang yang cepat pada
usia yang lebih muda.
Perboikon Frokiur Mengoktifkon Osleoblos.
Fraktur tulang dalam beberapa cara akan mengaktifkan
semua osteoblas intraoseus dan periosteum secara mak-
simal di daerah yang mengalami cedera. Selain itu, se-
jumlah osteoblas baru dibentuk tidak lama kemudian dari
sel osteoprogenitor,yang merupakan sel induk tulang di
jaringan permukaan yang melapisi tulang, yang disebut
"membran tulang". Oleh sebab itu, dalam waktu singkat,
suatu'penonjolan besar dari jaringan osteoblastik dan
matriks tulang organik baru, yang diikuti dengan pem-
bentukan garam kalsium, terbentuk di antara dua ujung
tulang yang patah. Penonjolan ini disebut /ralr;s.
Banyak ahli ortopedi yang menggunakan fenomena
stress tulang untuk mempercepat kecepatan penyem-
 BAB 79 Hormon Paratiroid, Katsitonin, Metabolisme Kalsium dan Fosfat, Vitamin D, Tutang, dan Gigi 103S
buhan tulang. Hal tersebut dicapai dengan penggunaan
alat fiksasi mekanik khusus untuk menahan ujung-ujung
1,2
tulang yang patah sehingga pasien dapat r.g.ru *rng-
gunakan tulangnya. Penggunaan alat ini akan menim- o ,^
bulkan stress pada ujung tulang yang patah, yang akan
mempercepat aktivitas osteoblas pada tempat patahan
Ee'''
.,F
dan sering kali dapat memperpendek masa penyem-
E=0.8
c,L
buhan.
EE o,u
l<l!
Vitamin D
9E0,4
EO
'=|E
T
r4t o-nn
v,1
Vitamin D memiliki efek yang poten untuk meningkatkan (\l
absorpsi kalsium dari usus; vitamin ini juga memiliki efek 0
yang penting bagi pembentukan dan absorpsi tulang, yang 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5
akan dibicarakan kemudian. Akan tetapi, vitamin D itu Asupan vitamin D3 (kali normal)
sendiri bukanlah zat aktif yang menimbulkan efek-efek
GAMBAR 79-7. Efek peningkatan asupan vitamin D, terhadap
tersebut. Bahkan, vitamin D terlebih dulu harus diubah konsentrasi 25-hidroksikotekalsiferot dalam plasma. Gambar ini
melalui rangkaian reaksi di hati dan ginjal untuk mem- memperlihatkan bahwa sejumlah perubahan besar pada asupan
bentuk produk akhir yairu t, 2 5 -dihi droks ikol ekals iferol, vitamin D memiliki efek yang kecit terhadap jumtah akhir vitamin
yang juga disebut 1,25(OH)rD.. Gambar 79-6 memperli- D aktif yang dibentuk.

hatkan urutan langkah yang membentuk zat tersebut dari

vitamin D. Marilah kita mendiskusikan langkah-langkah
tersebut. kolekalsiferol) adalah yang teryenting dari senyawa-se-
nyawa tersebut dan dibentuk di kulit akibat radiasi 7-de_
Kolekolsiferol (Vitomin D.) Dibenluk di Kulit. Se- hidrokolesterol, yaitu suatu zat yang normalnya dijumpai
jumlah senyawa yang berasal dari sterol termasuk dalam di kulit, oleh sinar ultraviolet dari matahari. Akibatnya,
famili vitamin D, dan semuanya kurang lebih menjalan- paparan sinar matahari yang sesuai mencegah terjadinya
kan fungsi yang sama. Vitamin D, (yang juga disebut deflsiensi vitamin D. Senyawa vitamin D tambahan yang
kita telan dalam makanan, identik dengan kolekalsiferol
yang dibentuk di kulit, kecuali untuk substitusi satu atau
lebih atom yang tidak memengaruhi fungsinya.
Kulit
Kolekalsiferol (vitamin Du)
Kolekolsiferol Diuboh di Holi Menjodi 2S-Hi-
droksikolekqlsiferol. Langkah peftama dalam akti-
vasi kolekalsiferol adalah pengubahannya menjadi 25-
4 lnhibisi hidroksikolekalsiferol; hal ini terjadi di hari. proses ini ada
25-Hidroksikolekalsiferot - ----: batasnya, karena 2 5-hidroksikolekalsiferol memiliki efek
umpan balik penginhibisi pada reaksi pengubahan. Efek
umpan balik ini sangat penting karena dua alasan berikut.
Pertama, mekanisme umpan baiik secara tepat menga-
tur konsentrasi 25-hidroksikolekalsiferol dalam plasma,
yaitu suatu efek yang diperlihatkan dalam Gamb ar 79-7.
e
Perhatikan bahwa asupan vitamin D, dapat meningkat
Enitel beberapa kali dan namun konsentrasi jS-hidroksikolekal-
N
usus siferol hampir normal. pengaturan umpan balik yang am-

ry-&
Protein
I

ATPase Alkalin
puh ini mencegah kerja vitamin D yang berlebihan ketika
asupan vitaniin D, bdrubah dalam kisaran yang luas.
Kedua, konversi terkontrol dari vitamin D, menjadi
pengikat terstimulasi fosfatase
kalsium kalsium 25-hidroksikolekalsiferol ini akan mempertahinkan vi-
Ii3*__*t_* *_: i tamin D yang disimpan di hati untuk penggunaan lebih
J" lnhibisi lanjut di masa mendatang. Begitu vitamin D ini dikon_
Y
i
Absorpsi kalsium oleh usus 1
versi, vitamin D tersebut akan berada dalam tubuh hanya
t
I
untuk waktu beberapa minggu, sedangkan dalam bentuk
3 t vitamin D, vitamin tersebut dapat disimpan di hati selama
7 t
j berbulan-bulan.
Konsentrasi ion kalsium dalam plasma * * * * -

GAMBAR 79-6. Aktivasi vitamin D, untuk membentuk 1,27-Dihi- Pembentukon 1,25-Dihidrosikolekolsiferol di

droksikolekalsifero! dan peran vitamin D datam mengatur konsen- Ginjol don Pengoluronnyo oleh Hormon poro-
trasi kalsium plasma. tiroid. Gambar 79-6 juga memperlihatkan pengubahan
1036 UNIT XIV
E6
o
UAJ
G=
.ylE
s tr4
=Gtr
io E:.
o-t
; tEa
,= >1
q1
r4t
c\l
Fo
246810121416
Kalsium plasma (mg/l00mL)
GAMBAR 79-8. Efek konsentrasi kalsium plasma terhadap kon-
sentrasi 1,25-dihidroksikolekalsiferol dalam plasma: Gambar ini
menunjukkan bahwa sedikit penurunan konsentrasi kalsium di
bawah normal menyebabkan peningkatan pembentukan vitamin
D aktif, yang selanjutnya berakibat pada peningkatan absorpsi
kalsium dari usus.
2 5-hidroksikolekalsiferol menj adi I, 2 5 - dihi dros iko I ekal-
siferol di tubulus proksimal ginjal. Zat terakhir ini meru-
pakan bentuk yang paling aktif dari vitamin D, karena
produk sebelumnya pada skema Gambar 79-6 memiliki
efek vitamin D sebesar kurang dari li 1000. Oleh karena
itu, bila tidak ada ginjal, vitamin D kehilangan hampir
semua keefektifannya.
Perhatikan juga pada Gambar 79-6 bahwa konversi
25-hidroksikolekalsiferol menjadi 1,25-dihidroksikole-
kalsiferol membutuhkan PTH. Bila tidak ada PTH, ham-
pir tidak ada 1,25-dihidroksikolekalsiferol yang dibentuk.
Oleh karenanya, PTH berpengaruh penting dalam menen-
tukan efek fungsional vitamin D dalam tubuh.
Konsentrosi lon Kolsium Mengotur Pembentuk-
on 1,25-Dihidroksikolekolsiferol. Gambar 79-8
menunjukkan bahwa konsentrasi 1,2 5 -dihidroksikolekal-
siferol dalam plasma dipengaruhi konsentrasi kalsium
dalam plasma secara terbalik. Ada dua alasan untuk hal
tersebut. Pertama, ion kalsium itu sendiri memiliki efek
ringan dalam pencegahan konversi 25-hidroksikolekalsi-
ferol menjadi 1,25-dihidroksikolekalsiferol. Kedua, yang
lebih penting lagi,yang akan kita lihat di bab ini, kecepat-
an.sekresi PTH sangat menurun ketika konsentrasi ion
kalsium melebihi 9 sampai 10 mgl100 ml. Oleh sebab itu,
pada nilai konsentrasi di bawah nilai tersebut, PTH me-
ningkatkan konversi 25-hidroksikolekalsiferol menjadi
1,25-dihidroksikolekalsiferol di ginjal. Pada konsentrasi
kalsium yang lebih tinggi lagi, ketika PTH tertekan, 25-
hidroksikolekalsiferol akan diubah menjadi suatu senya-
wa yang berbeda-24,25-dihidroksikolekals iferol-yang
hampir tidak memiliki efek vitamin D.
Ketika konsentrasi kalsium plasma terlalu tinggi,
pembentukan 1,25-dihidroksikolekalsiferol akan sangat
berkurang. Kurangnya senyawa ini selanjutnya akan me-
ngurangi absorpsi kalsium dari usus, tulang, dan tubulus
Endokrinologi dan Reproduksi
ginjal, sehingga konsentrasi ion kalsium turun kembali
menuju nilai normalnya.
Kerja Vitamin D
Bentuk aktif vitamin D yaitu 1,25-dihidroksikolekalsi-
ferol, memiliki sejumlah efek terhadap usus, ginjal, dan
tulang yang meningkatkan absorpsi kalsium dan fosfat ke
dalam cairan ekstrasel dan ikut berperan serla dalam peng-
aturan umpan bahk zat-zat ini.
Efek "Hormonol" Vitomin D untuk Meningkolkon
Absorpsi Kolsium oleh Usus" 1,25-Dihidroksikolekal-
siferol itu sendiri berfungsi sebagai suatu jenis "hormon"
untuk meningkatkan absorpsi kalsium oleh usus. Zat ini
melakukannya terutama dengan meningkatkan pemben-
tukan protein pengikat kalsium di sel epitel usus selama
periode sekitar 2 hari. Protein ini berfungsi di brush bor-
der sel-sel tersebut untuk mengangkut kalsium ke dalam
sitoplasma sel, dan selanjutnya kalsium bergerak melalui
membran basolateral sel dengan cara difusi terfasilitasi.
Kecepatan absorpsi kalsium berbanding lurus dengan
jumlah protein pengikat kalsium ini. Lebih lanjut lagi,
protein ini tetap berada dalam sel selama beberapa ming-
gu setelah 1,25-dihidroksikolekalsiferol dibuang dari tu-
buh, sehingga menimbulkan efek yang berkepanjangan
terhadap absorpsi kalsium.
Efek lain dari 1,25-dihidroksikolekalsiferol yang
mungkin berperan dalam meningkatkan absorpsi kalsium
adalah pembentukan (1) ATPase terstimulasi kalsium di
brush border sel epitel dan (2) suatu alkalin fosfatase di
sel epitel. Rincian yang pasti dari semua efek-efek ini ma-
sih belum.jelas.
Vitomin D Meningkotkon Absorpsi Fosfol oleh
Usus. Meski fosfat biasanya diabsorpsi dengan mudah,
aliran-masuk fosfat melalui epitel saluran cerna akan di-
perkuat oleh vitamin D. Diyakini bahwa hal ini terjadi
akibat efek langsung 1,25-dihidroksikolekalsiferol, na-
mun efek ini juga dapat dihasilkan secara tidak langsung
dari kerja hormon ini terhadap absorpsi kalsium, dan kal-
sium selanjutnya beftindak sebagai mediator transpor un-
tuk fosfat.
Vilqmin D MengurongiEkskresi Kolsium don Fos-
fol. Vitamin D juga meningkatkan absorpsi kalsium dan
fosfat oleh sel epitel tubulus ginjal, sehingga cenderung
untuk mengurangi ekskresi zat-zat ini dalam urin. Akan
tetapi, efek ini sangat lemah dan kemungkinan tidak ba-
nyak manfaatnya dalam pengaturan konsentrasi zat-zat
ini dalam cairan ekstrasel.
Efek Vilomin D Terhodop Tulong don Hubungon-
nyq dengon Akiivilos Hormon Pqrqliroid. Vitamin
D berperan penting dalam absorpsi tulang dan pemben-
tukan tulang. Pemberian vitamin D dalam jumlah yang
ekstrem mengakibatkan absorpsi tulang. Bila tidak ada
vitamin D, efek PTH dalam menimbulkan absorpsi tu-
 BAB 79 Hormon Paratiroid, Kalsitonin, Metabolisme Kalsium dan Fosfat, Vitamin D, Tutang, dan
lang (dibahas di bagian berikutnya di bab ini) akan sangat
berkurang atau bahkan dapat dicegah. Mekanisme kerja
vitamin D ini tidak diketahui, namun diyakini terjadi aki-
bat efek 1,25-dihidroksikolekalsiferol untuk meningkat-
kan transpor kalsium melalui membran sel.
Vitamin D dengan jumlah yang lebih kecil meningkat-
kan kalslTkasi tulang. Salah satu cara untuk melakukan
hal tersebut adalah dengan meningkatkan absorpsi kalsi-
um dan fosfat dari usus. Akan tetapi, meskipun tidak ter-
jadi peningkatan semacam itu, vitamin D meningkatkan
mineralisasi tulang. Sekali lagi, mekanisme untuk efek
tersebut tidak diketahui, namun kemungkinan disebabkan
oleh kemampuan 1,25-dihidroksikolekalsiferol untuk me-
nimbulkan transpor ion kalsium melalui membran sel-
tetapi pada keadaan ini, kemungkinan dengan arah yang
berlawanan melalui membran osteoblas atau membran sel
osteos it.
Hormon Paratiroid
Hormon paratiroid menyediakan mekanisme yang kuat
untuk mengatur konsentrasi kalsium dan fosfat ekstrasel
lewat pengaturan reabsorpsi usus, ekskresi ginjal, dan
pertukaran ion-ion tersebut antara cairan ekstrasel dan tu-
lang. Aktivitas kelenjar paratiroid yang berlebihan dapat
menyebabkan timbulnya absorpsi garam-garam kalsium
yang cepat dari tulang, dengan akibat timbulnya hiperkal-
semia dalam cairan ekstrasel; sebaliknya, keadaan hipo-
fungsi kelenjar paratiroid menimbulkan hipokalsemia,
yang sering kali menimbulkan tetani.
Anotomi Fisiologi Kelenjor Poroliroid. Secara nor-
mal ada empat buah kelenjar paratiroid pada manusia;
yang terletak tepat di belakang kelenjar tiroid-satu kelen-
jar di belakang setiap kutub atas dan kutub bawah kelen-
jar tiroid. Setiap kelenjar paratiroid panjangnya kira-kira
6 milimeter, lebar 3 milimeter, dan tebalnya 2 milimeter
dan memiliki gambaran makroskopik lemak coklat kehi-
taman. Kelenjar paratiroid sulit untuk ditemukan selama
operasi tiroid karena kelenjar paratiroid sering tampak
sebagai lobulus yang lain dari kelenjar tiroid. Dengan ala-
san ini, sebelum manfaat dari kelenjar ini diketahui, pada
tiroidektomi total atau subtotal sering berakhir dengan
pengangkatan kelenjar paratiroid juga.
Pengangkatan setengah bagian kelenjar paratiroid
biasanya tidak menyebabkan kelainan fisiologis yang be-
sar. Akan tetapi, pengangkatan tiga atau empat kelenjar
normal akan menyebabkan hipoparatiroidismi sementa-
ra. Tetapi bahkan sejumlah kecil dari jaringan paratiroid
yang tertinggal biasanya sudah mampu mengalami hiper-
trofi dengan cukup memuaskan sehingga dapat melaku-
kan fungsi semua kelenjar.
Sepeni yang tampak pada Gambar 19-9, kelenjar pa-
ratiroid orang dewasa terutama mengandung sel. utama
(chief cell) dan sel oksifil dalam jumlah sedikit sampai
cukup bany:k, tetapi pada sebagian besar binatang dan
manusia muda, sel oksifil ini tidak ditemukan. Sebagian
besar PTH diyakini disekresikan oleh sel uf?ma. Fungsi
Gigi 1037
K6lenjar paratiroid
(terletak pada sisi
Kelenjar tiroid posterior kelenjar tiroid)
Sel-sel utama
Sel-sel oksifil
darah merah
GAMBAR 79-9. Empat kelenjar paratiroid yang tertetak tepat di
belakang kelenjar tiroid. Hampir seluruh hormon paratiroid (pTH)
disintesis dan disekresi oteh sel-sel utama. Fungsi sel-set oksifil
belum dapat dipastikan, namun mungkin merupakan sel-se! uta-
ma yang kosong atau dimodifikasi yang tidak lagi menyekresikan
PTH.
sel oksifil masih belum jelas; namun sel-sel ini mungkin
merupakan modifikasi atau sisa sel utama yang tidak lagi
menyekresi sej umlah hormon.
Sifot Kimio Hormon Poroliroid. pTH telah dapat diiso-
lasi dalam bentuk murni. Hormon paratiroid pertama kali
dibentuk di ribosom dalam bentuk preprohormon, suatu
rantai polipeptida yang terdiri dari 110 asam amino. pre-
prohormon ini diubah pertama kali menjadi suatu prohor-
mon dengan 90 asam amino, kemudian diubah menjadi
hormon itu sendiri dengan 84 asam amino oleh retikulum
endoplasma dan aparatus Golgi, dan akhirnya dibentuk
dalam granula-granula sekretorik di dalam sitoplasma sel.
Hormon akhir mempunyai berat molekul kira-kira 9500.
Senyawa-senyawa yang lebih kecil, dengan 34 asam ami-
no yang terletak dekat bagian terminal N dari molekul,
juga telah diisolasi dari kelenjar paratiroid, memperli-
hatkan aktivitas PTH yang lengkap. pada kenyataannya,
karena ginjal dengan cepat mengeluarkan semua hormon
yang mengandung 84 asam amino dalam beberapa menit
tetapi gagal untuk mengeluarkan banyak fragmen dalam
beberapa jam, maka sebagian besar aktivitas hormonal
disebabkan oleh fragmen-fragmen ini.
Efek Hormon Paratiroid Terhadap
Konsentrasi Kalsium dan
Fosfat dalam Cairan Ekstrasel
Gambar 79-10 menunjukkan efek yang kira-kira terjadi
pada konsentrasi kaisium dan fosfat dalam darah akibat
1 038 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
3 z,ao
I z,ss f osteosit yang berfungsi menyebabkan absorpsi garam-
o garam tulang itu, sebab kedua macam sel ini bersifat os-
E z,go
t,zFc
E
)
'6
r! 'oE',
v 08#
56
GAMBAR 79-10. Perkiraan perubahan konsentrasi kalsium dan
fosfat selama lima jam peftama pemberian infus hormon parati-
roid dengan kecepatan sedang.
pemberian PTH secara infus yang mendadak pada seekor
binatang dan pemberian ini dilanjutkan untuk beberapa
jam. Perhatikan bahwa pada awal pemberian infus, kon-
sentrasi ion kalsium mulai meningkat dan mencapai pla-
teau (pendataran) dalam waktu kira-kira 4 jam. Namun,
konsentrasi fosfat lebih cepat menurun daripada naiknya
kalsium dan mencapai kadar penekanan dalam waktu 1
atau 2 jam. Naiknya konsentrasi kalsium terutama dise-
babkan oleh dua efek berikut ini: (l) efek PTH yang me-
ningkatkan absorpsi kalsium dan fosfat dari tulang, dan
(2) efek yang cepat dari PTH dalam mengurangi ekskesi
kalsium oleh ginjal. Berkurangnya konsentrasi fosfat
disebabkan oleh efek yang sangat kuat dari PTH dalam
meningkatkan timbulnya ekskresi fosfat dari ginjal secara
berlebihan, yang merupakan suatu efek yang cukup besar
untuk mengatasi peningkatan absorpsi fosfat dari tulang.
Hormon Paratiroid Meningkatkan
Absorpsi Kalsium dan Fosfat dari Tulang
PTH mempunyai dua efek pada tulang dalam menimbul-
kan absorpsi kalsium dan fosfat. Yang peftama merupakan
suatu tahap cepat yang dimulai dalam waktu beberapa me-
nit dan meningkat secara progresif dalam beberapa jam.
Tahap ini disebabkan oleh aktivasi sel-sel tulang yang su-
dah ada (terutama osteosit) untuk meningkatkan absorpsi
kalsium dan fosfat. Tahap yang kedua adalah tahap yang
lebih lambat, dan membutuhkan waktu beberapa hari atau
bahkan beberapa minggu untuk menjadi berkembang
penuh; fase ini disebabkan oleh adanya proses proliferasi
osteoklas, yang diikuti dengan sangat meningkatnya reab-
sorpsi osteoklastik pada tulang sendiri, jadi bukan hanya
absorpsi garam fosfat kalsium dari tulang.
Fose Cepol Absorpsi Kolsium don Fosiol-Osteo-
lisis. Bila disuntikkan sejumlah besar PTH, maka dalam
waktu beberapa menit konsentrasi ion kalsium dalam da-
rah mulai meningkat, jauh sebelum setiap sel tulang yang
baru dapat terbentuk. Penelitian histologis dan fisiologis
telah dapat menunjukkan bahwa PTH dapat menyebab-
kan pemindahan garam-garam tulang dari dua tempat di
dalam tulang: (1) dari mahiks tulang di sekitar osteosit
yangterletak di dalam tulangnya sendiri dan(2) di sekitar
osteoblas yang terletak di sepanjang permukaan tulang.
Kita biasanya tidak memikirkan apakah osteoblas atau
teoblastik dan secara normal berkaitan dengan penimbun-
an tulang serta proses kalsifikasinya. Akan tetapi, dari
penelitian telah ditunjukkan bahwa osteoblas dan osteo-
sit membentuk suatu sistem sel yang saling berhubung-
an satu sama lain, yang menyebar di seluruh tulang dan
semua perrnukaan tulang kecuali sebagian permukaan ke-
cil yang berdekatan dengan osteoklas. Sesungguhnya, pro-
sesus-prosesus yang panjang dan tipis menyebar dari satu
osteosit ke osteosit yang lain di seluruh struktur tulang,
dan prosesus ini juga berhubungan dengan osteosit dan
osteoblas yang terletak di permukaan tulang. Sistem yang
luas ini disebut sistem membran osteositik, dan sistem ini
diyakini merupakan suatu membran yang memisahkan fu-
lang dengan cairan ekstrasel.
Di antara membran osteositik dan tulang ada sedikit
cairan tulang. Penelitian menunjukkan bahwa membran
osteositik memompa ion kalsium dari cairan tulang ke
dalam cairan ekstrasel, menciptakan suatu konsentrasi ion
kalsium di dalam cairan tubuh hanya satu pertiga dari kon-
sentrasi kalsium di dalam cairan ekstrasel. Bila pompa os-
teositik ini sangat aktif, maka konsentrasi kalsium dalam
cairan tulang menjadi sangat aktif, konsentrasi kalsium
cairan tulang turun bahkan jauh lebih rendah dan garam
fosfat kalsium selanjutnya diabsorpsi dari tulang. Efek ini
disebut sebagai osteolisis, dan proses ini berlangsung tan-
pa proses absorpsi matriks gelatin dan fibrosa tulang. Bila
pompa ini menjadi tidak aktif, konsentrasi kalsium dalam
cairan tulang naik lebih tinggi, dan garam-garam fosfat
kalsium selanjutnya ditimbun lagi dalam matriks tulang.
Tetapi, di manakah letak peran PTH? Pertama, mem-
bran sel osteoblas dan osteosit memiliki protein reseptor
untuk mengikat PTH. PTH dapat mengaktifkan pompa
kalsium dengan kuat, sehingga menyebabkan pemindah-
an garam-garam kalsium fosfat dengan cepat dari kristal
tulang amorf yang terletak dekat dengan sel. PTH diya-
kini merangsang pompa ini dengan meningkatkan per-
meabilitas kalsium pada sisi cairan tulang Cari membran
osteositik, sehingga mempermudah difusi ion kalsium ke
dalam membran sel cairan tulang. Selanjutnya, pompa
kalsium di sisi lain dari membran sel memindahkan ion
kalsium yang tersisa tadi ke dalam cairan ekstrasel.
Fose Lomboi Absorpsi Tulong don Peleposon
Kolsium don Fosfot-Aktivosi Osteoklos. Satu efek
PTH yang lebih banyak dikenal dan yang penjelasannya
lebih baik adalah aktivasi hormon paratiroid terhadap os-
teoklas. Namun osteoklas sendiri tidak memiliki protein
reseptor membran untuk PTH. Sebaliknya, diyakini bah-
wa osteoblas dan osteosit teraktivasi mengirimkan suatu
"sinyal" sekunder tetapi tidak dikenal,,ke osteoklas, me-
nyebabkan osteoklas memulai kerjanya yang biasa. yaitu
melahap tulang dalam waktu berminggu-minggu atau
berbulan-bulan.
-
BAB 79 Hormon Paratiroid, Kalsitonin, Metabolisme Kalsium dan Fosfat, Vitamin D, Tulang, dan
Aktivasi sistem osteoklastik terjadi dalam dua tahap:
(l) aktivasi yang berlangsung dengan segera dari osteo-
klas yang sudah terbentuk, dan (2) pembentukan osteo-
klas baru. Kelebihan PTH selama beberapa hari biasanya
menyebabkan sistem osteoklastik berkembang dengan
baik, tetapi karena pengaruh rangsangan pTH yang kuat,
pertumbuhan ini berlanjut terus selama berbulan-bulan.
Setelah kelebihan PTH selama beberapa bulan, resorpsi
osteoklastik tulang dapat menyebabkan lemahnya tulang
dan menyebabkan rangsangan sekunder pada osteoblas
yang mencoba memperbaiki keadaan tulang yang lemah.
Oleh karena itu, efek yang terakhir tersebut sebenarnya
adalah untuk meningkatkan aktivitas osteoblastik dan os-
teoklastik. Narnun, bahkan pada tahap akhir, masih terjadi
lebih banyak absorysi tulang daripada penimbunan tulang
dengan adanya kelebihan PTH yang terus menerus.
Bila dibandingkan dengan jumlah total kalsium dalam
cairan ekstrasel (yang besarnya kira-kira 1000 kali), ternya-
ta tulang mengandung banyak sekali kalsium, bahkan bila
PTH menyebabkan peningkatan konsentrasi kalsium yang
sangat besar dalam cairan ekstrasel, tidaklah rnungkin un-
tuk memperhatikan adanya efek yang berlangsung dengan
segera pada tulang. Pemberian atau sekresi pTH yang di-
perlama--{alam waktu beberapa bulan atau beberapa ta-
hun-akhirnya menyebabkan absorpsi seluruh tulang yang
sangat nyata diserlai pembentukan rongga-rongga yang be-
sar yang terisi dengan osteoklas besar berinti banyak.
Hormon Paratiroid Menurunkan
Ekskresi Kalsium dan Meningkatkan
Ekskresi Fosfat oleh Ginjal
Pemberian PTH menyebabkan pelepasan fosfat dengan
cepat ke dalam urin karena efek dari hormon tersebut
yang menyebabkan berkurangnya reabsorpsi ion fosfat di
tubulus proksimal.
PTH juga meningkatkan reabsorpsi kalsium di tubulus
ginjal pada waktu yang sama dengan berkurangnya reab-
sorpsi fosfat oleh hormon paratiroid. Selain itu, hormon
ini meningkatkan kecepatan reabsorpsi ion rnagnesium
dan ion hidrogen, sewaktu hormon ini mengurangi reab-
sorpsi ion natrium, kalium dan asarn amino dengan cara
yang sangat mirip seperti hormon paratiroid memenga-
ruhi fosfat. Peningkatan absorpsi kalsium terutama terjadi
di bagian akhir tubulus distal, duktus koligentes, bagian
awal duktus koligentes, dan mungkin berlanjut ke ansa
Henle asenden.
Bila bukan oleh karena efek PTH pada ginjal dalam
meningkatkan reabsorpsi kalsium, pelepasair kalsium
yang berlangsung terus menerus itu akhirnya akan meng-
habiskan mineral tulang dari cairan ekstrasel dan tulang.
Hormon Paratiroid Meningkatkan
Absorpsi Kalsium dan Fosfat di Usus
Pada bagian ini diingatkan kembali bahwa pTH sangat
meningkatkan absorpsi kalsium dan fosfat dari usus
yakni dengan cara meningkatkan pembentukan 1,25-dihi-
droksikolekalsiferol dari vitamin D, seperti yang dibahas
sebelumnya di bab ini.
Gigi 103g
Siklik Adenosin Monofosfot Sebogoi Mediotor
Efek Hormon Porotiroid. Sebagian besar efek pTH
pada organ sasarannya diperantarai oleh siklik adenosin
monofosfat (cAMP) yang bekerja sebagai mekanisme
second messenger. Dalam waktu beberapa menit setelah
pemberian PTH, konsentrasi cAMp di dalam osteosit,
osteoklas, dan sel-sel sasaran lainnya meningkat. Selan-
jutnya, cAMPmungkin bertanggung jawab terhadap bebe-
rapa fungsi osteoklas seperti sekresi enzim dan asam-asam
sehingga terjadi reabsorpsi tulang dan pembentukan 1,25-
dihidroksikolekalsiferol di dalam ginjal. Mungkin masih
ada efek-efek langsung lain dari pTH yang fungsinya ti-
dak bergantung pada mekanisme second messenger.
Pengaturan Sekresi Paratiroid
oleh Konsentrasi lon Kalsium
Bahkan penurunan konsentrasi ion kalsiurn yang paling
sedikit pun dalam cairan ekstrasel akan menyebabkan
kelenjar paratiroid meningkatkan kecepatan sekresinya
dalam waktu beberapa menit; bila penurunan konsentrasi
kalsium menetap, kelenjar akan menjadi hipertrofi, se-
ring kali menjadi lima kali lipat atau lebih. Contohnya,
kelenjar paratiroid menjadi sangat memb esar pada rakhi-
tis, saat kadar kalsium biasanya hanya tertekan sedikit;
juga, kelenjar menjadi sangat besar saat hamil, walaupun
penurunan konsentrasi ion kalsium dalam cairan ekstra-
sel ibu sangat sulit diukur; dan kelenjar sangat membesar
selama laktasi karena kalsium digunakan untuk pemben-
tukan air susu ibu.
Sebaliknya, keadaan-keadaan yang men ingkatkan kon-
sentrasi ion kalsium di atas nilai normal akan menyebab-
kan berkurangnya aktivitas dan ukuran kelenjar paratiroid.
Beberapa keadaan tersebut meliputi: (l) jumlah kalsium
Hormon paratiroid
1 000
800 6
t!
a.J
600 ,E €
tru,
oo-
400 g,
Y
200
0 2 4 6 I 10121416
Kalsium plasma (mg/dl)
GAMBAR 79-11. Perkiraan efek konsentrasi katsium plasma
pada konsentrasi hormon paratiroid dan katsit6nin ptasma. per-
hatikan terutama bahwa perubahan konsentrasi kalsium dalam
jangka waktu lama secara kronis senilai hanya beberapa persen
dapat menyebabkan perubahan sebesar 100 persen pada kon-
sentrasi hormon paratiroid.
1040 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
yang berlebihan dalam diet, (2) meningkatnya vitamin
D dalam diet, dan (3) absorpsi tulang yang disebabkan
oleh faktor-faktor selain PTH (contohnya, absorpsi tulang
yang disebabkan oleh tidak digunakannya tulang).
Gambar 79-ll menunjukkan perkiraan hubungan ku-
antitatif antara besarnya konsentrasi kalsium plasma dan
konsentrasi PTH plasma. Kurva merah tebal menggam-
barkan efek yang segera terjadi bila konsentrasi kalsium
berubah selama beberapa jam. Keadaan ini menunjukkan
bahwa bahkan penurunan konsentrasi kalsium dalam jum-
lah kecil dari nilai normal dapat melipatduakan atau meli-
pattigakan PTH plasma. Perkiraan hubungan yang kronis
dapat kita jumpai bila selama beberapa minggu timbul
perubahan konsentrasi ion kalsium, sehingga memberi-
kan waktu bagi kelenjar untuk menjadi sangat hipertrofi,
yang ditunjukkan dengan garis merah terputus-putus; hal
ini menggambarkan bahwa penurunan konsentrasi kal-
sium plasma hanya beberapa miligram per desiliter saja
dapat menggandakan sekresi PTH. Keadaan ini merupa-
kan dasar dari sistem umpan balik tubuh yang sangat kuat
untuk pengaturan konsentrasi ion kalsium plasmajangka
panjang.
Kalsitonin
Kalsitonin, suatu hormon peptida yang disekresi kelenjar
tiroid, cenderung untuk menurunkan konsentrasi kalsium
plasma dan, umumnya, mempunyai efek yang berlawanan
dengan efek yang dihasilkan oleh PTH. Namun, peranan
kalsitonin secara kuantitatif lebih lemah dibandingkan
PTH dalam mengatur konsentrasi ion kalsium.
Sintesis dan sekresi kalsitonin terjadi di sel-sel para-
folikel, atau sel-sel C, yang terletak di dalam jaringan in-
terstisial di antara folikel kelenjar tiroid. Sel-sel tersebut
mencakup hanya 0,1 persen dari kelenjar tiroid manusia
dan merupakan sisa kelenjar ultimobrankial pada bina-
tang yang lebih rendah, seperti ikan, amfibi, reptil, dan
unggas. Kalsitonin merupakan polipeptida besar dengan
berat molekul kira-kira 3400 dan mempunyai rantai yang
terdiri atas 32 asam amino.
Peningkolon Konsentrosi Kolsium Plosmo Me-
rongsong Sekresi Kolsitonin. Stimulus utama sekresi
kalsitonin adalah peningkatan konsetrasi ion kalsium
plasma. Hal ini berlawanan dengan sekresi PTH, yang
distimulus oleh penurunan konsentrasi kalsium.
Pada beberapa binatang muda tetapi sedikit pada ma-
nusia, peningkatan konsentrasi kalsium plasma sekitar 10
persen menyebabkan peningkatan kecepatan sekresi kal-
sitonin sebanyak dua kali lipat atau lebih, yang ditunjuk-
kan oleh garis biru pada Gambar 79-ll . Kondisi ini me-
mungkinkan terjadinya mekanisme umpan balik hormon
kedua dalam pengaturan konsentrasi ion kalsium plasma,
namun mekanisme tersebut relatif lebih lemah dan cara
kerjanya berlawanan dengan sistem PTH.
Kolsitonin Menurunkon Konsentrosi Kolsium Plqs-
mo. Pada beberapa binatang muda, kalsitonin dengan
cepat menurunkan konsentrasi ion kalsium dalam darah,
dan keadaan ini dimulai dalam waktu beberapa menit
sesudah pemberian suntikan kalsitonin, paiing sedikit
melalui dua cara:
1. Efek yang berlangsung dengan segera adalah
pengurangan kerja absorpsi osteoklas dan mungkin
efek osteolitik dari membran osteositik di seluruh
tulang, sehingga menggeser keseimbangan penim-
bunan kalsium sesuai dengan cepatnya perlukaran
garam-garam kalsium tulang. Efek ini terutama
bermakna pada binatang muda sebab dibutuhkan
pertukaran cepat antara kal sium yang diabsorpsi
dengan kalsium yang ditimbun.
2. Efek kalsitonin yang kedua dan lebih lama adalah
penurunan pembentukan osteoklas yang baru. Se-
lain itu, karena resotpsi osteoklastik tulang meng-
arah secara sekunder kepada aktivitas osteoblas-
tik, jumlah osteoklas yang berkurang diikuti oleh
berkurangnya jumlah osteoblas. Oleh karena itu,
dalam jangka waktu yang panjang, hasil akhirnya
adalah berkurangnya aktivitas osteoklastik dan
osteoblastik, dan akibatnya, efek pemanjangan
konsentrasi ion kalsium plasma sangat sedikit.
Artinya, efek terhadap kalsium plasrna terutama
bersifat sementara, paling lama bertahan untuk be-
berapajam sampai beberapa hari.
Kalsitonin juga mempunyai efek ringan terhadap kal-
sium di tubulus ginjal dan usus halus. Sekali lagi, efeknya
berlawanan dengan efek PTH, tetapi efek tersebut mem-
punyai manfaat yang kurang penting sehingga sering ku-
rang dipertimbangkan.
Kolsitonin Mempunyoi Efek yong Lemoh Terho-
dop Konsentrosi Kolsium Plqsmo podo Mqnu-
sio Dewqso. Penyebab lemahnya efek kalsitonin pada
kalsium plasma ada dua hal. Pertama, setiap awal pe-
ngurangan konsentrasi ion kalsium yang disebabkan oleh
kalsitonin dalam wakfu beberapa jam akan menimbulkan
rangsangan 1,ang kuat untuk sekresi PTH, yang hampir
seluruhnya mengatasi efek kalsitonin. Ketika kelenjar
tiroid diangkat dan kalsitonin tidak lagi disekresi, konsen-
trasi ion kalsium darah dalam waktu lama tidak berubah
secara bermakna, yang sekali lagi menunjukkan bahwa
pengaturan yang dilakukan oleh sistem PTH mengatasi
hal tersebut.
Kedua, pada orang dewasa, kecepatan absorpsi dan
penimbunan kalsium sehari-hari sangat kecil, dan bah-
kan sesudah kecepatan absorpsi diperlambat oleh kalsi-
tonin, ternyala kecepatan ini masih mempunyai pengaruh
yang sedikit sekali terhadap konsentrasi kalsium plasma.
Pada anak-anak, efek kalsitonin ini jauh lebih besar se-
bab pembentukan tulang kembali pada anak-anak terjadi
lebih cepat, disertai dengan absorpsi dan penimbunan kal-
sium sampai sebesar 5 gram afau lebih per hari---jumlah
ini setara dengan 5 sampai 10 kali lipat dari jumlah total
kalsium dalam seluruh cairan ekstrasel. Selain itu,, pada
penyakit-1ren),akit tulang tertentu; seperti peny akit P aget,
ketika terjadi aktivitas osteoklastik yang sangat cepat,
 61 LED
BAB 79 Hormon Paratiroid, Kalsitonin, Metabolisme Kalsium dan Fosfat, Vitamin D, Tulang, dan
ternyata kalsitonin masih mempunyai efek yang lebih
kuat dalam mengurangi proses absorpsi kalsium.
Ringkasan Pengaturan
Konsentrasi lon Kalsium
Pada suatu waktu, jumlah kalsium yang diabsorbsi ke da-
lam atau yang dikeluarkan dari cairan tubuh dapat seba-
nyak 0,3 gram dalam I jam. Contohnya, pada diare, be-
berapa gram kalsium dapat disekresikan ke dalam getah
pencemaan, masuk ke dalam saluran intestinal, dan setiap
harinya dikeluarkan ke dalam feses.
Sebaliknya, sesudah makan banyak sekali kalsium,
khususnya bila juga ada aktivitas vitamin D yang berle-
bihan, maka orang itu mungkin mengabsorbsi kalsium
sebanyak 0,3 gram dalam I jam. Gambaran ini menyamai
jumlah total kalsium di seluruh cairan ehstrasel yang
besarnya kira-kira I gram. Penambahan atau penarikan
sebanyak 0,3 gram ke atau dari sejumlah kecil kalsium
dalam cairan ekstrasel akan menyebabkan hiperkalsemia
at4u hipokalsemia yang serius. Akan tetapi, ada suatu
pertahanan pertama yang dapat dipakai untuk mencegah
terjadinya keadaan ini bahkan sebelum sistem umpan ba-
lik hormon paratiroid dan hormon kalsitonin mempunyai
kesempatan untuk bekerja.
Fungsi Penyonggo Proses Pertukoron Kqlsium
dolom Tulong- Goris Pertohonon Perlqmo. Ga-
ram-garam kalsium dalam tulang yang telah mengalami
pertukaran, yang telah dibicarakan di bab ini, merupakan
senyawa kalsium fosfat yang amorf, mungkin terutama
mengandung CaHPO. atau beberapa senyawa yang mirip,
yang terikat secara longgar di dalam tulang dan terdapat
dalam keseimbangan timbal balik dengan ion kalsium dan
fosfat dalam cairan ekstrasel.
Jumlah garam-garam yang tersedia untuk pertukaran
kira-kira 0,5 sampai I persen dari jumlah total garam-ga-
ram kalsium tulang, yang seluruhnya berjumlah 5 sam-
pai l0 gram kalsium. Oleh karena mudahnya penimbun-
an garam-garam yang ikut dalam proses peftukaran ini,
dan karena mudahnya proses peruraiannya, peningkatan
konsentrasi ion kalsium dan fosfat dalam cairan ekstrasel
di atas normal segera menimbulkan penimbunan garam-
garam yang ikut dalam proses pertukaran tersebut. Seba-
liknya, penurunan konsentrasi ini menyebabkan absorpsi
dari garam yang ikut dalam proses pertukaran ini dengan
cepat. Reaksi ini berlangsung cepat karena klistal tulang
yang amorf itu sarigat kecil dan daerah permukaan total
yang terpapar dengan cairan tulang mungkin luasnya
sebesar satu akre atau lebih.
Selain itu, setiap menit kira-kira 5 persen dari seluruh
darah melewati tulang-jadi, kira-kira 1 persen dari se-.
lurufr cairan ekstrasel setiap menitnya. Oleh karena itu,
dalam waktu kira-kira 70 menit, setengah dari kelebihan
kalsium yangada di dalam cairan ekstrasel dibuang oleh
fungsi penyangga tulang ini.
Sebagai fambahan fungsi penyangga pada tulang ini,
mitokondria dari sebagian besar jaringan tubuh, terutama
Gigi 1041
dari hati dan usus halus, mengandung cukup kalsium yang
ikut dalarn proses peftukaran (suatu jumlah total kira-
kira l0 gram dalam seluruh tubuh) sehingga dapat me-
nyebabkan timbulnya sistem penyangga tambahan guna
membantu mempertahankan kestabilan konsentrasi ion
kalsium dalam cairan ekstrasel.
Pengoluron Hormonol Konsentrosi lon Kolsium-
Goris Pertohonon Keduo. Pada saat yang bersamaan
dengan berlangsungnya mekanisme peftukaran kalsium
dalam tulang yang "menyangga" kalsium dalam cairan
ekstrasel, sistem hormon paratiroid dan kalsitonin juga
mulai bekerja. Dalam waktu 3 sampai 5 rrenit setelah ter-
jadi kenaikan konsentrasi ion kalsium, kecepatan sekresi
PTH sudah menurun. Sepeti yang telah dijelaskan, ke-
adaan ini menimbulkan mekanisme majemuk yang dapat
dipakai untuk mengurangi konsentrasi ion kalsium agar
kembali ke kadarnya yang normal.
Pada saat bersamaan dengan terjadinya penurunan
PTH, kalsitonin malah meningkat. Pada binatang muda
dan mungkin juga pada anak-anak kecil (mungkin tebih
sedikit pada orang dewasa), kalsitonin menyebabkan tim-
bulnya penimbunan kalsium pada tulang yang cepat, dan
mungkin juga pada beberapa sel jaringan yang lainnya.
Oleh karena itu, pada binatang yang usianya sangat muda,
kelebihan kalsitonin menyebabkan kembalinya konsen-
trasi ion kalsium yang tinggi ke kadar normalnya yang
mungkin sangat lebih cepat daripadayang dapat dicapai
oleh mekanisme penyangga perlukaran kalsium sendiri.
Pada keadaan kelebihan kalsium yang berlangsung
lamahtau pada defisiensi kalsium yang berlangsung lama,
maka tampaknya hanya mekanisme PTH yang benar-be-
nar berguna untuk mempertahankan konsentrasi ion kal-
sium yang normal dalam plasma. Bila dalam diet pasien
terus menerus terdapat defisiensi kalsium, PTH sering
kali dapat merangsang absorpsi kalsium yang cukup dari
tulang untuk mempeftahankan konsentrasi ion kalsium
dalam plasma yang normal selama setahun atau lebih, te-
tapi akhirnya, bahkan tulang sendiri akan kehabisan kal-
sium. Jadi, dapat dikatakan, tulang merupakan cadangan
penyangga kalsium yang besar, yang dapat dimanipulasi
oleh PTH. Namun, bila cadangair tulang kehabisan kalsi-
um atau, secara berlawanan, menjadijenuh dengan kalsi-
um, pengaturan konsentrasi ion kalsium ekstrasel jangka
panjang hampir seluruhnya terletak pada peranan PTH
dan vitamin D dalam mengatur absorpsi kalsium dari usus
dan ekskresi kalsium dalam urin.
Patofisiologi Hormon
Paratiroidn Vitamin D,
dan Penyakit Tulang
Hipoparatiroidisme
Bila kelenjar paratiroid tidak menyekresikan PTH dalam
iumlah cukup, reabsorpsi osteositik kalsium yang dapat
bertukar akan menurun dan osteoklas menjadi inaktif
selurirhnya. Sebagai akibatnya, reabsorpsi kalsium dari
1042 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
tulang menladi sangat tertekan sehingga kadar kalsium
dalam cairan tubuh menurun. Namun, karena kalsium
dan fbsfat tidak diabsorbsi dari tulang, tulang biasanya
tetap kuat.
Bila kelenjar paratiroid tiba-tiba diangkat, kadar
kalsium dalam darah turun dari nilai normal 9,4 mgldl
menjadi 6 sampai 7 mgldl dalam waktu 2 sampai 3 hari,
dan konsentrasi fosfat dalam darah dapat menjadi berli-
pat ganda. Bila kadar kalsium yang rendah ini dicapai,
tanda-tanda umum tetani dapat ditemukan. Di antara
otot tubuh yang sangat peka terhadap spasme tetani ada-
lah otot laring. Spasme otot laring dapat menghambat
jalannya respirasi, yang merupakan penyebab kematian
yang umum pada tetani kecuali bila dilakukan pengobat-
an yang tepat.
J Pengobolon Hipoporoliroidisme dengon pTH
don Vilomin D. PTH kadang-kadang digunakan untuk
mengobati hipoparatiroidisme. Akan tetapi, karena pe-
makaian hormon ini, karena ef'ek hormon berlangsung
paling lama selama beberapa jam, dan karena kecende-
rungan tubuh mengembangkan antibodi melawan hor-
mon, mengakibatkan hormon secara progresif makin
kurang efektif, hipoparatiroidisme biasanya tidak dioba-
Li dengan pemberian PTH.
Pada kebanyakan pasien hipoparatiroidisme, pembe-
rian vitamin dalam jumlah yang sangat besar, sebanyak
100.000 unit setiap hari, bersama dengan asupan kal-
sium 1 sampai 2 gram, dapat menjaga konsentrasi ion
kalsium dalam kisaran normal. Pada waktu tertentu,
mungkin perlu untuk memberikan 1,25-dihidroksiko-
lekalsiferol daripada bentuk vitamin D yang tidak aktif
karena 1,25-dihidrosikolekalsiferol lebih poten dan me-
miliki kerja yang jauh lebih cepat. Tindakan ini
dapat
juga menimbulkan efek yang tidak diinginkan,
sebab
kadangkala sukar untuk mencegah timbulnya aktivitas
yang berlebihan dari vitamin D yang sudah aktif ini.
Hiperparatiroidisme Primer
Pada hiperparatiroidisme primer, kelainan pada kelen-
jar paratiroidmenyebabkan sekresi PTH tidak tepat
dan berlebihan. Penyebab hiperparatiroidisme primer
biasanya adalah tumor dari salah satu kelenjar paratiro-
id; tumor ini lebih sering tumbuh pada wanita daripada
pria atau anak-anak, terutama karena kehamilan dan pe-
nyapihan merangsang kelenjar paratiroid dan oleh ka-
rena itu merupakan predisposisi untuk perkembangan
tumor ini.
Hiperparatiroidisme menyebabkan aktivitas osteo-
klastik yang berlebihan di tulang. Keadaan ini akan me-
ningkatkan konsentrasi ion kalsium dalam cairan ekstra-
sel sementara biasanya menekan konsentrasi ion fosfat
karena peningkatan ekskresi fosfat ginjal.
Penyokil Tulong podo Hiperporoliroidisme.
Walaupun pada hiperparatiroidisme yang ringan tulang
yang baru dapat ditimbun dengan cukup cepat untuk
mengkompensasi peningkatan reabsorpsi osteoklastik
tulang, pada hiperparatiroidisme yang berat, absorpsi
osteoklastik dengan cepat jauh melebihi penimbrrrrirrr
osteoblastik dan tulang dapat dimakan hampir senrua-
nya. Ternyata, seorang pasien hiperparatiroidisme sering
mencari pengobatan akibat patah tulang. Gambaran ra-
diografi tulang memperlihatkan dekalsifikasi yang.luas
dan, kadang-kadang, daerah kistik besar yang melekuk
ke dalam Qtunch-out) pada tulang yang dipenuhi de-
ngan osteoklas berbentuk "tumor" sel raksasa osteoklas.
Fraktur multipel dari tulang yang sudah lemah dapat di-
sebabkan hanya oleh trauma yang ringan, terutama bila
kista terbentuk. Penyakit tulang kistik akibat hiperpara-
tiroidisme disebut osteitis fbrosa kistik.
Aktivitas osteoblastik pada tulang juga sangat me-
ningkat sebagai suatu usaha untuk membentuk tulang
baru dalam jumlah cukup untuk menggantikan tulang
tua yang diabsorbsi oleh aktivitas osteoklastik. Bila
osteoblas menjadi aktif, osteoblas ini menyekresikan ba-
nyak sekali/os/atase alkali. O'leh karena itu, salah satu
temuan penting yang dapat dipakai untuk mendiagnosis
hiperparatiroidisme adalah sangat tingginya kadar fosfa-
tase alkali dalam plasma.
Efek Hiperkolsemio podo Hiperporoliroidisme.
Hiperparatiroidisme sewaktu-waktu dapat menyebab-
kan kadar kalsium plasma meningkat menjadi l2 sampai
l5 mg/dl dan, pada keadaan yang-jarang sekali, dapat
naik lebih tinggi lagi. Efek dari peningkatan kadar kal-
sium tersebut, seperti yang telah dirinci di bagian awal
bab ini, adalah penekanan sistem sarafpusat dan perifer,
kelemahan otot, konstipasi, nyeri abdomen, ulkus pep-
tikum, kurang nafsu makan, dan penekanan relaksasi
jantung selama diastol.
Kerocunon Poroliroid don Kolsifikosi Metoslo-
lik. Pada kasus yang jarang, bila jumlah pTH disekresi
secara berlebihan, kadar kalsium dalam cairan tubuh me-
ningkat dengan cepat menjadi kadar yang tinggi. Bah-
kan konsentrasi fosfat cairan ekstrasel sering meningkat
secara bermakna daripada turun, seperti yang biasanya
terjadi, mungkin karena ginjal tidak dapat mengekskre-
sikan dengan cukup cepat semua fosfat yang diabsorbsi
dari tulang. Oleh karena itu, kalsium dan fosfat dalam
cairan tubuh menjadi sangatjenuh, sehingga kristal kal-
sium fosfat (CaHPOu) mulai ditimbun di alveoli paru,
tubulus ginjal, kelenjar tiroid, daerah mukosa lambung
yang menghasilkan asam, dan dinding arteri di seluruh
tubuh. Penimbunan metastatift kalsium fosfat yang luas
ini dapat berkembang dalam beberapa hari.
Biasanya, kadar kalsium dalam darah harus mening-
kat di atas 17 mgldl sebelum terjadi bahaya keracunan
paratiroid, tetapi sekali terjadi peningkatan kalsium ber-
sama dengan peningkatan fosfat, kematian dapat terjadi
hanya dalam waktu beberapa hari.
Pembenlukon Bolu Ginjol podo Hiperporoli-
roidisrne. Sebagian besar pasien hiperparatiroidisme
ringan menunjukkan gejala-gejala penyakit tulang dan
beberapa kelainan yang umum sebagai akibat naiknya
kadar kalsium, namun demikian ada kecenderungan be-
sar untuk terbentuknya batu gin-jal. Penyebabnya ada-
lah karena seluruh kelebihan kalsium dan fosfat yang
diabsorbsi dari usus halus atau dimobilisasi dari tulang
pasien hiperparatiroidisme akhirnya dieksresikan oleh
ginjal, sehingga konsentrasi bahan-bahan ini di dalam
urin juga meningkat. Akibatnya, kristal kalsium fosfat
cenderung tertimbun di dalam ginjal, membentuk batu
kalsium fosfat. Selain itu, akan timbul batu kalsium
oksalat karena bahkan dalam kadar yang normal sekali
pun, oksalat akan menyebabkan penimbunan kalsium
pada keadaan kadar kalsium yang tinggi.
 BAB 79 Hormon Paratiroid, Kalsitonin, Metabolisme Kalsium dan Fosfat, Vitamin D, Tutang, dan
Oleh karena sebagian besar batu ginjal sedikit larut
dalam media alkali, maka kecenderungan pembentukan
batu ginjal lebih banyak terjadi pada urin yang alkalis
daripada urin yang asam. Dengan alasan inilah, diet
asidotik dan obat-obatan yang mengasamkan urin lebih
sering digunakan untuk mengobati batu ginjal.
Hiperparatiroidisme Sekunder
Pada hiperparatiroidisme sekunder, kadar PTH yang
tinggi terjadi sebagai kompensasi terhadap keadaan
hipokalsemia daripada zidanya kelainan primer pada
keleniar paratiroid. Hal ini berlawanan dengan hiperpa-
ratiroidisme primer, yang terkait dengan kondisi hiper-
kalsemia.
I{iperparatiroidisme sekunder dapat disebabkan
oleh defisiensi vitamin D atau penyakit ginjal kronis,
ketika ginjal yang rusak tidak dapat memproduksi ben-
tuk vitarnin D aktif, yaitu 1,25 dihidroksikolekalsiferol,
dalam jumtah yang cukup, Seperti yang akan dibahas
lebih mendalam di bagian berikutnya, defisiensi vitamin
D menyebabkan osteomalasia (mineralisasi tulang tidak
adekuat), dan peningkatan kadar PTH menyebabkan ab-
sorpsi tulang.
Rakhitis-Defisiensi Vitamin D
Rakhitis terutama terjadi pada anak-anak. Rakhitis dise-
babkan bleh defisiensi kalsium atau fosfat dalam cairan
ekstrasel. Bila anak-anak mendapat sinar matahari secara
adekuat, maka 7-dehidrokolesterol yang ada pada kulit
diaktifkan oleh sinar ultraviolet dan membentuk vitamin
D., yang dapat mencegah timbulnya rakhitis dengan cara
meningkatkan absorpsi kalsium dan fosfat dari usus ha-
lus, seperti yairg telah dijelaskan di awal bab ini.
Anak-ar-rak yang selama musim dingin terus menerus
berada di dalam rumah, bila tanpa mendapat suplementa-
si dalam dietnya, pada umumnya tidak mendapat jumlah
vitamin D yang cukup. Rakhitis cenderung terjadi ter-
utama pada musim semi sebab vitamin D yang terbentuk
selama musim panas sebelumnya disimpan di dalam hati
dan masih tersedia untuk dipakai nanti pada awal musim
dingin. Selain itu, absorpsi kalsium dan fosfat dari tulang
dapat mencegah munculnya tanda-tanda klinis rakhitis
selama bulan-bulan pertama defisiensi vitamin D.
Konsenlrosi Kolsium don Fosfol dolom Plosmo
Menurun podo Rokhilis. Biasanya, kadar kalsium
dalam plasma pasien rakhitis hanya sedikit menurun, te-
tapi kadar fosfatnya sangat menurun. Keadaan ini terjadi
karena kelenjar paratiroid mencegah turunnya kadar kal-
sium dengan cara meningkatkan proses absorpsi tulang
setiap kali kadar kalsium mulai turun. Namun, tidak ada
sistem pengatur yang baik yang dapat dipakai untuk
mencegah berkurangnya kadar fosfat, dan meningkat
nya aktivitas paratiroid sangat meningkatkan ekskresi
fosfat di dalam urin.
Rokhilis Melemohkqn Tulong. Selama terjadi ra-
khitis yang lama, kompensasi peningkatan sekresi PTH
yang nyata akan menyebabkan absorpsi osteoklastik
yang berlebihan dari tulang; yang sebaliknya akan me-
nyebabkan tulang secara progresif menjadi lemah dan
Gigi 1043
menandakan stres fisiologis yang nyata pada tulang,
mengakibatkan juga aktivitas osleoblastik yang cepat.
Osteoblas ini menjadi dasar tirnbulnya banyak sekali
osteoid yang tidak berkalsifikasi sebab kadar ion kal-
sium dan fosfatnya tidak cukup. Akibatnya, osteoid
yang baru dibentuk tidak terkalsihkasi, dan lemah,. se-
cara bertahap menggantikan tulang yang lebih tua yang
telah direabsorbsi.
Teloni podo Rokhilis. Pada stadium awal rakhitis, ti-
dak pernah terjadi tetani sebab hormon paratiroid secara
terus menerus merangsang absorpsi osteoklastik tulang
dan, oleh karena itu, mempertahankan kadar kalsium
yang hampir normal dalam cairan ekstrasel. Akan tetapi,
bila tulang akhirnya kehabisan kalsium, maka kadar kal-
sium dapat cepat berkurang. Bila kadar kalsium darah
turun di bar.vah 7 mg/dl, tanda-tanda umum tetani timbul
dan anak dapat meninggal akibat spasme pernapasan
tetanik kecuali bila diberikan kalsium intravena, yang
segera mengurangi tetani.
Pengobolon Rokhitis. Pengobatan rakhitis .jelas
bergantung pada suplai kalsium dan fosfat yang adekuat
dalam diet dan, yang sama pentingnya, pemberian se-
jumlah besar vitamin D. Bila vitamin D tidak diberikan,
maka hanya sedikit kalsium dan fosfat yang diabsorbsi
dari usus halus.
Osleomolosio-"Rokhilis Dewoso". Orang de-
wasa.jarang sekali menderita defisiensi vitamin D atau
kalsium yang berat d:{Aidid sehari-harinya sebab un-
tuk pertumbuhan tulang, pada orang dewasa tidak diper-
lukan banyak kalsiurr*seperti pada masa kanak-kanak.
Akan tetapi, kadangkala dapat timbul defisiensi vitamin
D dan kalsium yang berat sebagai akibat dari steatore
(kegagalan mengabsorbsi lemak), karena vitamin D
larut dalam lemak, darr kaislum cenderung membentuk
senyawa sabun tidak-larut dengan lemak; sehingga aki-
batnya, pada steatore, vitamin D dan kalsium cenderung
keluar bersama-sama dengan feses. Pada keadaan ini,
seorang dewasa yang kadangkala absorpsi kalsium dan
fosfatnya jelek, dapat mengalami rakhitis, walaupun
hampir tidak pernah berlanjut menjadi tetani, tetapi se-
ring kali merupakan penyebab timbulnya ketidakmam-
puan tulang yang parah.
Osleomolosio don Rokhiiis yong Disebobkon
Penyokii Ginjol. "Rakhitis ginjal" merupakan jenis
osteomalasia yang disebabkan oleh kerusakan ginjal
yang lama. Penyebab kelainan ini terutama adalah ke-
gagalan ginjal yang rusak untuk membentuk 1,25-dihi-
droksikolekalsiferol, yang merupakan bentuk vitamin D
yang aktif. Pada pasien yang kedua ginjalnya dibuang
atau yang mengalami kerusakan dan yang selanjutnya
mendapat pengobatan dengan hemodialisis, masalah
kelainan rakhitis gin-jal sering kali rnerupakan salah satu
masalah yang serius.
Jenis penyakit ginial lain yang dapat menyebabkan
timbulnya rakhitis dan osteomalasia adalah hipofosfate-
ntia kongenital yang dapat terjadi secara kongenital aki-
bat berkurangnya reabsorpsi fbsfat oleh tubulus ginjal.
Sebagai pengganti kalsium dan vitamin D,.-jenis rakhitis
ini harus diobati dengan senyawa fosfat, danjenis penya-
kit ini disebut rakhitis resisten-vitamin D.
1044 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi

Osteoporosis-Berku ran gnya

Matriks Tulang
Osteoporosis adalah penyakit tulang paling umum pada
orang dewasa, terutama pada usia tua. Osteoporosis
berbeda dari osteomalasia dan rakhitis, karena penyakit
ini lebih disebabkan oleh berkurangnya matriks orga-
nik daripada kelainan kalsifikasi tulang. Biasanya, pada
osteoporosis aktivitas osteoblastik tulang kurang dari Ruarig pulpa
normal, dan akibatnya kecepatan penimbunan tulang
menurun. Tetapi kadangkala, seperti pada hiperparati-
roidisme, penyebab berkurangnya tulang ini adalah ka-
rena aktivitas osteoklastik yang berlebihan.
Sebagian besar penyebab osteoporosis adalah (1)
kurangnya stres fsik terhadap tulang karena keadaan
tidak aktif; (2) malnutrisi yang berlebihan sehingga
tidak dapat dibentuk matriks piotein yang cukup; (3)
kurangnya vitamin C, yang diperlukan untuk sekresi
bahan-bahan intrasel oleh seluruh sel, termasuk osteo- --Sementum
blas; (4) kurangnya sekresi estrogen pada masa pasca-
menopause; sebab estrogen menurunkan jumlah dan
aktivitas osteoklas; (5) usia tua,ketika hormon pertum-
buhan dan faktor-faktor pertumbuhan lainnya sangat
GAMBAR 79-12. Bagian-bagian fungsional sebuah gigi.
berkurang, ditambah dengan kenyataan bahwa banyak
fungsi anabolik protein juga memburuk sejalan dengan
penambahan usia, sehingga matriks tulang tidak dapat
ditimbun dengan baik; dan (6) sindrom Cushing, kare- Enomel. Permukaan luar gigi dibungkus oleh lapisan
na glukokortikoid yang disekresikan pada penyakit ini enamel yang dibentuk sebelum erupsi gigi oleh sel-sel
jumlahnya banyak sekali sehingga menyebabkan berku-
epitel khusus yang disebut ameloblas. Begitu gigi meng-
lrangnla penimbunan protein di seluruh tubuh, dan me- alami erupsi, maka tidak ada lagi enamel yang dibentuk.
hingkatnya katabolisme protein, dan juga mempunyai
Enamel ini terdiri atas kristal hidroksiapatit yang sangat
efek khusus menekan 4ft1iyi14a osteoblastik. Selain itu,
banyak penyakit akibat d-efisiensi metabolisme protein besar dan sangat padat yang mengalami adsorbsi dengan
dapat menyebabkan osteoporosis. karbonat, magnesium, natrium, kalium, dan ion-ion lain
yang tertanam dalam anyaman serat protein yang kuat dan
hampir tidak larut, yang mirip dengan sifat fisik (tetapi
Fisiologi Gigi tidak identik dengan sifat kimiawinya) keratin pada ram-
Gigi berfungsi memotong, menggiling, dan mencam- but.
pur makanan yang dimakan. Untuk dapat melaksanakan Struktur garam-garam kristal itu menyebabkan ena-
fungsi ini maka rahang harus mempunyai otot-otot yang mel sangat keras-jauh lebih keras daripada dentin. Juga,
anyaman serat protein khusus, walaupun hanya kira-kira
kuat sehingga mempunyai tenaga oklusi antara gigi ba-
gian depan sebesar 50 sampai 100 pon dan gigi bagian ra- I persen dari massa enamel, menyebabkan enamel sangat
hang sebesar 150 sampai 200 pon. Selain itu, gigi bagian tahan terhadap asam, enzim, dan bahan korosif lainnya
sebab protein ini merupakan salah satu protein yang dike-
atas dan bawah mempunyai penonjolan dan permukaan
yang saling berhadapan sehingga susunan gigi bagian nal tidak dapat larut sama sekali dan sangat resisten.
atas sesuai dengan susunan bagian bawah. Kesesuaian ini
disebut oklusi, dan memungkinkan untuk menangkap dan
Denlin. Bagian badan utama gigi terdiri atas dentin, yang
menggiling partikel makanan yang sekecil apa pun di an- merupakan struktur tulang yang kuat. Dentin ini terutama
tara permukaan gigi. dibuat dari kristal hidroksiapatit mirip dengan yang ter-
dapat pada tulang, tetapi lebih padat. Kristal ini tertanam
dalam anyaman serabut kolagen yang kuat. Dengan kata
Fungsi Berbagai Bagian Gigi lain, bahan utama dentin sangat mirip dengan bahan pada
yang Berbeda tulang. Perbedaan utama terletak pada susunan histologis-
nya, sebab dentin tidak mengandung osteoblas, osteosit,
Gambar 79-12 menunjukkan potongan sagital sebuah osteoklas, atau ruangan yang ditempati pembuluh darah
gigi, yang memperlihatkan bagian-bagian fungsional uta- atau saraf. Sebaliknya, dentin menimbun dan mendapat
manya: enamel, dentin, sementum, dan pulpa. Gigi dapat nutrisi dari satu lapis sel yang disebut odontoblas, yang
juga dibagi menjadi mahkota, yaitu bagian gigi yang me- terletak di sepanjang permukaan dalam dinding ruang
nonjol keluar dari gusi ke dalam mulut, dan akar, yang pulpa.
merupakan bagian gigi di dalam soket tulang rahang. Garam-garam kalsium yang terdapat di dalam dentin
Kolum antara makhkota dan akar gigi dikelilingi oleh menyebabkan dentin sangat tahan terhadap daya kompre-
gusi, disebut leher gigi. si, sedangkan serat kolagen menyebabkan dentin kuat dan
 BAB 79 Hormon Paratiroid, Kalsitonin, Metabolisme Kalsium dan Fosfat, Vitamin D, Tutang, dan
tahan terhadap tegangan yang mungkin timbul sewaktu
gigi dihantam oleh bahan padat.
Semenlum. Sementum merupakan bahan tulang yang
disekresikan oleh sel-sel yang terletak pada membran
periodontal, yang membatasi ruang gigi. Sebagian besar
serat kolagen berjalan langsung dari bagian tulang rahang,
melewati membran periodontal, dan selanjutnya ke dalam
sementum. Serat-serat kolagen ini dan sementum mena-
han gigi pada tempatnya. Bila gigi terpapar dengan ku-
man yang banyak, lapisan sementum menjadi lebih tebal
dan lebih kuat. Selain ifu, ketebalan dan kekuatan semen-
tum meningkat sejalan dengan usia, yang menyebabkan
gigi menjadi lebih kuat teftanam pada rahang pada masa
dewasa dan setelahnya.
Pulpo. Ruang pulpa dari setiap gigi diisi dengan pulpa,
yang terdiri atas jaringan ikat sefta disuplai oleh banyak
sekali serabut saraf, pembuluh darah, dan pembuluh lim-
fe. Sel-sel yang membatasi permukaan ruang pulpa adalah
sel-sel odontoblas, yang selama masa pembentukan gigi,
mendasari dentin tetapi pada saat yang sama menerobos
ruang pulpa lebih luas lagi, sehingga ruang pulpa menjadi
lebih kecil. Pada usia lanjut, dentin berhenti tumbuh dan
ukuran ruang pulpa tetap konstan. Akan tetapi, odonto-
blasnya tetap aktif dan tetap mengirimkan perpanjangan
ke dalam tubulus dentinkecil yang berpenetrasi ke dalam
dentin; keadaan ini berguna untuk pertukaran kalsium,
fosfat dan mineral lain dengan dentin.
Dentisi
Manusia dan sebagian besar mamalia lainnya memiliki
dua susunan gigi selama masa kehidupannya. Gigi yang
pertama kali tumbuh disebut gigi desidua, atau gigi susu,
dan pada manusia jumlahnya ada 20 buah. Gigi ini meng-
alami erupsi selama antara bulan ketujuh sampai tahun
kedua kehidupan, dan gigi susu terdapat sampai usia 6
sampai 13 tahun. Sesudah gigi desidua ini lepas, maka
digantikan oleh gigi perrnanen, dan ditambah dengan 8
sampai 12 gigi molar yaag terletak di bagian posterior ra-
hang, sehinggajumlah total gigl permanen ini ada 28 sam-
r,n\tifr
pai 3 2 bu ah, b erg antun g p a A A' Sdfn y a e m p a t g e r a h am
bungsu,yang belum tentu turfib'ritrSfda setiap orang.
Pembeniukon Gigi. Gambar 79-13 menunjukkan pem-
bentukan dan.proses erupsi gigi. Gambar 79-l3A menun-
jukkan adanya invaginasi epitel mulut ke bagian dalam
lamina dentis; yang diikuti dengan pertumbuhan organ
pembentuk-gigi. Sel-sel epitel di bagian atas memben-
tuk ameloblas, yang membentuk enamel di sisi luar gigi.
Sel-sel epitel di bagian bawah berinvaginasi ke atas ke
dalam bagian tengah untuk membentuk ruang pulpa dan
juga membentuk odontoblas yang menyekresi dentin. Jadi,
enamel dibentuk di bagian luar gigi, dan dentin dibentuk
di sisi dalam, yang pada Gambar 79-l3B tampak muncul
pada gigi yang tumbuh paling awal.
Erupsi Gigi. Selama masa kanak-kanak awal, gigi mu-
lai menonjol keluar dari tulang rahang ke atas melalui
Gigi 1045
primordium
dari organ enamel
pada gigi
Bagian mesenkim primordium pulpa
Enamel
Dentin
7V
V.,,
a...9,,
W-w
r $s:::::
Tulang alveolar
B
GAMBAR 79-13. A, Organ primordial gigi. B, Gigi yang sedang
tumbuh. C, Gigi yang sedang erupsi.
epitel mulut menuju ke dalam rongga mulut. Walaupun
ada beberapa teori yangdisajikan untuk menjelaskan feno-
mena ini, penyebab timbulnya proses "erupsi" masih be-
lum diketahui. Teori yang mungkin dapat diterima adalah
bahwa peftumbuhan akar gigi demikian juga dengan per-
tumbuhan tulang yang ada di bawah gigi secara progresil
menggeser gigi ke depan.
Pertumbuhan Gigi Permanen. Selama masa embrio,
ada suatu organ pembentuk-gigi yang juga tumbuh di
bagian lamina dental yang lebih dalam pada setiap gigi
pernanen yang nantinya dibutuhkan sewaktu gigi desi-
dua lepas. Selama 6 sampai 20 tahun pertama kehidupan,
organ pembentuk gigi ini secara lambat membentuk gigi
perrnanen. Bila setiap gigi pemanen sudah terbentuk
sempuma, maka sepefii halnya gigi desidua, gigi ini ter-
dorong keluar dari tulang rahang. Untuk melakukan hal
ini, akar dari gigi desidua mengalami erosi dan kadang-
kala lepas dan jatuh keluar. Segera sesudah peristiwa ini,
gigi permanennya mencuat keluar dan menggantikan
tempat gigi semula.
Foklor-Foktor Metobolik yqng Memengoruhi
Perlumbuhon Gigi. Kecepatan pertumbuhan dan ke-
cepatan erirpsi gigi dapat dipercepat oleh hormon tiroid
dan hormon pertumbuhan. Selain itu, penimbunan garam
pada awal pembentukan gigi dapat sangat dipengaruhi
oleh berbagai faktor metabolisme, misalnya tersedia ti-
daknya kalsium dan fosfat dalam diet, jumlah vitamin D
1 046 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
yang ada, dan kecepatan sekresi PTH. Bila semua faktor
ini normal, maka dentin dan enamel yang terbentuk sehat,
tetapi, bila faktor-faktor ini kurang maka proses kalsifl-
kasi gigi juga tidak sempurna sehingga selama hidup gigi
mengalami kelainan.
Pertukaran Mineral pada Gigi
Garam-garam gigi, seperti garam-garam pada tulang, ter-
diri atas hidroksiapatit yang bergabung dengan karbonat
yang telah diadsorbsi dan berbagai kation yang terikat ber-
sama-sama dengan bahan kristal yang keras. Selain itu, ga-
ram-garam baru ditimbun secara konstan sedangkan garam
yang lama direabsorbsi dari gigi, seperti yang terjadi pada
tulang. Penimbunan dan reabsorpsi itu terutama terjadi di
dalam dentin dan sementum, dan sangat sedikit terjadi di
dalam enamel. Di dalam enamel, proses tersebut terjadi
terutama karena ada pertukaran difusi mineral dengan liur
daripada dengan cairan yang ada di dalam ruang pulpa.
Kecepatan absorpsi dan penimbunan mineral di da-
Iam semenfum kurang lebih sama dengan yang terjadi di
sekitar tulang rahang, sedangkan kecepatan penimbunan
dan absorpsi mineral di dalam dentin hanya sepertiga
dari kecepatan dan absorpsi dalam tulang. Sifat semen-
tum hampir identik dengan sifat tulang biasa, termasuk
adanya osteoblas dan adanya osteoklas, sedangkan dentin
tidak mempunyai sifat-sifat tersebut, seperti yang telah
dijelaskan sebelumnya. Perbedaan ini tidak diragukan
lagi dapat menjelaskan adanya perbedaan kecepatan per-
tukaran mineral.
Ringkasnya, di dalam dentin dan sementum gigi ter-
jadi pertukaran mineral yang terus menerus, walaupun
mekanisme pertukaran di dentin belum jelas. Namun ena-
mel menunjukkan pertukaran mineral yang sangat lambat,
sehingga dapat mempertahankan sebagian besar komple-
men mineral ini selama hidup.
Kelainan Gigi
Dua kelainan gigi yang paling umum adalah karies dan
maloklusi. Karies gigi berarti erosi pada gigi, sedangkan
maloklusi adalah kegagalan proyeksi gigi atas dan gigi
bawah untuk saling berinterdigitasi dengan tepat.
Kories, don Peron Bokteri don Korbohidrol yong
Dimqkon. Pada umumnya telah disepakati bahwa karies
disebabkan oleh pengaruh kerja bakteri pada gigi, dan
bakteri yang paling umum adalah Streptokokus mutans.
Peristiwa awal timbulnya karies ini adalah penimbun-
an plak, yang merupakan suatu lapisan film atau hasil
penimbunan liur dan makanan pada gigi. Sejumlah besar
bakteri menempati plak ini dan siap menyebabkan karies.
Bakteri ini bergantungpada karbohidrat dalam jumlah be-
sar sebagai makanannya. Bila tersedia karbohidrat, maka
sistem metabolismenya sangat diaktifkan dan bakteri itu
memperbanyak diri. Selain itu, bakteri ini membuat asam
(biasanya asam laktat) dan enzim proteolitik. Asam ini
merupakan bahan perusak utama yang menyebabkan tim-
bulnya karies, sebab pada media yang sangat asam secara
Iambat garam-garam kalsium gigi akan dilarutkan. Dan
sekali garam diabsorbsi, maka matriks yang tersisa de-
ngan cepat dicemakan oleh enzim proteolitik.
Enamel gigi merupakan sawar utalna terhadap perkem-
bangan karies. Dibandingkan dengan dentin, enamel .jauh
lebih tahan terhadap proses demineralisasi oleh asam, hal
ini terutama terjadi karena kristal yang terdapat pada ena-
mel sangat padat dan juga volumenya kira-kira 200 kali
lebih besar daripada volume kristal pada dentin. Bila sam-
pai terjadi proses pembusukan yang sampai menyusup
melewati enamel ke dalam dentin, maka proses pembusuk-
an ini berlanjut beberapa kali lebih cepat karena tingginya
daya larut garam-garam dentin.
Oleh karena bakteri yang menyebabkan karies ini
bergantung pada adanya karbohidrat, maka sering kali
dikatakan bahwa diet tinggi karbohidrat cenderung me-
nyebabkan pertumbuhan karies yang berlebihan. Akan
tetapi, bukan berapa banyak jumlah karbohidrat yang kita
makan tetapi sebenarnya frekuensi makan karbohidrat itu
yang penting. Bila karbohidrat dimakan dalam bentuk
kecil sedikit-demi sedikit selama sehari, misalnya dalam
benfuk gula-gula, maka bakteri disuplai dengan bahan
metabolik yang diminati selama berjam-.iam dalam sehari,
dan perkembangan karies sangat meningkat.
Peronon Fluor dolqm Pencegohon Kories. Gigi
yang terbentuk pada anak-anak yang minum air yang
mengandung sedikit fluor menyebabkan tumbuhnya
enamel yang jauh lebih tahan terhadap karies daripada
enamel pada anak-anak yang minum air tanpa fluor. Fluor
tidak menyebabkan enamel menjadi lebih keras daripada
biasanya, tetapi ion fluor menggantikan ion-ion hidroksil
yangada di dalam kristal hidroksiapatit, yang selanjutnya
menyebabkan enamel kurang dapat larut. Fiuor dapatjuga
merupakan bahan beracun bagi bakteri. Akhirnya, bila
pada enamel terdapat lubang kecil, maka fluor diyakini
dapat meningkatkan penimbunan kalsium fosfat untuk
"memperbaiki" permukaan enarnel itu. Tanpa memperso-
alkan cara yang tepat dari fluor dalam melindungi gigi,
telah diketahui bahwa bilg a{.q sedikit saja fluor yang ter-
timbun di enamel sudah dapat membuat gigi
itu.tiga kali lebih"r"tt"L1i,:ili
,dffi]fl.iharp timbutnya karies dari-
pada glgr tanpa tluor.
Moloklusi. Maloklusi biasanya disebabkan oleh ke-
lainan herediter yang menyebabkan gigi di salah satu ra-
hang tumbuh pada kedudukan yang tidak normal. Pada
maloklusi, gigi ini tidak dapat berinterdigitasi dengan
tepat dan oleh karena itu tidak dapat melakukan kerja
menggiling dan memotong yang normal dengan adekuat.
Kadangkala, maloklusi juga dapat timbul pada kelainan
letak rahang bawah yang berhubungan dengan tempat ra-
hang atas, sehingga menyebabkan rasa sakit sekali pada
sendi mdndibula atau memburuknya gigi.
Para dokter gigi sering kali dapat meinperbaiki kelain-
an maloklusi ini dengan pemberian tekanan ringan pada
gigi tersebut dengan bantuan penahan yang sesuai. Te-
kanan yang ringan ini menyebabkan timbulnya absorpsi
 BAB 79 Hormon Paratiroid, Kalsitonin, Metabolisme Kalsium dan Fosfat, Vitamin D, Tulang, dan
tulang rahang pada sisi gigi yang tertekan dan menimbul-
kan penimbunan tulang baru pada sisi gigi yang teregang.
Dengan cara ini, maka gigi tersebut secara bertahap pin-
dah ke tempatnya yang baru sesuai dengan tekanan yang
diberikan.
Kepustakaan
Altkorn D, Vokes T: Treatment ofpostmenopausal osteoporosis.
JAMA 285.141 5, 2001.
Bilezikian JP, Silverberg SJ; Clinical practice. Asymptomatic
primary hyperparathyroidisnt. N Engl J Med 350:t746,
2001.
Chen RA, Goodman WG: Role of the calcium-sensing rece\or
in parathyroid gland physiology. Am J Physiot Renal physi-
'ol 286:F1005, 2001.
Compston JE: Sex steroids and bone. Physiol Rev 8l:419,
200t.
De I mas P D : Tre atme nt of p os t me nop aus al os te oporo s is. Lanc e t
359.2018,2002.
Goodman WG, Juppner H, Salusky IB, Sherrard DJ: parathy-
roid hormone (PTH), PTH-derived peptides, and new pTH
assays in renal osteodystrophy. Kidney Int 63: l, 2003.
GurlekA, Pittelkov) MR, Kumar R; Modulation of growthfactor/
cytokine synt he s is and signaling by I alp ha, 2 5 -dihydroxyvi-
tamin D(3): implications in cell growth and dffirentiation.
Endocr Rev 23:763, 2002.
Gigi 1047
Hofer AM, Brown EM: Extracellular calcium sensing and sig-
nalling. Nat Rev Mol Cell Biol 4:530, 2003.
Jones G, Strugnell SA, deLuca HF: Current understanding of
the molecullar actions of vitamin D. physiol Rev 78; 1193,
r 998.
Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, PolonslE KS: Williams
t ext b o ok of Endoc r inol o g1t, I 0 th e d. P hi t ade tp hia : WB Saun-
ders Co, 2003.
Lips P:Vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroid-
ism in the elderly: consequencesfor bone loss andfractures
and therapetttic implications. Endocr Rev 22:477, 2001.
Marx SJ: Hyperparathyroid and lrypoparathyroid disorders. N
Engl J Med j13:1863, 2000.
NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis preven-
tion, Dianosis, and Therapy. Osteoporosis prevention, diag-
nosis, and therapy. JAMA 285;785, 2001.
Peng JB, Brown EM, Hediger MA: Apical entry channel in
calcium-transporting epithelia. News p.hysiol Sci l8: 158,
2003.
Silver J, Kilav R, Naveh-Many T: Mechanisms of secondary hy-
perparathyroidism. Am J Physiol Renal physiol 283:F367,
2002.
Tordoff MG: Calcium; taste, intake, and appetite. physiol rev
81:1567,2001.
I|'harton B, Bishop N; Rickets. Lancet 362: l 389, 2003.
Woolf AD, Akesson K: Preventing fractures in elderly people.
BMJ 327:89, 2003.
 BAB 80
Fungsi Reproduksi
dan Hormonal:'Fria {dan
Fungsi Keleniar Pineal)

Fungsi'reproduksi pada pria dapat, dibagi:menjadi tiga

l)
subdivisi utama: 1 spermatogenesis, yang berarti
pernbentukan,: p€nna;, {2},, ktneda,,,kegigtarl,,seksgal :

pria; dan.{3} pengaluran furgsi r*proffi*ipria'dengaa,,'

berbagai honnon. Firngsi reproduksi ilri disertai,olel
penganrh h*rmcn kelamin pria lertadap , lgan'.,ks. l
lamin tarxbahan pria, met*b+lisme sel,'pe
han, l

dan fungsi-lungsi rubuh yang lain.

: : Anatorni Fisiologi,-0.rgan:l{efa,min Friq ,

Cambar 80-'I,4 melukiskan berbagai bagian sistem reproduksi pria, dan Cambar 80-iB
...*u*6*'11*penje.Iasanskukturtesiisdanepididmisyatlglebih.teryerinci.Tesfistet.

rata lebih dari lz meter. dan merupakan tempat pembentukan sperma. Sperma kemudian
' , diali&an ke dalam epidiclimis, suatu tubuhls lain yang jllga Ue*entut tititan deng n..i' ,, , ,,
panjang sekitar 6 meter. Epididimis bcrmuara ke dalam vo,s deJbrens. yang membesar
ke dalam ampula vas deferens tepat sebelum vas deferens memasuki korpus kelenjar
prosla!.
Dua vesikula seminolis. yane masing-masing terletak di sebetah prostat, bermuara
ke dalam ujurg ampula prostat. dan isi dari ampula dan vesikula seminalis masuk ke
dalam duktus ejakttlatorius terus melalui korpus kelenjar prostat dan kemudian masuJ<
ke dalam uretra pars intema. Duktus prostatikus juga bermuara dari kelenjar prostat ke

-
'i ' , ..,fl1ff-,au&tus,g:$atorius
dan dari tempat,rni, berm*ara ke d-a:pluretraFars,ffi
,;-,..."..
Akbirnya , uretra merupakan ranrai penghubung rcrakhir dari restis ke dunia luar.
Uretra disuplai dengan mukus beysSl sejlmlafr be,sar kelenjar urerra kecil
11ne !a1
yang terletak di sepanjang dan bahkan lebilr jauh lagi dari kelenjar bulbou.retralis (ke-
.l.n..Ienjaf*.u....u'***11a'rgtert"takdldPk4asatqqt1,'..:.'

$permatogenesis
Selaml Relbentukan embrio. sel germinal primordial bermigrasi ke dalam testis dan
menjadi sel germinal imatur yang disebut spermdtogonia yangberada di dua atau tiga
lapisan permukaan dalam tubulus seminiferus (salah satu potongan melinrangnya Ji-
,' 'r',pertrih@@sanbar'8$.11,{ $permatogonramulai'mengal4qipembet4$$nlito*, ,, ,,

1CI48
 BAB 80 Fungsi Reproduksi dan Hormonat pria (dan Fungsi Kelenjar pineat) 1049

l(emih
'Ampula
Vesikula Sel-sel interstisial
seminalis
Kelenjar Duktus
prostat ejakulato- Tubulus
Kelenjar seminiferus
bulbouretra

Vas deferens
$ Epididimis
Preputium-;
Tubulus
A
Glans
seminiferus
penis
Skrotum
Spermatid

Kaput
Spermatozoa
pididimidis
( Arteri testikularis
Spermatosit
deferens
sekunder
eferentes
Spermatosit
primer

Sel-sel sertoli

Rete testis

Spermatogonium

Kauda epididimis

GAMBAR 80-2. A, Potongan metintang tubulus seminiferus. B,

GAMBAR 80-1. A, Sistem reproduksi pria. (Dimodifikasi dari
Bloom V, Fawcett DW: Textbook of Histotogy, 10th ed. phila_
delphia: WB Saunders Co, 1975.) B, Strut<tur interna testis dan
hulungan testis ke epididimidis. (Digambar ulang dari Guyton
philadetphia: Saunders Coitege
1Cl Anatomy and Physiotogy.
Publishing, 1985.)
sis, yang dimulai saat pubertas, dan terus berproliferasi dan
berdiferensiasi melalui berbagai tahap perkembangan untuk
membentuk sperrna, yang tampak pada gambar g0-28.
Tahap-Tahap Spermatogenesis
Spermatogenesis terjadi di tubulus seminiferus selama
masa seksual aktif akibat stimulasi oleh hormon gonado-
tropik hipofisis anterior, yang dimulai rata-ratapada umur
13 tahun dan terus berlanjut hampir di seluruh sisa kehi-
dupan,.namun sangat menumn pada usia tua.
Pada tahap peftama spennatogenesis, spermatogonia
bermigrasi di antara sel-sel Sertoli menuju lumen sentral
fubulus seminiferus. Sel-sel Sertoli ini sangat besar, de-
ngan pembungkus sitoplasma yang berlebihan yang me-
ngelilingi sperrnatogonia yang sedang berkembang sam-
pai menuju bagian tengah lumen tubulus.
MeiOSiS. Spermatogonia yang melewati lapisan perta-
hanan masuk ke dalam lapisan sel Sertoli akan dimodi-
tahap-tahap perkembangan sperma dari spermatogonia.
fikasi secara berangsur-angsur dan membesar untuk
membentuk spermatosit primer yang besar (Gambar g0_
3). Setiap sperrnatosit tersebut, selanjutnya mengalami
pembelahan mitosis untuk membentuk dua spermatosit
sekunder. Setelah beberapa hari, spermatosit sekunder ini
juga membelah menjadi spermaticlyang akhirnya dimodi-
fi kasi menj ad i sperm at oz oa (sperma).
Selama masa pergantian dari tahap spermatosit. ke
tahap spermatid, 46 kromosom sperrnatozoa (23 pasang
kromosom) dibagi sehingga 23 kromosom diberikan ke
satu spermatid dan23 lainnya ke spermatid yang kedua.
Keadaan ini juga membagi gen kromosom sehingga ha_
nya setengah karakteristik genetik bayi yang berasal dari
ayah, sedangkan setengah sisanya diturunkan dari oosit
yang berasal dari ibu.
Keseluruhan proses spermatogenesis, dari spermato_
gonia menjadi spermatozoa, membutuhkan waktu sekitar
14 hari.
Kromosom Kelomin. pada setiap spermatogonium,
satu dari ke-23 pasang kromosom mengandung informasi
genetik yang menentukan jenis kelamin masing_masing
anak. Pasangan ini terdiri atas satu krombsom X, yang
disebut kromosom wanita, dan satu kromosom y, yang
disebut kromosom pria. Selama pembelahan meiosis,
kromosom Y pria pergi menuju sebuah spermatid yang
-
1 050 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi

Akrosom

Lahir
ffi
Memasuki I
Membran permukaan
Vakuola
Selubung kepala anterior
testis I
,'*l
I
Selubung kepala posterior

#-Leher
:, Korpus
x*
Pubedas
i?- Mitokondria

Proliferasi spermatogonia
melalui pembelahan
mitosis sel di dalam testis
Bagian utama ekor

,,r.r{

,,., GAMBAR 80-4. Struktur spermatozoa manusia

{
gera berdiferensiasi dan memanjang menjadi spemato-
zoa. Seperti yang tampak di Gambar 80-4, masing-rnasing
,rr.r{ spematozoa terdiri atas kepala dan ekor. Kepala terdiri
atas inti sel yang padat dengan hanya sedikit sitoplasma
dan lapisan membran sel di sekeliling permukaannya. Di
fu bagian luar, dua pertiga anterior kepala terdapat selubung
ffi ::::::'
$perrnatid#
tebal yang disebut akrosom yang terutama dibentuk oleh
,, ,.r,{ I Diferensiasi aparatus Golgi. Selubung ini mengandung sejuml ah enzim
I Y
yang serupa dengan enzim yang ditemukan pada lisosom
t
J
($) :,$n$rya:
. TnErang
g dari sel-sel yang khas, meliputi hialuronidase (yang dapat
mencema filamen proteoglikan jaringan) dan enzinr pro-
E

|
t )
I I
- Ekor sperma, yang disebut flagelum, memrliki tiga
GAMBAR 8O-3. Pembelahan sel selama spermatogenesis. Sela-
ma perkembangan embrio, sel germinal primordial bermigrasi ke
testis tempat sel tersebut berubah menjadi sDermatogonia. Pada
saat pubeftas (biasanya 12 sampai 14 tahun setelah kelahiran),
spermatogonia berprolif ersi cepat melalui mitosis. Sebagian meng-
alami meiosis menjadi spermatosit primer dan berlanjut ke pem-
belahan meiosis I menjadi spermatosit sekunder. Setelah melalui
tahap pembelahan meiosis ll, spermatosit sekunder menghasil-
kan spermatid, yang berdiferensiasi menjadi spermatozoa.
kemudian menjadi sebuah sperma jantan, dan kromo-
som X wanita menuju spermatid lain yang akan menjadi
sperma betina. Jenis kelamin anak ditentukan oleh kedua
jenis sperma tersebut yang membuahi ovum. Hal ini akan
dijelaskan lebih lanjut di Bab 82.
Pembeniukon Spermo. Ketika spermatid diben-
tuk pertama kali, spermatid tetap memiliki sifat-sifat yang
lazim dari sel-sel epiteloid, tetapi spermatid tersebut se-
teolitik yang sangat kuat (yang dapat mencema protein).
Enzim ini memainkan peranan penting sehingga memung-
kinkan sperma untuk memasuki ovum dan membuahinya.
komponen utama: (1) kerangka pusat yang dibentuk dari
I 1 mikrotubulus, yang secara keseluruhan disebut akso-
nema-struktur tersebut serupa dengan struktur silia yang
terdapat pada permukaan sel tipe lain yang telah dijelas-
kan di Bab 2; (2) membran sel tipis yang menutupi ak-
sonema; dan (3) sekelompok mitokondria yang mengeli-
lingi aksonema di bagian proksimal ekor (yang disebut
badan ekor),
Gerakan maju-mundur ekor (gerakan flagela) membe-
rikan motilitas pada sperma. Gerakan ini disebabkan oleh
gerakan meluncur longitudinal secara ritmis di antara tu-
buius posterior dan anterior yang membentuk aksonetna.
Energi untuk proses ini disuplai dalam bentuk adenosin
trifosfat yang disintesis oleh mitokondria di badan ekor.
Sperma yang normal bergerak dalam medium cair
dengan kecepatan 1 sampai 4 mm/menit. Kecepatan ini
akan memungkinkan sperma untuk bergerak melalui trak-
tus genitalia wanita untuk mencapai ovum.
 BAB 80 Fungsi Reproduksi dan Hormonal Pria (dan Fungsi Ketenjar pineal)
Faktor-Faktor Hormonat yang
Merangsang Spermatogenesis
Kita akan membahas peran hormon-hormon dalam repro-
duksi kemudian, tetapi pada kesempatan ini, marilah kita
mempertahankan bahwa beberapa hormon memainkan
peranan yang penting dalam spermatogenesis. Beberapa
diantaranya adalah sebagai berikut;
| . Testos teron, yangdisekresi oleh s e l-s el Ley dig yang
terletak di interstisium testis, penting bagi pertum-
buhan dan pembelahan sel-sel germinal testis, yang
merupakan tahap pertama pembentukan sperma.
2. Luteinizing hormone, yang disekresi oleh kelenjar
hipofisis anterior, merangsang sel-sel Leydig un-
tuk menyekresi testosteron.
3. Hormon perangsang-folikel (FSH), yang juga
disekresi oleh sel-sel kelenjar hipofisis anterior,
merangsang sel-sel Seftoli; tanpa rangsangan ini,
pengubahan spermatid menjadi spenna (proses
spermiogenesis) tidak akan terjadi.
4. Estrogen, yang dibentuk dari testosteron oleh sel-
sel Sertoli ketika sel Sertoli dirangsang oleh hor-
' inaktif, harapan hidup sperma dalam ejakulaf di traktus
mon perangsang-folikel, mungkin juga penting
untuk spermiogenesis.
5. Hormon pertumbuhan (dan sebagian besar hor-
mon tubuh lainnya) diperlukan untuk mengatur
latar belakang fungsi metabolisme testis. Hormon
pertumbuhan secara spesifik meningkatkan pem-
belahan awal spermatogonia itu sendiri; bila tidak
terdapat hormon peftumbuhan, seperti pada dwar-
fi sme hipofi sis, spermatogenesis sangat berkurang
atau tidak ada sama sekali sehingga menyebabkan
infer-tilitas.
Pematangan Sperma di Epididimis
Setelah terbentuk di tubulus seminiferus, sperma mem-
butuhkan waktu beberapa hari untuk melewati tubulus
epididimis yang panjangnya 6 meter. Sperma yang ber-
gerak dari tubulus seminiferus dan dari bagian awal epi-
didimidis merupakan sperma yang tidak motil, dan tidak
dapat membuahi ovum. Akan tetapi, setelah spema be-
rada dalam epididimis selama 18 sampai 24 jam, sperma
memiliki kemampuan motilitas, walaupun beberapa inhi-
bitor protein dalam cairan epididimidis masih mencegah
motilitas akhir sampai setelah ejakulasi.
Penyim ponon Sperm o. Dua testis orang dewasa mem-
bentuk sperrna dengan jumlah mencapai 120 jutaper hari.
Sejumlah kecil sperma-sperma ini dapat disimpan di epidi-
dimis, namun sebagian besar disimpan di vas deferens.
Sperma tersebut dapat tetap disimpan sehingga fertilitas-
nya dapat dipertahankan paling tidak selama sebulan.se-
lama waktu tersebut, sperrna-sperrna itu dijaga pada ke-
adaan yang sangat inaktifoleh berbagai zat inhibitor yang
terdapat dalam sekresi duktus. Sebaliknya, pada aktivitas
seksual dan ejakulasi yang tinggi, penyimpanan dapat
berlangsung tidak lebih dari beberapa hari.
Setelah ejakulasi, sperma menjadi motil, dan juga
mampu untuk membuahi olum, suatu proses yang disebut
1 051
pematangan. Sel-sel Sertoli dan epitel epididimis menye-
kresikan suatu cairan nutrisi khusus yang diejakulasikan
bersama dengan sperma. Cairan ini mengandung hormon
(meliputi testosteron dan estrogen), enzim-enzim, dan
zat nutrisi khusus yang sangat penting untuk pematangan
sperrna.
Fisiologi Spermo yong Mqtong. Sperma.normal
yang motil dan infertil, mampu menggerakan flagel me-
lalui medium cair dengan kecepatan kira-kira 1 sampai
4 mm/menit. Aktivitas sperrna sangat meningkat dalam
suatu medium yang netral dan sedikit basa, sepeti yang
terdapat dalam semen yang diejakulasi, namun sangat
menurun dalam medium yang sedikit asam. Suatu me-
dium yang sangat asam dapat mematikan sperma dengan
cepat.
Aktivitas sperrna meningkat dengan nyata bersama-
an dengan peningkatan suhu, namun kecepatan meta-
bolismenya juga ikut meningkat, sehingga umur sperma
berkurang. Walaupun sperrna dapat hidup selama bebe-
rapa minggu dalam duktus genitalia testis pada keadaan
genitalia wanita hanya I sampai 2 hari.
Fungsi Vesikula Seminalis
Setiap vesikula seminalis merupakan tubulus berlcikus-lo-
kus dan berkelok-kelok, yang dilapisi oleh epitel sekreto-
ris yang menyekresi bahan-bahan mukus yang mengan-
dung banyaky'uktosa, asam sitrat, dan zatnutrisi lainnya,
dan sejumlah besar prostaglandin danfibrinogen. Selama
proses emisi/pengisian dan ejakulasi, setiap vesikula se-
minalis mengeluarkan isinya ke dalarn duktus ejakulatori-
us sesaat setelah vas deferens mengeluarkan sperma. Hal
ini sangat menambah jumlah semen yang diejakulasi, dan
fruktosa setl:azat lain dalam cairan seminalis merupakan
zat nutrisi yang dibutuhkan oleh sperrna yang diejakulasi-
kan sampai salah satu sperrna tersebut membuahi ovum.
Prostaglandin diyakini membantu proses pembuahan
dengan dua cara: (l) bereaksi dengan mukus serviks wa-
nita sehingga serviks lebih dapat menerima pergerakan
sperna, dan (2) mungkin menyebabkan kontraksi peris-
taltik balik dalam uterus dan tuba fallopii untuk meng-
gerakkan sperrna ejakulat mencapai ovarium (beberapa
sperrna mencapai ujung atas tuba fallopii dalam waktu 5
menit).
Fungsi Kelenjar Prostat
Kelenjar prostat menyekesi cairan encer, seperti susu,
yang mengandung kalsium, ion sitrat, ion fosfat, enzim
pembekuan, dan profibrinolisin. Selama pengisian, simpai
kelenjar prostat berkontraksi sejalan dengan kontraksi vas
deferens sehingga cairan encer seperti susu yang dikeluar-
kan oleh kelenjar prostat menambah jumlah semen lebih
banyak lagi. Sifat cairan prostat yang sedikit basa mungkin
penting untuk keberhasilan fertilisasi ovum, karena cairan
vas deferens relatif asam akibat adanya asam sitrat dan
-
1052 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
hasil akhir metabolisme sperrna, dan sebagai akibatnya,
akan menghambat ferlilisasi sperma. Selain itu, sekret va-
gina bersifat asam (dengan pH 3,5 sampai 4,0). Sperma
tidak dapat bergerak optimal sampai pH sekitamya me-
ningkat menjadi sekitar 6,0 sampai 6,5. Akibatnya, cairan
prostat yang sedikit basa mungkin dapat menetralkan sifat
asam cairan seminalis lainnya selama ejakulasi; dan juga
meningkatkan motilitas dan fertilitas sperma.
Semen
Semen, yang diejakulasikan selama aktivitas seksual pria,
terdiri atas cairan dan sperrna yang berasal dari vas defe-
rens (kira-kira l0 persen dari keseluruhan semen), cairan
vesikula seminalis (hampir 60 persen), cairan kelenjar
prostat ftira-kira 30 persen), dan sejumlah kecil cairan
kelenjar mukosa, terutama kelenjar bulbouretra. Jadi,
bagian terbesar semen adalah cairan vesikula seminalis,
yang merupakan cairan terakhir yang diejakulasikan dan
berfungsi untuk mendorong sperrna melalui duktus ejaku-
latorius dan uretra.
pHrata-rata campuran semen sekitar 7,5. Cairan pros-
tat yang bersifat basa lebih menetralkan keasaman yang
ringan dari bagian semen lainnya. Cairan prostat membuat
semen terlihat seperti susu, sementaracairan dari vesikula
seminalis dan kelenjar mukosa membuat semen menja-
di agak kental. Selain itu, enzim pembekuan dari cairan
prostat menyebabkan fibrinogen cairan vesikula seminalis
membentuk koagulum fibrin yang lemah, yang menahan
semen di daerah vagina yang lebih dalam, tempat serviks
uterus berada. Koagulum kemudian dilarutkan 15 sampai
30 menit kemudian karena terjadinya lisis oleh fibrinoli-
sin yang dibentuk dari profibrinolisin prostat. Pada menit
pertama setelah ejakulasi, sperrna masih relatif tidak ber-
gerak, yang mungkin disebabkan oleh viskositas koagu-
lum. Sewaktu koagulum dilarutkan, sperrna secara simul-
tan menjadi sangat motil.
Walapun sperma dapat hidup selama beberapa minggu
dalam duktus genitalia pria, begitu sperrna dieiakulasikan
ke dalam semen, jangka waktu hidup maksimal sperma ha-
nya24 sampai 48 jam pada suhu tubuh. Akan tetapi, pada
suhu yang lebih rendah, semen dapat disimpan untuk be-
berapa minggu; dan ketika dibekukan pada suhu di bawah
-100'C, sperma dapat disimpan sampai bertahun-tahun.
"Kapasitasitt Spermatozoa-Membuat
Spermatozoa dapat Menembus Ovum
Walaupun spermatozoa dianggap menjadi "matang" saat
spermatozoa meninggalkan epididimis, aktivitas sperma-
tozoa diatur oleh berbagai faktor penghambat yang dise-
kresikan oleh epitel-epitel duktus genitalia. Oleh karena
itu, saat spermatozoa pertama kali dikeluarkan di dalam
semen, spermatozoa tidak dapat melaksanakan fungsinya
dalam membuahi ovum. Akan tetapi, sewaktu berhubung-
an dengan cairan dari traktus genitalia wanita, terjadi ber-
bagai perubahan yang mengaktifkan sperrna untuk proses
akhir fertilisasi. Kumpulan perubahan ini disebut kapasi-
tasi spermatozoa. Kapasitasi ini biasanya membutuhkan
waktu I sampai 10 jam. Beberapa perubahan yang diya-
kini terjadi adalah sebagai berikut:
1. Getah uterus dan tuba fallopii mencuci bersih ber-
macam-macam faktor penghambat yang menekan
aktivitas sperrna di dalam duktus genitalia pria.
2. Sementara spermatozoa tetap tinggal di dalam
cairan duktus genitalia pria, spermatozoa secara
terus menerus tetpapar dengan banyak'vesikel
yang mengapung dari tubulus seminiferus, yang
mengandung sejumlah besar kolesterol. Koles-
terol ini terus menerus diberikan ke membran sel
yang menutupi akrosom sperrna, yang akan mem-
perkuat membran sel dan mencegah pelepasan
enzim. Setelah ejakulasi, sperrna yang terdapat di
dalam vagina berenang menjauhi vesikel-vesikel
kolesterol menuju rongga uterus, dan secara ber-
angsur-angsur sperrna kehilangan sebagian besar
kelebihan kolesterolnya dalam waktu beberapa
jam kemudian. Sementara itu, membran di bagian
kepala sperrna (akrosom) menjadi lebih lemah.
3. Membran sperma juga menjadi jauh lebih permea-
bel terhadap ion kalsium, sehingga sekarang ion
kalsium memasuki sperrna dalam jumlah banyak
dan mengubah aktivitas flagel, dan menimbulkan
suatu gerakan cambuk yang kuat pada sperma
yang berlawanan dengan gerakan sebelumnya,
yang lemah dan bergelombang. Selain itu, ion-ion
kalsium menyebabkan perubahan-perubahan di
dalam membran sel yang menutupi bagian ujung
akrosom, dan membuat akrosom dapat melepas-
kan enzimnya dengan cepat dan mudah sewaktu
sperrna menembus massa sel granulosa yang me-
ngelilingi ovum, dan bahkan lebih dari itu, sewaktu
spefina mencoba untuk menembus zona pelusida
ovum itu sendiri.
Jadi, berbagai perubahan terjadi selama proses kapasi-
tasi. Tanpa kapasitasi ini, sperma tidak dapat masuk ke da-
lam bagian dalam ovum untuk menimbulkan fertilisasi.
Enzim-Enzim Akrosom, ..Reaksi Akrosomrtt
dan Penetrasi Ovum
Enzim hialuronidase dan enzim proteolitik disimpan da-
lam jumlah besar di dalam akrosom sperma. Hialuronida-
se mendepolimerisasikan polimer-polimer asam hialuro-
nat di dalam semen antar sel yang menahan sel granulosa
ovarium bersama-sam a. Enzim-enzim proteolitik mencer-
nakan protein dalam elemen-elemen dasar jaringan yang
masih menempel pada ovum.
Saat ovum dikeluarkan dari folikel ovarium ke da-
lam tuba fallopii, ovum masih membawa serta sejumlah
lapisan sel granulosa. Sebelum satu sperma dapat mem-
buahi ovum, sperma harus melarutkan lapisan sel granu-
losa tersebut, dan kemudian harus betpenetrasi menembus
selubung tebal dari ovum itu sendiri, yailu zona pelusida.
Untuk tercapainya tujuan tersebut, enzim-enzim yang
tersimpan di akrosom mulai dilepaskan. Diyakini bahwa
hialuronidase yang terdapat di antara enzim-enzim ini
 BAB 80 Fungsi Reproduksi dan Hormonal Pria (dan Fungsi Kelenjar pineal)
terutama penting untuk membuka jalan di antara sel-sel
granulosa sehingga sperrna dapat mencapai o'"um.
Saat sperma mencapai zona pelusida ovum, mem-
bran anterior sperrna berikatan secara khusus dengan pro-
tein reseptor di zona pelusida. Kemudian, dengan cepat,
seluruh akrosom melarut dan semua enzim akrosom dile-
paskan. Dalam waktu beberapa menit, enzim-enzim terse-
but membuka suatu jalur penetrasi untuk masuknya kepa-
la sperma melewati zona pelusida ke bagian dalam ovum.
Dalam waktu 30 menit selanjutnya, membran sel kepala
sperma dan oosit bersatu satu sama lain untuk membenfuk
sebuah sel tunggal. Pada saat yang sama, materi genetik
sperTna dan oosit bergabung untuk membentuk suatu ge.
nom sel yang baru, yang mengandung kromosom dan gen
dengan jumlah yang sama yang berasal dari ibu dan ayah.
Proses ini disebutfertilisasi kemudian embrio mulai ber-
kembang, seperti yang dijelaskan di Bab 82.
Mengopo Honyo Sotu Spermo yong Mosuk ke
dolom Oosil? Dengan banyaknya sperma yang ada,
mengapa hanya satu yang masuk ke dalam oosit? Ala-
sannya belum diketahui seluruhnya, namun dalam waktu
beberapa menit setelah sperTna yang pertama melakukan
penetrasi ke zona pelusida ovum, ion kalsium berdifusi ke
dalam melalui membran oosit dan menyebabkan banyak
granula kortikal dilepaskan melalui eksositosis dari oosit
ke dalam ruang perivitelina. Granula-granula ini mengan-
dung zatyang dapaL menembus semua bagian zona pelu-
sida dan mencegah pengikatan sperrna yang lain dan
granula tersebut bahkan menyebabkan sperrna yang sudah
berikatan menjadi jatuh. Jadi, hampir tidak lebih dari satu
sperrna yang masuk ke dalam oosit selama fertilisasi.
Spermatogenesis Abnormal
dan Fdrtilitas Pria
Epitel tubulus seminiferus dapat dihancurkan oleh se-
jumlah penyakit. Contohnya, orkitis bilateral testis aki-
bat parotitis menyebabkan sterilitas pada sejumlah pria
yang terkena. Sebagian bayi priajuga lahir dengan epi-
tel tubulus yang berdegenerasi akibat striktur di duktus
genitalia atau akibat atrnormalitas lainnya. Akhirnya,
penyebab sterilitas lain, yang biasanya berlangsung se-
mentara, adalah suhu testis yang berlebihan.
Pengoruh Suhu podo Spermologenesis. pening-
katan suhu pada testis dapat mencegah spermatogenesis
dengan menyebabkan degenerasi sebagian besar sel-sel
tubulus seminiferus selain spermatogonia. Sering di-
nyatakan bahwa alasan testis terletak di dalam kantung
skrotum adalah untuk mempeftahankan suhu kelen-
jar ini di bawah suhu tubuh, walaupun biasanya hanya
sekitar 2oC di bawah suhu bagian dalam tubuh. Pada
cuaca yang dingin, refleks skrotum menyebabkan otot-
otot skrotum berkontraksi, dan menarik testis mendekati
tubuh untuk mempertahankan perbedaan 2o suhu terse-
but. Jadi, skotum secara teoritis bekerja sebagai suatu
mekanisme pendingin bagi testis (tetapi sebagai suatu
p e ngatur pendinginan), yang tanpanya spermatogenesis
dapat menjadi berkurang selama cuaca panas.
1 053
Y-Y,a? ffi
r
g
u
E
I
T
{
f,
i
c
A
f I
GAMBAR 80-5. Sperma infertit abnormat, dibandingkan dengan
sperma normal di sebelah kanan.
Kriptorkidisme
Kriptorkidisme berarti gagalnya sebuah testis turun
dari abdomen ke dalam skrotum pada waktu atau seki-
tar waktu kelahiran bayi. Selama perkembangan janin
pria, testis berasal dari tonjolan genttal (genital ridges)
di abdomen. Akan tetapi, kira-kira 3 minggu sampai I
bulan sebelum kelahiran bayi, testis turun secara normal
melalui kanalis inguinalis ke dalam skrotum. Kadang-
kadang, penurunan ini tidak terjadi sama sekali atau.ter-
jadi sebagian, sehingga salah satu atau kedua testis tetap
berada di abdomen, kanalis inguinalis, atau di tempat
lain sepanjang j alur penurunannya.
' Testis yang tetap berada di dalam rongga abdomen
sepanjang hidupnya tidak mempunyai kemampuan un-
tuk membentuk sperma. Epitel tubulus akan berdegene-
rasi, dan hanya meninggalkan struktur interstisial testis.
Muncul anggapan bahwa suhu dalam abdomen yang
hanya beberapa derajat lebih tinggi dari suhu skrotum,
bahkan sudah cukup untuk menyebabkan degenerasi
epitel tubulus dan, sebagai akibatnya, timbul sterilitas,
walaupun hal ini masih belum pasti. Meskipun demiki-
an, karena alasan tersebut, tindakan operasi untuk mere-
lokasi testis yang mengalami kriptorkidisme dari rongga
abdomen ke dalam skrotum sering dilakukan sebelum
awal masa seksual dewasa pada anak pria yang menga-
lami kegagalan penurunan testis.
Sekresi testosteron oleh testis janin itu sendiri me-
rupakan stimulus normal yang menyebabkan testis tu-
run ke dalam skrotum dari abdomen. Oleh karenanya,
banyak contoh kriptorkidisme yang disebabkan oleh
kelainan pembentukan testis yang tidak-mampu untuk
menyekresi cukup testosteron. Tindakan operasi untuk
kriptorkidisme pada pasien ini sepertinya tidak berhasil
dengan baik.
Pengoruh Jumloh Spermo Terhodop Fertililos.
Jumlah semen yang biasanya diejakutasikan pada setiap
koitus rata-rata sekitar 3,5 mililiter, dan setiap mililiter
semen mengandung rata-rata 120 luta sperma, walaupun
bahkan pada pria "normal" jumlah'ini dapat bervariasi
dari 35 juta sampai 200 juta. Hal ini beraiti bahwa rata-
rata total dari 400juta sperma biasanya terdapat di bebe-
rapa mililiter ejakulat di setiap ejakulasi. Ketika jumlah
sperma dalam setiap milimiter turun kira-kira di bawah
1 054 UNIT XIV
20.j uta, orang tersebut sepertinya mengalami inf'ertilitas.
Sehingga, walaupun hanya satu spermayang diperlukan
untuk membu.ahi ovum, dengan alasan yang belum di-
mengerti, ejakulasi biasanya harus mengandung sejum-
sperma agar hanya satu spenna yang membuahi
nH:-
Pengoruh Morlologi dqn Motililos Spermo Ter-
hodop Ferlilitos. Kadang-kadang orang memiliki
jumlah sperma yang normal tetapi tetap infertil. Bila hal
ini ter.jadi, kadang-kadang ditemui separuh dari jumlah
sperma yang memiliki kelainan fisik, seperti memiliki
dua kepala, bentuk kepala yang tidak normal, atau ekor
yang tidak normal, seperli yang tampak pada Gambar
80-5. Pada saat yang lain, sperma terlihat normal secara
. struktural, tetapi dengan alasan yang tidak dimengerti,
sperma tersebut seluruhnya tidak motil atau relatif tidak
motil. Bilamana sebagian besar sperma secara morfo-
logis mengalami kelainan atau tidak motil, maka orang
tersebut agaknya inferlil, rvalaupun sisa sperma lainnya
terlihat normal.
Aksi Seksual Pria
Rangsangan Saraf untuk
Kinerja Aksi Seksual Pria
Sumber sinyal saraf sensoris yang paling penting untuk
memulai aksi seksual pria adalah glans penis. Glans pe-
nis mengandung sistem organ-akhir sensorik yang sangat
sensitif yang meneruskan modalitas sensasi khusus yang
disebut sensasi seksual ke dalam sistem sarafpusat. Aksi
gesekan meluncur pada hubungan seksual terhadap glans
penis merangsang organ-akhir sensoris, dan sinyal sensasi
seksual selanjutnya menjalar melalui saraf pudendus, ke-
mudian melalui pleksus sakralis ke dalam bagian sakral
dari medula spinalis, dan akhirnya dari medula sampai ke
daerah yang belum diidentifikasi dari otak.
Impuls dapat juga masuk ke medula spinalis dari dae-
rah yang berdekatan dengan penis untuk membantu me-
rangsang aksi seksual. Contohnya, rangsangan pada epitel
anus, skrotum, dan struktur perineum secara umum da-
pat mengirim sinyal ke medula yang akan meningkatkan
sensasi seksual. Sensasi seksual bahkan dapat berasal dari
struktur internal, seperti di area uretra, kandung kemih,
prostat, vesikula seminalis, testis, dan vas deferens. Bah-
kan, salah satu penyebab dari "dorongan seksual" adalah
pengisian organ seksual dengan sekret. Infeksi ringan dan
inflamasi pada organ seksual ini kadang-kadang menye-
babkan hasrat seksual yang terus menerus, dan beberapa
obat "afrodisiak," seperti cantharidin, m eningkatkan has-
rat seksual dengan mengiritasi kandung kemih dan muko-
sa uretra, yang akan menginduksi inflamasi dan kongesti
vaskular.
Unsur Psikis Rongsongon Seksuol Prio. Rangsang-
an psikis yang sesuai dapat sangat meningkatkan kemam-
puan seseorang untuk melakukan kegiatan seksual. Hanya
dengan memikirkan pikiran-pikiran seksual atau bahkan
hanya dengan mengkhayalkan bahwa hubungan seksual
Endokrinologi dan Reproduksi
sedang dilakukan, dapat memulai terjadinya aksi seksual
pria, dan menyebabkan ejakulasi. Bahkan, emisi nokturnal
selama mimpi terjadi pada banyak pria selama beberapa
tahap kehidupan seksual, terutama pada usia remaja.
lnlegrosi Aksi Seksuol Prio di Medulo Spinolis.
Walaupun faktor-faktor psikis biasanya berperan penting
pada aksi seksual pria dan dapat memacu atau mengham-
batnya, fungsi otak mungkin tidak terlalu penting dalam
peranan tersebut, karena rangsangan genital yang sesuai
dapat menyebabkan ejakulasi pada beberapa hewan dan
terkadang pada manusia setelah medula spinalisnya dipo-
tong di atas daerah lumbal. Aksi seksual pria dihasilkan
dari mekanisme refleks yang sudah terintegrasi di medula
spinalis sakralis dan medula spinalis lumbalis, dan me-
kanisme ini dapat dirangsang baik oleh rangsangan psikis
dari otak atau rangsangan seksual yang nyata dari organ-
organ seksual, tetapi biasanya berupa kombinasi dari ke-
duanya.
Tahap-Tahap Aksi Seksual Pria
Ereksi Penis-Peron Sorof Porosimpotis. Erek-
si penis merupakan pengaruh pefiama dari rangsangan
seksual pria, dan derajat ereksi sebanding dengan derajat
rangsangan, baik rangsangan psikis atau fisik. Ereksi dise-
babkan oleh impuls saraf parasimpatis yang menjalar dari
bagian sakral medula spinalis melalui saraf-saraf pelvis
ke penis. Berlawanan dengan sebagian besar serabut saraf
parasimpatis lainnya, serabut parasimpatis ini diyakini
melepaskan nitric oxide dan/atau vasoactive intestinal
peptide selain asetilkolin. Nitric oxide terulama melebar-
kan arteri-afieri penis, dan juga merelaksasi jalinan tra-
bekula serabut otot polos di jaringan erektil dari korpus
kavernosa dan korpus spongiosum dalam batang penis.
seperli yang ditunjukkan di Gambar 80-6.
Jaringan erektil ini terdiri atas sinusoid-sinusoid ka-
vernosa yang lebar, yang normalnya tidak terisi penuh
dengan darah namun menjadi sangat berdilatasi saat da-
rah arteri mengalir dengan cepat ke dalamnya sementara
sebagian aliran vena dibendung. Selain itu, badan erektil,
terutama kedua korpus kavemosa, dikelilingi oleh lapisan
fibrosa yang kuat; oleh karena itu, tekanan yang tinggi
di dalam sinusoid menyebabkan penggembungan jaring-
an erektil sehingga penis menjadi keras dan memanjang.
Fenomena ini disebut ereksl.
Fasia penis
profunda
Korpus
kavernosum
GAMBAR 8O-6. Jaringan erektil penis.
 BAB 80 Fungsi Reproduksi dan Hormonal pria (dan Fungsi Ketenjar pineal)
Lubrikosi, Suotu Fungsi Porosimpolis. Selama rang-
sangan seksual, impuls parasimpatis, selain meningkatkan
ereksi, menyebabkan kelenjar uretra dan kelenjar bulbo-
uretra menyekresi lendir. Lendir ini rnengalir melalui ure-
tra selama hubungan seksual untuk membantu terjadinya
lubrikasi selama koitus. Akan tetapi, kebanyakan iubrikasi
selama koitus lebih dihasilkan oleh organ kelamin wanita
daripada oleh pria. Tanpa lubrikasi yang memuaskan, aksi
seksual priajarang berhasil dengan baik karena hubungan
seksual dengan lubrikasi yang tidak cukup menyebabkan
gangguan dan nyeri yang bersifat lebih menghambat dari-
pada merangsang sensasi seksual.
Emisi don Ejokulosi-Fungsi Sorof Simpotis. Emisi
dan ejakulasi adalah puncak dari aksi seksual pria. Keti-
ka rangsangan seksual menjadi amat kuat, pusat refleks
medula spinalis mulai melepas impuls simpatis yang me-
ninggalkan medula pada segmen T-12 sampai L-2 dan
berjalan ke organ genital melalui pleksus hipogastrik dan
pleksus saraf simpatis pelvis untuk mengawali emisi, awal
dari ejakulasi.
Emisi dimulai dengan kontraksi vas deferens dan am-
pula yang menyebabkan keluarnya sperma ke dalam uretra
interna. Kemudian, kontraksi otot yang melapisi kelenjar
prostat yang diikuti dengan kontraksi vesikula seminalis,
akan mengeluarkan cairan prostat dan cairan seminalis
ke dalam uretra juga, yang akan mendorong sperma lebih
jauh. Semua cairan ini bercampur di uretra intema dengan
mukus yang telah disekesi oleh kelenjar bulbouretra un-
tuk membentuk semen. Proses yang berlangsung sampai
saat ini disebut ezrsl.
Pengisian uretra interna dengan semen mengeluarkan
sinyal sensoris yang dihantarkan melalui nervus puden-
dus ke regio sakral medula spinalis, yang menimbulkan
rasa penuh yang mendadak di organ genitalia interna. Se-
lain itu, sinyal sensoris ini lebih jauh lagi membangkitkan
kontraksi ritmis dari organ genitalia intema dan menye-
babkan kontraksi otot-otot iskhiokavernosus dan bulbo-
t,w;*
'u Wj sel interstisial
Leydig
Pembuluh
darah
Fibroblas
pitel
germinal
GAMBAR 80-7. Sel-sel interstisiat Leydig, yaitu set yang menye-
kresikan testosteron, berada di interstisium di antara tubuluis
seminiferus.
' 1055
kavernosus yang menekan dasar jaringan erektil penis.
Kedua pengaruh ini menyebabkan peningkatan tekanan
ritmis seperli gelombang di kedua jaringan erektil penis
dan di duktus genital serta uretra, yang ,,mengejakulasi-
'kan" semen dari
uretra ke luar. Proses akhir ini disebut
ejakulasi. Pada waktu yang sama, kontraksi berirama dari
otot pelvis dan bahkan beberapa otot penyangga tubuh
menyebabkan gerakan mendorong dari pelvis dan penis,
yang juga membantu mengalirkan semen ke bagian terda-
lam vagina dan mungkin bahkan sedikit ke dalam serviks
uterus.
Keseluruhan periode emisi dan ejakulasi ini disebrit
orgasme pria. Pada akhir proses tersebut, gairah seksual
pria menghilang hampir sepenuhnya dalam waktu 1 sam-
pai 2 menit, dan ereksi menghilang, suatu proses yang
disebut resolusi.
Testosteron dan Hormon
Kelamin Pria Lainnya
Sekresi, Metabolisme,
dan Sifat Kimia Hormon Kelamin pria
Sekresi Testosteron oleh Sel-Sel lnterslisiol Leydig
di dolom Testis. Testis menyekresi beberapa hormon
kelamin pria, yang secara keseluruhan disebut anclrogen,
meliputi testosteron, dihidrotestosteron dan androstenedi-
on. Testosteron jumlahnya lebih banyak dari yang lainnya
sehingga dapat dianggap sebagai hormon testis yang pen-
ting, walaupun kita akan mengetahui, banyak testosteron
yang akhimya diubah menjadi hormon dihidrotestosteron
yang lebih aktif di jaringan sasaran.
Testosteron dibentuk oleh sel.-sel interstisial Leydig,
yang terletak di celah-celah antar tubulus seminiferus dan
kira-kira merupakan 20oh massa testis dewasa, seperti
yang tampak pada Gambar 80-7. Sel-sel Leydig hampir ti-
dak ditemukan di testis pada masa kanak-kanak, sewaktu
testis hampir tidak menyekresi testosteron, tetapi hormon
tersebut terdapat dalam jumlah yang banyak pada bayi
pria yang baru lahir dan juga pada pria dewasa setelah
pubertas; pada kedua masa tersebut, testis menyekresi
sejumlah besar testosteron. Lebih lanjut lagi, ketika tu-
mor berkembang dari sel-sel interstisial Leydig, sejum-
lah besar testosteron disekresikan. Akhirnya, ketika epitel
geminatir.um testis mengalami kerusakan akibat terapi
dengan sinar-X atau oleh pemanasan yang berlebihan,
sel-sel Leydig yang tidak begitu mudah rusak, sering kali-
terus membenfuk testosteron.
Sekresi Androgen diTempol Lqin dolom Tubuh.
Istilah "androgen" berarti hormon steroid apa pun yang
memiliki efek maskulinisasi, termasuk testosteron itu
sendiri; androgen.juga mencakup hormon kelamin pria
yang dibentuk di tempat lain selain testis. Contohnya,
kelenjar adrenal menyekresi paling tidak lirna hormon
androgen yang berbeda, walaupun aktivitas maskulini-
sasi total dari semua hormon ini normalnya sangat kecil
(kurang dari 5 persen dari seluruh aktivitas pada pria cle-
wasa) sehingga pada wanita sekalipun, hormon-hormon
1 056 UNIT XIV
OH
Testosteron
Dihidrotestosteron
GAMBAR 80-8. Iesfoste ron dan di hidrotestosteron.
tersebut tidak menyebabkan sifat maskulinisasi, kecuali
menyebabkan pertumbuhan rambut pubis dan aksila.
Tetapi bila timbul tumor'adrenal dari sel-sel penghasil-
androgen adrenal, jumlah hormon androgen dapat men-
jadi sangat banyak sehingga dapat menyebabkan semua
sifat seksual sekunder pria terbentuk bahkan pada wani-
ta. Pengaruh tersebut telah dibahas sehubungan dengan
sindrom adrenogenital di Bab 7'7 .
Pada kasus yang jarang, sisa sel-sel embrionik di
ovarium dapat berkembang menjadi suatu tumor yang
menghasilkan jumlah androgen yang berlebihan pada
wanita; salah satu tumor tersebut adalah arrhenoblasto-
ma. Ovaritm yang normal juga membentuk sejumlah
kecil androgen, tetapi androgen yang dihasilkan tersebut
tidak begitu penting.
Sifot Kimiowi Androgen. Semua androgen merupa-
kan senyawa steroid, yang struktur kimiawinya diperli-
hatkan pada Gambar 80-8 Dntvk testosteron dan dihidro-
testosteron. Baik dalam testis.maupun dalam adrenal,
androgen dapat dibentuk baik dari kolesterol atau lang-
sung dari asetil koenzim A.
Melobolisme Teslosleron. Setelah disekresi oleh
testis, kira-kira 97 persen testosteron menjadi terikat
dengan albumin plasma secara longgar atau terikat lebih
kuat dengan suatu beta globulin yang disebut sex hor-
mone-binding globulin dan bersirkulasi di darah dalam
bentuk ini selama 30 menit sampai beberapa jam. Se-
lama bersirkulasi, testosteron tersebut dapat dihantarkan
ke jaringan atau dipecah meniadi produk inaktif yang
selanjutnya dieksresikan.
Banyak testosteron yang terikat ke jaringan diubah
di dalam sel jaringan menj adi dihidrotes t os teron, teruta-
ma di organ-organ target khusus seperti kelenjar prostat
pada pria dewasa dan genitalia eksterna padajanin laki-
laki. Beberapa kerja testosteron bergantung pada peru-
baha.n ini, sedangkan kerja yang lain tidak bergantung.
Fungsi intrasel testosteron akan dibahas di bab ini.
Pemecohon don Ekskresi Teslosleron. Testoste-
ron yang tidak terikat di jaringan dengan cepat diubah,
terutama oleh hati, menjadi androsteron dan dehidroepi-
androsteron dan secara serentak dikonjugasikan sebagai
glukuronida atau sulfat (terutama glukuronida). Semua-
nya diekskresikan baik ke usus melalui kanalis biliaris
hati atau ke dalam urin melalui ginjal.
Endokrinologi dan Reproduksi
Pembenlukon Eslrogen podo Prio. Selain testos-
teron, sejumlah kecil estrogen dibentuk pada pria (kira-
kira seperlima dari jumlah estrogen pada wanita yang
tidak hamil), dan jumlah estrogen yang cukup dapat di-
temukan dalam urin pria. Sumber estrogen yang pasti
pada pria masih belum jelas, tetapi diketahui hal-hal be-
rikut ini: (l) konsentrasi estrogen dalam cairan tubulus
seminiferus cukup tinggi dan kemungkinan memainkan
peranan yang penting dalam spermiogenesis. Estrogen
ini diyakini dibentuk oleh sel-sel Sertoli dengan meng-
ubah testosteron menjadi estradiol. (2) Estrogen dengan
jumlah yang lebih besar dibentuk dari testbsteron dan
androstanediol di jaringan tubuh yang lain, terutama
hati, yang mungkin mencapai 80% dari total pembentuk-
an estrogen pada pria.
Fungsi Testosteron
Pada umumnya, testosteron bertanggung jawab terhadap
berbagai sifat maskulinisasi tubuh. Bahkan selama kehi-
dupan janin, testis sudah distimulasi oleh gonadotropin
korionik (HCG) dari plasenta untuk membentuk sejum-
lah testosteron sepanjang periode perkembangan janin
dan selama 10 minggu atau lebih setelah kelahiran; ke-
mudian setelah itu, pada dasarnya tidak ada testosteron
yang dihasilkan selama masa kanak-kanak sampai si anak
kira-kira berusia 10 sampai 13 tahun. Kemudian produksi
testosteron meningkat dengan cepat akibat rangsangan
hormon-hormon gonadotropin hipofisis anterior pada
awal puberlas dan berlangsung sepanjang masa kehidup-
an seperti yang diperlihatkan pada Gambar 80-9, yang
menurun dengan cepat di atas usia 50 tahun menjadi 20
sampai 50 persen dari nilai puncak pada usia 80 tahun.
Fungsi Testosteron
Selama Perkembangan Janin
Testosteron mulai dibentuk oleh testis.janin laki-laki se-
kitar minggu ke-7 masa embrional. Bahkan, salah satu
perbedaan fungsional utama antara kromosom seks pria
dan wanita adalah bahwa kromosom pria menyebabkan
tonjolan genitalia baru yang berkembang menyekresi
testosteron, sedangkan kromosom wanita menyebab-
kan tonjolan tersebut menyekresi esfogen. Penyuntikan
sejumlah besar hormon kelamin pria pada hewan yang
hamil menyebabkan perkembangan organ-organ seksual
jantan walaupun janin yang dikandungnya betina. Selain
itu, pengangkatan testis pada janin pria yang masih muda
akan menyebabkan perkembangan organ seks wanita.
Jadi, testosteron yang pertama kali disekresi oleh ton-
jolan genitalia dan kemudian oleh testis janin bertang-
gung jawab terhadap perkembangan karakteristik tubuh
pria, meliputi pembentukan penis dan skrotum dan bukan
pembentukan klitoris dan vagina. Testosteron tersebut ju-
ga menyebabkan pembentukan kelenjar prostat, vesiku-
la seminalis, dan duktus genitalia pria, sementara pada
waktu yang sama terjadi penekanan pembentukan organ
genitalia wanita.
 BAB 80 Fungsi Reproduksidan Hormonal Pria (dan Fungsi Kelenjar pinea| 1057

Fetus Neonatus Pubertas Dewasa Usia tua

J
=(!
o
100
g
gE 5,0
G
E
G
:s
6-
G€
'G
a9)
o z'7
\ c,
GAMBAR 80-9. Berbagai tahap-
an fungsi seksual pria yang ter-
6 ^- tr6
t1 50 .2
o
cermin oleh kadar testosteron
o
o {}
plasma rata-rata (garis abu-
abu) dan produksi sperma (ga-
ris hitam) pada berbagai usia.
F
th
CJ

a
fr
I t\
1L
T\
'9
6t
'E ft o
o.

(Dimodifikasi dari Griffin JF,

I
Wilson JD: The testis. ln: Bondy
PK, Rosenberg LE [eds]: Meta- Ke-1 Ke-2 Ke-34
Trimester
10 17 40 60 80
bolic Control and Disease, gth I Tahun
ed. Philadelphia: WB Saunders kehamilan .Lahrr
l- -
Co, 1980.)

Pengoruh Testosleron yong Menyebobkon Penu-
runon Testis. Testis biasanya turun ke dalam skrotum se-
larna 2 sampai 3 bulan terakhir masa kehamilan, ketika
testis menyekresi sejumlah testosteron yang cukup. Bila
janin pria lahir disertai testis yang tidak turun tetapi testis-
nya normal, penyuntikan testosteron dapat menyebabkan
testis turun dengan car a y ang lazim bila kanal is in guinalis
cukup besar untuk dilalui testis.
Pemberian hormon gonadotropin, yang merangsang
sel-sel Leydig testis anak yang baru lahir untuk meng-
hasilkan testosteron, dapat juga menyebabkan penurunan
testis. Jadi, rangsangan untuk turunnya testis adalah tes-
tosteron, yang kembali menandakan bahwa testosteron
merupakan hormon yang penting untuk perkembangan
seksual pria-selama masa kehidupan janin.
Pengaruh Testosteron pada
Perkembangan Sifat Kelamin
Primer dan Sekunder Orang Dewasa
Setelah pubertas, peningkatan sekresi testosteron menye-
babkan penis, skrotum, dan testis membesar kira-kira
dblapan kali lipat sebelum mencapai usia 20 tahun. Se-
lain itu, testosteron menyebabkan "sifat kelamin sekun-
der" pria berkembang, dimulai saat pubertas dan berakhir
pada maturitas. Sifat seksual sekunder ini, selain organ
seksual itu sendiri, membedakan pria dari wanita sebagai
berikut.
Pengoruh podo Dislribusi Rombut Tubuh. Tes-
tosteron menimbulkan pertumbuhan rambut (l) di atas
pubis, (2) ke atas di sepanjang linea alba kadang-kadang
sampai ke umbilikus dan di atasnya, (3) pada wajah, (4)
biasanya pada dada, dan (5) kurang sering pada bagian
tubuh yang lain; seperti punggung. Testosteron juga me-
nyebabkan pertumbuhan rambut yang berlebih di bagian
tubuh lainnya.
Ke botq ko n. Testosteron mengurangi perlumbuhan ram-
but di bagian atas kepala; seorang pria yang tidak memi-
liki testis yang berfungsi, tidak akan menjadi botak. Akan
tetapi, banyak pria jantan tidak menjadi botak, karena
kebotakan merupakan akibat dari dua faktor: pertama,
latar belakang genetik untuk mengalami kebotakan dan
kedua, superimposisi dari latar belakang genetik ini, yaitu
banyaknya hormon androgen. Wanita yang memiliki latar
belakang yang sesuai dan yang menderita tumor androge-
nik dalam jangka waktu lama dapat menjadi botak dengan
cara yang sama seperti yang terjadi pada pria.
Pengoruh pqdo Suoro. Testosteron yang disekresi oleh
testis atau disuntikkan ke dalam tubuh akan menimbulkan
hipertrofi mukosa laring dan pembesaran laring. pengaruh
terhadap suara pada awalnya secara relatif menjadi tidak
sinkron, "suara serak", namun secara berlahap berubah
menjadi suara orang dewasa maskulin yang khas.
Teslosieron Meningkotkon Ketebolon Kulil, don
Dopot Memicu Perlumbuhon Akne. Testosteron
meningkatkan ketebalan kulit di seluruh tubuh dan me-
ningkatkan kekasaran jaringan subkutan. Testosteron juga
meningkatkan kecepatan sekresi beberapa atau mungkin
semua kelenjar sebasea tubuh. Yang paling penting adalah
kelebihan sekresi oleh kelenjar sebasea wajah, karena hal
tersebut dapat menyebabkan akne. Oleh karena itu, akne
merupakan salah satu gambaran yang umum dari remaja
pria ketika tubuh pertama kali mengenali peningkatan
sekresi testosteron. Setelah beberapa tahun sekresi testos-
teron, kulit normalnya beradaptasi terhadap testosteron
sedemikian rupa sehingga memungkinkan kulit tersebut
mengatasi akne.
Testosleron Meningkotkon Pembenlukqn pro-
lein don Perkembongon Otot. Salah satu karakteris-
tik pria yang terpenting adalah peningkatan perkembang-
 1 058 U NIT XMndokrinologi dan Reproduksi
an otot yang mengikuti masa pubertas, rata-rata sekitar
50 persen massa otot pria meningkat melebihi massa otot
wanita. Hal ini juga berhubungan dengan peningkatan
protein di bagian lain dari tubuh yang tidak berotot. Ba-
nyak perubahan pada kulit juga disebabkan oleh penum-
pukan protein di kulit, dan sebagian perubahan pada suara
juga disebabkan oleh fungsi anabolik protein testost€ron.
Karena pengaruh testosteron dan androgen lain yang
sangat besar pada otot tubuh, androgen sintetik diguna-
kan secara luas oleh atlet untuk meningkatkan kinerja
otot mereka. Penggunaan ini sangat membahayakan ka-
rena efek berbahaya yang panjang akibat kelebihan an-
drogen, seperti yang akan kita bicarakan di Bab 84 dalam
hubungannya dengan fisiologi olahraga. Testosteron atau
androgen sintetik kadang-kadang juga digunakan di usia
tua sebagai "hormon peremajaan" untuk meningkatkan
kekuatan dan tenaga otot, namun hasilnya masih diperta-
nyakan.
Tesiosleron Meningkoikon Molriks Tulong don
Menimbulkon Retensi Kolsium. Setelah terjadinya
peningkatan sirkulasi testosteron yang sangat besar pada
sbat pubertas (atau setelah penyuntikan testosteron yang
lama), tulang menjadi lebih tebal dan mengendapkan se-
jumlah besar garam kalsium tambahan. Jadi, testosteron
meningkatkan jumlah total matriks tulang dan menyebab-
kan retensi kalsium. Peningkatan matriks tulang diyakini
akibat dari fungsi anabolik protein umum testosteron dan
pengendapan garam-garam kalsium sebagai respons ter-
hadap peningkatan protein.
Testosteron memberikan pengaruh khusus pada pang-
gul yang menyebabkan (l) penyempitan pintu atas pang-
gul, (2) membuat panggul lebih panjang, (3) menyebab-
kan panggul berbentuk terowongan dan bukan berbentuk
ovoid yang lebar seperti panggul wanita, dan (4) sangat
meningkatkan kekuatan seluruh panggul sebagai pena-
han beban. Bila tidak terdapat testosteron, panggul pria
berkembang menjadi panggul yang menyerupai panggul
wanita.
Karena kemampuan testosteron untuk meningkatkan
ukuran dan kekuatan tulang, testosteron sering digunakan
oleh orang tua untuk mengobati osteoporosis.
Bila sejumlah besar testosteron (atau androgen lain-
nya) disekresi secara abnormal pada anak yang masih ber-
kembang, kecepatan pertumbuhan tulang meningkat de-
ngan tajam, sehingga menyebabkan pertumbuhan tinggi
total tubuh dengan cepat. Akan tetapi, testosteron juga
menyebabkan penyatuan epifisis tulang dengan batang tu-
lang pada usia muda. Oleh karena itu, meskipun pertum-
6uhan tulang menjadi cepat, penyatuan dini epifisis ini
mencegah orang tersebut tumbuh setinggi yang ia marnpu
tumbuh bila testosteron tidak disekresi sama sekali. Bah-
kan pada pria normal, tinggi badan akhir pada orang de-
wasa sedikit berkurang daripada tinggi badan pria yang
dikastrasi sebelum pubertas.
Testosieron Meningkotkon Metobolisme Bqsol.
Penyuntikan testosteron dalamjumlah besar dapat mening-
katkan kecepatan metabolisme basal sampai l5 persen,
Selain itu, jumlah testosteron yang biasa disekresikan
oleh testis selama masa remaja dan dewasa awal bah-
kan akan meningkatkan kecepatan metabolisme sekitar 5
sampai i 0 persen di atas nilai yang didapat bila testis tidak
aktif. Peningkatan kecepatan metabolisme tersebut mung-
kin disebabkan'oleh pengaruh tidak langsung testosteron
terhadap anabolisme protein, peningkatan kuantitas pro-
tein-terutamz sn2im-rnsningkatkan aktivitas semua sel.
Pengoruh pqdo Sel Doroh Meroh. Ketika testoste-
ron dalam jumlah normal disuntikkan pada orang dewasa
yang dikastrasi, jumlah sel-sel darah merah per milimeter
kubik meningkat 15 sampai 20 persen. Selain itu, rara-rata
pria memiliki 700.000 sel-sel darah merah per milimeter
kubik lebih banyak daripada rata-rata wanita. Perbedaan
ini sebagian mungkin disebabkan oleh peningkatan ke-
cepatan metabolisme yang terjadi setelah pemberian tes-
tosteron dan bukan efek langsung testosteron terhadap
pembentukan sel-sel darah merah.
Pengoruh podo Elektrolit don Keseimbongon
Coiron. Seperti yang telah ditekankan diBab 77,banyak
hormon steroid dapat meningkatkan reabsorpsi natrium di
tubulus distal ginjal. Testosteron juga memiliki pengaruh
tersebut tetapi hanya sedikit bila dibandingkan dengan
pengaruh mineralokortikoid adrenal. Meskipun demikian,
setelah pubertas, darah dan volume cairan ekstrasel pada
pria meningkat dalam hubungannya dengan berat badan
sebesar 5 sampai l0 persen.
Mekanisme lntrasel Dasar
dari Kerja Testosteron
Sebagian besar pengaruh testosteron pada dasarnya diha-
silkan dari peningkatan kecepatan pembentukan protein
di sel sasaran. Hal ini telah dipelajari secara mendalam
di kelenjar prostat, salah satu organ yang paling dipe-
ngaruhi oleh testosteron. Dalam kelenjar ini, testosteron
memasuki sel prostat dalam wpktu beberapa menit se-
telah disekresikan. Kemudian kebanyakan testosteron ini
sering kali diubah, di bawah pengaruh enzim intrasel 5-
q,-reduktase, menjadi dihidrotestosteron, dan zat ini lalu
berikatan dengan sebuah "protein reseptor" sitoplasma.
Penggabungan ini bermigrasi ke nukleus, tempat terja-
dinya pengikatan dengan suatu protein dan menginduksi
transkripsi DNA-RNA. Dalam waktu 30 menit, RNA-po-
limerase telah menjadi aktif dan konsentrasi RNA mulai
meningkat di sel prostat; keadaan ini akan diikuti oleh
penambahan yang progresifdari protein sel. Setelah bebe-
rapa hari, jumlah DNA di kelenjar prostat juga meningkat
dan bersama dengan itu juga terdapat.peningkatan jumlah
sel-sel prostat.
Testosteron merangsang pembentukan protein hampir
di semua bagian tubuh, walaupun lebih spesifik mengenai
protein dijaringan atau organ "target" yang berperan pada
perkembangan ciri seksual primer dan sekunder pria.
Beberapa studi terkini menunjukkan bahwa testoste-
ron, seperti hormon steroid yang lain, dapat juga rne-
 BAB 80 Fungsi Reproduksi dan Hormonal Pria (dan Fungsi Kelenjar pineal)
GAMBAR 80-1O. Pengaturan umpan batik aksis hipotalamus-
hipofisislestis pada pria. Efek perangsangan diperlihatkan de-
ngan tanda @ dan efek inhibisi umpan balik negatif diperlihatkan
deqgan O. GnRH, gonadotropin-releasing hormone; LH, luteini-
zing hormone; FSH, follicle-stimutating hormone.
nimbulkan pengaruh non genomik yang cepat yang tidak
membutuhkan sintesis protein baru. Akan tetapi, peran
fisiologis dari kerja non genomik testosteron ini masih
harus ditentukan,
Pengaturan Fungsi Seksual Pria
Melalui Hormon dari Hipotalamus
dan Kelenjar Hipofisis Anterior
Bagian utama dari pengaturan fungsi seksual baik pada
pria maupun wanita dimulai dengan sekresi gondotropin-
releasing hormone (GnRH) oleh hipotalamus (lihat Gam-
bar 80-10). Hormon ini selanjutnya merangsang kelenjar
hipofisis anterior untuk menyekresikan dua hormon lain
1059
yang disebut hormon-hormon gonadotropin; (I) tuteini-
zing hormone (LH) dan (2) hormon perangsang-folikel
(FSH). Selanjutnya. LH merupakan rangsangan utama
untuk sekresi testosteron oleh testis, dan FSH terutama
merangsang spermatogenesis.
GnRH dan Pengaruhnya dalam
Meningkatkan Sekresi LH dan FSH
GnRH merupakan suatu peptida dengan l0 asam amino
yang disekresikan oleh neuron yang badan selnya terletak
di nukleus arkuata hipotalamus. Bagian ujung dari neu-
ron ini berakhir terutama di eminensia mediana hipotala-
mus, tempat neuron-neuron tersebut melepaskan GnRH
ke dalam sistem pembuluh porla hipotalamus-hipofisis.
GnRH kemudian diangkut ke kelenjar hipofisis anterior
dalam darah porta hipofisis dan merangsang pelepasan
duajenis gonadotropin, LH dan FSH.
GnRH disekresikan secara intermiten selama bebera-
pa menit setiap 1 sampai 3 jam. Intensitas perangsangan
hormon ini ditentukan dalam dua cara: (l) oleh frekuensi
siklus sekresi tersebut dan (2) oleh jurnlah GnRH yang
dilepaskan pada setiap siklus.
Sekresi LH oleh kelenjar hipofisis anrerior juga rne-
rupakan suatu siklus, yaitu sekresi LH hampir selalu
mengikuti pelepasan berlahap dari GnRH. Sebaliknya,
peningkatan dan penurunan sekresi FSH hanya sedikit
mengikuti setiap fluktuasi sekresi GnRH; bahkan, sekresi
FSH berubah lebih larnbat setelah beberapa jam sebagai
respons terhadap perubahan jangka panjang dari GnRH.
Karena hubungan antara sekresi GnRH dan sekresi LH
yang jauh lebih dekat, GnRH juga dikenal secara luas se-
bagai hormon pelepas-LH/ LH-releasing hor.mone.
Hormon Gonadotropin: LH dan FSH
Kedua hormon gonadotropin, LH dan FSH, disekresikan
oleh sel yang sama, yang disebut sel gonaclotrop, di ke-
lenjar hipofisis anteqior. Bila tidak ada sekresi GnRH dari
hipotalamus, gonadotrop di kelenjar hipoflsis hampir ti-
dak menyekresi LH atau FSH.
LH dan FSH merupakan glikoprotein. LH dan FSH
mengeluarkan pengaruhnya padajaringan target di dalam
testis terutama melalui aktivasi sistem second messenger
siklik adenosin monofosfat, yang selanjutnya akan meng-
aktifkan sistem enzim khusus di sel-sel target berikut-
nya.
Testosleron-Pengoluron produksi Testosteron
oleh LH. Testosterondisekresikan oleh sel-sel interstisial
Leydig di testis, namun hanya ter.jadi bila sel-sel intersti-
sial Leydig dirangsang oleh LH dari kelenjar hipofisis an-
terior. Lebih lanjut, jumlah testosteron yang disekresikan
meningkat sebanding dengan jumlah LH yang tersedia.
Sel-sel Leydig yang matang biasanya ditemukan da-
lam testis seorang anak selama beberapa minggu setelah
kelahiran, namun kemudian menghilang sampai berusia
kira-kira l0 tahun. Akan tetapi, penyuntikan LH murni
ke seorang anak dengan usia berapa pun atau sekresi LH
pada masa pubeftas akan menyebabkan sel-sel interstisial
1060 UNIT XMndokrinologi dan Reproduksi
testis yang menyerupai fibroblas berevolusi menjadi sel
interstisial Leydig yang fungsional.
lnhibisi Sekresi LH don FSH Kelenjor Hipofisis
Anlerior oleh Teslosteron-Pengoturon Umpon
Bolik Negotif Sekresi Teslosteron. Testosteron yang
disekresikan oleh testis sebagai respons terhadap LH
mempunyai efek timbal balik dalam menghambat sekre-
si LH (lihat Gambar 80-10). Sebagian besar inhibisi ini
dihasilkan dari efek langsung testosteron terhadap hipo-
talamus untuk menurunkan sekresi GnRH. Keadaan ini
selanjutnya menyebabkan penurunan sekresi LH dan FSH
oleh hipoflsis anterior, dan penurunan LH akan mengu-
rangi sekresi testosteron oleh testis. Jadi, bilamana sekre-
si testosteron menjadi terlalu banyak, efek umpan balik
negatif otomatis yang beroperasi melalui hipotalamus
dan kelenjar hipofisis ini, akan mengurangi sekresi tes-
tosteron kembali ke tingkat yang diharapkan, Sebaliknya,
terlalu sedikit testosteron akan menyebabkan hipotalamus
menyekresikan sejumlah besar GnRH, disertai dengan pe-
ningkatan sekesi LH dan FSH oleh hipofisis anterior dan
berakibat peningkatan sekresi testosteron testis.
Pengaturan Spermatogenesis
oleh FSH dan Testosteron
FSH berikatan dengan reseptor-reseptor FSH spesifik
yang melekat pada sel-sel Sertoli di dalam tubulus semi-
niferus. Pengikatan ini mengakibatkan sel-sel tumbuh dan
menyekresikan berbagai rrnsur spermatogenik. Secara
bersamaan, testosteron (dan dihidrotestosteron) yang ber-
difusi ke dalam tubulus seminiferus dari sel-sel Leydig
di dalam ruang interstisial, juga mempunyai efek tropik
yang kuat terhadap spematogenesis. Jadi, untuk memulai
spermatogenesis, dibutuhkan FSH m aupun testosteron.
Kontrol Umpon Bolik Negotif Aktivitos Tubulus
Seminiferus-Peron Hormon Inhibin. Ketika tubu-
lus seminiferus gagal menghasilkan sperrna, sekibsi FSH
oleh kelenjar hipofisis anterior meningkat dengan nyata.
Sebaliknya, bila -spermatogenesis berjalan terlalu cepat,
sekresi FSH hipofisis akan berkurang. Penyebab efek
umpan balik negatif ini pada hipofisis anterior diyakini
berupa suatu jenis hormon lain yang disekresi oleh sel-
sel Sertoli, yaitu inhibin (lihat Gambar 80-10). Hormon
ini mempunyai efek langsung yang kuat terhadap kelen-
jar hipofisis anterior dalam menghambat sekresi FSH
dan mungkin berefek kecil terhadap hipotalamus dalam
menghambat sekesi GnRH.
Inhibin merupakan suatu glikoprotein, sama seperti
LH dan FSH, dan mempunyai berat molekul antara 10.000
dan 30.000. Inhibin telah diisolasi dari sel-sel Sertoli yang
dibiakkan. Efek penghambatan umpan balik inhibin yang
kuat terhadap kelenjar hipofisis anterior merupakan sua-
tu mekanisme umpan balik negatif yang penting untuk
mengatur spermatogenesis, yang bekerja secara bersama-
sama dan sejalan dengan mekanisme umpan balik negatif
yang mengatur sekresi testosteron.
Faktor-Faktor Psikis yang
Memengaruhi Sekresi Gonadotropin
dan Aktivitas Seksual
Banyak faktor psikis, terutama rangsangan yang berasal
dari sistem limbik otak ke dalam hipotalamus, dapat me-
mengaruhi kecepatan sekresi GnRH oleh hipotalamus dan
oleh karena itu, dapat juga memengaruhi sebagian besar
aspek-aspek seksual dan fungsi reproduksi baik pada pria
maupun wanita. Contohnya, mengangkut seekor sapi jan-
tan dalam satu truk yang sempit dikatakan dapat meng-
hambat fertilitas sapi-dan tidak jauh berbeda dengan
manusia pria.
Human Chorionic Gonadotropin
yang Disekresi oleh Plasenta Selama
Kehamilan Merangsang Sekresi
Testosteron oleh Testis Fetus
Selama kehamilan, hormon human chorionic gonadotro-
pin (hCG) disekresikan oleh plasenta, dan bersirkulasi
pada ibu dan fetus. Hormon ini mempunyai pengaruh
yang hampir sama terhadap organ-organ kelamin seperti
halnya dengan LH.
Selama kehamilan, bila fetus berkelamin pria, hCG
dari plasenta akan menyebabkan testis fetus menyekresi-
kan testosteron. Testosteron ini sangat diperlukan untuk
memacu pembentukan organ kelamin pria, seperti yang
telah dijelaskan sebelumnya. I(ta akan membahas hCG
dan fungsinya selama kehamilan secara lebih mendalam
di Bab 82.
Pubertas dan Pengaturan
Awal Timbulnya
Awal mula timbulnya pubertas telah menjadi misteri se-
jak lama. Akan tetapi,
sudah jelas bahwa selama masa
kanak-kanak hipotalamus tidak menyekresikan GnRH
dalam jumlahyang bermakna. Salah satu alasan untuk hal
tersebut adalah bahwa selama masa kanak-kanak, sekresi
hormon steroid seks yang terkecil sudah mempunyai efek
penghambat yang kuat terhadap sekresi GnRH oleh hipo-
talamus. Namun, oleh sebab yang tidak diketahui, pada
saat pubertas, sekresi GnRH hipotalamus mampu mela-
wan inhibisi yang timbul pada masa kanak-kanak, dan
masa seksual dewasa pun dimulai.
Kehidupon Seksuol Prio Dewoso don Klimokle-
- rium Prio. Setelah pubertas, hormon gonadotropin diha-
silkan oleh kelenjar hipofisis pria selama sisa kehidupan,
dan paling tidak beberapa spermatogenesis biasanya te-
rus terjadi sampai a.jal tiba. Akan tetapi, kebanyakan pria
mulai menunjukkan penurunan fungsi seksual dengan
lambat pada akhir usia 40-an atau 50-an, dan suatu pe-
nelitian menunjukkan bahwa usia rata-rata berakhirnya
hubungan seksual adalah 68 tahun, walaupun terdapat
variasi yang sangat besar. Penurunan fungsi seksual ini
berhubungan dengan berkuran9ny a sekresi testosteron,
seperti yang terlihat pada Gambar 80-9. Penurunan
fungsi seksual pada pria disebut klimakterium pria. Ka-
 BAB 80 Fungsi Reproduksi dan Hormonal Pria (dan Fungsi Kelenjar pineal) 1061

dang-kadang, klimakterium pada pria berhubungan de-

ngan gejala rasa kepanasan, seperti tercekik, dan gang-
guan psikis yang serupa dengan gejala menopause yang
terjadi pada wanita. Gejala-gejala ini dapat dihilangkan
dengan pemberian testosteron, androgen sintetik, atau
bahkan estrogen yang digunakan unruk mengobati ge.ja-
la-gejala menopause pada wanita.

Kelainan Fungsi Seksual pria

Kelenjar Prostat dan Kelainannya
Kelenjar prostat secara relatif tetap kecil sepanjang
masa kanak-kanak dan mulai tumbuh pada masa puber-
tas akibat rangsangan testosteron. Kelenjar ini mencapai
ukuran hampir tetap pada usia 20 tahun dan tetap clalam
ukuran ini sampai berusia kira-kira 50 tahun. pada wak-
tu tersebut, beberapa pria kelenjarnya mulai berinvolusi,
bersamaan dengan pengurangan pembentukan testoste-
ron oleh testis.
Fibroadenoma prostatjinak sering terbentuk di pros-
tat pada banyak pria yang sudah tua dan dapat menye-
babkan penyumbatan urin. Hipertrofi tersebut tidak
disebabkaq oleh testosteron namun disebabkan oleh
pertumbuhan abnormaljaringan prostat itu sendiri yang
berlebihan.
Kanker kelenjar prostat merupakan masalah lain
dan sering menjadi penyebab kematian yang umum, dan
bertanggang jawab atas 2 sampai 3 persen dari seluruh
kematian pria. Begitu kanker kelenjar prostat terjadi,
sel-sel karsinogen biasanya dirangsang untuk tumbuh
lebih cepat lagi oleh testosteron dan dihambat dengan
pengangkatan testis, sehingga testosteron tidak dapat
dibentuk. Kanker prostat biasanya dapat dihambat de-
ngan pemberian estrogen, Bahkan beberapa pasien yang
mengalami kanker prostat yang telah bermetastasis ke
hampir semua tulang tubuh berhasil diobati dengan suk-
ses selama beberapa bulan sampai beberapa tahun de-
ngan pengangkatan testis, dengan terapi estrogen, atau
keduanya; setelah pengobatan ini, ukuran metastasis bia-
sanya berkurang dan tulang pulih sebagian. pengobatan
ini tidak benar-benar menghentikan kanker tetapi dapat
memperlambat peftumbuhannya dan sering kali sangat
mengurangi rasa nyeri pada tulang.
Hipogonadisme pada pria
Saat testis fetus pria tidak berfungsi, yaitu selama masa
janin, tidak akan ada karakteristik kelamin pria yang
akan berkembang. Bahkan, organ-organ wanitalah yang
akan terbentuk. Alasan untuk keadaan ini adalah bahwa
karakteristik genetik dasar dari janin, baik pria maupun
wanita, adalah pembentukan organ kelamin wanita bila
tidak terdapat hormon-hormon kelamin. Tetapi dengan
adanya testosteron, pembentukan organ kelamin wantta
akan ditekan, dan organ-organ pria dirangsang.
Bila seorang anak laki-laki kehilangan testisnya se-
belum pubertas terjadi suatu keadaan eunuchism, yang
menyebabkan si anak tetap rnemiliki ciri organ seksual
infantil dan ciri seksual infantil lainnya sepanjang ke-
hidupannya. Tinggi badannya pada saat dewasa sedikit
lebih besar daripada pria normal, walaupun tulang-tu-
langnya lebih kecil, otot-ototnya lebih lemah daripada
pria irormal. Suaranya seperti suara anak-anak, tldak
GAMBAR 80-11. Sindrom adiposogenitat pada pria dewasa.
Perhatikan obesitas dan organ kelamin yang mirip dengan anak-
anak. (Sumbangan Dr. Leonard Posey.)
terjadi kerontokan rambut kepala, dan tidak terjadi pe_
nyebaran pertumbuhan rambut normal pada rvajah dan
tempat lain.
Bila pria dikastrasi setelah pubertas, beberapa ciri
seksual sekunder kembali ke ciri seksual yang terdapat
pada anak-anak, dan sifat maskulin lainnya masih tetap
terdapat. Organ-organ seksual sedikit berkurang ukuran-
nya tetapi tidak kembali pada ukuran pada masa kanak_
kanak, dan kualitas suara basnya sedikit berkurang. Se_
baliknya, terjadi kehilangan peftumbuhan rambut yang
menandakan maskulinisasi, kehilangan tulang maskulin
yang tebal, dan kehilangan otot pria sejati.
Pada pria dewasa yang dikastrasi, gairah seksual
juga turun tetapi tidak hilang sama sekali, jika aktivitas
seksual telah dilakukan sebelumnya. Ereksi masih dapat
terjadi seperti sebelumnya, walaupun sedikit lebih sukar,
tetapi sangatjarang terjadi ejakulasi, secara primer ka_
rena organ yang membentuk semen berdegenerasi, dan
hilangnya garrah psikis yang didorong oleh testosteron.
Beberapa kasus hipogonadisme disebabkan oleh ke_
tidakmarnpuan genetik hipotalamus untuk menyekresi
GnRH dalam jumlah yang normal. Hal ini sering ter.jadi
bersamaan dengan suatu kelainan yang terjadi di pusat
makan hipotalamus, yang menyebabkan orang tersebut
makan berlebihan. Akibatnya, teriadi obesitas yang se.ja_
lan derrgan etLnuchisn. Pasien dengan kondisi seperti ini
diperlihatkan pada Cambar 80-l l; keadaan ini disebut
sindrom adiposogenital, sindrom Frohtich, atau etmu-
chism hipotalamtLs.
1062 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
Tumor Testis dan
Hipergonadisme pada Pria
Tumor sel interstisial Leydig jarang berkembang pada
testis, tetapi bilahal tersebutterjadi. tumortersebutterka-
dang membentuk testosteron 100 kali lebih banyak dari
jumlah normal. Bila tr"rmor seperti itu berkembang pada
masa kanak-kanak, tumor tersebut akan menyebabkan
peftumbuhan otot dan tulang yang cepat tetapi juga me-
nyebabkan penyatuan epifisis yang dini, sehingga tinggi
badan akhir dewasa sebenarnya kurang dari tinggi badan
yang akan dicapai pada keadaan lain. Tumor sel inter-
stisial juga menyebabkan perkembangan organ kelamin
pria yang berlebihan pada pria, semua otot rangka, dan
karakteristik kelamin pria lainnya. Pada pria dewasa,
tumor sel interstisial yang kecil sulit untuk didiagnosis
karena gambaran rnaskulin sudah ditemukan.
Yang lebih umum dari tumor sel-sel interstisial
Leydig adalah tumor epitel germinal. Karena sel-sel
germinal mampu berdif'erensiasi menjadi hampir setiap
tipe sel, banyak darr tumor tersebut yang mengandung
beraneka-ragam.iaringan. seperli-laringan plasenta, ram-
but, gigi, tulang, kulit. dan sebagainya, dan semuanya
ditemukan dalam massa tumor yang sama yang disebut
teratoma. Tumor ini sering kali menyekresikan sedikit
, hormon, tetapi bila sejumlah.jaringan plasenta berkem-
bang di dalam tumor, tumor tersebut dapat menyekresi
sejumlah besar hCG dengan fur.rgsi yang mirip dengan
fungsi LH. Hormon estrogenik.luga kadang-kadang di-
sekresi oleh tumor tersebut clan menyebabkan suatu kea-
daan yang disebul ginekontastia (pefiumbuhan payudara
yang berlebihan).
Kelenjar Pineal-Fungsinya
dalam Mengatur Fertilitas
Musiman pada Beberapa
Binatang
Selama kelenjar pineal telah diketahui keberadaannya,
sejumlah besar fungsi dianggap berasal dari kelenjar ter-
sebut, meliputi (l) tempat.jirva berada, (2) memperkuat
seks, (3) mencegah infeksi, (4) memacu tidur, (5) mem-
perkuat mood, dan (6) memperpaniang umur (sebanyak
l0 sampai 25 persen). Telah diketahui dari penelitian
anatomi perbandingan bahwa kelenjar pineal merupakan
sisa bagian tubuh dari apa yang dikenal sebagai mata
ketiga yang terletakiauh di belakang kepala pada bebe-
rapa hewan tingkat rendah. Banyak ahli faal menyata-
kan bahwa kelenjar ini merupakan sisa organ yang tak
berfungsi, tetapi yang lainnya mengatakan selama berta-
hun-tahun bahwa kelenjar tersebut memainkan peranan
yang penting dalam mengatur aktivitas seksual dan re-
produksi, suatu fungsi yang dikatakan oleh ahli lainnya
tidak lebih dari imajinasi para ahli faal yang berlebihan
dengan delusi seksual.
Tetapi sekarang, setelah bertahun-tahun ter.jadi
pertentangan, para ahli seksual tersebut seolah-olah
memperoleh kemenangan mengenai hal yang mereka
pikirkan dan keleniar pineal benar-benar memainkan
peranan yang penting dalam pengaturan fungsi seksual
dan reproduksi. Pada hewan tingkat rendah yang meme-
lihara anaknya pada musim-musim teftentu dan hewan
yang keleniar pinealnya telah diangkat atau he,uvan yang
persarafannya ke arah kelenjar tersebut dipotong, perio-
de normal dari musim kawinnya hilang. Untuk hewan
ini, musim kawin sangat penting karena waktu tersebut
memungkinkannya untuk menghasilkan keturuiran pada
waktu tertentu, biasanya saat musim semi atau awal
musim panas, ketika kelangsungan hidup paling mung-
kin ter.jadi. Mekanisme dari efek ini masih belum jelas
seluruhnya, tetapi kelihatannya dapat di jabarkan sebagai
berikut.
Pertama, kelenjar pineal diatur oleh jumlah cahaya
atau "pola rvaktu" yang dilihat oleh mata setiap hari.
Misalnya, pada seekor hamster, kege I apan y angberlang-
sung lebih dari 13 .jam setiap harinya dapat mengaktivasi
kelenlar pineal, sedangkan bila kegelapan berlangsung
kurang dari jumlah waktu tersebut, keleniar pineal ti-
dak akan teraktivasi, dengan keseimbangan yang sangat
kritis antara aktivasi dan nonaktivasi. Jaras persarafan
melibatkan masuknya sinyal cahaya dari mata ke inti
suprakiasma hipotalamus dan kemudian ke kelen jar pi-
neal, yang akan mengaktivasi sekresi pineal.
Kedua, kelenjar pineal menyekresi melatonin dan
beberapa zatlain yang serupa. Baik melatonin maupun
zat lainnya masuk baik melalui jalan darah atau melalui
cairan ventrikel ketiga ke kelenjar hipofisis anterior un-
tuk ntengurangi sekresi hormon gonadotropin.
Jadi, dengan adanya sekresi kelenjar pineal, sekre-
si hormon gonadotropin ditekan pada beberapa spesies
hewan, dan gonad menjadi terinhibisi atau bahkan meng-
alami involusi sebagian. Hal ini merupakan hal yang
diperkirakan terjadi selama awal musim dingin ketika
waktu gelap memanjang. Tetapi setelah empat bulan ti-
dak berfungsi, sekresi hormon gonadotropin akan mela-
rvan efek inhibisi dari kelenjar pineal, dan gonad menja-
di lebih berfungsi kembali, yang siap untuk beraktivit'as
selama musim gugur.
Tetapi apakah kelenjar pineal memiliki fungsi seru-
pa untuk mengontrol reproduksi pada manusia? Jawab-
an pefianyaan ini masih belum diketahui. Akan tetapi,
suatu tumor sering tumbuh di daerah kelenjar pineal.
Beberapa tumor ini menyekresi hormon pineal dalam
iumlah yang berlebihan, sedangkan tumor yang lain
berasal dari jaringan di sekitarnya dan menekan kelen-
iar pineal sehingga kelenjar tersebut hancur. Kedua tipe
tumor ini sering berkaitan dengan penurunan atau pe-
ningkatan fungsi gonad. Jadi, mungkin kelenjar pineal
memang memainkan sedikit peran dalam mengatur do-
rongan seksual dan reproduksi pada manusia.
Kepustakaan
Anderson M, Baird DT. Male contraception. Endocr Rev
)?.7?5 znn)
Barry MJ, Roehrborn CG: Benign prostatic hyperplasia. BMJ
323. I 042, 200 I .
Brennan J, Capel B: One tissue, two fates: molecular genetic
events that underlie testis rersus ovary development. Nat
Rev Genet 5:509,2001.
Cajochen C, Krauchi K, Wrz-Justice A: Role of ntelatonin in the
regulation of huntan circadian rhythms and sleep. J Neuro-
endocrinol I 5 : 132, 2003.
Cheng CY Mrtrk DD: Cell jtmction dynamics in the testis: Ser-
toli-germ cell interactions and ntale contraceptive develop-
ment. Physiol Rev 82.825,2002.
 BAB 80 Fungsi Reproduksi dan Hormonal pria (dan Fungsi Ketenjar pineat)
Cooke HJ, Saunders PT: Mouse models of male infertitity. Nat
Rev Genet 3;790, 2002.
de Kretser DM: Is spermatogenic damage associatedwith Leydig
cell dysfunction? J Clin Endocrinol Metab 89:315g, 2004.
DeMarzo AM, Nelson II/G, Isaacs IlB, Epstein JI: pathological
and molecular aspects ofprostate cancer. Lancet 361:955,
2003.
Foresta C, Moro E, Ferlin A: y chromosome microdeletions and
alterations of spermatogenesis. Endocr Rev 22 ; 226, 200I.
Heinlein CA, Chang C: Androgen receptor (AR) coregulators:
an overview. Endocr Rev 23: l 75, 2002.
Jobling MA, Tyler-Smith C: The human y chromosome; an eyo_
lutionary marker comes ofage. Nat Rev Genet 4:59g,2003.
Kandeel FR, Koussa VK, Swerdloff RS: Male sexual
function
and its disorders: physiology, pathophysiologlt, clinical in-
vestigation, and treatment. Endocr Rev 22:342, 2001.
Lahn BT Pearson NM, Jegalian K; The human y chrontosome,
in the light of evolution. Nat Rev Genet 2:207, 2001.
Lanfranco { Kamischke A, Zitzmann M, Nieschlag E:
K I inefe Ite r's sy ndrome. Lanc e t 3 6 4 ; 2 7 3,
Liu PY Death AK, Handelsman DJ: Androgens and cardiovas_
cular disease. Endocr Rev 24;3 i 3, 2003.
Nelson IlG, De Marzo AM, Isaacs ll'B; prostate cancer N Engl
. J Med 349:366, 2003.
1063
Nelson PS, Montgomery B; (Jnconventional therapyfor prostate
cancer: good, bad or questionable? Nat Rev Cancer 3;845,
2003.
O'Donnell L, Robertson KM, Jones ME, Simpson ER: Estrogen
and spermatogenesis. Endocr Rev 22:289, 2001.
Plant TM, Marshall GR:
The functional signifcance of FSH in
spermatogenesis and the control ofits secretion in male pri_
mates. Endocr Rev 22:764, 2001.
Reckelhoff JF; Gender dffirences in the regulation of blood
pressure. Hypertension 3Z : I I 99, 200 l.
Rhoden EL, Morgentaler A: Risks of testosteron-replacentent
therapy and recommendations for monitoring. N Engl J Med
3s0:482, 2001.
Riggs BL, Khosla S, Melton LJ 3rd: Sex steroids and the con-
struction andconservation ofthe adult skeleton. Endocr Rev
23:279,2002.
Shabsigh R, Anastasiadis AG; Erectile dysfunction. Annu Rev
Med 54:1 53, 2003.
Simonneaux ( Ribelayga C; Generation of the melatonin endo_
2 00 4. crine message in mammals; a review of the complex regula_
tion ofmelatonin synthesis by norepinephrine, peptides, and
other pineal transmitters. Pharmacol Rev 55;j25, 2003.
$erbelum

::::i:ili: lr L:, i :,,r: l: I r.,- r:j rirl'!r.rirrl: rl!,,ilrriiirl

]
 BAB 81 Fisiologi Wanita Sebelum Kehamilan dan Hormon-Hormon Wanita 1065

duanya disekresi sebagai respons terhadap pe-

Tuba uterina Ovarium
lepasan GnRH dari hipotalamus.
3. Hormon-honnon ovarium, estrogen dan progeste-
ron, yang disekresi oleh ovarium sebagai respons
terhadap kedua hormon seks wanita dari kelenjar
hipofisis anterior.
Berbagai macam hormon ini tidak disekresikan.dalam
Serviks.i jumlah konstan sepanjang daur seksual bulanan wanita;
hormon tersebut disekresi dengan kecepatan yang sangat
Kandung
kemih berbeda selama berbagai bagian yang berbeda dari daur
Vagina tersebut. Gambar 81-3 menunjukkan perkiraan perubahan
Uretra konsentrasi dari hormon-hormon hipofisis anterior, hor-
mon FSH dan LH (dua kurva bawah), dan hormon-hor-
mon ovarium, estradiol (estrogen) dan progesteron (dua
kurva atas).
GnRH yang dikeluarkan dari hipotalamus mening-
kat dan menurun jauh lebih drastis selama siklus seksual
bulanan. GnRH disekresikan dalam waktu yang singkat
rata-rata sekali setiap 90 menit, seperti yang terjadi pada
Kavum uteri Tuba uterina
pria.

Siklus Ovarium Bulanan; Fungsi

Hormon-Hormon Gonadotropik
Tahun-tahun reproduksi normal wanita ditandai dengan
perubahan ritmis bulanan kecepatan sekresi hormon-hor-
mon wanita dan juga perubahan fisik pada ovarium serta
organ-organ seksual lainnya. Pola ritmis ini disebut sl&/as
s el<sual bul anan w anit a (atau s iklus menstruas i,walaupun

GAMBAR 8'l-1. Organ-Organ Reproduksi Wanita.
Sistem Hormon Wanita
Sistem hormon wanita, seperti pada pria, terdiri dari tiga
hierarki hormon sebagai berikut:
1. Hormon yang dikeluarkan hipotalamus, hormon
pe I ep as - gonadotr op in (G n RH) .
2. Hormon seks hipofisis anterior, hormon perang-
sang folikel (FSH) dan hormon lutein (LH), ke-
kurang tepat). Durasi siklus rata-rata28hari. Pada wanita
yang normal, siklus juga dapat berlangsung singkat, se-
lama 20 hari atau sepanjang 45 hari, walaupun panjang
siklus yang abnormal kadang-kadang berkaitan dengan
penurunan kesuburan.
Terdapat dua hasil yang bermakna dari siklus seksual
wanita. Pertama, hanya satu ovum matang yang normal-
nya dikeluarkan dari ovarium setiap bulan, sehingga
normalnya hanya ada satu janin yang dapat mulai tum-
buh pada satu waktu. Kedua, endometrium uterus diper-
siapkan terlebih dulu untuk implantasi ovum yang telah
dibuahi pada saat tertentu dalam bulan tersebut.

Perimetrium
Ampula tuba
uterina
Lipatan mukosa
tuba uterina
Endometrium Fimbria
Kavum uteri
Pembuluh GAMBAR 81-2. Struktur bagian
Miometrium darah ovarika dalam uterus, ovarium, dan tuba
Ligamentum uterina. (Digambar ulang dari
sakro-uterinum Guyton AC: Physiology of the
Kanalis servika Human Body, 6th ed. Philadel-
phia: Saunders College Publish-
Rugae vagina ing, 1984.)
-
1066 UNIT
Hormon-Hormon Gonadotropi k
dail Pengaruhnya pada Ovarium
Perubahan ovarium yang terjadi selama siklus seksual
bergantung seluruhnya pada hormon-hormon gonado-
tropik, FSll dan LH, yang disekresi oleh kelenjar hipofi-
sis anterior. Tidak adanya hormon-hormon tersebut mem-
buat ovarium tetap tidak aktif, yang merupakan keadaan
pada masa kanak-kanak, ketika hampir tidak ada hormon-
hormon gonadotropik hipofisis yang disekresi. Pada usia
9 sampai 12 tahun, hipofisis secara progresif mulai me-
nyekresi lebih banyak FSH dan LH, yang menyebabkan
dimulainya siklus seksual bulanan normal yang terjadi an-
tara usia 1 I dan 15 tahun. Periode perubahan ini disebut
pubertas, dan saat terjadinya siklus menstruasi pertama
disebut menarke. FSH dan LH, keduanya merupakan gli-
koprotein kecil dengan berat molekul kira-kira 30.000.
Selama setiap bulan siklus seksual wanita, terjadi ke-
naikan dan penurunan jumlah FSH dan LH, seperti diper-
lihatkan pada bagian bawah Gambar 81-3. Variasi siklus
ini menyebabkan terjadinya perubahan siklus ovarium,
y-ang akan dibicarakan di bagian berikutnya.
Baik FSH maupun LH merangsang sel target ovarium
dengan cara bergabung dengan reseptor FSH dan LH
yang sangat spesifik pada membran sel ovarium target.
Selanjutnya, reseptor yang diaktifkan akan meningkatkan
laju kecepatan sekresi dari sel-sel ini biasanya sekaligus
meningkatkan perfumbuhan dan proliferasi sel. Hampir
semua efek perangsangan ini dihasilkan dari pengaktif-
an sistem second messenger siklus adenosin monofosfat
dalam sitoplasma sel, yang menyebabkan pembentukan
e dan b erbagai fo sfo r i I as i
p r o t e in kin as d ar
kunci yang merangsang sintesis hormon seksual, seperti
yang telah dijelaskan diBab 74.
E.800
Eooo
$(! +oo
fi zoo
ul
0
s00
? tambahan di dalam beberapa folikel; folikel-folikel ini di-
€ ooo
!
-r 400
€ zoo
no 0 2 4 6 8 10121418182A22242628
Siklus seksual wanita dalam hari
GAMBAR 81-3. Perkiraan konsentrasi gonadotropin plasma dan
hormon-hormon ovarium selama siklus seksual normal wanita.
FSH, hormon perangsang folikel; LH, hormon lutein.
XIV Endokrinologi dan Reproduksi
Folikel
antral Ovum
pre antral
Folikel
primordial
Korpus luteum
berdegenerasi
Korpus luteum
GAMBAR 81-4. Tahaplahap peftumbuhan foliket dalam ovarium,
juga memperlihatkan pembentukkan korpus luteum.
Pertumbuhan Folikel-Fase
"Folikular" Siklus Ovarium
Gambar 81-4 memperlihatkan tahap-tahap progresif
pertumbuhan folikel di ovarium. Ketika seorang anak
perempuan dilahirkan, masing-masing ovum dikelilingi
oleh selapis sel-sel granulosa; ovum, dengan selubung sel
i enz im- e nz i m
granulosa tersebut disebut folikel primordial, seperli di-
perlihatkan pada gambar. Sepanjang masa kanak-kanak,
sel-sel granulosa diyakini berfungsi memberi makanan
untuk owm dan untuk menyekresi suatufaktor pengham-
bai pematangan oosit,yang membuat ovum tetap terlahan
dalam keadaan primordial, dalam fase profase pembelah.
an meiosis. Kemudian, sesudah pubertas, bila FSH dan
LH dari kelenjar hipofisis anterior mulai disekesikan
dalam jumlah yang cukup, seluruh ovarium, bersama de-
ngan folikelnya, akan mulai tumbuh.
Tahap pertama pertumbuhan folikel berupa pembesar-
an sedang dari ovum itu sendiri, yang meningkatkan dia-
meternya menjadi dua sampai tiga kali lipat. Kemudian
diikuti dengan pertumbuhan lapisan sel-sel granulosa
kenal sebagaifolikel primer.
Perkembongon Folikel Anlrol don Vesikulor. Se-
lama beberapa hari pertama setiap siklus seksual bulanan
wanita, konsentrasi FSH dan LH yang disekresi dari ke-
lenjar hipofisis anterior meningkat dari sedikit menjadi
sedang, dengan peningkatan FSH yang sedikit lebih be-
sar daripada LH dan lebih awal beberapa hari dari LH.
Hormon-hormon ini, khususnya FSH, dapat mempercepat
pertumbuhan 6 sampai l2 folikel primer setiap bulan. Efek
 BAB 81 Fisiologi Wanita Sebelum Kehamilan dan Hormon-Hormon Wanita 1067

awalnya adalah proliferasi sel-sel granulosa yang ber-
langsung cepat, menyebabkan lebih banyak lapisan pada
sel-sel tersebut. Selain itu, sel-sel berbentuk kumparan
yang dihasilkan dari interstisium ovarium berkumpul
dalam beberapa lapisan di luar sel granulosa, membentuk
massa sel kedua yang disebut tekq. Teka terbagi menjadi
dua lapisan. Di dalam teka interna, sel-selnya mempunyai
karakteristik epitelium yang mirip dengan sel-sel granu-
losa dan membentuk kemampuan untuk menyekresi hor-
mon steroid seks tambahan (estrogen dan progesteron).
Lapisan luar, teka el<sterna, berkembang menjadi kapsul
jaringan ikat yang sangat vaskular. Kapsul ini akan men-
jadi kapsul dari folikel yang sedang tumbuh.
Sesudah tahap awal pertumbuhan proliferasi, yang
berlangsung selama beberapa hari, massa sel granulosa
menyekresi cairan folikular yang mengandung estrogen
dalam konsentrasi tinggi, salah satu hormon kelamin wa-
nita yang penting (akan dibicarakan nanti). Pengumpulan
cairan ini menyebabkan munculnya antrum di dalam mas-
sa sel granulosa, seperti diperlihatkan pada Gambar 8l-4.
Pertumbuhan awal folikel primer menjadi tahap an-
tral.dirangsang oleh FSH sendiri. Kemudian peningkatan
pertumbuhan secara besar-besaran terjadi, menuju ke arah
pembentukan folikel yang lebih besar lagi yang disebut
folikel vesikular. Peningkatan pertumbuhan ini terjadi se-
bagai berikut: (1) Estrogen disekresikan ke dalam folikel
dan menyebabkan sel-sel granulosa membentuk jumlah
reseptor FSH yang semakin banyak; keadaan ini menye-
babkan suatu efek umpan balik positif karena estrogen
membuat sel-sel granulosa jauh lebih sensitif terhadap
FSH. (2) FSH dari hipofisis dan estrogen bergabung un-
tuk memacu reseptor LH sel-sel granulosa sebenarnya,
sehingga terjadi rangsangan LH sebagai tambahan terha-
duip rangsangan oleh FSH dan membentuk peningkatan
sekresi folikular yang lebih cepat. (3) Peningkatan jum-
lah eskogen dari folikel ditambah dengan peningkatan
LH dari kelenjar hipofisis anterior bersama-sama bekerja
untuk menyebabkan proliferasi sel-sel teka folikular dan
juga meningkatkan sekresi folikular.
Sekali folikel anhal mulai tumbuh, pertumbuhan fo-
likel-folikel tersebut terjadi sangat cepat. Diameter ovum
sendiri juga membesar tiga sampai empat kali lipat lagi,
menghasilkan peningkatan diameter ovum total dari awal
sampai menjadi 10 kali lipat, atau peningkatan massa
sebesar 1000 kali lipat. Ketika folikel membesar, ovum
sendiri tetap tertanam di dalam massa sel granulosa yang
bekerja pada hipotalamus untuk lebih menekan kecepatan
sekresi FSH oleh kelenjar hipofisis anterior, dengan cara
ini menghambat pertumbuhan lebih jauh folikel-folikel
yang kurang berkembang. Oleh karena itu, folikel yang
paling besar dapat melanjutkan pertumbuhannya karena
pengaruh efek-efek umpan balik positif intrinsik yang
dimilikinya, sementara semua folikel yang lain berhenti
tumbuh, dan mengalami involusi.
Proses atresia tersebut penting, karena biasanya pe-
ristiwa tersebut normalnya hanya membuat satu folikel
tumbuh sampai cukup besar untuk berovuldsi setiap bu-
lan; hal ini mencegah lebih dari satu anak yang berkem-
bang dalam setiap kehamilan. Folikel tunggal tersebut
mencapai diameter I sampai 1,5 sentimeter pada saat
ovulasi dan disebut sebagaifolikel matang.
Ovulasi
Ovulasi pada wanita yang mempunyai siklus seksual
normal 28 hari terjadi pada 14 hari sesudah menstruasi
dimulai. Tidak berapa lama sebelum owlasi, dinding luar
folikel yang menonjol akan membengkak dengan cepat,
dan daerah kecil pada bagian tengah kapsul folikular,
yang disebut stigma, akanmenonjol seperti puting. Dalam
waktu 30 menil ftepu4ian, cairan mulai mengalir dari fo-
likel melalui stigma, dan sekitar 2 menit kemudian, stigma
akan robek cukup besar, menyebabkan cairan yang lebih
kental, yang menempati bagian tengah folikel, mengalami
evaginasi keluar. Cairan kental ini membawa ovum bersa-
manya, yang dikelilingi oleh massa dari beberapa ratus sel
granulosa kecil yang disebut korona radiata.
Hormon lutein
t
$
Ef
f
Hormon steroid folikular
(progesteron)
.Enzim
proteolitik Hiperemia folikel
(Kolagenase) dan
i
sekresi prostaglandin
I
t
* Y

+\
terletak pada sebuah kutup folikel. Melemahnya dinding folikel Transudasi plasma
g\ ke datam fotiket
Honyo Sotu Folikelyong Mengolqmi Pemolong-
on Penuh Setiop Bulon, don Sisonyo Mengolomi +
Degenerasi @Pembengkakanfolikel
Airesiq. Setelah pertumbuhan selama satu minggu atau
lebih-tetapi sebelum terjadi ovulasi-salah satu dari
stisma I

folikel mulai tumbuh melebihi semua folikel yang lain; "3"

sisa 5 sarnpai I I folikel yang tumbuh berinvolusi (suatu
v
Pecahnya
proses yang disebut atresia), dan sisa folikel ini dikatakan *
,
menjadi qtretik. v
Penyebab atresia masih belum diketahui, tetapi Evaginasi
didalilkan sebagai berikut: Sejumlah besar estrogen yang
berasal dari folikel yang tumbuh paling cepat tersebut GAMBAR 81-5. Postulat mekanisme ovulasi.
1068 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
Lonjokon [H Penfing dolom Ovulqsi. LH diperlu-
kan untuk pertumbuhan akhir folikel dan ovulasi. Tanpa
hormon ini, walaupun ketika FSH tersedia dalam jumlah
besar, folikel tidak akan berkembang ke tahap ovulasi.
Sekitar 2 hari sebelum ovulasi (karena alasan yang
masih belum dimengerti seluruhnya, tetapi akan dibahas
lebih lanjut di bab ini), laju kecepatan sekresi LH oleh ke-
lenjar hipofisis anterior meningkat dengan pesat, menjadi
6 sampai l0 kali lipat dan mencapai puncaknya 16 jam
sebelum ovulasi. FSH juga meningkat kira-kira 2 sampai
3 kali lipat pada saat bersamaan, dan FSH dan LH akan
bekerja secara sinergistik untuk mengakibatkan pembeng-
kakan folikel yang berlangsung cepat selama beberapa
hari sebelum ovulasi. LH juga mempunyai efek khusus
terhadap sel granulosa dan sel teka, yang mengubah ke-
dua jenis sel tersebut terutama menjadi sel yang bersifat
menyekresikan-progesteron. Oleh karena itu, kecepatan
sekesi estrogen mulai menurun kira-kira I hari sebelum
o'vulasi, sementara sejumlah peningkatan progesteron mu-
lai disekresikan.
Pada lingkungan tempat terjadi (l) pertumbuhan fo-
likel yang berlangsung cepat, (2) berkurangnya sekresi
estrogen sesudah fase sekresi estrogen yang berlangsung
lama, dan (3) dimulainya sekresi progesteron, terjadi ovu-
lasi. Tanpa adanya lonjakan hormon LH praovulasi, ovu-
lasi tidak akan berlangsung.
Permuloon Ovulosi. Gambar 8l-5 memperlihatkan
skema permulaan ovulasi, menunjukkan peran LH dalam
jumlah besar yang disekresikan oleh kelenjar hipofisis an-
terior. LH tersebut menyebabkan sekresi hormon-hormon
steroid folikular dengan cepaI, y ang mengandung pro ges-
teron. Dalam waktu beberapajam akan berlangsung dua
peristiwa, keduanya dibutuhkan untuk ovulasi: (1) Teka
eksterna (kapsul folikel) mulai melepaskan enzim pro-
teolitik dari lisosom, dan enzim tersebut mengakibatkan
pelarutan dinding kapsul folikular dan akibatnya yaitu
melemahnya dinding, menyebabkan makin membeng-
kaknya seluruh folikel dan degenerasi stigma. (2) Secara
bersamaan juga akan terjadi pertumbuhan pembuluh da-
rah baru yang berlangsung cepat ke dalam dinding folikel,
dan pada saat yang sama, prostaglandin (hormon setempat
yang mengakibatkan vasodilatasi) akan disekresi ke dalam
jaringan folikular. Kedua efek ini akan mengakibatkan
transudasi plasma ke dalam folikel, yang berperan pada
pembengkakan folikel. Akhimya, kombinasi dari pem-
bengkakan folikel dan degenerasi stigma mengakibatkan
pecahnya folikel disertai dengan pengeluaran ovum.
Korpus Luteum-Fase
"Luteal" Siklus Ovarium
Selama beberapa jam pertama sesudah ovum dikeluarkan
dari folikel, sel-sel granulosa dan teka interna yang tersisa
berubah dengan cepat menjadi sel lutein. Diameter sel ini
membesar dua kali atau lebih dan terisi dengan inklusi
lipid yang memberi tampilan kekuningan. Proses ini dise-
but luteinisasi, dan seluruh massa dari sel bersama-sama
disebut sebagai korpus luteum, yang diperlihatkan pada
Gambar 8l-4. Suplai vaskular yang berkembang dengan
baik juga tumbuh ke dalam korpus luteum.
Sel-sel granulosa dalam korpus luteum mengembang-
kan retikulum endoplasma halus intrasel yang luas, yang
membentuk sejumlah besar hormon seks wanita proges-
teron dan estrogen (lebih banyak progesteron daripada
eshogen). Sel-sel teka terutama lebih membentuk hormon
androgen, androstenedion dan testosteron daripada hor-
mon seks wanita. Akan tetapi, sebagian besar dari hor-
mon-hormon tersebut juga akan dikonversikan oleh sel-
sel granulosa menjadi hormon-hormon wanita.
Pada wanita normal, diameter korpus luteum tumbuh
menjadi kira-kira 1,5 sentimeter. Tahap perkembangan
ini dicapai dalam waktu 7 sampai 8 hari setelah ovulasi.
Kemudian korpus luteum mulai berinvolusi dan akhirnya
kehilangan fungsi sekresijuga warna kekuningannya, dan
sifat lipidnya dalam waktu kira-kira 12hari setelah ovu-
lasi, menjadi korpus albikans; selama beberapa minggu,
korpus albikans akan digantikan oleh jaringan ikat dan
dalam hitungan bulan akan diserap.
Fungsi lufeinisosi [H. Perubahan sel-sel granulosa
dan sel teka menjadi sel lutein sangat bergantung pada
LH yang disekresikan oleh kelenjar hipofisis anterior.
Pada kenyataannya, fungsi inilah yang menyebabkan
LH mendapat julukan "luteinisasi," untuk "kekuning-
an." Luteinisasi juga bergantung pada pengeluaran o\um
dari folikel. Sebuah hormon setempat yang masih belum
diselidiki pada cairan folikel, yang disebut faktor peng-
hambat-luteinrsasl', kelihatannya berfungsi menahan pro-
ses luteinisasi sampai sesudah ovulasi.
Sekresi Korpus Luteum: Fungsi Tombohon dori
[H. Korpus luteum adalah organ yang sangat seketorik,
yang menyekresi sejumlah besar progesteron dan estrogen.
Sekali LH (terutama yang disekresi selama kebutuhan ovu-
lasi) bekerja pada sel granulosa dan sel teka untuk menim-
bulkan luteinisasi, maka sel-sel lutein yang baru terbentuk
kelihatannya diprogram untuk meneruskan tahapan yang
sudah diatur yaitu (1) proliferasi, (2) pembesaran, dan (3)
sekresi, diikuti dengan (4) degenerasi. Semua itu terjadi
dalam waktu 12hari. Kita akan melihat pada pembahasan
mengenai kehamilan di Bab 82 bahwa ada hormon lain
dengan sifat yang persis sama dengan LH, yaitu gonado-
tropin korionik, yangdisekesi oleh plasenta, dapat bekerja
pada korpus luteum untuk memperpanjang kelangsung-
an hidupnya-biasanya dipertahankan untuk sekurang-
kurangnya 2 sampai 4 bulan pettama kehamilan.
lnvolusi Korpus luieum dqn Timbulnyo Siklus
Ovorium Berikutnyo. Estrogen, khususnya, dan pro-
gesteron, dalam jumlah lebih sedikit, yang disekresi oleh
korpus luteum selama tahap luteal dari siklus ovarium,
mempunyai efek umpan balik yang kuat terhadap kelen-
jar hipofisis anterior untuk mempertatiankan kecepatan
sekresi FSH maupun LH yang rendah.
Selain itu, sel lutein juga menyekresi sejumlah kecil
hormon inhibin, yang sama seperti inhibin yang disekresi
 BAB 81 Fisiotogi wanita sebelum Kehamilan dan Hormon-Hormon wanita 1069

oleh sel Sertoli dari testis pria. Hormon ini mengham-

bat sekresi kelenjar hipofisis anterior, khususnya sekresi
FSH. Konsentrasi FSH dan LH dalam darah yang rendah
terjadi, dan hilangnya hormon ini akhirnya menyebabkan
korpus luteum berdegenerasi secara menyeluruh, suatu
proses yang disebut involusi korpus luteum.
Involusi akhir biasanya terjadi pada hampir tepat 12
hari dari masa hidup korpus luteum, sekitar hari ke-26
dari siklus seksual wanita normal, 2 hari sebelum mens- B-Estradiol
truasi dimulai. Pada saat ini, penghentian tiba-tiba sekresi
!
estrogen, progesteron, dan inhibin dari korpus luteum
akan menghilangkan umpan balik halangan dari kelenjar I
hipofi sis anterior, memungkinkan kelenj ar meningkatkan
I
sekresi FSH dan LH kembali. FSH dan LH akan merang- f o
sang pertumbuhan folikel baru, memulai siklus ovarium
il
yang baru. Terhentinya sekresi progesteron dan estro- c-cH3
gen secara sementara pada waktu ini akan menyebabkan
menstruasi oleh uterus, seperti yang akan dijelaskan ke-
mudian.

Ringkasan
Kira-kira setiap 28 hari, hormon gonadotropik dari kelen- Progesteron
jar hipofisis anterior menyebabkan sekitar 8 sampai 12 GAMBAR 81-6. Rumus kimia hormon-hormon utama wanita.
folikel yang baru mulai tumbuh di dalam ovarium. Satu
dari folikel ini akhirnya menjadi "matang" dan berovulasi
pada hari ke-14 siklus seksual. Selama pertumbuhan foli-
kel akan disekresi banyak estrogen.
sangat besar juga disekresi oleh plasenta, seperti yang
Sesudah ovulasi, sel-sel sekretorik pada folikel ber-
akan dibicarakan di Bab 82.
ovulasi berkembang menjadi korpus luteum yang menye-
Hanya tiga estrogen yangada dalam jumlah bermakna
kresi sejumlah besar hormon wanita utama, progesteron
di dalam plasma wanita: B-estradiol, estron, dan estriol,
dan estrogen. Setelah 2 minggu kemudian, korpus luteum
rumusnya dapat dilihat pada Gambar 8l-6. Eshogen uta-
akan berdegenerasi, sedangkan hormon ovarium yaitu es-
mayangdisekresi oleh ovarium adalah B-estradiol. Estron
trogen dan progesteron akan sangat berkurangjumlahnya
juga disekresi dalam jumlah kecil, tetapi sebagian besar
dan akan terjadi menstruasi. Keadaan ini diikuti dengan
estron dibentuk di jaringan perifer dari androgen yang
siklus ovarium yang baru.
disekesi oleh korteks ginjal dan oleh sel teka ovarium.
Estriol adalah estrogen yang lemah; merupakan produk
Fungsi Hormon-Hormon oksidasi yang berasal baik dari estradiol maupun estron,
dengan pengubahan yang terjadi terutama di dalam hati.
Ovarium-Estradiol Potensi estrogenik B-estradiol adalah 12 kali lebih
dan Progesteron besar daripada estron dan 80 kali lebih besar daripada
estriol. Dengan mengingat potensi relatif ini, seseorang
Kedua jenis hormon kelamin ovarium adalah estrogen
dapat melihat efek total estrogenik dari B-estradiol bia-
dan progestin Sejauh ini yang paling penting dari estro-
sanya beberapa kali lipat dari kedua hormon yang lain.
gen adalah hormon estradiol dan yang paling penting dari
Oleh karena itulah, B-estradiol dianggap sebagai estrogen
progestin adalah progesteron. Estrogen terutama mening-
utama, walaupun efek estrogenik dari estron juga tidak
katkan proliferasi dan pertumbuhan sel-sel khusus di da-
dapat diabaikan.
lam tubuh yang berperan dalam perkembangan sebagian
besar karakteristik ketamin sekupder wanita. progestin
Progestin. Sejauh ini yang paling penting dari progestin
berfungsi terutama untuk persiapan uterus untuk meneri-
adalah progesteron. Akan tetapi, sejumlah kecil proges-
ma kehamilan dan persiapan payudara untuk laktasi.
tin lain, yaitu 17-o-hidroksiprogesteron, disekresi bersa-
ma dengan progesteron dan mempunyai efek yang pada
Sifat Kimia Hormon-Hormon Kelamin dasamya sama. Namun, unfuk praktisnya, biasanya pro-
gesteron dianggap sebagai satu-satunya prcgestin yang
Estrogen. Pada wanita n ormalyang tidak hamil,esffogen penting.
disekresikan dalam jumlah berarti hanya oleh ovarium, Pada wanita normal yang tidak hamil, progesteron
walaupun juga disekesi dalam jumlah kecil oleh korteks disekresi dalam jumlah cukup banyak hanya selama se-
adrenal. Selama kehamilan, estrogen dalam jumlah yang paruh akhir dari setiap siklus ovarium, ketika hormon ini
1070 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
disekresi oleh korpus luteum.Seperti yang akan kita lihat
di Bab 82, sejumlah besar progesteron juga disekresi oleh
plasenta selama kehamilan, khususnya sesudah kehamil-
an bulan ke empat.
Sintesis Eslrogen don Progestin. Dilihat dari rumus
kimia estrogen dan progesteron pada Gambar 81-6, tam-
pak bahwa keduanya adalah steroid. Keduanya disintesis
di dalam ovarium terutama dari kolesterol yang berasal
dari darah, juga, walaupun dalam jumlah kecil, diperoleh
dari asetil koenzim A, suatu molekul multipel yang dapat
berkombinasi untuk membentuk inti steroid yang tepat.
Selama sintesis, terutama progesteron dan hormon
kelamin pria, testosteron, akan disintesis pertama kali;
baru kemudian, selama fase folikular siklus ovarium, se-
belum kedua hormon permulaan ini keluar dari ovarium,
hampir semua testosteron dan sebagian besar progesteron
akan diubah menjadi estrogen oleh sel-sel granulosa. Se-
lama fase luteal dari siklus, jauh lebih banyak progesteron
yang dibentuk yang semuanya akan diubah, jumlah ini
berperan pada sekresi progesteron yang banyak ke dalam
sirkulasi darah pada waktu tersebut. Selain itu, testosteron
disekresikan ke dalam plasma wanita oleh ovarium dalam
jumlah sekitar seperlimabelas dari testosteron yang di-
sekresikan ke dalam plasma pria oleh testis.
Estrogen don Progesteron Dilronspor di Dqlqm
Doroh dengon Berikqton pqdo Prolein Plosmq.
Estrogen dan progesteron, keduanya ditranspor dalam
darah terutama berikatan dengan albumin plasma dan de-
ngan globulin khusus pengikat estrogen dan progesteron.
Ikatan antara hormon-hormon ini dan protein plasma
umumnya kurang erat sehingga dengan cepat hormon
ini dilepaskan ke jaringan setelah waktu 30 menit kemu-
dian.
Fungsi Holi podo Degrodosi Eslrogen. Hati meng-
konjugasi estrogen untuk membentuk glukuronida dan
sulfat, dan hampir seperlima dari produk konjugasi ini
diekskresikan ke dalam empedu; sebagian besar sisanya
diekskresikan ke dalam urin. Hati juga mengubah estro-
gen poten, estradiol, dan estron menjadi estriol estrogen
yang sama sekali tidak poten. Oleh karena itu, berkurang-
nya fungsi hati sesungguhnya meningkatkan aktivitas es-
trogen di dalam tubuh, yang kadang-kadang menimbul-
kan hiperesninisme.
Nosib Progesteron. Dalam waktu beberapa menit
sesudah sekresi, hampir semua progesteron didegradasi
menjadi steroid lain yang tidak mempunyai efek proges-
tasional. Serupa dengan estrogen, hati juga penting untuk
degradasi metabolisme ini.
Produk akhir yang utama dari degradasi progesteron
adalah pregnandiol. Sekitar l0 persen dari progesteron
asli diekskresikan dalam urin dalam bentuk ini. Oleh
karena itu, s€seorang dapat memperkirakan kecepatan
pembenfukan progesteron di dalam tubuh dari.kecepatan
ekskresi ini.
Fungsi Estrogen-Efeknya
pada Karakteristik Kelamin
Primer dan Sekunder
Fungsi primer dari estrogen adalah untuk menimbulkan
proliferasi sel dan pertumbuhan jaringan organ-organ ke-
lamin dan jaringan lain yang berkaitan dengan reproduksi.
Efek Eslrogen podo Ulerus don Orgon Kelomin
Luor Wqnito. Selama masa kanak-kanak, estrogen di-
sekresi hanya dalam jumlah kecil, tetapi pada saat puber-
tas, jumlah yang disekresi pada wanita di bawah penga-
ruh hormon-hormon gonadotropin hipofisis menirigkat
sampai 20 kali lipat atau lebih. Pada saat ini, organ-organ
kelamin wanita akan berubah dari yang dimiliki seorang
anak menjadi yang dimiliki seorang wanita dewasa. Ova-
rium, tuba fallopii, uterus, dan vagina, semuanya bertam-
bah besar. Selain itu, genitalia ekstema membesar, dengan
deposisi lemak pada mons pubis dan labia mayora dan
disertai pembesaran labia minora.
Selain itu, estrogen juga mengubah epitel vagina dari
tipe kuboid menjadi bertingkat, yang dianggap lebih tahan
terhadap trauma dan infeksi daripada epitel sel kuboid pra-
pubertas. Infeksi vagtnapada anak sering dapat disembuh-
kan dengan pemberian estrogen hanya karena estrogen
dapat meningkatkan ketahanan epitel vagina.
Selama beberapa tahun pertama sesudah pubertas, I
ukuran uterus meningkat menjadi dua sampai tiga kali
lipat, tetapi yang lebih penting daripada bertambahnya
ukuran uterus adalah perubahan yang berlangsung pada
endometrium uterus di bawah pengaruh estrogen. Estro-
gen menyebabkan terjbdinya proliferasi yang nyata sffo-
ma endometrium dan sangat meningkatkan perkembang-
an kelenjar endometrium, yang nantinya akan membantu
memberi nutrisi pada ovum yang berimplantasi. Efek ini
akan dibicarakan nanti di bab yang berkaitan dengan si-
klus endometrium.
Efek Estrogen podo Tubo Follopii. Estrogen berpe-
ngaruh pada mukosa yang membatasi tuba fallopii, sama
seperti efek estrogen terhadap endometrium uterus. Es-
trogen menyebabkan jaringan kelenjar lapisan tersebut
berproliferasi, dan yang penting, estrogen menyebabkan
jumlah sel-sel epitel bersilia yang membatasi tuba fallopii
bertambah banyak. Aktivitas silia juga meningkat. Silia
tersebut selalu bergerak ke arah uterus, yang membantu
mendorong ovttm yang telah dibuahi ke arah uterus.
Efek Estrogen podo Poyudoro. P4yudara primordial
baik pada wanita maupun pria pada dasamya sama. Nyata-
nya, dan di bawah pengaruh hormon-hormon yang tepat,
payudara pria, selama 2 dekade kehidupan yang pertama,
dapat cukup berkembang untuk memproduksi susu de-
ngan cara yang sama seperti payudara wanita.
Estrogen menyebabkan (1) perkembangan jaringan
stroma payudara, (2) pertumbuhan sistem duktus yang
luas, dan (3) deposit lemak pada payudara. Lobulus dan
alveoli payudara sedikit berkembang di bawah pengaruh
 BAB 81 Fisiologi Wanita Sebelum Kehamilan dan Hormon-Hormon Wanita
estrogen sendiri, tetapi sebenarnya progesteron dan pro-
laktinlah yang mengakibatkan terjadinya pertumbuhan
y ang ny ata dan berfu n gsinya struktur- struktur tersebut.
Ringkasnya, estrogen memulai pertumbuhan payudara
dan alat-alat pembentuk air susu payudara. Estrogen juga
berperan pada perhrmbuhan karakteristik dan penampilan
luar payudara wanita dewasa. Akan tetapi, estrogen tidak
menyelesaikan tugasnya yaitu mengubah payudara men-
jadi organ yang memproduksi susu.
Efek Estrogen pqdq Tulong Rongko. Estrogen
menghambat aktivitas osteoklastik di dalam tulang se-
hingga merangsang pertumbuhan tulang. Pada saat puber-
tas, ketika wanita masuk ke masa reproduksi, laju pertum-
buhan tinggi badannya menjadi cepat selama beberapa
tahun. Akan tetapi, estrogen juga mempunyai efek poten
lainnya terhadap pertumbuhan tulang rangka: Estrogen
menyebabkan terjadinya penggabungan awal epifisis de-
ngan batang tulang panjang. Efek estrogen ini lebih kuat
dibandingkan dengan efek serupa dari testosteron pada
pria. Sebagai akibatnya, pertumbuhan wanita biasanya
terhenti beberapa tahun lebih cepat daripada pertumbuhan
pria. Wanita "kasim" (eunuch), yang sama sekali tidak
memproduksi estrogen biasanya tumbuh beberapa inci
lebih tinggi daripada wanita dewasa yang norrnal, karena
epifisisnya tidak menyatu pada waktu yang normal.
Osteoporosis Tulang karena Kekurangan Estro-
gen pada Usia Tua. Sesudah menopause, hampir tidak
ada estrogen yang disekresi oleh ovarium. Kekurangan
estrogen ini akan menyebabkan (1) meningkatnya akti-
vitas osteoklastik pada tulang, (2) berkurangnya matriks
tulang, dan (3) berkurangnya deposit kalsium dan fosfat
tulang. Pada beberapa wanita, efek ini sangat hebat, se-
hingga menyebabkan osteoporosis,yang sudah dibahas di
Bab 79.' Karena osteoporosis dapat sangat melemahkan
tulang dan menyebabkan ffaktur tulang, khususnya fiak-
tur tulang vertebra, maka banyak wanita pascamenopause
mendapat perawatan profilaksis dengan penggantian es-
trogen untuk mencegah efek osteoporosis.
Efek Estrogen podq Deposisi Protein. Estrogen me-
nyebabkan sedikit peningkatan total protein tubuh, yang
terbukti dari adanya keseimbangan nitrogen yang sedikit
positif apabila diberikan estrogen. Keadaan ini terutama
dihasilkan dari efek pemacu-pertumbuhan dari estrogen
pada organ-organ kelamin, tulang, dan beberapajaringan
tubuh yang lain. Peningkatan deposisi protein oleh testos-
teron lebih bersifat umum dan jauh lebih kuat daripada
yang disebabkan oleh estrogen.
Efek Eslrogen podo Meiqbolisme don Penyim-
pqnon Lemok. Estrogen sedikit meningkatkan laju
kecepatan metabolisme seluruh tubuh, tetapi hanya kira-
kira sepertiga dari efek peningkatan yang disebabkan oleh
hormon kelamin pria, yaitu testosteron. Estrogen juga me-
nyebabkan peningkatan jumlah simpanan lemak dalam
jaringan subkutan. Sebagai akibatnya, persentase lemak
tubuh pada tubuh wanita dianggap lebih besar dibanding-
1071
kan pada tubuh pria, yang mengandung lebih banyak proj
tein. Selain simpanan lemak pada payudara dan jaringan
subkutan, estrogen juga rnenyebabkan simpanan lemak
pada bokong danpaha, yang merupakan karakteristik so-
sok feminin,
Efek Estrogen podo Distribusi Rombut. Estrogen ti-
dak terlalu memengaruhi persebaran rambut. Akan tetapi,
rambut akan tumbuh di daerah pubis dan aksila sesudah
puberlas. Peningkatan jumlah androgen yang dibentuk
oleh kelenjar adrenal setelah pubertas adalah hormon
yang terutama berperan pada pertumbuhan tersebut.
Efek Eslrogen podo Kulil. Estrogen menyebabkan
kulit berkembang membentuk tekstur yang halus dan
biasanya lembut, tetapi meskipun demikian, kulit wanita
lebih tebal daripada kulit seorang anak atau kulit wanita
yang dikastrasi. Estrogen juga menyebabkan kulit men-
jadi lebih vaskular; efek ini sering kali berkaitan dengan
meningkatnya kehangatan kulit, juga menyebabkan lebih
banyak perdarahan pada permukaan yang terluka diban-
dingkan perdarahan yang terjadi pada pria.
Efek Estrogen podo Keseimbqngon Elektrolit.
Kemiripan sifat kimia dari hormon-hormon estrogenik
terhadap hormon-hormon adrenokorteks telah diketahui.
Estrogen, seperti aldosteron dan beberapa hormon adre-
nokorteks yang lainnya, dapat menyebabkan terjadinya
retensi natrium dan air oleh tubulus ginjal. Efek estrogen
ini normalnya ringan dan jarang bermakna, kecuali pada
masa kehamilan, pembentukan estrogen dalam jumlah be-
sar oleh plasenta dapat menyebabkan retensi cairan tubuh.
seperti akan dibicarakan di Bab 82.
Fungsi-Fungsi Progesteron
Efek Progesleron podo Uierus. Sejauh ini fungsipro-
gesteron yang paling penting adalah untuk meningkatkan
perubahan sekretorik pada endometrium uterus selama
separuh terakhir siklus seksual bulanan wanita, sehingga
mempersiapkan uterus unfuk menerima ovum yang su-
dah dibuahi. Fungsi ini akan dibicarakan nanti dalam kait-
annya dengan siklus endometrium dari uterus.
Selain dari efek terhadap endometrium, progesteron
juga mengurangi frekuensi dan intensitas kontraksi ute-
rus, sehingga membantu mencegah terlepasnya owm
yang sudah.berimplantasi.
Efek Progesteron pqdo Tubo Follopii. Progesteron
juga meningkatkan sekresi pada rnukosa yang membatasi
tuba fallopii. Sekresi ini dibutuhkan untuk nutrisi or,um
yang telah dibuahi, dan sedang membelah, sewaktu owm
bergerak dalam tuba fallopii sebelum berimplantasi.
Efek Progesteron podo Poyudoro. Progesteron me-
ningkatkan perkembangan lobulus dan alveoli payudara,
mengakibatkan sel-sel alveolar berproliferasi, membesar,
dan menjadi bersifat sekretorik. Akan tetapi, progesteron
 1072 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi

tidak menyebabkan alveoli menyekresi air susu; seperti Kelenjar endometrium, khususnya dari daerah serviks,
yang akan dibicarakan di Bab 82, air susu disekresi hanya akan menyekresi mukus yang encer mirip benang. Benang
sesudah payudara yang siap dirangsang lebih lanjut oleh mukus akan tersusun di sepanjang kanalis servikalis, mem-
prolaktin dari kelenjar hipofisis anterior. bentuk saluran yang membantu mengarahkan sperma ke
Progesteron juga menyebabkan payudara membeng- dari vaginamenuju ke dalam uterus.
,arahyangtepat
kak. Sebagian dari pembengkakan ini terjadi karena per-
kembangan sekretorik dari lobulus dan alveoli, tetapi Fose Sekretorik (Fose Progeslosionol) Siklus En-
sebagian lagi kelihatannya dihasilkan oleh peningkatan dometrium, yong Terjodi Seteloh Ovulosi. Sela-
cairan di.dalam jaringan subkutan. ma sebagian besar separuh akhir siklus bulanan, setelah
ovulasi terjadi, progesteron dan estrogen bersama-sama
disekresi dalam jumlah yang besar oleh korpus luteum.
Siklus Bulanan Endometrium Estrogen menyebabkan sedikit proliferasi sel tambahan
dan Menstruasi pada endometrium selama fase siklus ini, sedangkan pro-
gesteron menyebabkan pembengkakan yang nyata dan
Produksi berulang dari estrogen dan progesteron oleh ova-
perkembangan sekretorik dari endometrium. Kelenjar ma-
rium mempunyai kaitan dengan siklus endometrium pada
kin berkelok-kelok; kelebihan substansi sekresinya ber-
lapisan uterus yang bekerja melalui tahapan berikut ini:
tumpuk di dalam sel epitel kelenjar. Selain itu, sitoplasma
(l) proliferasi endometrium uterus; (2) perubahan sekreto-
dari sel stroma bertambah banyak, simpanan lipid dan
ris pada endometrium, dan (3) deskuamasi endometrium,
glikogen sangat meningkat dalam sel stroma, dan suplai
yang dikenal sebagai menstruasi. Berbagai tahapan siklus
darah ke dalam endometrium lebih lanjut akan mening-
endometrium diperlihatkan pada Gambar 81-7.
kat sebanding dengan perkembangan aktivitas sekresi,
dengan pembuluh darah yang menjadi sangat berkelok-
Fose Proliferosi (Fose Eslrogen) Siklus Endome-
kelok. Pada puncak fase sekretorik, sekitar I minggu se-
lrium, yong Terjodi Sebelum Ovulosi. pada permu-
telah ovulasi, ketebalan endometrium sudah menjadi 5
laan setiap siklus seksual bulanan, sebagian besar endo-
sampai 6 milimeter.
metrium telah berdeskuamasi akibat menstruasi. Sesudah
Maksud keseluruhan dari semua perubahan endome-
menstruasi, hanya selapis tipis stroma endopetrium yang
trium ini adalah untuk menghasilkan endometrium yang
tertinggal, dan sel-sel epitel yang tertinggal adalah yang
sangat sekretorik, yang mengandung sejumlah besar ca-
terletak di bagian lebih dalam dari kelenjar yang tersisa
dangan nutrien yang membentuk kondisi yang cocok un-
serta pada kripta endometrium. Dl banah pengaruh estro-
tuk implantasi olum yang sudah dibuahi selama separuh
gen, yang disekresi dalam jumlah lebih banyak oleh ova-
akhir siklus bulanan. Dari saat sebuah ovum yang sudah
rium selama bagian pertama siklus ovarium, sel-sel stro-
dibuahi memasuki kavum uteri dari tuba fallopii (yang ter-
ma dan sel epitel berproliferasi dengan cepat. permukaan
jadi 3 sampai 4 hari setelah ovulasi) sampai waktu ovum
endometrium akan mengalami epitelisasi kembali dalam
berimplantasi (7 sampai t hari setelah ovulasi), sekret ute-
waktu 4 sampai 7 hari sesudah terjadinya menstruasi.
rus, yang disebut "susu uterus," menyediakan makanan
Kemudian, selama satu setengah minggu berikutnya-
bagi pembelahan awal ovum. Kemudian, sekali ovum ber-
yaitu, sebelum terjadi ovulasi-ketebalan endometrium
implantasi di dalam endometrium, sel-sel trofoblas pada
sangat meningkat karena jumlah sel stroma bertambah
permukaan blastokis yang berimplantasi mulai mencerna
banyak dan karena pertumbuhan kelenjar endometrium
endometrium dan mengabsorbsi substansi yang disimpan
serta pembuluh darah baru yang progresif ke dalam en-
endometrium, jadi menyediakan jumlah persediaan nutri-
dometrium. Pada saat ovulasi, endometrium mempunyai
si yang semakin besar untuk embrio yang berimplantasi.
ketebalan 3 sampai 5 milimeter.

Menslruosi. Jika ovum tidak dibuahi, kira-kira 2 hari

sebelum akhir siklus bulanan, korpus lutqum di ovarium
tiba-tiba berinvolusi, dan hormon-hormon ovarium (es-
trogen dan progesteron) menurun dengan tajam sampai
kadar sekresiyang rendah, seperti yang ditunjukkan pada
Gambar 8 1 -3. Terjadilah menstruasi.
G,=
Menstruasi disebabkan oleh berkurangnya estrogen
5E dan progesteron, terutama progesteron, pada akhir siklus
Hi
aE ovarium bulanan. Efek pertama adatah penurunan rang-
d,
sangan terhadap sel-sel endometrium oleh kedua hormon
ini, yang diikuti dengarr cepat oleh involusi endometrium
Fase Fase Fase
sendiri mgnjadi kira-kira 65 persen dariketebalan semula.
proliferasi sekretorik menstruasi Kemudian, selama 24 jam sebelum terjadinya menstruasi,
(11 hari) (12 hari) (5 hari) pembuluh darah yang berkelok-kelok, yang mengarah ke
lapisan mukosa endometrium, akan menjadi vasospastik,
GAMBAR 81-7, Fase pertumbuhan endometrium dan menstruasi mungkin disebabkan oleh efek involusi, seperti pelepas-
selama setiap siklus bulanan seksual wanita. an bahan vasokonstriktor-mungkin salah satu tipe va-
-J
BAB 81 Fisiologi wanita sebelum Kehamilan dan Hormon-Hormon wanita
sokonstriktor prostaglandin yang terdapat dalam jumlah
sangat banyak pada saat ini.
Vasospasme, penurunan zast nutrisi endometrium, dan
hilangnya rangsangan hormonal menyebabkan dimulainya
proses nekrosis pada endometrium, khususnya dari pem-
buluh darah. Sebagai akibatnya, darah akan merembes
ke lapisan vaskular endometrium, dan daerah perdarahan
akan bertambah besar dengan cepat dalam waktu 24 sam-
pai 36 jam. Perlahan-lahan, lapisan nekrotik bagian luar
dari endometrium terlepas dari uterus pada daerah perda-
rahan tersebut, sampai kira-kira 48 jam setelah terjadinya
menstruasi, semua lapisan superfisial endometrium sudah
berdeskuamasi. Massa jaringan deskuamasi dan darah di
dalam kalum uteri, ditambah efek kontraksi dari prosta-
glandin atau zat-zat lain di dalam lapisan yang terdeskua-
masi, seluruhnya bersama-sama akan merangsang kontrak-
si uterus yang menyebabkan dikeluarkannya isi uterus.
Selama menstruasi normal, kira-kira 40 mililiter darah
dan tambahan 35 ml cairan serosa dikeluarkan. Cairan
menstruasi ini normalnya tidak membentuk bekuan, ka-
renafibrinolisin dilepaskan bersama dengan bahan nekro-
tik endometrium. Bila terjadi perdarahan yang berlebihan
dari permukaan uterus, jumlah fibrinolisin mungkin tidak
cukup untuk mencegah pembekuan. Adanya bekuan darah
selama menstruasi sering merupakan bukti klinis adanya
kelainan patologi dari uterus.
Dalam waktu 4 sampai 7 hari sesudah dimulainya men-
struasi, pengeluaran darah akan berhenti, karena pada saat
ini endometrium sudah mengalami epitelisasi kembali.
Leukore Selama Menstruasi. Selama menstruasi,
sangat banyak leukosit dikeluarkan bersama dengan bahan
nekrotik dan darah. Ada kemungkinan bahwa beberapa
substansi yang dilepaskan karena nekrosis endometrium
merupakan penyebab pengeluaran leukosit. Sebagai aki-
bat dari pengeluaran leukosit ini dan kemungkinan faktor
yang lainjuga, uterus menjadi sangat resisten terhadap in-
feksi selama menstruasi, walaupun permukaan endome-
trium telanjang. Tentu saja, ini merupakan perlindungan
yang sangat bernilai.
Pengaturan Ritme Bulanan
Wanita-Hubungan Antara
Hormon Ovarium dan
H ipotalamus-H ipofisis
Sekarang, setelah membahas mengenai perubahan ber-
ulang yang terjadi selama siklus seksual bulanan wanita,
kita berusaha membahas mengenai mekanisme ritmik da-
sar yang menyebabkan terjadinya variasi siklus tersebut.
Hipotalamus Menyekresikan GnRH,
yang Menyebabkan Kelenjar Hipofisis
Anterior Menyekresikan LH dan FSH
Seperti sudah disebutkan di Bab 74, sekresi sebagian be-
sar hormon-hormon hipofisis anterior diatur oleh ,,hor-
mon pelepas" yang dibentuk di hipotalamus dan dibawa
1073
ke kelenjar hipoflsis anterior melalui sistem porta hipo-
talamus-hipofisis. Bila menyangkut gonadotropin, ada
satu faktor pelepas yang penting, yaitu GnRH. Hormon
ini sudah dimumikan dan telah terbukti merupakan suatu
dekapeptida dengan rumus sebagai berikut:
G lu'H is-Trp-Ser-Tyr-G ty-Leu-Arg-pro-G ty-N H,
Sekresi GnRH yong lntermiten don pulsolil oleh
Hipoiolomus Merqngsong peleposon LH yong
Pulsotil dori Kelenjor Hipofisis Anlerior. penelitian
menunjukkan bahwa hipotalamus tidak menyekresikan
GnRH secara terus menerus tetapi sebaliknya menyekresi
GnRH secara pulsatil selama 5 sampai 25 menit yang
terjadi setiap 1 sampai 2 jam. Kurva bagian bawah pada
Gambar 81-8 memperlihatkan sinyal pulsasi di dalam
hipotalamus yang menyebabkan pengeluaran GnRH se-
cara pulsatil oleh hipotalamus.
Yang menarik perhatian kita adalah saat GnRH diin-
fus secara terus menerus supaya GnRH terdapat sepan-
jang waktu, jadi tidak secara pulsatil, maka kemampuan
GnRH dalam menyebabkan pelepasan LH dan FSH oleh
kelenjar hipofisis anterior akan hilang. Oleh karena itu,
untuk alasan yang tidak diketahui, sifat asli pelepasan
GnRH dengan cara pulsatil bersifat penting untuk fungsi
GnRH sendiri.
Pelepasan CnRH dengan cara pulsatil menyebabkan
pengeluaran sekresi LH secara intermiten setiap 90 menit.
Hal iniditunjukkan oleh kurva atas pada Gambar gl-g.
Pusot Hipotolomus unluk Peleposon GnRH. Akti-
vitas saraf yang menyebabkan pelepasan GnRH dengan
cara pulsatil terutama terjadi di dalam hipotalamus me-
diobasal, khususnya di nukleus arkuatus daerah ini. Oleh
karena itu, diyakini bahwa nukleus arkuatus mengatur
sebagian besar aktivitas seksual wanita, walaupun saraf-
sarafyang terletak di daerah preoptik hipotalamus anterior
juga menyekresikan GnRH dalam jumlah yang cukup.
Banyak pusat saraf dalam sistem ,,limbik,' otak (sistem
untuk pengaturan psikis) menghantarkan sinyal ke dalam
nukleus arkuatus untuk memodifikasi intensitas pelepasan
GnRH dan liekuensi pulsasi, sehingga menyediakan suatu
penj elasan parsial mengenai mengapa faktor-faktor psikis
sering memodifikasi fungsi seksual wanita.
Efek Umpan Balik Negatif Estrogen
dan Progesteron dalam Menurunkan
Sekresi LH dan FSH
Dalam jumlah yang kecil, estrogen mempunyai efek yang
kuat untuk menghambat produksi LH dan FSH. Selain itu,
bila terdapat progesteron, efek penghambatan dari estro-
gen akan berlipat-ganda, walaupun progesteron sendiri
hanya mempunyai efek yang kecil.
Efek umpan balik ini kelihatannya terutama bekerja
pada kelenjar hipofisis anterior secara langsung namun
efek tersebutjuga bekerja sedikit pada hipotalamus untuk
menurunkan sekresi GnRH, terutama dengan mengubah
frekuensi pulsasi GnRH.
1074 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
f 80
=
L
I ^=c 2000
=) o
E E
ta
ta
G
,9 CL
000
o
(!
1
l<
-Hormon Inhibin
dori Korpus Luleum Menghom-
bot Sekresi FSH don LH. Selain dari efek umpan ba-
lik oleh estrogen dan progesteron, terdapat hormon lain
yang kelihatannya ikut berperan, khususnya inhibin, yang
disekresikan bersama dengan hormon seks steroid oleh
sel-sel granulosa dari korpus luteum ovarium dengan cara
yang sama seperti sel-sel Sertoli menyekresikan inhibin
pada testis pria. Hormon tersebut mempunyai efek yang
sama pada wanita seperti halnya pada pria-menghambat
sekresi FSH, dan sedikit menghambat LH lewat kelenjar
hipofisis anterior. Oleh karena itu, diyakini bahwa hor-
mon inhibin mungkin cukup penting dalam menyebab-
kan berkurangnya sekresi FSH dan LH pada akhir siklus
bulanan seksual wanita.
Efek Umpan-Balik Positif Estrogen
Sebelum Ovulasi-Lonjakan LH Praovulasi
Dengan alasan yang masih belum diketahui seluruhnya,
kelenjar hipofisis anterior dapat menyekresi jumlah LH
yang sangat meningkat selama I sampai 2 hari mulai 24
sampai 48 jam sebelum ovulasi. Efek ini diperlihatkan
pada Gambar 81-3. Gambar ini juga memperlihatkan se-
buah lonjakan FSH praorulasi yang jauh lebih kecil.
Eksperimen telah menunjukkan bahwa pemberian in-
fus estrogen pada wanita di atas kecepatan kritis selama2
sampai 3 hari selama bagian terakhir paruh pertama siklus
ovarium, akan menyebabkan makin cepatnya pertum-
buhan folikel ovarium, demikian juga semakin cepatnya
sekesi estrogen dari ovarium. Selama periode ini, baik
sekesi FSH maupun LH oleh kelenjar hipofisis anterior
rhula-mula sedikit tertekan. Kemudian secara mendadak
sekresi LH meningkat menjadi enam kali lipat sampai de-
lapan kali lipat, dan sekresi FSH meningkat kira-kira dua
kali lipat. Peningkatan sekresi LH yang sangat besar ini
menyebabkan ovulasi.
Penyebab kenaikan yang mendadak dari sekresi LH
masih belum diketahui. Akan tetapi, beberapa penjelasan
100
605 GAMBAR 81-8. Kurva atas: pe-
rubahan pulsatil pada hormon
Iutein (LH) di dalam iirkulasi pe-
rifer seekor monyet rhesus yang
u o- mengalami ovarektomi yang di-
E anestesi dengan pentobarbital.
o Kurva bawah: perekaman menit
J. demi menit dari aktivitas listrik
multi-unit (MUA) pada hipotala-
mus mediobasal. (Data dari Wil-
son RC, Kesner JS, Kaufman
JM, et al: Central electrophysi-
ologic correlates of pulsatile
luteinizing hormone secretion.
Neuroendocrinology 39:256,
1984.)
yang mungkin adalah sebagai berikut: (1) Diperkirakan
bahwa estrogen pada saat siklus ini mempunyai efek um-
pan-balik positif khusus unfuk merangsang sekresi LH
demikian juga'sedikit merangsang FSH; ini sangat berbe-
da dengan efek umpan-balik negatif yang normal, yang
berlangsung selama sisa siklus bulanan wanita. (2) Sel-sel
granulosa dari folikel mulai menyekresi progesteron da-
lam jumlah sedikit tetapi meningkat, sehari atau beberapa
hari sebelum terjadi lonjakan LH praolulasi, dan sudah
diperkirakan bahwa hal ini merupakan faktor yang me-
rangsang kelebihan sekresi LH.
Tanpa lonjakan LH praovulasi yang normal ini, tidak
akan terjadi ovulasi.
Osilasi Umpan Balik Sistem
H ipotalam us-Hipof isis-Ovari um
Sekarang, setelah membahas sebagian besar informasi
yang sudah diketahui mengenai hubungan berbagai kom-
ponen sistem hormon wanita yang berbeda, kita akan
mencoba menjelaskan osilasi umpan-balik yang mengon-
trol ritme siklus seksual wanita. Osilasi ini kelihatannya
bekerj a dalam' tiga peristiwa.
'1. Sekresi Hormon Ovorium Pqscoovulqsi, don
Depresi Gonodolropin Hipofisis. Bagian siklus yang
paling mudah dijelaskan adalah peristiwa yang terjadi se-
lama fase pascaowlasi antara ovulasi dan dimulainya
- ini, korpus luteum menyekresi
menstruasi. Selama waktu
sejumlah besar progesteron dan estrogen, demikian juga
inhibin- Semua hormon ini secara bersama-sama membe-
rikan efek umpan-balik negatif terhadap kelenjar hipofisis
anterior dan hipotalamus, sehingga menyebabkan penekan-
an FSH dan LH, dan mengurangi hormon ini sampai kadar
terendah, kira-kira 3 sampai 4 hari sebelum timbulnya
menstruasi. Efek ini diperlihatkan pada Gambar 8 1-3.
 BAB 81 Fisiologi Wanita Sebelum Kehamilan dan Hormon-Hormon Wanita 1075

2. Fose Pedumbuhon Follkel. Dua 5ampai 3 hari se-

belum menstruasi, korpus luteum akan mengalami regresi 60

sampai harnpir berinvolusi secara menyeluruh, dan sekre-

si estrogen, progesteron, serta inhibin dari korpus luteum 50
(E
berkurang menjadi sangat rendah. Hal ini akan melepas- o
kan hipotalamus dan hipofisis anterior dari efek umpan- trE40
'El!
balik negatif hormon-hormon tersebut. Oleh karena itu, 5'-
_tt
safu hari atau lebih, kira-kira waktu dimulainya men-
struasi, sekresi FSH oleh hipofisis mulai meningkat kem- gE,
bali, sebanyak dua kali lipat; selanjutnya, beberapa hari
E=zo
sesudah dimulainya menstruasi, sekresi LH juga sedikit Ee
meningkat. Hormon-hormon ini merangsang pertumbuh- o
o10
an folikel ovarium yang baru dan meningkatkan secara
progresif sekresi estrogen kira-kira 12,5 sampai l3 hari
sesudah dimulainya siklus bulanan seksual wanita yang
baru. Selama 11-12 hari pertama dari pertumbuhan foli- 0 1020 30 4050 60 7080
Umur (tahun)
kel ini, laju kecepatan sekresi'gonadotropin, FSH dan LH,
akan berkurang sedikit akibat efek umpan balik negatif, GAMBAR 81-9. Kecepatan total sekresi hormon gonadotropin di
terutama dari esfrogen, pada kelenjar hipofisis anterior. seluruh kehidupan seksual wanita dan pria, khususnya menun-
jukkan peningkatan hormon-hormon gonadotropin yang tibaiiba
Kemudian, tiba{iba terjadi peningkatan bermakna sekresi pada saat menopause pada seorang wanita.
LH, dengan sedikit peningkatan FSH. Ini adalah lonjakan
LH dan FSH praovulasi, yang akan diikuti oleh ovulasi.

3. Lonjokon LH don FSH Proovulosi Menyebob- Pubertas dan Menarke

kon Terjodinyo Ovulosi. Pada kurang lebih il,5 sam-
pai 72 hari sesudah mulainya siklus bulanan, penurunan Pubertas merupakan onset dari kehidupan seksual dewasa,
jumlah sekresi FSH dan LH terhenti secara mendadak. Di sedartgkan menarke berarti permulaan siklus menstruasi.
perkirakan bahwa kadar estrogen yang tinggi pada saat ini Periode pubertas terjadi karena kenaikan sekresi hormon
(ata0 dimulainya sekesi progesteron oleh folikel) meng- gonadotropin oleh hipofisis yang perlahan, dimulai pada
akibatkan efek perangsangan umpan-balik positif pada sekitar tahun kedelapan kehidupan, seperti diperlihatkan
hipoflsis anterioq seperti yang sudah dijelaskan di atas, pada Gambar 81-9, dan biasanya mencapai puncak pada
yang menyebabkan terjadinya lonjakan hebat pada sekresi onset terjadinya pubertas dan menstruasi, yaitu antara usia
LH dan juga sedikit peningkatan FSH. Apa pun penyebab 11 dan 16 tahun pada anak wanita (rata-rata 13 tahun).
dari lonjakan FSH dan LH praovulasi ini, kelebihan LH Pada wanita, seperti pada pria, kelenjar hipofisis dan
tersebut menyebabkan terj adinya ovulasi dan perkembang- ovarium yang infantil akan mampu menjalankan fungsi
an serta sekresi lebih lanjut oleh korpus luteum. Jadi, penuh apabila dirangsang secara tepat. Akan tetapi, seper-
sistem hormonal akan memulai putaran sekresinya yang ti yang berlaku pada pria dan karena alasan yang masih
baru sampai saat ovulasi yang berikutnya. belum diketahui, hipotalamus tidak menyekresi jumlah
GnRH yang bermakna selama masa-kanak-kanak. Ekspe-
Siklus Anovulasi-Siklus Seksual
pada Pubertas
Bila lonjakan LH praor.ulasi tidak cukup besar, ovulasi
tidak akan berlangsung, dan siklus disebut sebagai "an-
ovulatorik." Fase-fase dari siklus seksual terus berlanjut, E
.v^
+oo
a
(It
tetapi mengalami perubahan dengan cara berikut ini; per- otrrg
{, t c.l
a
0) f
tama, tidak adanya ovulasi menyebabkan korpus luteum -o t& o
:t o_
lNsoo (Ll ! t{,
gagal berkembang, jadi hampir tidak ada sekresi proges- ; ilt co
teron selama bagian. akhir dari siklus. Kedua, siklus akan t
r iiil i titit
;i ;l I o

JIJII
J

memendek beberapa hari, tetapi ritmenya terus berlanjut. F .E zoo ,i1tl

Oleh karena itu, mungkin progesteron tidak dibutuhkan
>5 :t!it
,tt1 ti |!
iiiti I

untuk mempertahankan siklus itu sendiri, walaupun dapat $fg too !ili
1
| ,tiI l\
mengubah ritmenya. I
o
Beberapa siklus yang pertama setelah onset pubertas lrJ

biasanya bersifat anovulatorik, demikian juga siklus yang tt

terjadi beberapa bulan bahkan beberapa tahun sebelum 0 ' '12 13. .. 40 50 60
menopause, mungkin karena lonjakan LH tidak cukup Usia (tahun)
kuat pada saat tersebut untuk menyebabkan terjadinya GAMBAR 81-10. Sekrest estrogen selama kehidupan seksual
ovulasi. wanita.
 1 076 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
rimen menunjukkan bahwa hipotalamus sendiri sebenar-
nya mampu menyekresi hormon ini, tetapi sinyal yang
tepat dari beberapa daerab otak yang lain menyebabkan
tidak terjadinya sekresi. Oleh karena itu, sekarang ini
dipercayai bahwa timbulnya pubertas dirangsang oleh
beberapa proses pematangan yang berlangsung di mana
pun di daerah otak selain di hipotalamus, mungkin juga
di sistem limbik.
Gambar 81-10 memperlihatkan (1) peningkatan kadar
sekresi estrogen pada masa pubeftas, (2) variasi siklik
selama siklus seksual bulanan, (3) peningkatan sekresi
estrogen lebih lanjut selama beberapa tahun peftama ke-
hidupan seksual, (4) kemudian terjadi penurunan progre-
sif sekresi estrogen menjelang akhir kehidupan seksual,
dan, akhirnya, (5) hampir tidak ada sekresi estrogen atau
progesteron sesudah menopause.
Menopause
Pada usia 40 sampai 50 tahun, siklus seksual biasanya
menjadi tidak teratur, dan ovulasi sering tidak terjadi.
Sesudah beberapa bulan sampai beberapa tahun, siklus
terhenti sama sekali, seperti diperlihatkan pada Gambar
8l-10. Periode ketika siklus terhenti dan hormon-hormon
kelamin wanita menghilang dengan cepat sampai hampir
tidak ada disebut sebagai menopause.
Penyebab m enopause adalah " matiny a" (b ur n i ng ou t)
ovarium. Sepanjang kehidupan seksual seorang wanita,
kira-kira 400 folikel primordial tumbuh menjadi folikel
matang dan berovulasi, dan beratus-ratus dari ribuan ovum
berdegenerasi. Pada usia sekitar 45 tahun, hanya tinggal
beberapa folikel primordial yang akan dirangsang.oleh
FSH dan LH, dan terlihat pada Gambar 8l-10, produksi
estrogen dari ovarium berkurang sewaktu jumlah folikel
primordial mencapai nol. Ketika produksi estrogen turun
di bawah nilai kritis, estrogen tidak lagi dapat mengham-
bat produksi gonadotropin FSH dan LH. Sebaliknya, se-
pertidiperlihatkan pada Gambar 81-9, gonadotropin FSH
dan LH (terutama FSH) diproduksi sesudah menopause
dalam jumlah besar dan kontinu, tetapi ketika folikel pri-
mordial yang tersisa menjadi atretik, produksi estrogen
oleh ovarium turun secara nyata menladi nol.
Pada saat menopause, seorang wanita harus menye-
suaikan kembali kehidupannya dari kehidupan yang se-
cara fisiologis dirangsang oleh produksi estrogen dan
progesteron menjadi kehidupan yang kosong tanpa hor-
mon-hormon tersebut. Hilangnya estrogen sering kali
menyebabkan terjadinya perubahan fisiologis yang ber-
makna pada fungsi t:ubuh, termasuk (1) "rasa panas" (hot
flushes) dengan kemerahan kulit yang ekstrem, (2) sensasi
psikis dispnea, (3) gelisah, (4) letih, (5) ansietas, dan (6)
kadang-kadang keadaan psikotik yang bermacam macam,
dan (7) penurunan kekuatan dan kalsifikasi tulang di selu-
ruh tubuh. Kira-kira pada 15 persen wanita, gejala-gejala
ini cukup berat sehingga membutuhkan perawatan. Jika
psikoterapi gagal, pemberian estrogen harian dalam jum-
lah kecil biasanya dapat meredakan gejala, dan bila secara
perlahan-lahan dosisnya diturunkan, wanita pascameno-
pause tersebut cenderung terhindar dari gejala yang berat.
Kelainan Sekresi Ovarium
Hipogonodisme. Jumlah sekresi ovarium yang ku-
rang dari normal dapat terjadi karena ovarium yang ter-.
bentuk kurang sempurna, tidak terbentuk ovarium, atau
abnormalitas ovarium secara genetik yang menyekresi
hormon-hormon yang keliru karena tidak adanya enzim
di dalam sel-sel sekretoriknya. Jika sejak lahir tidak ada
ovarium atau menjadi tidak berfungsi sebelum pubertas,
akan terjadi eunukisme wanita. Pada kondisi ini, karak-
' teristik seksual sekunder yang biasa tidak rnuncul, dan
organ seksual akan tetap infantil. Tanda khusus dari
kondisi ini adalah pertumbuhan tulang panjang yang le-
bih lama karena epiflsis tidak bergabung dengan batang
tulang pada saat seperti yang terjadi pada wanita remaja
normal. Akibatnya, wanita eunuch pada dasarnya sama
tinggi atau lebih tinggi dari pasangan pria yang mem-
punyai latar belakang genetik yang sama.
Apabila ovarium dari seorang wanita yang sudah
berkembang sempuma diangkat, organ-organ kelamin
beregresi sampai batas tertentu sehingga uterus menjadi
hampir infantil ukurannya, vagina menjadi lebi(r kecil,
dan epitelium vagina menjadi tipis dan mudah rusak.
Payudara menjadi atrofi dan menjadi menggantung, dan
rambut pubis menjadi lebih tipis. Perubahan semacam
ini juga terjadi pada wanita sesudah menopause.
Mensfiuosi yang Tidok Terolu4 dan Amenore
Akibot Hipogonadisrne. Seperti disebutkan pada
pembicaraan terdahulu mengenai menopause, jumlah
estrogen yang diproduksi ovarium harus meningkat di
atas nilai kritis agar dapat menciptakan siklus seksual
yang ritmis. Akibatnya, pada hipogonadisme atau apa-
bila gonad menyekresi sejumlah kecil estrogen akibat
faktor-faktor lain, seperti hip otiroidisme, siklus ovarium
sering tidak berlangsung normal. Sebaliknya, menstrua-
si mungkin tidak datang selama beberapa bulan, atau
menstruasi terhenti sama sekaii (amenore). Siklus ova-
rium yang memanjang, yang berhubungan dengan ke-
gagalan ovulasi, mungkin disebabkan oleh insufisiensi
sekresi LH pada waktu lonjakan LH praovulasi, yang
diperlukan untuk ovulasi.
Hipersekresi Ovorium. Hipersekresi hormon ovarium
yang ekstrem oleh ovarium adalah suatu keadaan klinis
yang langka, karena sekresi estrogen yang berlebihan
secara otomatis akan menurunkan produksi gonadotro-
pin oteh hipoflsis, dan membatasi produksi hormon-hor-
mon ovarium. Akibatnya, hipersekresi hormon-hormon
wanita biasanyahanya terdeteksi secara klinis apabila
tumor sudah berkembang.
Tumor sel granulosa yang jarang dapat berkembang
dalam sebuah ovarium, terjadi lebih sering sesudah
menopause daripada sebelumnya. Tumor- tumor ini me-
nyekresi sejumlah besar estrogen, yang memberi efek
estrogenik yang biasa, termasuk hipertrofi endometrium
uterus dan perdarahan yang tidak teraturdari endometri-
um. Pada kenyataannya, perdarahan sering merupakan
petunjuk pertama dan satu-satunya petuniuk keberadaan
tumor tersebut.
 BAB 81 Fisiologi Wanita Sebelum Kehamilan dan Hormon-Hormon Wanita
Aksi Seksual Wanita
Perongsongon Aksi Seksuol Wonilo. Seperli pada
aksi seksual pria, keberhasilan kinerja dari aksi seksual
wanita bergantung baik pada rangsangan fisik maupun
pada rangsangan seksual setempat.
Membayangkan pikiran seksual dapat membangkitkan
hasrat seksual wanita, dan hasrat ini akan sangat mem-
bantu dalam kinerja aksi seksual wanita. Hasrat semacam
ini sebagian besar didasarkan pada kebiasaan latar bela-
kang seseorang demikian juga keinginan fisiologisnya,
walaupun hasrat seksual tidak akan meningkat sebanding
dengan kadar hormon-hormon seksual yang disekesi-
kan. Hasrat juga berubah selama siklus bulanan seksual,
mencapai puncaknya menjelang ovulasi, kemungkinan
karena kadar sekresi estrogen yang tinggi selama periode
praovulasi. .
Rangsangan seksual setempat pada wanita terjadi ku-
rang lebih sama seperti pada pria, karena pemijatan dan
tipe rangsangan lain pada vulva, vagina, dan daerah peri-
neal lainnya dapat menciptakan sensasi seksual. Glans kli-
toris sangat peka untuk membangkitkan sensasi seksual.
Seperti pada pria, sinyal sensoris seksual diteruskan
ke segmen sakralis medula spinalis melalui saraf puden-
dus dan pleksus sakralis. Sekali sinyal ini masuk ke me-
dula spinalis, sinyal akan diteruskan ke serebrum. Refleks
setempat yang terintegrasi pada segmen sakralis dan lum-
balis medula spinalis juga bertanggung jawab terhadap
sebagian pembentukan reaksi pada organ seksual wanita.
Ereksi Wonito dqn Pelumosoh. Jaringan erektil yang
mirip dengan jaringan erektil penis terletak di sekitar in-
troitus dan meiluas ke klitoris. Jaringa4 erektil ini, seperli
pada penis, dikendalikan oleh saraf parasimpatis yang
melewati saraf erigentes yang keluar dari pleksus sakralis
menuju ke genitalia eksterna. Pada tahap awal rangsangan
seksual, sinyal parasimpatis membuat arleri jaringan erek-
til melebar, mungkin dihasilkan dari pelepasan asetilkolin,
oksida nitrit, dan polipeptida intestinal vasoaktif (VIP)
pada bagian akhir saraf. Keadaan ini memungkinkan ter-
jadinya akumulasi darah yang berlangsung cepat di dalam
jaringan erektil sehingga introitus akan mengencang di
sekeliling penis; hal ini akan sangat membantu pria clalam
mencapai rangsangan seksual yang cukup untuk mendo-
rong terjadinya ejakulasi.
Sinyal parasimpatis juga berjalan bilateral, ke kelenjar
Bartholin yang terletak di bawah labia minora dan menye-
babkan kelenjar tersebut menyekresikan mukus tepat di
dalam introitus. Mukus ini sebagian besar berfungsi seba-
gai pelumas selama hubungan seksual, walaupun sebagi-
an dari mukus disekresi oleh epitel vagina dan sejumlah
kecil disekresi dari kelenjar uretra pria. Pelumasan ini
dibutuhkan selama hubungan seksual untuk lebih men-
dapatkan sensasi prjatan yang memuaskan sehingga tidak
terjadi sensasi iritasi, yang dapat timbul apabila vagina
kering. Sensasi prjatan membentuk rangsangan yang op-
timal untuk membangkitkan refleks yang sesuai, yang
akan berkulminasi pada klimaks yang dialami pria mau-
pun wanita.
1077
Orgosme Wonilo. Jika rangsangan seksual setempat
mencapai intensitas maksimal, dan khususnyajika sensasi
.setempat didukung oleh sinyal flsik yang tepat dari sere-
brum, akan terbentuk refleks yang menyebabkan terjadi-
nya orgasme pada wanita, yang juga disebut sebagai kli-
maks wanita. Orgasme wanita sama dengan pengeluaran
dan ejakulasi pada pria, dan dapat ikut membantu dalam
pembuahan ovum. Tentu saja, wanita terbukti lebih subur
apabila diinseminasi melalui hubungan seksual yang nor-
mal daripada dengan metode buatan, jadi, menunjukkan
fungsi orgasme wanita yang penting. Alasan yang mung-
kin adalah sebagai berikut;
Pertama, selama orgasme, otot perineal dari seorang
wanita berkontraksi secara ritmis, yang berasal dari re-
fleks medula spinalis yang mirip dengan refleks yang
menimbulkan ejakulasi pada pria. Refleks ini mungkin
juga meningkatkan motilitas uterus dan tuba fallopii se-
lama orgasme, jadi membantu meneruskan sperma ke atas
melalui uterus ke arah owm; walaupun demikian, infor-
masi mengenai hal ini masih belum jelas. Orgasme juga
kelihatannya menyebabkan pelebaran kanalis servikalis
sampai 30 menit, sehingga memungkinkan sperma ber-
gerak lebih mudah.
Kedua, pada beberapa hewan tingkat rendah, kopulasi
menyebabkan kelenjar hipofisis posterior menyekresi ok-
sitosin; efek ini mungkin diperantarai melalui inti amig-
dala otak, dan kemudian melalui hipotalamus ke hipofisis.
Oksitosin ini menyebabkan peningkatan kontraksi ritmis
dari uterus, yang diperkirakan menyebabkan transpor
sperma yang berlangsung cepat. Beberapa sperma terbuk-
tidapat melewati seluruh panjang tuba fallopii sapi dalam
waktu sekitar 5 menit, suatu kecepatan yang sekurang ku-
rangnya l0 kali lipat lebih cepat daripada gerak berenang
dari sperma itu sendiri. Apakah hal ini juga terjadi pada
manusia, masih belum diketahui.
Selain dari efek orgasme terhadap pembuahan, sensasi
seksual yang kuat yang terbentuk selama orgasme juga dile-
watkan ke serebrum, dan menyebabkan ketegangan otot
yang kuat di seluruh tubuh. Tetapi sesudah kuhninasi dari
aksi seksual, ketegangan tersebut berakhir dalam beberapa
menit berikutnya dan berganti menjadi kepuasan yang ditan-
dai dengan keadaan relaks, suatu efek yang disebut resolusi.
Kesuburan Wanita
Periode Subui dori Setiop Siklus Seksuql. Ovum
akan tetap hidup dan mampu dibuahi sesudah dikeluar-
kan dari ovarium mungkin tidak lebih dari 24 jam. Oleh
karena itu, sperma harus segera tersedia sesudah ovulasi
agar dapat terjadi pembuahan. Beberapa spema dapat te-
tap subur di dalam saluran reproduksi wanita sampai 5
hari. Oleh karena itu, agar terjadi pembuahan, hubungan
kelamin harus dilangsungkan pada beberapa waktu antara
4 sampai 5 hari sebelum ovulasi dan sampai beberapajam
sesudah'ovulasi. Jadi, periode kesubuian wanita setiap
bulan termasuk singkat, sekitar 4 sampai 5 hari.
Melode Konlrosepsi Ritmik. Salair satu metode kon-
trasepsi yang umum dipraktekkan adalah menghindari
hubungan kelamin menjelang ovulasi, Kendala dari me-
-
1078 UNIT XMndokrinologi dan Reproduksi
tode kontrasepsi ini adalah dalam memperkirakan waktu
ovulasi dengan tepat. Namun interval dari ovulasi sam-
pai menstruasi berikutnya hampir selalu di antara 13 dan
l5 hari. Oleh karena itu, jika siklus menstruasi teratur,
denganjangka waktu tepat 28 hari, ovulasi biasanya ter-
jadi t hari menjelang hari ke-14 dari siklus bulanan. Se-
baliknya, apabila periode siklus adalah 40 hari, ovulasi
I
biasanya terjadi antara hari sebelum hari ke-26 dari
siklus bulanan. Akhirnya, jika periode siklus adalah 21
hari, ovulasi biasanya berlangsung I hari sebelum hari
ke-7 dari siklus. Oleh karena itu, biasanya dianjurkan
untuk tidak berhubungan seksual selama 4 hari sebelum
hari ovulasi yang diperkirakan dan 3 hari sesudahnya,
untuk mencegah pembuahan. Tetapi metode kontrasepsi
seperti ini hanya dapat digunakan apabila periode siklus
menstruasi teratur.
Penekonon Kesuburon Secoro Hormonol-
"Pil." Sudah sejak lama diketahui, bahwa pemberian
estrogen maupun progesteron dalam jumlah cukup se-
lama paruh pertama siklus bulanan dapat menghambat
ovulasi. Alasannya adalah bahwa pemberian salah satu
hormon tersebut dalam jumlah yang sesuai dapat men-
cegah lonjakan sekresi LH praovulasi dari kelenjar hipo-
fisis, yang penting untuk menimbulkan ovulasi.
Mengapa pemberian estrogen atau progesteron da-
pat mencegah lonjakan sekresi LH masih belum diketa-
hui dengan jelas. Akan tetapi, eksperimen menunjukkan
bahwa tepat sebelum terjadi lonjakan LH, kemungkinan
tedadi penekanan mendadak sekresi estrogen oleh fo-
likel ovarium, dan penekanan itu mungkin merupakan
sinyal yang dibutuhkan dalam menimbulkan efek um-
pan-balik positif selanjutnya pada hipofisis anterior
yang mengarah kepada lonjakan LH tersebut. Pemberi-
an hormon-hormon kelamin (estrogen atau progesteron)
dapat mencegah depresi hormonal ovarium awal yang
mungkin merupakan sinyal perangsang ovulasi.
Kendala dalam menciptakan metode untuk menekan
ovulasi secara hormonal terletak pada upaya mengem-
bangkan kombinasi estrogen dan progestin yang tepat,
yang dapat menekan ovulasi tetapi tidak menimbulkan
efek lain yang tidak diinginkan. Sebagai contoh, jum-
lah salah satu hormon tersebut yang terlalu banyak,
dapat menyebabkan pola perdarahan menstruasi yang
tidak normal. Akan tetapi, pemakaian progestin sintetik
tertentu sebagai pengganti progesteron, khususnya 19-
norsteroid, bersama dengan sejumlah kecil estrogen bia-
sanya mencegah ovulasi, namun tetap memungkinkan
terbentuknya pola menstruasi yang normal. Oleh karena
itu, hampir semua "pil" yang digunakan untuk mengon-
trol kesuburan mengandung beberapa kombinasi estro-
gen sintetik dan progestin sintetik. Alasan utama untuk
menggunakan estrogen dan progestin sintetik adalah
bahwa hormbn alami hampir seluruhnya akan dirusak
oleh hati dalam waktu singkat sesudah diabsorbsi dari
saluran cerna ke dalam sirkulasi porta. Akan tetapi, ba-
nyak dari hormon-hormon sintetik dapat bertahan terha-
dap kecenderungan perusakan oleh hati, sehingga me-
mungkinkan hormon-hormon tersebut diberikan secara
oral.
Dua dari estrogen sintetik yang paling sering digu-
nakan adalah etinil estradiol dan mestranol. Di antara
progestin yang paling sering digunakan adalah norethin-
drone, noretinodrel, etinodi ol, dan norges tre L Obat-obat-
an ini biasanya mulai diminum pada tahap awal siklus
bulanan dan biasanya dilanjutkan sampai melebihi wak-
tu saat ovulasi mungkin terjadi. Kemudian obat dihenti-
kan, sehingga memungkinkan terjadinya menstruasi dan
siklus yang baru dimulai kembali.
Kondisi-Kondisi Abnormol yong Menyebobkon
lnfertililos podo Wonilo. Sekitar 5 sampai l0 persen
wanita mengalami infertilitas. Kadang-kadang, tidak
ditemukan adanya kelainan pada organ genital wanit4
sehingga pada kasus tersebut, harus dianggap bahwa
ketidaksuburan tersebut disebabkan baik karena fungsi
fisiologis yang abnormal dari sistem genitalia maupun
karena perkembangan genetik yang abnormal dari ovum
itu sendiri.
Mungkin sejauh ini penyebab sterilitas wanita yang
paling umum adalah kegagalan berovulasi. Keadaan ini
dapat terjadi akibat hiposekresi hormon-hoffnon gona-
dotropin, yang pada kasus ini intensitas rangsang hor-
monal tidak cukup untuk menimbulkan ovulasi; atau
dapat diakibatkan kelainan ovarium yang tidak me-
mungkinkan terjadinya ovulasi. Sebagai contoh, kapsul
ovarium yang tebal kadang-kadang terbentuk di bagian
luar ovarium, sehingga membuat ovulasi menjadi sulit.
Karena insiden anovulasi yang tinggi pada wanita
steril, metode-metode khusus sering digunakan untuk
menentukan apakah ovulasi dapat terjadi. Metode-me-
tode ini terutama berdasarkan pada efek progesteron ter-
hadap tubuh, karena kenaikan sekresi progesteron yang
normal tidak terjadi selama paruh siklus anovulasi yang
terakhir. Bila ditemukan efek progestasional, siklus da-
pat dianggap sebagai anovulasi.
Salah satu dari tes ini hanya menganalisis urin un-
tuk melihat adanya lonjakan pregnanediol, suatu produk
akhir dari metabolisme progesteron selama paruh siklus
seksual yang terakhir, kurangnya kadar zat ini menun-
jukkan adanya kegagalan ovulasi. Suatu tes lain yang
sering digunakan adalah meminta wanita tersebut men-
catat suhu tubuhnya di sepanjang siklus bulanan. Sekesi
progesteron selama paruh terakhir dari siklus akan rne-
ningkatkan suhu tubuh sekitar 0,5'F, dengan kenaikan
suhu yang akan berlangsung mendadak pada saat ovu-
lasi. Catatan suhu tbrsebut, yang memperlihatkan saat
ovulasi, diperlihatkan pada Gambar 81- 1 I .
99"
IL
s,
nu'
.a=
g
8- 97.
E
o
F
46 B 10 1214 161A 202224 26 28
Hari siklus
GAMBAR 81-11. Peningkatan temperatur tubuh segera setelah
ovulasi.
-
BAB 81 Fisiologi wanita sebelum Kehamilan dan Hormon-Hormon wanita
Tidak adanya ovulasi yang disebabkan hiposekresi
hormon-hormon gonadotropin hipofisis kadang-kadang
dapat diobati dehgan pemberian korionik gonadotropin
manusia yang tepat waktu, suatu hormon (dibicarakan
di Bab 82) yang diekstraksi dari plasenta manusia. Hor-
mon ini, walaupun disekresi oleh plasenta, mempunyai
efek yang hampir sama dengan LH dan, oleh karena itu,
merupakan perangsang ovulasi yang kuat. Akan tetapi,
pemakaian hormon ini dalam jumlah berlebihan akan
menyebabkan terjadinya ovulasi dari beberapa foli-
kel secara bersamaan, hal ini menyebabkan terjadinya
kelahiran multipel, suatu efek yang dapat menyebabkan
seorang ibu yang dirawat untuk keadaar.r infertilitas de-
ngan hormon ini, melahirkan delapan orang bayi (keba-
nyakan lahir mati).
Salah satu penyebab paling umum dari sterilitas
wanita adalah endometriosis, suatu kondisi yang umum
ketika jaringan endometrium yang hampir mirip dengan
jaringan endometrium uterus normal tumbuh dan bahkan
bermenstruasi dalam rongga pelvis di sekeliling uterus,
tuba falopii, dan ovarium. Endometriosis menyebabkan
fibrosis di seluruh pelvis; dan fibrosis ini kadang-kadang
sangat menyempitkan ovarium sehingga ovum tidak da-
pat dilepaskan ke dalam kavum abdominis. Sering kali,
endometriosis ini menyumbat tuba fallopii, baik pada
ujung fimbria maupun di tempat lain di sepanjang per-
luasannya.
Suatu penyebab lain yang juga sering ditemukan
dari seorang wanita yang tidak subur adalah salpingitis,
yaitu, radang tuba fallopii; keadaan ini menyebabkan
terjadinya fibrosis dalam tuba, sehingga menyumbat
tuba tersebut. Pada masa lalu, peradangan seperti itu ter-
utama terjadi akibat infeksi gonokokus, tetapi dengan
terapi mutakhir, keadaan ini sudah makin jarang ditemu-
kan sebagai penyebab inferlilitas wanita.
Akhirnya, penyebab lain dari infertilitas adalah se-
kresi mukus yang abnormal dari serviks uterus. Biasanya,
pada saat ovulasi, lingkungan horrnonal dari estrogen
menyebabkan terjadinya sekresi mukus dengan karak-
teristik khusus yang memungkinkan pergerakan sperma
yang sangat cepat ke dalam uterus dan yang sebenarnya
menuntun sperma di sepanjang .'benang-benang'. mu-
kus. Kelainan dari serviks sendiri, seperli infeksi atau
peradangan ringan tingkat rendah, atau rangsangan hor-
monal yang abnormal dari serviks, dapat menyebabkan
sumbatan mukus kental yang mencegah pembuahan.
199
Kepustakaan
Altkorn D, Vokes T: Treatment ofpostmenopausal osteoporosis.
JAMA 285:t4t5,200t
Bastian LA, Smith CM, Nanda K; Is this woman perimenopaus_
al? JAMA 289:895, 2003.
Beral V Banks E, Reevis G; Evidence from randomised trials
on the long-term effects of hormone replacement tfuerapy.
Lancet 360:492, 2002.
Compston JE. Sex steroids and bone. physiol Rev gl.4l9,
2001.
Gruber CJ, Tschugguel W, Schneeberger C, Huber JC: produc-
tion aid actions ofestrogens. N Engl J Med 346;340, 2002.
Hamilton-Fairley D, Taylor A: Anovulation. BMJ 327:546,
2003.
Lorenzo J: A new hypothesis for how sex steroid hormones regu-
late bone mass. J Clin Invest Ill;1641, 2003.
Manson JE, Martin KA: Postmenopausal hormone-replacement
therapy. N Engl J Med 345:34, 2001.
Nadal A, Diaz M, Valverde MA: The estrogen trinity: membrane,
cytosolic, and nuclear effects. News physiol Sci I6:251,
200 1
Nelson HD: Comonly used types ofpostmenopausal estrogenfor
treatment of hotflashes: scientifc review. JAMA 291:1610,
2004.
Nilsson S, Makela S, Treuter E, et al: Mechanisms of estrogen
action. Physiol Rev 8l:1 535, 2001.
Niswender GD, Juengel JL, Silva pJ, et al; Mechanisms control_
ling the function and life span of the corpus luteum. physiol
Rev B0: I, 2000.
Petitti DB : Combination estrogen-progestin oral contraception.
N Engl J Med 319:1443, 2003.
Petterson K, Gustafsson JA: Role of estrogen receptor beta in
estrogen action. Annu Rev Physiol 63: I 65, 2001.
Riggs BL: The mechanisms off estrogen regulation of bone re_
sorption. J CIin Invest 1 06: I 203, 2000.
Riggs BL, Hartmann LC: Selective estrogen-receptor modu_
lators-mechanisms of action and application to clinical
practice. N Engl J Med 348;618, 2003.
Smith S, Pferfer SM, Collins JA; Diagnosis and management of
female infertility. JA MA 290 : I 7 67, 2003.
Terasawa E, Fernandez DL; Neurobiological mechanisms olthe
onset ofpuberty in primates. Endocr Rev 22: I I l, 2001.
Toran-Allerand CD: A plethora of estrogen receptors in the
brain: where will it end? Endocrinologlt 145:1069, 2004.
van der Eerden BC, Karperien M, I4/it JM; Systemic and local
regulation ofthe growth plate. Endocr Rev 24:782, 2003.
Vasudevan N, Ogawa S, Pfaff D; Estrogen and thyroid hormone
receptor interractions : phys io I ogical fiexibility by molecular
specifcity. Physiol Rev 82 923, 2002.
 l

r,iliil
trtiiLil
,:iit1i
.tiii l
rr, ti

il
;
 BAB 82 Kehamilan dan Laktasi 1081

(23 pasang) dalam sebuah ov um y ang s udah di buahi (lihat

radiata yang terdispersi Gambar 82-lE).

r{ Apo yong Menentukqn Jenis Kelomin dori Fetus

o yong Dibuot? Setelah pembentukan sperrna matang,
-f& setengah dari seluruh sperrna tersebut membawa sebuah
kromosom X (kromosom wanita) dan setengahnya mem-
bawa kromosom Y (kromosom pria) dalam genbmnya.
7 Pronukleus Oleh karena itu, jika sebuah kromosom X dari speffna
pna
,4,rfk.
-a??6',.d( -.,:t3'irttt
L^r';'ffi,
bergabung dengan sebuah kromosom X dari ovum, yang

NKIWI
A:1re SfiA
AKffiM
memberikan suatu gabungan XX, seorang anak perem-

W@W
puan akan lahir, seperti telah dijelaskan di Bab 80. Tetapi
jika sebuah kromosom Y dari sperTna dipasangkan de-
Pronukleus ngan sebuah kromosom X dari ovttm, yang memberikan
Sentrcjsom
D wanita E gabungan Xl anak laki-laki yang akan dilahirkan.

GAMBAR 82-1. Pembuahan ovum. A, Ovum matang yang dike-

lilingi oleh korona radiata. B, Korona radiata yang terdispersi. C, Transpor Ovum yang Dibuahi
Masuknya sperma. D, Pembentukan pronukleus pria dan wanita.
E, Reorganisasi komplemen kromosom yang menyeluruh dan
di dalam Tuba Fallopii
mulainya pembelahan ovum. (Modifikasi dari Arey LB: Devetop- Setelah pembuahan terjadi, untuk mentranspor ovum
mental Anatomy: A Textbook and laboratory Manual of Embryo- yang telah dibuahi melalui sisa bagian tuba fallopii ke
logy, Tth ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1974.)
dalam kavum uteri (Gambar 82-2) biasanya perlu waktu
3 sampai 5 hari. Transpor ini terutama dipengaruhi oleh
arus cairan yang lemah di dalam tuba akibat kerja sekresi
dari vagina akan dihantarkan ke atas, melalui uterus dan
epitel ditambah kerja epitel bersilia yang melapisi tuba;
tuba fallopii, ke ampula tuba fallopii di dekat tuba yang
silia tersebut selalu bergerak ke arah uterus. Kontraksi
berujung ovarium. Penghantaran sperrna tersebut dibantu yang lemah dari tuba fallopii juga mungkin membantu
oleh kontraksi uterus dan tuba fallopii yang dirangsang lewatnya ovum.
oleh prostaglandin dalam cairan semen pria, dan juga oleh
Tuba fallopii dilapisi oleh permukaan kriptoid yang ti-
oksitosin yang dilepaskan dari kelenjar hipofisis posterior
dak rata sehingga menghalangi jalannya ovum walaupun
wanita selama wanita tersebut mengalami orgasme. Dari
ada arus cairan. Selain itu, isthmus tuba fallopii (2 sen-
hampir setengah miliar sperma yang dideposit dalam va-
gina,'beberapa ribu sperma tersebut berhasil mencapai se-
tiap ampula.
Pembuahan ovum umumnya terjadi di ampula dari
Pembelahan sel
salah satu tuba fallopii, segera setelah sperma dan ovum
memasuki ampula. Namun, sebelum sperrna dapat mema-
suki ovum, pertama-tama speffna harus menembus berla-
pis-lapis sel granulosa yang melekat di sisi luar ovum (fro-
rona radiata) dan lalu berikatan dengan dan menembus
Blastokista
zona pelusida yang mengelilingi ovum itu sendiri. Meka-
mencapai
nisme yang digunakan oleh sperma untuk keperluan ini uterus
telah disajikan di Bab 80. (hari 4-5)

Sekali sebuah sperma telah masuk ke dalam ovum Blastokista

berimplantasi
(yang masih berada dalam stadium perkembangan oosit (hari 5-7)
sekunder), oosit membelah kembali untuk membentuk
ovum matang ditambah mengeluarkan badan polar ke-
dua. Ovum yang matang itu masih membawa nukleus-
nya (sekarang disebut sebagai pronukleus wanita) yang
mengandung 23 kromosom. Salah satu dari kromosom tu
adalah kromosom wanita, dikenal sebagai kromosom X.
Pada saat bersamaan, spenna yang membuahi juga
berubah. Ketika memasuki ovum, kepala sperma akan
menrbengkak untuk membentuk sebuah pronukleus pria,
yang ditunjukkan pada Gambar 82-lD. Kemudian, ke-23
kromosom yang tidak berpasangan dari pronukleus pria
danke-23 kromosom yang tidak berpasangan dari pronu-
GAMBAR 82-2. A, Ovulasi, fertilisasi ovum di datam tuba fattopii,
kleus wanita berikatan bersama-sama untuk membentuk dan implantasi blastokista di dalam uterus. B, Kerja sel-sel trofo-
kembali komplemen menyeluruh dengan 46 kromosom blas pada implantasi blastokista di dalam endometrium uterus.
 1082 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
timeter terakhir sebelum masuk ke uterus) tetap berkon-
traksi secara spastik selama 3 hari pertama setelah ovu-
lasi. Setelah saat ini, peningkatan progesteron yang cepat
yang disekresi oleh korpus luteum ovarium peftama-tama
akan memacu peningkatan reseptor progesteron pada sel-
sel otot polos tuba fallopii; lalu progesteron tersebut akan
mengaktivasi reseptor-reseptor, melepaskan suatu efek
relaksasi tuba yang memungkinkan masuknya ovum ke
dalam uterus.
Transpor olum terbuahi yang tertunda melalui tuba fal-
lopii ini memungkinkan terjadinya beberapa tahap pembe-
lahan sel sebelum ovum yang sudah membelah itu-seka-
rang disebut blastokista, yang mengandung kira-kira 100
sel-memasuki uterus. Selama waktu tersebut, sel sekre-
tori tuba fallopii membentuk sejumlah besar sekret yang
digunakan untuk nutrisi perkembangan blastokista.
lmplantasi Blastokista di dalam Uterus
Setelah mencapai uterus, blastokista yang sedang berkem-
bang biasanya tetap tinggal di dalam kavum uteri selama I
sampai 3 hari lagi sebelum berirnplantasi di endometrium;
jadi implantasi biasanya terjadi kira-kira pada hari ke lima
sampai ke tujuh setelah ovulasi. Sebelum implantasi, blas-
tokista mendapat makanan dari sekresi endometrium ute-
rus yang disebut "susu uterus."
Implantasi merupakan hasil kerja dari sel-sel trofoblas
yang berkembang di seluruh permukaan blastokista. Sel-
sel ini menyekresikan enzim proteolitik yang mencerna
dan mencairkan sel-sel endometrium uterus. Sebagian
cairan dan nutrisi yang dilepaskan akan ditranspor seca-
ra aktif oleh sel-sel trofoblas yang sama ke dalam blas-
tokista, menambah nutrisi untuk perkembangan lebih
lanjut. Gambar 82-3 menunjukkan blastokista manusia
pada tahap awal implantasi, dengan sebuah embrio kecil.
Sekali irnplantasi terjadi, sel-sel trofoblas dan sel-sel yang
b.erdekatan lainnya (dari blastokista dan endometrium
GAMBAR 82-3. lmplantasi embrio manusia awat, mempeflihat-
kan pencemaan trofoblastik dan invasi endometrium. (Sumbang-
an Dr. Arthur Hertig.)
(g
g
.gE^100
cL=
cE
g'a
75
-F(g
^X
trtr
oL
;850
:=8
g.2s Nutrisi
E
!v trofoblastik
o
0
0 4 8 1216202428 323640
Lamanya kehamilan (minggu)
GAMBAR 82-4. Nutrisi fetus. Kebanyakan nutrisi awa! merupa-
kan akibat dari pencernaan trofoblastik dan absorpsi nutrisi dari
desidua endometrium, dan pada dasarnya, semua nutrisi selan-
jutnya merupakan hasil dari difusi melalui membran plasenta.
uterus) berproliferasi dengan cepat, membentuk plasenta
dan berbagai membran kehamilan.
Nutrisi Awal Embrio
Dalam Bab 81, ditekankan bahwa progesteron yang di-
sekresikan oleh korpus luteum ovarium selama pertengah-
an setiap siklus seksual bulanan mempunyai pengaruh
terhadap endometrium uterus dalam mengubah sel-sel
stroma endometrium menjadi sel-sel besar yang membeng-
kak yang mengandung sejumlah besar glikogen, protein,
lipid dan bahkan beberapa mineral yang penting untuk
perkembangan hasil konsepsi. Kemudian, bila hasil kon-
sepsi berimplantasi dalam endometrium, progesteron yang
terus disekresikan masih akan menyebabkan sel-sel stroma
membengkak lebih lanjut dan menyimpan lebih banyak nu-
trisi. Sel-sel ini sekarang disebut sebagai sel-sel deslidua,
dan massa sel tersebut secara keseluruhan disebut desidua.
Sewaktu sel-sel trofoblas menembus desidua, men-
cerna dan mengimbibisinya, nutrisi yang disimpan dalam
desidua akan digunakan oleh embrio untuk pertumbuhan
dan perkembangan. Selama minggu pertama setelah im-
plantasi, ini merupakan satu-satunya cara bagi embrio un-
tuk memperoleh nutrisi; embrio akan terus memperoleh
setidaknya sebagian dari nutrisinya dengan cara ini selama
8 minggu, walaupun plasenta juga mulai memberikan nu-
trisi kira-kira l6 hari setelah pembuahan (kira-kira setelah
I minggu setelah implantasi). Gambar 82-4 menunjukkan
periode nutrisi trofoblastik, yang secara bertahap berkem-
bang menjadi nutrisi plasenta.
Funggi Plasenta
Perkembangan dan Anatomi
Fisiologi Plasenta
Ketika korda trofoblastik dari blastokista melekat pada
uterus, kapiler,kapiler darah tumbuh ke dalam korda
 BAB
PLASENTA
Septum plasenta
Stratum spongiosum
Lapisan pembalas
Pembuluh
darah ibu
Vilus
Trofoblas
Aderi umbilikalis
Sinus Vena umbiiikalis
marginalis
Tali pusat ''
Pembuluh kapiler fetus
Epitel korionik
GAMBAR 82-5 . Atas, Susunan plasenta matang. Bawah, Hubung-
an darah fetus dalam kapiler-kapiler vili dengan darah ibu dalam
ruang inteNilus. (Dimodifikasi dari Gray H, Goss CM: Anatomy ol
the Human Body, 25th ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 1948; dan
dari Arey LB: Developmental Anatomy: A Textbook and Labora-
tory Manual of Embryology, Tth ed. philadelphia: W. B. Saunders,
1974.)
dari sistem vaskular embrio yang baru terbentuk. Men-
jelang hari ke-16 setelah pembuahan. darah juga mulai
dipompa oleh jantung embrio itu sendiri. Secara bersa-
maan, sinus-sinus darah yang disuplai oleh darah ibu
berkembang di sekitar bagian luar korda trofoblastik.
Sel-sel trofoblas men julurkan semakin banyak penonjol-
an-penonjolan, yang akan menjadi vili plasenta,tempat
tumbuhnya kapiler-kapiler fetus. Jadi, vili yang mem-
bawa darah fetus dikelilingi oleh sinus-sinus yang me-
ngandung darah ibu. .
Struktur akhir plasenta ditunjukkarr pacla Gambar
82-5. Perhatikan bahwa darah fetus mengalir mela-
lui dua arteri umbilikolrs, lalu ke kapiler-kapiler vili,
dan akhirnya kembali melalui sebuah vena untbilikalis
menuju ke fetus. Pada saat yang sama, darah ibu menga-
Iir dari arteri uterinake dalam sinus-sinus rnaternal yang
mengelilingi vili dan kemudian kembali ke dalam vena
uterina ibu. Bagian bawah Gambar 82-5 melukiskan hu-
bungan antara darah fetus dari setiap vilus plasenta fetus
dan darah ibu yang mengelilingi bagian luar villus di da-
lam plasenta yang sudah berkembar-rg sempurna.
Total daerah permukaan dari semua vili plasenta
yang matur, hanya beberapa meter persegi-jauh lebih
kecil daripada area membran pulmoner di dalam paru.
Meskipun demikian, bahan nutrisi dan zat-zat lain me-
82 Kehamilan dan Laktasi 1083
lewati membran plasenta terutama dengan cara difusi,
yang hampir sama dengan difusi yang terjadi melalui
membran alveolus paru dan membran kapiler di mana
pun dalam rubuh.
Permeabilitas Plasenta dan
Konduktansi Difusi Membran
Fungsi utama plasenta adalah mengadakan dfusi bahan-
bahan makanqn dan oksigen dari darah ibu ke dalam da-
rah fetus dan dfusi produk-produk ekskretoris dari fetus
kembali ke ibu.
Pada bulan-bulan awal kehamilan, membran plasen-
ta masih tebal karena belum berkembang sepenuhnya.
Oleh karena itu, permeabilitasnya rendah. Lebih lanjut,
area permukaannya kecil karena plasenta belum tumbuh
secara bermakna. Oleh karena itu, pada awalnya total
konduktansi difusinya kecil. Sebaliknya, pada kehamilan
lanjut, permeabilitas membran plasenta meningkat akibat
penipisan lapisan-lapisan difusi membran dan karena area
permukaan berkembang sangat luas, sehingga memberi-
kan peningkatan difusi plasenta yang sangat besar, ditun-
jukkan pada Gambar 82-4.
Jarang sekali terjadi "robekan" pada membran plasen-
ta, yang memungkinkan sel-sel darah fetus lewat ke ibu
atau, yang lebih jarang lagi, sel-sel darah ibu masuk ke
dalam fetus. Untungnya, sangatjarang fetus megeluarkan
banyak darah ke dalam sirkulasi ibu akibat ruptur mem-
bran plasenta.
Difusi Oksigen Metolui Membron plosento. prin-
sip yang hampir sama persis dengan difusi oksigen me-
lalui mernbran paru (dibicarakan lebih mendalam di Bab
39) juga dipakai untuk difusi oksigen melalui membran
plasenta. Oksigen yang larut di dalam darah sinus ma-
ternal besar masuk ke dalam darah fetus melalui dfusi
sederhana, didorong oleh gradien tekanan oksigen dari
cAn
(, --
tn
o
Eoo
eo)
940
o
'6
l<an
azv
0 20 40 60 80 100
Po2 (mm Hg)
GAMBAR 82-6. Kurva disosiasi oksigen-hemoglobin untuk darah
ibu dan fetus, mempertihatkan bahwa kemampuan darah fetus
untuk membawa oksigen lebih banyak daripada darah ibu pada
Po, darah teftentu. (Data dari Metcalfe J, Moli W, Baftels H: Gas
exchange across the placenta. Fed proc.,23:775, 1964.)
 1084 UNIT XIV
darah ibu ke darah fefus. Mendekati akhir usia kehamilan,
Po, rata-rata dalam darah ibu pada sinus-sinus plasenta
kira-kira 50 mm Hg, dan Porrata-rata dalam darah fetus
setelah teroksigenasi adalah kira-kira 30 mm Hg. Oleh
karena itu, gradien tekanan rata-rata untuk difusi oksigen
melalui membran plasenta kira-kira adalah 20 mm Hg.
Seseorang akan berpikir bagaimana mungkin bagi
fetus dapat memperoleh oksigen yang cukup bila darah
fetus yang meninggalkan plasenta hanya mempunyai Po,
30 mm Hg. Ada 3 alasan mengapa Po2 yang rendah ini
membuat darah fetus mampu untuk mentranspor oksigen
ke jaringan fetus hampir sama banyak dengan yang di-
transpor oleh darah ibu ke jaringannya.
Pertama, hemoglobin yang terdapat pada fetus ter-
utama adalah hemoglobin feters, suatu jenis hemoglobin
yang disintesis oleh fetus sebelum kelahiran. Gambar
82-6 menunjukkan perbandingan kurva disosiasi oksigen
untuk hemoglobin ibu dengan hemoglobin fetus, tampak
bahwa kurva hemoglobin fetus bergeser ke kiri dari hemo-
globin ibu. Ini berarti bahwa pada kadar Po2 yang rendah
di dalam darah fetus, hemoglobin fetus dapat mengangkut
oksigen sebesar 20 sampai 50 persen lebih banyak dari-
pada oksigen yang dapat diangkut hemoglobin ibu.
Kedua, kons entr as i hem o gl ob in dar ah fetus kir a- k ir a
50 persen lebih besar dari hemoglobin ibu; oleh karena
itu, ini adalah faktor yang lebih penting dalam meningkat-
kan jumlah oksigen;vang ditranspor ke jaringan fetus.
Ketiga, efek Bohr, yang telah dijelaskan di Bab 40
sehubungan dengan pertukaran karbon dioksida dan ok-
sigen dalam paru, menyediakan mekanisme lain untuk
meningkatkan transpor oksigen oleh darah fetus. Faktor
tersebut yaitu, hemoglobin dapat membawa oksigen lebih
banyak pada Pco, rendah daripada yang dapat dibawa
pada Pco, tinggi. Darah fetus yang memasuki plasenta
membawa sejumlah besar karbon dioksida, tetapi banyak
karbon dioksida ini berdifusi dari darah fetus ke dalam
darah ibu. Hilangnya karbon dioksida membuat darah fe-
tus lebih alkalis, sedangkan peningkatan karbon dioksida
dalam darah ibu membuat darah ibu lebih asam.
Perubahan ini menyebabkan kapasitas oksigen darah
fetus yang bergabung dengan oksigen menjadi meningkat
dan yang berada dalam darah ibu menurun. Keadaan ini
memaksa lebih banyak oksigen mengalir dari darah ibu,
sehingga meningkatkan oksigen dalam darah fetus. Jadi,
pergeseran Bohr akan bekerja pada arah tertentu dalam
darah ibu dan pada arah yang lain dalam darah fetus.
Kedua efek tersebut membuat pergeseran Bohr di sini
dua kali lebih penting daripada untuk pertukaran oksigen
dalam darah paru; oleh karena itu, keadaan ini disebut
efek Bohr ganda.
Dengan tiga cara ini, fetus mampu menerima oksi-
gen lebih dari cukup melalui membran plasenta, walau-
pun pada kenyataannya darah fetus yang meninggalkan
plasenta hanya mempunyai Po, sebesar 30 mm Hg.
Total kapasitas difusi oksigen seluruh plasenta pada
saat aterm kira-kira 1,2 mililiter oksigen per menit per
milimeter air raksa dari perbedaan tekanan oksigen di se-
luruh membran. Kapasitas ini sebanding dengan kapasitas
pada paru bayi yang baru lahir.
Endokrinologi dan Reproduksi
Difusi Korbon Dioksido Melolui Membron plosen-
to. Karbon dioksida secara terus menerus dibentuk dalam
jaringan fetus dengan carayangsama dengan pembentuk-
an karbon dioksida dalam darah ibu, dan satu-satunya cara
mengekskresi karbon dioksida dari fetus adalah melalui
plasenta ke dalam darah ibu. Pco, darah fetus besarnya 2
sampai 3 mm Hg lebih tinggi dari Pco, darah ibu. Gradien
tekanan karbon dioksida yang kecil ini pada membian lebih
dari cukup untuk memungkinkan difusi karbon dioksida
yang adekuat karena kelarutan karbon dioksida yang eks-
trem dalam membran plasenta memungkinkari karbon diok-
sida berdifusikira-kira 20 kali kecepatan difusi oksigen.
Difusi Bshon Mokonon MeloluiMembrqn Plosen-
to, Zat-zat metabolisme lain yang diperlukan oleh fetus
berdifusi ke dalam darah fetus dengan cara yang sama
seperti oksigen. Sebagai contoh, pada stadium akhir ke-
hamilan, fetus sering menggunakan glukosa sebanyak
yang dipakai oleh seluruh tubuh ibu. Untuk menyediakan
glukosa yang banyak ini, sel-sel trofoblas yang membatasi
vili plasenta menyediakan difusi terfusillrasi glukosa me-
lalui membran plasenta. Jadi, glukosa ditranspor oleh
molekul-molekul pembawa dalam membran sel trofoblas.
Walaupun begitu, kadar glukosa di darah fetus adalah 20
sampai 30 persen lebih rendah dari darah ibu.
Karena kelarutan asam lemak yang tinggi di membran
sel, zat-zat ini juga b'erdifusi dari darah ibu ke dalam da-
rah fetus tetapi lebih lambat daripada glukosa sehingga
glukosa lebih mudah dipakai fetus sebagai nutrisi. Selain
iIu, zat-zat seperti benda keton dan ion kalium, natrium,
dan klorida juga berdifusi relatif lebih mudah dari darah
ibu ke dalam darah fetus.
Ekskresi Produk-Produk Buongon Melolui Mem-
bron Plqsenlo. Dengan carayang sama sepefti karbon
dioksida berdifusi dari darah fetus ke dalam darah ibu,
produk-produk ekskresi lainnya yang dibentuk pada fe-
tus juga berdifusi melalui membran plasenta ke dalam
darah ibu dan kemudian diekskresikan bersama-sama de-
ngan produk-produk ekskresi dari ibu. Produk-produk ini
terutama meliputi nitrogen bukan protein seperti ureum,
qsam urat, dan kreatinin. Kadar ureum dalam darah fetus
hanya sedikit lebih besar dari kadar di dalam darah ibu
karena ureum berdifusi melalui membran plasenta dengan
sangat mudah. Sebaliknya, kreatinin yang sulit berdifusi
mempunyai persentase konsentrasi darah fetus yang le-
bih tinggi daripada di dalam darah ibu. Oleh karena itu,
ekskresi dari fetus terutama terjadi, sebagai akibat gradien
difusi melewati membran plasenta, karena terdapat kon-
sentrasi prodr.rk-produk ekskresi dalam darah fetus lebih
tinggi daripada dalam darah ibu.
Faktor-Faktor Hormonal
dalam Kehamilan
Pada kehamilan, plasenta membentuk sejumlah besar
human chorionic gonadotropin, estrogen, progesteron,
dan human chorionic somatomammotrapin, dengan tiga
 BAB 82 Kehamilan dan Laktasi 1085

hormon yang pertama, dan mungkin juga yang keempat, Sebaliknya, hormon ini akan menyebabkan korpus luteum
semuanya penting untuk berlangsungnya kehamilan nor- menyekresi lebih banyak lagi hormon-hormon kelamin-
mal. progesteron dan estrogen-untuk beberapa bulan berikut-
nya. Hormon-hormon kelamin ini mencegah menstruasi
dan menyebabkan endometrium terus tumbuh dan menyim-
Human Chorionic Gonadotropi n pan nutrisi dalam jumlah besar dan tidak dibuang menjadi
dan Pengaruhnya dalam Menyebabkan darah menstruasi. Akibatnya, sel-sel yang menyerupai de-
Korpus Luteum Bertahan dan s i du a y ang berkemban g dalam endometrium selarha siklus

.Mencegah Menstruasi seksual wanita normal menjadi sel-sel desidua sesungguh-

Normalnya, menstruasi terjadi pada wanita yang tidak
hamil dalam waktu kira-kira 14 hari setelah ovulasi, pada
saat .sebagian besar endometrium uterus terlepas dari
dinding uterus dan dikeluarkan. Bila hal ini terjadi setelah
ovum diimplantasikan, kehamilan akan terhenti. Akan
tetapi, hal ini dicegah oleh sekresi human chorionic go-
nadotropin oleh jaringan embrionik yang baru terbentuk
dengan cara sebagai berikut:
Bersamaan dengan perkembangan sel-sel trofoblas
dari sebuah ovum yang baru dibuahi" hormon human
chorionic gonadotropin disekresi oleh sel-sel sinsitial
trofoblas ke dalam cairan ibu, seperti yang tampak pada
Gambar 82-7. Sekresi hormon ini dapat diukur pertama
kali dalam darah 8 sampai t hari setelah owlasi, segera
setelah blastokista berimplantasi di endometrium. Ke-
mudian kecepatan sekresi meningkat dengan cepat dan
mencapai maksimum pada kira-kira l0 sampai 12 hari
kehamilan dan menurun kembali sampai kadar yang lebih
rendah menjelang 16 sampai 20 minggu. Sekresi terus
berlanjut pada kadar ini selama sisa masa kehamilan.
Fungsi Human Chorionic Gonodotropin. Human
chorionic gonadotropin merupakan glikoprotein yang
mempunyai berat molekul kira-kira 39.000 dan mempu-
nyai struktur molekul dan fungsi yang sama dengan hor-
mon lutein yang disekresi oleh kelenjar hipofisis. Sejauh
ini, fungsinya yang terpenting adalah mencegah involusi
korpus luteum pada akhir siklus seksual bulanan wanita,
nya-sangat membengkak dan banyak mengandung nu-
trisi-kira-kira pada waktu blastokista berimplantasi.
Di bawah pengaruh human chorionic gonadotropin,
korpus luteum di dalam ovarium ibu tumbuh menjadi
kira-kira dua kali dari ukuran awalnya menjelang satu
bulan atau lebih setelah kehamilan dimulai, dan estrogen
dan progesteron yang terus-menerus disekresi akan mem-
pertahankan sifat asli desidua endometrium uterus, yang
diperlukan pada awal perkembangan fetus.
Bila korpus luteum dibuang sebelum kira-kira ming-
gu ke-7 kehamilan, biasanya hampir selalu terjadi abortus
spontan, dan kadang-kadang bahkan sampai minggu ke-
12. Setelah waktu ini, plasenta itu sendiri akan menyekre-
sikan sejumlah progesteron dan estrogen yang cukup untuk
mempertahankan kehamilan selama sisa periode kehamil-
an. Korpus luteum kemudian mengalami involuSi secara
perlahan setelah kehamilan berusia 13 sampai l7 minggu.
Efek Humon Chorionic Gonodolropin podo Tes-
tis Jonin. Humqn chorionic gonadotropinjuga menim-
bulkan efek perangsangan sel-sel interstisial testis fetus
pria, sehingga mengakibatkan pembentukan testosteron
pada fetus pria sampai waktu lahir. Sekresi testosteron
dalam jumlah sedikit ini selama kehamilan merupakan
faktor yang menyebabkan tumbuhnya organ-organ kela-
min pria dan bukan organ-organ kelamin wanita pada fe-
tus. Mendekati akhir kehamilan, testosteron yang disekre-
sikan oleh testis fetus juga menyebabkan desensus testis
ke dalam skrotum.

=E ,***.Human chorionic B-
tt
P 120 gonadotropin
24 g,

c
'F Progesteron 228
roo -* Estrogen 206 300 E
o G
rc 18 ,5
rl
880
o
16 -? $t
c')
g) 142 e
.C 60 a. l! 200
L
o
,9 1oN {,
€40
o
8g o
6)
tr 6c o 100 g
Ezo a'o .9, o-
GAMBAR 82-7.
J
o.!
LUI Kecepatan
sekresi estrogen, progesteron,
0 0 lrJ
4'8 12 16 20 24 28 32 36 40
dan konsentrasi human chorio-
nic gonadotropin pada berbagai
Lamanya kehamilan (minggu)
stadium kehamilan.
 1 086 UNIT XIV Endokrinoloqi dan Reproduksi
Sekresi Estrogen oleh Plasenta
Plasenta, seperti korpus luteum, menyekresikan estro-
gen dan progesteron. Penelitian histokimia dan fisiologi
menunjukkan bahwa kedua hormon ini, seperti kebanyak-
an hormon plasenta yang lain, juga disekresi oleh sel-sel
s ins is i al trofobl as p I as ent a.
Gambar 82-7 menunjukkan bahwa menjelang akhir
usia kehamilan, pembentukan esffogen plasenta setiap
hari meningkat menjadi 30 kali kadar produksi ibu yang
normal. Akan tetapi, sekresi estrogen oleh plasenta cukup
berbeda dari sekresi estrogen oleh ovarium. Yang paling
penting, estrogen yang disekresikan oleh plasenta tidak
disintesis secara de novo dari zat-zat dasar dalam plasen-
ta. Sebaliknya, estrogen hampir seluruhnya dibentuk dari
senyawa steroid androgen, dehidroepiandrosteron dan I 6-
hidrol<sidehidroep iandrosteron, yangdibentuk di kelenjar
adrenal ibu dan juga di kelenjar adrenal fetus. Androgen
yang lemah ini kemudian ditranspor oleh darah ke pla-
senta dan diubah oleh sel-sel trofoblas menjadi estradiol,
estron, dan estrioi. (Korleks kelenjar adrenal fetus sangat
besar, dan kira-kira 80 persen terdiri dari sesuatu yang di-
sebut zonafetus, yang fungsi utamanya adalah menyekre-
si dehidroepiandrosteron selama kehamilan).
Fungsi Estrogen dolom Kehomilon. Pada pemba-
hasan estrogen di Bab 81, telah ditekankan bahwa homon
ini terutama berfungsi proliferatif pada sebagian besar or-
gan reproduksi dan organ penyertanya. Selama kehamil-
an, jumlah estrogen yang sangat berlebihan akan menye-
babkan (1) perbesaran uterus, (2) perbesaran payudara
dan pertumbuhan struktur duktus payudara ibu, dan (3)
perbesaran genitalia eksterna wanita.
Estrogen juga merelaksasi ligamentum pelvis, sehing-
ga persendian sakroiliaka menjadi relatif lentur dan sim-
fisis pubis menjadi elastis. Perubahan ini akan memper-
mudah pasase fetus melalui jalan lahir. Ada banyak alasan
untuk mempercayai bahwa estrogen juga mernengaruhi
banyak aspek umum perkembangan fetus selama kehamil-
an, sebagai contoh, memengaruhi kecepatan reproduksi
sel pada embrio awal.
Sekresi Progesteron oleh Plasenta
Progesteron juga penting untuk berhasilnya suatu ke-
hamilan-kenyataannya hormon ini sama pentingnya
seperti estrogen. Selain disekresikan dalam jumlah cu-
kup banyak oleh korpus luteum pada awal kehamilan,
progesteron juga nantinya disekresikan dalam jumlah
banyak oleh plasenta, kira-kira peningkatan 10 kali lipat
selama kehamilan, seperti yang ditunjukkan pada Gam-
bar 82-7.
Pengaruh-pengaruh khusus progesteron yang penting
untuk kemajuan kehamilan yang normal adalah sebagai
berikut:
1. Progesteron menyebabkan sel-sel desidua tumbuh
di endometrium uterus, dan sel-sel ini memainkan
peranan penting dalam nutrisi embrio awal.
2. Progesteron menurunkan kontraktilitas uterus gra-
vid, jadi mencegah kontraksi uterus yang menye-
babkan aboftus spontan.
3. Progesteron juga membantu perkembangan hasil
konsepsi bahkan sebelum implantasi, karena pro-
gesteron secara khusus meningkatkan sekresi tuba
fallopii dan uterus ibu untuk menyediakan bahan
nutrisi yang sesuai unttrk perkembangan morula
dan hlastoki,sla. Selain itu, ada beberapa alasan
untuk rnempercayai bahwa progesteron bahkan
memengaruhi pembelahan sel pada awal perkem-
bangan embrio.
4. Progesteron yang disekresikan selama kehamilan
juga mernbantu estrogen rnernpersiapkan payudara
ibu untuk laktasi, yang akan dibicarakan kemudian
di bab ini.
Human Chorionic
Somatomammotropin
Telah ditemukan hormon plasenta yang lebih baru yang
disebut human chorionic somatonlammotropin. Hormon
ini merupakan protein yang mempunyai berat rnolekul
kira-kira 38.000 dan mulai disekresikan oleh plasenta
kira-kira minggu ke lima keharrilan. Sekresi honnon ini
meningkat secara progresif sepanjang sisa masa kehamil-
an berbanding langsung dengan berat plasenta. Walaupun
fungsi korionik somatomammotropin masih belum pasti,
hormon ini disekresikan dalam jumlah beberapa kali lebih
besar daripada gabungan semua hornon-hormon kelamin
yang lain. Hormon ini rnempunyai beberapa fungsi pen-
ting.
Peftama, bila diberikan pada beberapa .ienis hewan
tingkat rendah yang berbeda, huntan chorionic somato-
rop in sedikitnya akan menyebabkan perkembang-
m am m ot
an sebagian payudara hewan dan pada beberapa keadaan
menyebabkan laktasi. Karena ini merupakan fungsi hor-
mon yang peftama ditemukan, maka hormon ini perlama
kali dinamakan human placental lactogen dan diyakini
mempunyai fungsi yang sama dengan prolaktin. Akan te-
tapi, usaha untuk meningkatkan laktasi manusia dengan
hormon ini tidak berhasil.
Kedua, hormon ini mempunyai kerja yang lemah yang
.serupa dengan hormon pertumbuhan, yang menyebabkan
formasi protein dengan cara yang sama seperti hormon
pertumbuhan. Hormon ini juga mempunyai struktur kimia
yang sama dengan hormon perlumbuhan, tetapi dibutuh-
kan human chorionic somatomammotropin 100 kali lebih
banyak daripada horrnon pertumbuhan untuk rneningkat-
kan pertumbuhan.
Ketiga, hum a n c h ct r i o n i'c s o m a t o m a m m o I rop i n meny e-
babkan penurunan sensitivitas insulin dan menurunkan
penggunaan glukosa pada ibu, sehingga membuat jurnlah
glukosa yang tersedia untuk fetus lebih besar. Karena glu-
kosa merupakan zaL utama yang dipakai fetus untuk me-
ningkatkan pertumbuhannya, maka arti pengaruh hormon
ini menjadi jelas. Lebih lanjut, hormon ini meningkatkan
pelepasan asam lemak bebas dari cadangan lemak ibu, se-
 BAB 82
hingga menyediakan sumber energi pengganti untuk me-
tabolisme ibu selama kehamilan. Oleh karena itu, tampak
bahwa human chorionic somatomamotropin merupakan
hormon metabolik umum yang mempunyai implikasi nu-
trisi khusus untuk ibu dan fetus,
Faktor-Faktor Hormonal Lain
dalam Kehamilan
Hampir semua kelenjar endokrin nonseksual dari ibu
juga memberi reaksi yang nyata pada kehamilan. Hal
ini terutama akibat dari peningkatan beban metabolisme
pada ibu tetapi juga, sebagian besar, dari efek hormon
plasenta pada kelenjar hipofisis dan kelenjar-kelenjar
lainnya. Beberapa efek yang paling tampak adalah se-
bagai berikut.
Sekresi Hipofisis. Kelenjar hipofisis anterior ibu mem-
besar paling sedikit 50 persen selama kehamilan dan
meningkatkan produksi kortikotopin, tirotropin, dan
prolaktin. Sebaliknya, sekresi hipofisis untuk hormon
perangsang folikel dan hormon lutein hampir secara to-
tal ditekan akibat efek penghambat estrogen dan proges-
teron dari plasenta.
Sekresi Korlikosteroid. Kecepatan sekresi glukokor-
tikoid korteks adrenal mengalami peningkatan sedang
selama kehamilan. Adalah mungkin bahwa glukokor-
tikoid membantu mobilisasi asam-asam amino dari .ia-
ringan ibu sehingga asam-asam amino ini dapat dipakai
untuk sintesis jaringan fetus.
Pada wanita harnil, sekresi aldosteron biasanya
meningkat sekitar dua kali lipat, mencapai puncaknya
pada akhir kehamilan. Keadaan ini, bersama dengan
kerja estrogen, menyebabkan kecenderungan wanita ha-
mil normal untuk mereabsorbsi kelebihan natrium dari
tubulus ginjal ibu, dan, oleh karena itu, retensi cairan,
biasanya akan mengarah ke hipertensi yang dipicu oleh
kehamilan.
Sekresi Kelenjor Tiroid. Kelenjar tiroid biasanya
membesar sampai 50 persen selama kehamilan dan
meningkatkan produksi tiroksin yang sesuai dengan
pembesaran tersebut. Peningkatan pembentukan tirok-
sin paling sedikit disebabkan oleh efek tirotropik ftrl-
man chorionic gonadotropin yang disekresi plasenta
dan juga oleh sejumlah kecil hormon perangsang-tiroid
khusus, human chorionic tyrotropin,yang juga disekresi
oleh plasenta.
Sekresi Kelenjor Poroiiroid. Kelenjar paratiroid bia-
sanya juga membesar selama kehamilan; hal ini khu-
susnya berlaku bila ibu mengalami defisiensi kalsium
dalam makananny.a. Pembesaran kelenjar ini menyebab-
kan absorpsi kalsium dari tulang ibu, sehingga memper-
tahankan konsentrasi ion kalsium normal dalam cairan
ekstrasel ibu, bahkan ketika janin mengambil kalsium
untuk osifikasi tulang-tulangnya sendiri. Sekresi hor-
mon paratiroid ini bahkan lebih intensif selama laktasi
setelah kelahiran bayi, untuk selanjutnya perkembangan
bayi memerlukan kalsium beberapa kali ldbih banyak
daripada perkembangan fetus.
Sekresi "Reloksin" oleh Ovqrium don plosenlo.
Suatu zat tambahan lain di samping estrogen dan pro-
Kehamilan dan Laktasi 1087
gesteron, yartu suatu hormon yang disebut relaksin, di_
sekresikan oleh korpus luteum ovarium dan juga oleh
jaringan plasenta. Sekresi relaksin ini ditingkatkan oleh
efek merangsang dari huntan chorionic gonadotropin
pada saat yang sama dengan disekresikannya se.jumlah
besar estrogen dan progesteron oleh korpus luteum dan
sekresi plasenta.
Relaksin merupakan polipeptida yang mempunyai
berat molekul sekitar 9000. Hormon ini. bila disuntik-
kan akan menyebabkan relaksasi Iigamentum-ligamen-
tum simfisis pubis pada tikus dan marmot yang sedang
birahi. Efek ini sangat sedikit atau bahkan tidak ada
pada r.vanita hamil. Sebaliknya, peran ini terutama di-
mainkan oleh estrogen yang .juga menyebabkan relak-
sasi ligamentum-ligamentum pelvikum. Selain itu, telah
dikemukakan bahwa relaksin melunakkan serviks wani-
ta hamil pada saat persalinan.
Respons Tubuh lbu
Terhadap Kehamilan
Reaksi yang paling nyata di antara banyak reaksi ibu ter-
hadap fetus dan terhadap hormon kehamilan yang berle-
bihan adalah peningkatan ukuran berbagai organ-organ
kelamin. Misalnya, uterus membesar dari kira-kira 50
gram sampai I 100 gram, dan payudara membesar ham-
pir dua kali ukurannya. Pada saat yang sama vagina
membesar, dan introitus vagina membuka lebih lebar.
Selain itu, berbagai hormon dapat menyebabkan per-
ubahan yang nyata pada penampilan wanita yang hamil,
kadang menyebabkan timbulnya edema, .jerawat, dan'
maskulinisasi atau gambaran akromegali.
Penombohon Berol Bodon podo Wonito Ho-
mil. Penambahan berat badan rata-rata selama kehamil-
an adalah sekitar 24 pon, dengan sebagian besar penam-
bahan berat badan ter.iadi selama dua trimester terakhir.
Dari kenaikan berat badan ini, sekitar 7 pon adalah fetus,
dan kira-kira 4 pon adalah cairan amnion, plasenta, dan
selaput amnion. Uterus membesar sekitar 2 pon, payu-
dara2 pon, serta masih meninggalkan peningkatan berat
badan rata-rata sekitar 9 pon. Sekitar 6 pon dari cairan
ini adalah cairan tambahan yang berada di dalam darah
dan cairan ekstrasel, dan sisanya 3 pon pada umum-
nya merupakan kumpulan lemak. Cairan tambahan
diekskresikan ke dalam urin selama beberapa hari per-
tama setelah kelahiran, yaitu, setelah hilangnya hormon
penahan-cairan dari plasenta.
Selama kehamilan, seorang wanita sering meng-
alami peningkatan keinginan makan yang sangat besar,
sebagian disebabkan oleh pemindahan bahan-bahan ma-
kanan dari darah ibu ke fetus dan sebagian besar karena
faktor hormonal. Tanpa pengaturan diet antenatal yang
baik, penambahan berat badan ibu bisa sampai 75 pon
dibanding biasanya, sekitar 24 pon.
Melqbolisme Selomo Kehomilqn. Sebagai akibat
peningkatan sekresi berbagai hormon selama kehamil-
an, termasuk tiroksin, hormon korteks adrenal, dan hor-
mon-hormon seks, kecepatan metabolisme basal ibu
hamil meningkat sekitar l5 persen selama pertengahan
akhir kehamilan. Akibatnya, wanita hamil sering me-
rasa kepanasan. Selain itu, karena beban ekstra yang
dipikulnya, energi dalam jumlah yang lebih banyak dari
normal harus dipergunakan untuk aktivitas otot.
-
1088 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
Nulrisi Selomo Kehomilqn. Sampai sejauh ini, per-
tumbuhan fetus yang terbesar terjadi selama trimester
terakhir kehamilan; berat fetus beftambah hampir dua
kali lipat selama 2 bulan terakhir kehamilan. Biasanya,
ibu tidak mengabsorbsi cukup protein, kalsium, fosfat,
dan besi dari dietnya selama bulan-bulan terakhir ke-
hamilan untuk menyuplai kebutuhan ekstra fetus. Akan
tetapi, untuk mengantisipasi keperluan tambahan terse-
but, tubuh ibu sudah menyimpan zat-zat ini-beberapa
di dalam plasenta, tetapi paling banyak di dalam tempat
penyimpanan yang normal dari ibu sendiri.
Bila tidak ada elemen-elemen nutrisi yang cukup
pada diet seorang wanita hamil, akan terjadi sejum-
lah defisiensi pada ibu, terutama pada kalsium, fosfat,
besi, dan vitamin. Contohnya, hampir 375 miligram
besi diperlukan oleh fetus untuk membentuk darahnya,
dan tambahan 600 miligram diperlukan oleh ibu untuk
membentuk darah tambahan bagi dirinya sendiri. Sim-
panan besi bukan-hemoglobin normal pada ibu di luar
kehamilan sering hanya 100 miligram dan hampir tidak
pernah lebih dari 700 miligram. Oleh karena itu, tanpa
besi yang cukup dalam makanannya, wanita hamil bia-
sanya mengalami anemia hipokrom. Selain itu, penting
bahwa wanita hamil mendapat vitamin D, karena jumlah
total kalsium yang dipakai oleh janin sedikit, kalsium
normalnya diabsorpsi secara buruk oleh saluran pencer-
naan ibu tanpa adanya vitamin D. Akhirnya, sesaat sebe-
lum bayi lahir, vitamin K sering ditambahkan pada diet
ibu sehingga bayi mempunyai protrombin yang cukup
untuk mencegah perdarahan, terutama perdarahan otak
yang disebabkan oleh proses kelahiran.
Perubahan-Perubahan dalam Sistem
Sirkulasi lbu Selama Kehamilan
Aliron Doroh Melolui Plosenfo, don Curoh Jon-
lung Selomo Kehomilon. Sekitar 625 mililiter darah
mengalir melalui sirkulasi ibu dari plasenta setiap me-
nitnya selama kehamilan bulan terakhir. Keadaan ini,
ditambah dengan peningkatan umum pada metabolisme
ibu, akan meningkatkan curahjantung ibu 30 sampai 40
persen di atas normal pada minggu ke-27 kehamilan;
tetapi selanjutnya, karena sebab yang tidak dapat dije-
laskan, curahjantung turun sampai hanya sedikit di atas
normal pada delapan minggu terakhir kehamilan, walau-
pun aliran darah uterus tinggi.
Volume Doroh selomo Kehomilon. Volume darah
ibu sesaat sebelum hamil aterm kira-kira 30 persen di
atas normal. Peningkatan ini terutama terjadi selama
pertengahan akhir kehamilan, seperti yang dilukiskan
oleh kurva pada Gambar 82-8. Penyebab peningkatan
volume sepertinya, setidaknya sebagian, karena aldos-
teron dan estrogen yang sama-sama sangat meningkat
dalam kehamilan, dan karena retensi cairan oleh gin-
jal. Selain itu, sumsum tulang menjadi sangat aktif dan
menghasilkan sel-sel darah merah tambahan serta kele-
bihan volume cairan. Oleh karena itu, pada saat kela-
hiran bayi, ibu memiliki kelebihan darah 1 sampai 2 liter
dalam sirkulasinya. Tetapi hanya kira-kira seperempat
dari jumlah ini akan hilang secara normal sewaktu me-
lahirkan bayi, sehingga memungkinkan adanya faktor
pengaman bagi ibu.
6
G
985
J
o
4
U
0 4 8 121620242832364044
Lamanya kehamilan (minggu)
GAMBAR 82-8, Pengaruh kehamilan dalam meningkatkan volu-
me darah ibu.
Pernoposon lbu Selomo Kehomilon. Karena pe-
ningkatan metabolisme basal pada seorang wanita hamil
dan juga karena tubuhnyayang besar, jumlah total oksi-
gen yang dipakai oleh ibu sesaat sebelum kelahiran bayi
sekitar 20 persen di atas normal, dan terbentuk jumlah
karbon dioksidayang sebanding. Efek ini menyebabkan
ventilasi semenit ibu lebih meningkat. Selain itu, diya-
kini bahwa kadar progesteron yang tinggi selama keha-
milan akan meningkatkan sensitivitas pusat pernapasan
terhadap karbon dioksida. Hasil akhirnya adalah pening-
katan ventilasi semenit sekitar 50 persen dan pgnurunan
Pco, arteri sampai beberapa milimeter air raksa di ba-
wah nilai pada wanita yang tidak hamil. Secara bersa-
maan, uterus yang membesar menekan isi abdomen ke
atas, dan isi abdomen ini mendorong diafragma.ke atas,
sehingga total pergerakan diafragma berkurang. Akibat-
nya, frekuensi pernapasan meningkat untuk memperta-
hankan ventilasi tambahan.
Fungsi Sislem Urinorius lbu Selomo Kehomilon.
Kecepatan pembentukan urin seorang wanita hamil bia-
sanya sedikit meningkat karena peningkatan asupan cair-
. an dan peningkatan beban atau produk-produk ekskresi.
Tetapi, di samping itu, terjadi beberapa perubahan khu-
sus dari fungsi ekskresi urin.
Pertama, kemampuan reabsorpsi tubulus ginjal un-
tuk natrium, klorida, dan air meningkat sebanyak 50
persen sebagai akibat peningkatan produksi hormon ste-
roid oleh plasenta dan korteks adrenal.
Kedua, laju filtrasi glomerulus meningkat sebanyak
50 persen selama kehamilan, yang cenderung mening-
katkan kecepatan ekskresi air dan elektrolit di dalam
urin. Ketika semua efek ini diperhitungkan, wanita ha-
mil yang normal biasanya mendapat tambahan air dan
garam hanya kira-kira 6 pon.
Coiron Amnion don Pembenlukonnyo
Dalam keadaan normal, volume cairan amnion (cairan
di dalam uterus tempat fetus mengapung) adalah antara
500 mililiter dan 1 liter, tetapi dapat juga hanya bebe-
rapa mililiter atau sebanyak beberapa liter. Penelitian
isotop terhadap kecepatan pembentukan cairan amnion
menirnjukkan bahwa rata*rata air dalam cairan amnion
diganti setiap 3.jam sekali, dan elektrolit natrium dan
kalium digantikan setiap 15 jam sekali. Sebagian besar
cairan berasal dari ekskresi ginjal oleh fetus. Demikian
juga, absorpsi dalam jumlah tertentu terjadi melalui.ja-
 BAB 82
lan saluran pencernaan dan paru-paru fetus. Akan tetapi,
bahkan setelah kematian fetus dalam rahim, kembalinya
cairan amnion masih terdapat sedikit pengembalian,
yang mengindikasikan bahwa sedikit cairan dibentuk
dan diabsorbsi langsung melalui membran amnion.
Preeklompsio don Eklompsio
Sekitar 45 persen dari semua wanita hamil mengalami
peningkatan tekanan darah arteri sampai tingkat hiper-
tensi selama beberapa bulan terakhir kehamilan. FIal itu
juga dikaitkan dengan hilangnya sebagian besar protein
ke dalam urin. Keadaan itu disebut preeklampsia atau
tol<semia gravidarum. Hal tersebut sering ditandai oleh
retensi garam dan air berlebihan oleh ginjal ibu dan pe-
ningkatan berat badan serta timbulnya edema dan hi-
pertensi pada ibu. Selain itu, terdapat gangguan fungsi
endotel vaskular, dan spasme arteri terjadi pada banyak
bagian tubuh, khususnya pada ginjal, otak, dan hati. Atir-
an darah ginjal maupun laju filtrasi glomerulus menurun,
berlawanan dengan perubahan yang terjadi pada wanita
hamil normal. Efek pada ginjal juga termasuk penebalan
lempeng glomerulus yang mengandung deposit protein
pada membran basalis.
Berbagai usaha telah dilakukan untuk membuktikan
bahwa preeklampsis disebabkan oleh kelebihan sekresi
plasenta atau hormon adrenal, tetapi bukti dasar hormo-
nal masih tidak mencukupi. Teori lain yang lebih masuk
akal adalah bahwa preeklampsia merupakan akibat dari
beberapa macam autoimun atau alergi pada ibu yang
disebabkan kehadiran fetus. Memang, gejala yang akut
biasanya menghilang dalam beberapa hari setelah kela-
hiran bayi. Selain itu, t€rdapat bukti bahwa preeklampsia
diawali oleh insufsiensi suplai darah ke plasenta,yang
mengakibatkan pelepasan substansi plasenta sehingga
menyebabkan disfungsi endotel vaskular ibu yang me-
luas. Selama perkembangan plasenta yang normal, tro-
foblas menginvasi arteriol endometrium uterus dan se-
penuhnya melakukan pembentukan kembali arteriol ibu
menjadi pembuluh darah besar dengan resistensi yang
rendah terhadap aliran darah. Pada pasien preeklamp-
sia, arteriol ibu gagal mengalami adaptasi perubahan
tadi, dengan penyebab yang belum jelas, dan terdapat
insufisiensi suplai darah ke plasenta. Hal tersebut, se-
lanjutny4 menyebabkan plasenta melepaskan berbagai
bahan yang memasuki sirkulasi ibu dan menyebabkan
gangguan fungsi endotel vaskular, menurunkan aliran
darah ke ginjal, retensi garam dan air berlebihan, dan pe-
ningkatan tekanan darah. Walaupun faktor-faktor yang
menghubungkan suplai darah plasenta dengan disfungsi
endotel ibu masih belum pasti, beberapa penelitian eks-
perimen mengindikasikan adanya peran peningkatan
kadar sitokin inflamasi seperti tumor necrosis factor-a
dan interleukin-6,
Eklampsia merupakan tingkat ekstrem dari pree-
klampsia, ditandai oleh spastisitas vaskular di seluruh
tubuh, kejang klonik pada ibu, sering diikuti dengan
koma; penurunan hebat keluaran ginjal; malfungsi hati;
sering kali dengan hipertensi berat; dan keadaan toksik
umum pada tubuh..Biasanya eklampsia terjadi segera se-
belum kelahiran bayi. Tanpa pengobatan, persentase ibu
eklampsia yang meninggal sangat tinggi. Akan tetapi,
dengan segera menggunakan obat-obat vasodilator ker-
ja cepat dan optimal untuk menurunkan tekanan arteri
menjadi normal, dan diikuti dengan terminasi kehamilan
dengan segera-dengan seksio sesarsa bila perlu- ang-
Kehamilan dan Laktasi 1089
ka kematian bahkan pada ibu dengan eklampsia dapat
dikurangi sampai i persen atau kurang.
Persalinan
katan Eksitabil itas
Pen i ng
Uterus Menjelang Aterm
Persalinan berarli kelahiran bayi. Pada akhir kehamilan,
uterus secara progresif lebih peka sampai akhirnya tim-
buf kontraksi kuat secara ritmis sehinggabayi dilahirkan.
Penyebab peningkatan aktivitas uterus yang sebenarnya
tidak diketahui, tetapi sedikitnya ada dua kategori penga-
ruh utama yang menyebabkan timbulnya puncak kontraksi
yang berperan dalam persalinan: (1) perubahan hormonal
progresif yang menyebabkan peningkatan eksitabilitas
otot-otot uterus, dan, (2) perubahan mekanik yang pro-
gresif.
Faktor-Faktor Hormonal yang
Menyebabkan Peningkatan
Kontraktilitas Uterus
Rosio Estro gen Terhodop Pro gesteron. progesteron
menghambat kontraksi uterus selama kehamilan, sehingga
membantu mencegah ekspulsi fetus. Sebaliknya, estrogen
mempunyai kecenderungan nyata untuk meningkatkan
derajat kontraktilitas uterus, yang terjadi karena estrogen
meningkatkan jumlah taut celah (gap .junction) antara sel-
sel otot polos uterus yang berdekatan, namunjuga karena
pengaruh lain yang masih belum dirnengerti. Baik proges-
teron maupun estrogen disekresikan dalam jumlah yang
secara progresif makin bertambah selama kehamilan, teta-
pi mulai kehamilan bulan ke tujuh dan seterusnya sekresi
estrogen terus meningkat sedangkan sekresi progesteron
tetap konstan atau mungkin sedikit menurun. Oleh karena
itu," diduga bahwa rasio estrogen-terhadap-progesteron
cukup meningkat menjelang akhir kehamilan, sehingga
paling tidak berperan sebagian dalam peningkatan kon-
traktilitas uterus.
Pengoruh Oksilosin podq Ulerus. Oksrrosin meru-
pakan suatu hormon yang disekresikan oleh neurohipo-
fisis yang secara khusus menyebabkan kontraksi uterus
(lihat Bab 75). Ada empat alasan untuk memercayai bah-
wa oksitosin mungkin diperlukan dalam meningkatkan
kontraktilitas uterus menjelang persalinan: (l) Otot uterus
meningkatkan jumlah reseptor-reseptor oksitosin dan,
oleh karena itu, meningkatkan responsnya terhadap dosis
oksitosin yang diberikan selama beberapa bulan terakhir
kehamilan. (2) Kecepatan sekresi oksitosin oleh neuro-
hipofisis sangat meningkat pada saat persalinan. (3) Wa-
laupun pada hewan yang telah menjaiani hipofisektomi
masih dapat melahirkan bayinya pada kehamilan aterm,
persalinanirya akan berlangsung lama. (4) penelitian pada
hewan menunjukkan bahwa iritasi atau regangan pada
serviks uteri, seperti yang terjadi selamapersalinan, dapat
menyebabkan sebuah refleks neurogenik melalui nukleus
paraventrikular dan supraoptik hipotalamus yang dapat
 1090 UNIT XIV Endokrinoloqi dan Reproduksi
menyebabkan kelenjar hipofi sis posterior (neurohipofi sis)
meningkatkan sekresi oksitosinnya.
Pengoruh Hormon Fetus podo Ulerus. Kelenjar
hipofisis fetus menyekresikan oksitosin, yang mungkin
betperan dalam merangsang uterus. Kelenjar adrenal fe-
tus juga menyekesikan sejumlah besar kortisol, mungkin
merupakan suatu stimulan uterus lain. Selain itu, mem-
bran fetus melepaskan prostaglandin dalam konsentrasi
tinggi pada saat persalinan. Prostaglandin ini juga dapat
meningkatkan intensitas konhaksi uterus.
Faktor-Faktor Mekanis yang
Meningkatkan Kontraktilitas Uterus
Regongon Otot-Otot Uterus. Regangan sederhana
organ-organ berotot polos biasanya akan meningkatkan
kontraktilitas otot-otot tersebut. Selanjutnya, regangan in-
termiten, seperti yang terjadi berulang-ulang pada uterus
karena pergerakan fetus juga dapat meningkatkan kon-
traksi otot polos. Perhatikan khususnya pada bayi kem-
bar yang tata-rata lahir I t hari lebih awal daripada anak
tunggal, yang menekankan pentingnya regangan mekanik
dalam menimbulkan kontraksi uterus.
Regongon qlou lriiosi Serviks. Terdapat alasan untuk
memercayai bahwa meregangkan atau mengiritasi serviks
uteri khususnya penting dalam menimbulkan kontraksi
uterus. Sebagai contoh, ahli obstetri sering menginduksi
persalinan dengan memecahkan ketuban sehingga kepala
bayi lebih meregang serviks daripada biasanya atau meng-
iritasi serviks dengan cara lain.
Mekanisme bagaimana iritasi serviks dapat merang-
sang korpus uteri tidak diketahui. Diduga bahwa regang-
an atau iritasi saraf pada serviks mengawali timbulnya
refleks pada korpus uteri, tetapi efek ini juga secara seder-
hana dapat terjadi akibat transmisi miogenik sinyal-sinyal
dari serviks ke korpus uteri.
Mulainya Persal i nan-Mekanisme
Umpan Balik Positif untuk
Menimbulkan Persalinan
Pada sebagian besar masa kehamilan, uterus mengalami
episode periodik kontraksi lemah dan lambat yang disebut
kontral<si Braxton Hicks. Kontraksi ini secara progresif
bertambah kuat menjelang akhir kehamilan; kemudian
kontraksi ini berubah secara tiba-tiba, dalam beberapa
jam, menjadi kontraksi yang sangat kuat sehingga mulai
meregangkan serviks dan selanjutnyamendorong bayi me-
lalui jalan lahir, dengan demikian menyebabkan penge-
luaran bayi. Proses ini disebut persalinan, dan kontraksi
kuat yang akhirnya menyebabkan persalinan disebut fton-
tral<sipersalinan.
Kita tidak mengetahui apa yang secara tiba-tiba meng-
ubah irama lambat dan lemah dari uterus menjadi kon-
traksi persalinan yang kuat. Akan tetapi, berdasarkan
pengalaman dengan jenis-jenis sistem pengaturan fisiolo-
gis yang lain, sebuah teori telah diajukan untuk menielas-
't. Kepala bayi meregangkan servikS )
2. Regangan seryiks merangsang kontraksi fundus
3. Kontraksi fundus mendorong bayi ke bawah dan
lebih meregangkan serviks
4. Siklus terjadi berulang-ulang
GAMBAR 82-9. Teori mulainya kontraksi yang sangat kuat se-
lama persalinan.
kan mulainya persalinan. Teori umpan balik positifterse-
but mengatakan bahwa regangan serviks oleh kepala fetus
akhirnya menjadi cukup kuat untuk menimbulkan suatu
peningkatan refleks konhaksi korpus uteri yang kuat.
Kontraksi ini akan mendorong bayi maju, sehingga lebih
meregangkan serviks dan terus menimbulkan umpan balik
positif pada korpus uteri. Jadi, proses ini berulang terus
sampai bayi dilahirkan. Teori ini ditunjukkan pada Gam-
bar 82-9, dan pengamatan yang menyokongnya adalah
sebagai berikut:
Pertama, kontraksi persalinan mengikuti semua prin-
sip umpan balik positif. Yaitu, sekali kekuatan kontraksi
menjadi lebih besar dari nilai kritisnya, setiap kontraksi
akan menyebabkan kontraksi berikutnya menjadi sema-
kin kuat sampai efek maksimum tercapai. Mengacu pada
pembahasan di Bab I mengenai umpan balik positif da-
lam sistem pengaturan, kita dapat melihat bahwa keadaan
ini merupakan sifat sesungguhnya dari semua mekanisme
umpan balik positif ketika perolehan umpan balik menja-
di lebih besar dari nilai kritisnya.
Kedua, ada dua jenis umpan balik positif yang dike-
tahui meningkatkan kontraksi uterus selama persalinan:
(1) Regangan serviks menyebabkan seluruh korpus uteri
berkontraksi, dan konffaksi ini lebih meregangkan serviks
karena dorongan kepala bayi ke arah bawah. (2) Regangan
serviks juga menyebabkan kelenjar hipofisis menyekresi-
kan oksitosin yang merupakan cara lain untuk meningkar
kan kontraktilitas uterus.
Untuk menyimpulkannya, kita dapat menganggap
bahwa berbagai faklor dapat meningkatkan kontraktilitas
uterus menjelang akhir kehamilan. Akhirnya, salah satu
kontraksi menjadi cukup kuat untuk merangsang uterus,
khususnya pada serviks, dan kontraksi ini akan lebih
meningkatkan kontraktilitas uterus karena umpan balik
positif, menghasilkan konhaksi uterus kedua yang lebih
 BAB 82
kuat dari yang pertama, yang ketiga lebih kuat dari yang
kedua, dan seterusnya. Sekali kontraksi ini menjadi cukup
kuat untuk menyebabkan jenis umpan balik ini, disertai
dengan kontraksi berikut yang lebih besar dari yang sebe-
lumnya, proses ini akan berlangsung hingga lengkap-se-
muanya karena umpan balik positif memulai timbulnya
lingkaran yang tidak terputus ketika hasil dari umpan
balik lebih besar dari tingkat kritisnya.
Seseorang mungkin bertanya tentang banyak keadaan
persalinan palsu, ketika kontraksi semakin kuat dan ke-
mudian menghilang. Ingat bahwa agar lingkaran setan ini
tetap terus berlangsung, seliap siklus umpan balik baru
harus lebih kuat dari sebelumnya. Bila pada setiap awal
persalinan sejumlah kontraksi gagal untuk merangsang
uterus kembali dengan cukup, umpan balik positif dapat
masuk ke dalam rangkaian retrograd dan kontraksi per-
salinan akan menghilang.
Kontraksi Otot Abdomen
Selama Persalinan
Sekali kontraksi uterus menjadi sangat kuat selama per-
salinan, sinyal nyeri berasal dari uterus sendiri dan darija-
lan lahir. Sinyal-sinyal ini, di samping menyebabkan rasa
nyeri, juga menimbulkan refleks neurogenik pada medula
spinalis ke otot-otot abdomen, sehingga menyebabkan
kontraksi yang hebat dari otot-otot ini. Kontraksi abdo-
men tersebut sangat memperbesar kekuatan yang menye-
babkan ekspulsi bayi.
Mekanisme Persalinan
Kontraksi uterus selamapersalinan dimulai terutama dari
puncak fundus irteri dan menyebar ke bawah ke seluruh
korpus uteri. Selain itu, intensitas kontraksi sangat besar
pada puncak dan korpus uteri, tetapi lemah pada segmen
bawah uterus yang berdekatan dengan serviks. Oleh ka-
rena itu, setiap kontraksi uterus cenderung mendorong
bayi ke bawah ke arah serviks.
Pada bagian awal persalinan, kontraksi mungkin
hanya terjadi sekali setiap 30 menit. Dengan majunya
persalinan, kontraksi akhirnya timbul lebih sering, se-
kali setiap 1 sampai 3 menit, dan intensitas kontraksinya
bertambah sangat kuar. dengan periode relaksasi yang
singkat di antara kontraksi. Gabungan kontraksi uterus
dan otot-otot abdomen selama kelahiran bayi menyebab-
kan bayi terdorong ke bawah kira-kira dengan kekuatan
25 pon setiap kontraksi yang kuat.
Untungnya, kontraksi persalinan terjadi secara inter-
miten karena kontraksi yang kuat menghalangi atau ka-
dang-kadang bahkan.menghentikan aliran darah melalui
plasenta dan akan menyebabkan kematian fetus bila kon-
traksi terus berlangsung. Memang, pada pemakaian berle-
bihan dari berbagai zat perangsang uterus seperti oksitosin,
dapat menyebabkan spasme uterus, dan bukan kontraksi
ritmis, yang dapat menyebabkan kematian fetus.
Pada95 persen kelahiran, kepala merupakan bagian
pertama yang dikeluarkan dari bayi, dan pada sebagian
besar sisanya, bokong dikeluarkan pertama kali. Kepala
bertindak sebagai baii untuk membuka struktur-struktur
jalan lahir ketika fetus didorong ke bawah.
Kehamilan dan Laktasi 1091
Hambatan utama yang peftama dari pengeluaran
fetus adalah serviks uteri. Menjelang akhir kehamilan.
serviks menjadi lunak, yang memungkinkan serviks me-
regang saat kontraksi persalinan mulai terjadi di dalam
uterus. Apa yang disebut.kala satu persalinan adalah
suatu periode dilatasi serviks yang progresif, berlang-
sung sampai pembukaan serviks sebesar kepala t-etus.
Stadium ini biasanya berlangsung selama 8 sampai 24
jam pada kehamilan pertama, tetapi sering hanya.ber-
langsung beberapa menit pada kehamilan yang sudah
berkali-kali
Sekali serviks telah berdilatasi sernpurna, ketuban
biasanya pecah dan cairan ketuban tiba{iba mengalir
keluar ke vagina. Kemudian kepala fetus bergerak de-
ngan cepat masukjalan lahir, dan dengan kekuatan tam-
bahan dari atas, kepala terus turun melalui jalan lahir
sampai akhirnya terjadi kelahiran. Keadaan ini disebul
kala dua persalinan, dan kala dua ini dapat berlangsung
paling cepat 1 menit pada multipara sampai 30 menit
atau lebih pada primigravida.
Pelepasan dan Pengeluaran Plasenta
Selama 10 sampai 45 menit setelah kelahiran bayi, ute-
rus terus berkontraksi menjadi semakin mengecil, yang
menyebabkan efek pelepasan antara dinding uterus dan
plasenta, sehingga memisahkan plasenta dari tempat im-
plantasinya. Pemisahan plasenta akan membuka sinus-
sinus plasenta dan menyebabkan perdarahan. Jumlah
perdarahan terbatas, rala-rata 350 mililiter melalui me-
kanisme berikut ini: Serabut-serabut otot polos dari otot
uterus diatur dalam susunan angka delapan mengelilingi
pembuluh-pembuluh darah sewaktu pembuluh terse-
but melewati dinding uterus. Oleh karena itu, kontraksi
uterus setelah persalinan bayi menyebabkan konstriksi
pembuluh darah yang sebelumnya menyuplai darah ke
plasenta. Selain itu, diyakini bahwa vasokonstriktor, yaitu
prostaglandin yang terbentuk pada tempat pemisahan pla-
senta, menyebabkan spasme pembuluh darah tambahan.
Nyeri Persalinan
Pada setiap kontraksi uterus. ibu mengalami rasa nyeri
yang sangat hebat. Rasa nyeri pada permulaan persalin-
an mungkin terutama disebabkan oleh hipoksia otot-otot
uterus akibat kompresi pembuluh darah di dalam uterus.
Nyeri ini tidak dirasakan lagi bila saraf hipogastrikus,
yang membawa serabut-serabut sensorik viseral yang
berasal dari uterus telah dipotong.
Akan tetapi, selama kala dua persalinan, ketika fetus
dikeluarkan melaluijalan lahir, rasa nyeri yang lebih he-
bat terjadi karena regangan serviks, regangan perineum,
dan regangan atau robekan dari struktur-struktur dalam
saluran vagina itu sendiri. Rasa nyeri ini dikonduksikan
ke medula spinalis dan otak ibu oleh saraf somatik, bu-
kan oleh sarafsensoris viseral.
lnvolusi Uterus Setelah Persalinan
Selama 4 sampai 5 minggu pertama setelah persalinan,
uterus mengalami involusi. Berat uterus dalam 1 ming-
gu menjadi kurang dari setengah beratnya saat pascaper-
salinan, dan dalam 4 minggu, bila ibu menyusui, ukuran
uterus menjadi sekecil sebelum kehamilan. Efek menyu,
1092 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi

nita bulanan; estrogen merangsang pertumbuhan kelenjar

Pektoralis mayor mammaria payudara ditambah dengan deposit lemak un-
tuk memberi massa payudara. Selain itu, pertumbuhan
adiposa yangjauh lebih besar terjadi selama keadaan kadar estro-
gen yang tinggi pada kehamilan, dan kemudian hanya
Lobulus dan jaringan kelenjar saja yang berkembang sempurna untuk
alveoli
pembentukan air susu.
Sinus laktiferus
(ampula) Perlumbuhon Sislem Duktus-Peronon Esirogen.
Duktus laktiferus Selama kehamilan, sejumlah besar estrogen disekresikan
Puting oleh plasenta sehingga sistem duktus payudara tumbuh
Areola dan bercabang. Secara bersamaan, stroma payudarajuga
bertambah besar dan sejumlah besar lemak terdapat di
dalam stroma.
Sedikitnya terdapat 4 hormon lain yang juga penting
untuk pertumbuhan sistem duktus: hormon pertumbuhan,
prolaktin, glukokortikoid adrenal, dan insulin. Masing-
masing hormon ini diketahui memainkan paling sedikit
beberapa peranan dalam metabolisme protein, yang men-
jelaskan fungsi hormon-hormon tersebut dalam perkem-
bangan kelenj ar payudara.
B

Sel-sel mioepitel Perkembongon Sislem Lobulus-Alveolus-

P ero n qn Pro g esiero n. Perkembangan akhir payudara

menjadi organ yang menyekresi air susu juga memerlu-

Sel-sel
epitel
penyekresi
SUSU
c sual wanita.
GAMBAR 82-10. Payudara dan lobulus sekretoriknya, alveoli,
dan dul<tus laktiferus (duktus susu) yang membentuk kelenjar
mamaria (A). Pembesaran menunjukkan satu lobulus (B) dan sel-
sel penyekresi susu sebuah alveolus (C).
sui ini disebabkan oleh supresi sekresi hormon gonado-
tropin hipofisis dan ovarium selama beberapa bulan per-
tama laktasi, seperti yang akan dibicarakan kemudian.
Pada permulaan involusi uterus, tempat plasenta pada
permukaan endometrium mengalami autolisis, mengha-
silkan sekret vagina yang dikenal sebagai "lokia," yang
mula-mula berupa darah dan selanjutnya bersifat serosa,
terus berlangsung sampai sekitar 10 hari. Setelah waktu
ini, permukaan.endometrium mengalami re-epitelisasi
dan siap unluk kehidupan seksual nongravid yang nor-
mal kembali.
Laktasi
Perkembangan Payudara
Payudara, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 82-10,
mulai berkembang saat pubertas. Perkembangan ini disti-
mulasi oleh estrogen yang berasal deri siklus seksual wa-
ka;r progesteron. Sekali sistem duktus telah berkembang,
progesteron-bekerja secara sinergistik dengan estrogen,
juga dengan semua hormon-hormon iain yang baru saja
disebutkan di atas-menyebabkan pertumbuhan lobulus
payudara, dengan perrunasan alveolus, dan perkembang-
an sifat-sifat sekresi dari sel-sel alveoli. Perubahan-per-
ubahan ini analog dengan efek sekresi progesteron pada
endometrium uterus selama pertengahan akhir siklus sek-
Permulaan Laktasi-Fungsi Prolaktin
Walaupun estrogen dan progesteron penting untuk perkem -
bangan fisik kelenjar payudara selama kehamilan, penga-
ruh khusus dari kedua hormon ini adalah untuk mencegah
sekresi sesungguhnya dari air szszr. Sebaliknya, hormon
prolaktin mempunyai efek yang berlawanan pada sekresi
air susu-yaitu meningkatkannya. Hormon ini disekresi-
kan oleh kelenjar hipofisis anterior ibu, dan konsentrasinya
dalam darah ibu meningkat secara tetap dari minggu ke
lima kehamilan sampai kelahiran bayi, di mana pada saat
ini meningkat 10 sampai 20 kali dari kadar normal saat
tidak hamil. Konsentrasi prolaktin yang sangat tinggi pada
akhir kehamilan ini digambarkan pada Gambar 82- 1 1 .
Selain itu, plasenta menyekresi sejumlah besar human
chorionic somatomammotropin, yang mungkin mempu-
nyai sifat laktogenik, jadi menyokong prolaktin dari hipo-
fisis ibu selama kehamilan" Walaupun begitu, karena efek
supresi dari estrogen dan progesteron, hanya beberapa
mililiter cairan saja yang disekresikan setiap hari sampai
bayi dilahirkan. Cairan yang disekresi selama beberapa
hari terakhir sebelum dan beberapa hari pertama setelah
kelahiran disebut kolostrum; kolostrum ini terutama me-
 BAB 82 Kehamilan dan Laktasi 1093

* Estrogen
Progesteron
c
-9
(!
-'"*"'ProlaKin
,z
E .:<
.9 soo : 2,Q
200 -.E
tt ,9
N tta! . GAMBAR 82-11. Perubahan
ttt ct,
L
9 4E
I'J
c kecepatan sekresi estrogen,
O
o c progesteron, dan prolaktin se-
F
c
200
E l< lama B minggu sebelum kela-
IE
.g
0)
o
o
T
6t
t,o 100 g
o-
hiran dan setelah 36 minggu
kemudian. Perhatikan khusus-
g,
I
o.
roo
o)
E nya penurunan sekresi prolaktin
E
o
o,s kembali ke kadar basal dalam
beberapa minggu setelah kela-
ttt
o hiran, tetapi juga perhatikan pe-
0 on
ut
ri ode sekresi p rol akti n i ntermiten

-8 -4 0 4 8 12 16 20 24 28 32
Minggu setelah kelahiran
36
yang bermakna (sekitar 1 jam
pada suatu waktu) selama dan
setelah periode laktasi.

ngandung protein dan laktosa dalam konsentrasi yang
sama sepefti air susu, tetapi kolostrum tersebut hampir
tidak mengandung lemak, dan kecepatan maksimal pem-
-
bentukannya adalah sekitar 1/100 kecepatan pembentuk-
an air susu selanjutnya.
Segera setelah bayi dilahirkan, hilangnya sekresi estro-
gen dan progesteron dari plasenta yang tiba-tiba memung-
kinkan efek laktogenik prolaktin dari kelenjar hipofisis ibu
untuk mengambil peran dalam memproduksi air susu, dan
dalam I sampai 7 hari kemudian, kelenjar payudara mulai
menyekresikan air susu dalam jumlah besar sebagai peng-
ganti kolostrum. Sekresi air susu ini memerlukan sekresi
pendahuluan yang adekuat dari sebagian besar hormon-
hormon ibu lainnya, tetapi yang penting dari semuanya
adalah hormon pertumbuhan, kortisol, hormon paratiroid
daninsulin. Hormon-hormon ini diperlukan untuk menye-
diakan asam amino, asam lemak, glukosa, dan kalsium
yang diperlukan untuk pembentukan air susu.
Setelah kelahiran bayi, kadar basal sel<resi prolaktin
kembali ke kadar sewaktu tidak hamil, seperti yang tampak
pada Gambar 82- I 1 . Akan tetapi, setiap kali ibu menyusui
bayinya, sinyal saraf dari puting susu ke hipotalamus akan
menyebabkan lonjakan sekresi prolaktin sebesar l0 sam-
pai 20 kali lipat yang berlangsung kira-kira I jam, yang
juga ditunjukkaa pada Gambar 82-11. Prolaktin ini bekerja
pada payudara ibu untuk mempertahankan kelenjar mam-
maria ag.ar menyekresikan air susu ke dalam alveoli untuk
periode laktasi berikutnya. Bila lonjakan prolaktin ini ti-
dak ada atau dihambat karena kerusakan hipotalamus atau
hipofisis, atau bila laktasi tidak dilakukan terus-menerus,
payudara akan kehilangan kemampuannya untuk mem-
produksi air susu dalam waktu 1 minggu atau lebih. Akan
tetapi, produksi air susu dapat berlangsung terus selama
beberapa tahun bila anak terus mengisap, walaupun kece-
patan pembentukan air susu normalnya berkuJang sangat
banyak setelah 7 sampai 9 bulan.
Pengoluron Sekresi Prolqktin oleh Hipofolomus.
Hipotalamus memegang peran penting dalam mengatur
sekresi prolaktin, seperti peran hipotalamus pada hampir
semua hormon-hormon hipofisis anterior lainnya. Akan
tetapi, pengaturan ini berbeda pada satu aspek: hipotala-
mus tgrutama merangsqng pembentukan semua hormon
yang lain, tetapi terutama menghambal pembentukan
prolaktin. Akibatnya, kerusakan pada hipotalamus atau
penghambatan pada sistem poftal hipotalamus-hipofisis
sering akan meningkatkan pembentukan prolaktin tetapi
menekan sekresi hormon-hormon hipofi sis lainnya.
Oleh karena itu, diyakini bahwa sekresi prolaktin oleh
hipofisis anterior diatur secara keseluruhan atau hampir
keseluruhan oleh sebuah faktor penghambat yang diben-
tuk di dalam hipotalamus dan ditranspor ke hipofisis an-
terior melalui sistem portal hipotalamus-hipofi sis. Faktor
ini disebut hormon penghambat prolaktin. Hampir dapat
dipastikan bahwa hormon ini sama dengan dopamin
katekolamin, yang diketahui disekresi oleh saraf arkuatus
dari hipotalamus dan dapat menurunkan sekresi prolaktin
sebanyak l0 kali lipat.
Supresi Siklus Seksuol Ovorium Wonito Selqmo
Penyopihon Beberopo Bulon Seteloh Kelohiron.
Pada sebagian besar ibu yang menyusui, siklus ovarium
(dan ovulasi) tidak kembali seperti semula sampai beber-
apa minggu setelah laktasi bayi dihentikan. Keadaan ini
kelihatannya adalah karena sinyal-sinyal saraf yang sama
dari payudara ke hipotalamus yang menyebabkan sekresi
prolaktin selama pengisapan-baik karena sinyal-sinyal
saraf sendiri atau karena efek peningkatan prolaktin-
menghambat sekresi hormon-hormon pelepas-gonadotro-
pin oleh hipotalamus. Hal ini selanjutnya menekan pem-
bentukan hormon-hormon gonadotropik hipofi sis-hormon
lutein, dan hormon perangsang folikel. Namun, setelah
beberapa bulan menyusui, pada beberapa ibu, khususnya
 1094 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
pada ibu yang menyusui bayinya hanya sementara waktu,
hipoflsis mulai lagi menyekresikan hormon-horrnon go-
nadotropik secukupnya untuk mengembalikan siklus sek-
sual bulanan, walaupun masa menyusui dilanjutkan.
Proses Ejeksi (atau "Let-Down') dalam
Sekresi Air Susu-Fungsi Oksitosin
Air susu secara kontinu disekresikan ke dalam alveoli palu-
dara, tetapi air susu tidak dapat mengalir dengan mudah dari
alveoli ke dalam sistem dukhrs dan, oleh karena itu, tidak
menetes secara kontinu dari puting susu. Sebaliknya, air
susu harus diejeksikan dari aiveoli ke dalam duktus sebe-
lum bayi dapat memperolehnya. Proses ini disebabkan oleh
gabungan refleks neurogenik dan hormonal yang melibat-
kan hormon hipoflsis posterioq ol<sitosin, sebagai berikut.
Ketika bayi mengisap, bayi sebenarnya tidak meneri-
ma susu untuk setengah menit pertama kemudian. Impuls
sensorik pertama harus ditransmisikan melalui saraf so-
matik dari puting susu ke medula spinalis ibu dan kemu-
dian ke hipotalamus ibu, yang menyebabkan sinyal saraf
yang membantu sekresi oksitosin pada saat yang bersa-
maan ketika hipotalamus menyekresi prolaktin. Oksitosin
kemudian dibawa dalam darah ke keienjar payudara, tem-
pat oksitosin menyebabkan s el-sel mioepitel (yangmenge-
lilingi dinding luar alveoli) berkontraksi, dengan demiki-
an mengalirkan air susu dari alveoli ke dalam duktus pada
tekanan +10 sampai 20 mm Hg. Kemudian isapan bayi
menjadi efektif dalam mengalirkan air susu. Jadi, dalam
waktu 30 detik sampai I menit setelah bayi mengisap pa-
yudara, air susu mulai mengalir. Proses ini disebut ejeksi
air susu atau pengaliran (let-down) air susu.
Pengisapan pada satu kelenjar payudara tidak hanya
menyebabkan aliran air susu pada kelenjar payudara itu
tetapi juga pada kelenjar payudara yang lain. Yang cukup
menarik ialah bahwa dengan membelai bayi oleh ibu atau
mendengar bayi menangis sering memberi cukup sinyal ke
hipotalamus ibu untuk menyebabkan pengaliran air susu.
Penghombolon Ejeksi Air Susu. Masalah khusus
dalam menyusui bayi datang dari kenyataan bahwa ba-
nyak faktor psikogenik atau bahkan perangsang4n sistem
saraf simpatis umum di seluruh tubuh ibu dapat meng-
hambat sekresi oksitosin dan akibatnya menekan ejeksi
air susu. Karena alasan ini, masa puerperium ibu tidak bo-
leh terganggu jika ibu ingin berhasil menyusui bayinya.
Komposisi Air Susu dan
Pengaliran Metabolik pada lbu
yang Disebabkan oleh Laktasi
Tabel 82-1 mencantumkan kanduqgan air susu manusia
dan air susu sapi. Konsentrasi laktosa pada air susu manu-
sia kira-kira 50 persen lebih besar daripada air susu sapi,
tetapi konsentrasi protein dalam air susu sapi biasanya dua
kali lebih besar daripada dalam air susu manusia. Akhir-
nya, hanya sebanyak sepertiga abu, yang mengandung
TABEL 82-1. Komposisi Air Susu
Air ... 88,5 A;ii,O.;'
Lemak 3,3 3,5
Laktosa ., :,,=e.;:q.ll$iilti. ir' I
Kasein r
,l
'4F,,-jl
jLaktalbumin, r=.0-;9.;:;;;.;1.,r .2.;L1,1i
dan protein i,o;4.,illilliilil,iiil,.;oi7:,.::
lain t;,iiffillill
0,P grfiil
sR*;i:$iil:!rffi
kalsium dan mineral-mineral lainnya ditemukan pada air
susu manusia jika dibandingkan dengan air susu sapi.
Pada pengukuran laktasi dari seorang ibu, 1,5 liter air
susu mungkin dibentuk setiap harinya (dan bahkan lebih
bila ibu mempunyai anak kembar). Dengan derajat laktasi
ini, banyak zat-zatmetabolik dialirkan dari ibu. Misalnya,
kira-kira 50 gram lemak masuk air susu setiap hari dan
kira-kira 100 gram laktosa, yang harus dibentuk dari kon-
versi glukosa ibu. Selain itu, 2 sampai 3 gram kalsium fos-
fat mungkin hilang setiap hari; pengeluaran kalsium dan
fosfat oleh kelenjar mamma sering akan jauh lebih besar
dari pada asupan zat-zat ini kecuali jika ibu minum susu
dalam jumlah besar dan mendapat asupan vitamin D yang
cukup. Untuk memenuhi kebutuhan kalsium dan fosfat,
kelenjar paratiroid akan sangat membesar, dan tulang
secara progresif mengalami dekalsifikasi. Dekalsifikasi
tulang ibu biasanya bukan masalah yang besar selama ke-
hamilan, tetapi hal ini dapat menjadi lebih penting selama
laktasi.
Anlibodi don Agen Anii-lnfeksi Loin podo Susu.
Air susu tidak hanya menyediakan zat gizi bagi bayi baru
lahir, namun juga menyediakan perlindungan yang pen-
ting melawan infeksi. Contohnya, beragam jenis antibodi
dan agen anti-infeksi disekresikan dalam air susu bersama
zat-zat gizi. Demikian juga, beberapa jenis sel darah putih
juga ikut disekresi, termasuk neutrofil dan makrofag, be-
berapa di antara sel darah putih tersebut terutama bersifat
mematikan bagi bakteri, yang dapat menyebabkan infeksi
mematikan pada bayi baru lahir. Yang terutama penting
adalah antibodi d"an makrofag yang menghancurkan bak-
teri Escherichia coli, penyebab diare mematikan pada
bayi baru lahir.
Jika air susu sapi digunakan untuk mencukupi nutrisi
bayi menggantikan air susu ibu, agen pelindung pada air
susu sapi tersebut biasanya tidak berarli karena normalnya
akan segera dihancurkan dalam hitungan menit di dalam
tubuh manusia.
Kepustakaan
Alexander BT Bennett WA, Khalil R4, Granger JP: Preeclamp-
sia: linking placental ischemia with cardiovascular-renal
dysfunction. News Physiol Sci I 6:282, 200 I .
 BAB 82 Kehamilan dan Laktasi
Ben-Jonathan N, Hnasko R: Dopamine as a prolactin (PM) in-
hibitor Endocr Rev 22:724,2001,
Casey ML, MacDonald PC: The endocrinology of human partu-
rition. Ann N Y Acad Sci 828: 273, I 997.
Challis JR, Lye SJ, Gibb Il, et al: Understanding preterm labor.
Ann N Y Acad Sci 943:225, 2001.
Cross JC, Simmons DG, Watson ED: Chorioallantoic morpho-
genesis andformation ofthe placental villous tree. Ann N Y
Acad Sci 995: 84, 2003.
Davison JM, Homuth 14, Jeyabalan A, et al: New aspects in
the pathophysiology of preeclampsia. J Am Soc Nephrol
l5:2440,2004.
Dekker G, Sibai B: Primary, secondary, and tertiary prevention
ofpre-eclampsia. Lancet 357:209, 200 1 .
Freeman ME, Kanyicska B, Lerant A, Nagy G: Prolactin: struc-
ture, function, and regulation of secretion. Physiol Rev
80:1523,2000.
Gimpl G, Fahrenholz F: The oxytocin receptor system: struc-
function, and re gulation. P hysiol Rev 8 I : 629, 200 L
ture,
Gffin V Binart N, Touraine P, Kelly PA: Prolactin: the new bi-
ology ofan old hormone. Annu Rev Physiol 64:47, 2002.
Hall JG: Twinning. Lancet 362:735,2003.
Kanaka-Gantenbein C, Mastorakos G, Chrousos GP: Endo-
1095
'crine-related causes and consequenses of intrauterine
growth retardation. Ann N Y Acad Sci 997:150, 2003.
Khalaf Y: ABC of subfertility: tubal subfertility. BMJ 327:610,
2003.
Khalil RA, Granger JP: Vascular mechanisms of increased arte-
rial pressure in preeclampsia: lessons from animel models.
Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 283:R29, 2002.
Labbok MH, Clark D, Goldman AS; Breasrfeeding; maintaining
an irreplaceable immunological resource. Nat Rev Immunol
4:565,2004.
MacLaughlin DT Donahoe PK: Sex determination and differen-
tiation. N Engl J Med 350:367, 2004.
Mastorakos G, Ilias L' Maternal and fetal hypothalamic-pitu-
itary-adrenal exes during pregnancy and postpartum. Ann
N Y Acad Sci 997:1 36, 2003.
Mffit-King A: Natural killer cells and pregnancy. Nat Rev Im-
munol 2:656,2002.
Roberts JM, Cooper DW: Pathogenesis and genetics of pre-ec-
lampsia. Lancet 357:53, 200L
Roberts JM, Pearson G, Cutler J, Lindheimer M; Summary of
the NHLBI llorking Group on Research on Hypertension
During Pregnancy. Hypertension 4I:437, 2003.
Wu G, Bazer FIf, Cudd TA, et al: Maternal nutrition and fetal
development. J Nutr I 34:21 69, 2004.
 it1;,
1r'.,il. .i
r:ii:i
J.uir i:1,j,r,ii::j: til ri.,-rr1.1.t1.,.,1.i;:::t,1 iirii,,ir.'l rtilr,ii:t|i riitj|:,:rl
irlli "ji,t
.r
r.r,'"'1.',rj1..lr.;;

-iiutl
tilt"tiii;'il+
'iil *- ilt
*ffi'*
|l,*w
I "W{, i,"*t *"
*.W,1
I r*1'..#Tj-nmruttn#i#a*:.n
I i'fi:':rl#roffi:1il]:T:ffi:i!::"r=:i:'i#
[u

tahun-rahun petama kehidupan merupakan bagian dari

t'L'"i,
l,
l ;
*ryw* ,,.,,,
|
,ffi"','',
[ pelajaran formal pa-da pediatri dan obstetri. aLn t*t -
i1lil?i,!ffil"ffil"iF'##"TfJ:il'{qT,:Fr
si* ib s'
r'b*ny*'pna*,i$
pi, banyak prinsip fisiologis yang khusus
u*risip i.,ibay itu
pada

]iffi%
1iiti$i'.$.\,ffi9ffifr$W.i.iii,*
membicaiut * hal-hal
sendiri. Bab ini menyajilan dan membicarakan llut-nut
penring dari masalah khusus rersebut.

,'ii',ii,oijrj'i .,' #ttu dan Perkelnban9-an Fungsi Janin

.b -hin.,Can.,pe;*efi$e**d*i#$fiaCi.Catl$'*#
::rr,"-Ouhan
Perkembangan awal plasenta dan membran lerus terjadi jauh lebih cepat daripada per-
r,.ru*gun-t tu, i;;."d;;i. ilngguhnya. ..1r." i r#pJ: .,"gg,;p.#;;;
implartasi blastokjsta, fetus masih tetap mikroskopik, terapi r..oaun iru, seperti yang
digambarkan pada Gambar 83-1, panjang fetus meningkat hampir sebanding dengan
raua uunggu
Pada Ke- I I, panJang
mirggu ke-.l2, panjang lerus mendekati Il0U Sen{.lmeter;
ferus menoeKan sentimeter; pada mlnggu
minggu ke-
:tTI".
TiTyusenfimeier: dan pada s.aal rfem
20, 25 sentimeter;
20- nada saat aterm {minsflr ke- 0} 53
(minggu ke-40), 51 sentimeter tl ilci).
r'cetrirqr 2l
senr;mFrer (sekitar i--i\
Karena berat badan fetus kira-kira sebanding dengan volume panjang badannya. maka

Perhatikan dalam Cambar 83-l babwa berat badan fetus kecil sekali selama 12
minggu pertama dan hanya mencapai I pon pada kehamilan 23 minggu (5 7z bulan).
Kemudian. selama trimester teraklrir kehamilan, berat badan fetus sangar meningkat,
sehingga 2 bulan sebelum lahir. berat badan rata-rata 3 pon, I bulan sobelum lahir 4,5
Pon clan saat lahir 7 pon-berat badan akhir waktu lahir ini bewariasi dari serendah
4,5 pon sampai seberat I I pon pada fetus yang nomral dengan periode gestasi yang

.,i':ti."t-1 .ul-""'
.'t'-t-
normal.

tlffi
r,,;,;-'i1 .:rr1,rr.il.:,i"i.',1i;rl ,i:,titi.,ffti1ftt
'=-'.tlll Jll,
,,,,.1:ir';,i .-.,

Perkembangan Sistem Organ

Dalam waktu I
bulansetelahfertjlisasior,um,karakteristikumumdarisemuaorgan.
bulan setelah ferrilisasi ovum, karakteristik umum dari semua orean-
reda d"ari fetus telah mulai berkembang. dan selama 2 sampar 3 bulan

ffi
berikutnya, sebagian besar bagian-bagian organ yanglerbeda telah selesai dibentuk.
y:'Tt*:':-f
lvlEr4rrPeur uur/rr [E silrPar. urBan:organ paua letus secara Kasar sanut dgngan yang
:lryi: :::: "ii:lr* 11:
*,q11r$n$ri,W
terdapat pada neonatus. A.kan tetapi, perkembangan sel:1'-1" Tma, lencan {mF
dari *setiap organ biasanyajauh
9:1
dari semp-uma pada saat ini, dan masih memburuhkan waktu 5 bulan kehamilan untuk
. menyempuryakan perkembangan tersebut. Bahkan, pada saat lahir, struktur-struktur
tertenru. terutama pada sistem saraf. ginjal, dan hati, masih kurang berkembang dengan
bailq seperti yang dibicarakan lebih rinci kemudian di bab ini

Gictas-ei.L.'t aai t^-u,^--^---^:- L---r^: i--,r---

 BAB 83 Fisiologi Fetus dan Neonatus 1097

Troktus Gosfroinleslinol. Sampai pertengahan masa

kehamilan, fetus mulai mencerna dan mengabsorb-
si sejumlah besar cairan amnion, dan selama 2 sam-
50 pai 3 bulan terakhir, fungsi gastrointestinal mendekati
3
o)
fungsi normal neonatus. Pada saat itu, sejumlah kecil
Ran c mekonium secara terus menems dibentuk di dalam trak-
E'- G tus gastrointestinal dan dieksresikan dari anus ke dalam
EL
zo
^E) cairan amnion. Mekoniurn sebagian terdiri dari residu
fr30 =
l< cairan amnion yang tertelan dan sebagian dari mukus
cn
ct)O c(E (! dan residu lain produk-produk ekskretoris dari mukosa
'6 o dan kelenj ar-kelenj ar gastrointestinal.
G (! -c 1dl
o- (g
= (U
Ginjol. Ginjal fetus mulai mengekskresi urin selama
10 o Y
kehamilan trimester kedua, dan urin fetus menyumbang
I sekitar 70 sampai 80 persen cairan amnion. Perkembang-
0 4 8 121620242832 3640 an ginjal yang abnormal atau kerusakan berat fungsi
Usia fetus ginjal pada fetus akan sangat menurunkan pembentukan
(minggu-minggu setelah menstruasi terakhir) cairan amnion (oligohidramnion) dan dapat mengaki-
batkan kematian fetus.
GAMBAR 83-1. Perlumbuhan fetus. Walaupun ginjal fetus membentuk urin, sistem kon-
trol ginjal dalam mengatur keseimbangan volume cairan
elektrolit ekstrasel fetus dan khususnya keseimbangan
denyutjantung ini meningkat menjadi kira-kira 140 kali asam basa, hampir tidak ada sampai akhir kehidupan fe-
per menit sebelum lahir. tus dan tidak mencapai perkembangan sempurna sampai
beberapa bulan setelah lahir,
Pembenlukon Sel-Sel Doroh. Sel-sel darah merah
berinti nruiai dibeniuk di kantung kuning telur (yolk , Melobolisme Felus. Fetus terutama menggunakan
sac) dan lapisan mesotelium plasenta sekitar minggu ke glukosa untuk energi, dan memiliki kemampuan yang
tiga perkembangan fetus. Hal ini akan diikuti I minggu tinggi untuk menyimpan lemak dan protein, sebagian
kemudian (minggu ke-4 sampai ke-5) dengan pemben- besar lemak disintesis dari glukosa, dan bukan diabsorb-
tukan sel-sel darah merah tidak berinti oleh mesenkim si secara langsung dari darah ibu. Di samping keadaan
fetus dan juga endotel pembuluh darah fetus. Kemudi- umum ini, terdapat masalah-masalah khusus metabolis-
an, pada 6 minggu, hati mulai membentuk sel-sel darah, me fetus dalam hubungannya dengan kalsium, fosfat,
dan dalam bulan ke-3, limpa dan jaringan limfoid tubuh besi, dan beberapa vitamin.
lainnya juga mulai membentuk sel-sel darah. Akhirnya,
Melobolisme Kolsium don Fosfof. Gambar 83-2
dari sejak kira-kira bulan ke tiga, sumsum tulang berang-
menunjukkan kecepatan penyimpanan kalsium dan fos-
sur-angsur menjadi sumber utama sel-sel darah merah
fat pada fetus, memperlihatkan bahwa hampir 22,5 gram
dan kebanyakan sel darah putih, kecuali pembentukan
kalsium dan 13,5 gram fosfat disimpan pada rata-rata fe-
limfosit dan sel plasma yang terus berlanjut di jaringan
tus selama masa gestasi. Sekitar setengah dari penyim-
limfoid.
panan ini terjadi selama akhir minggu ke-4 masa gestasi,
Sislem Pernoposon. Pernapasan tidak dapat terjadi bersamaan dengan periode osifikasi cepat tulang-tulang
selama kehidupan fetus karena tidak ada udara untuk
bernapas pada kantung amnion. Akan tetapi, usaha per-
gerakan pemapasan peftama kali terjadi pada akhir tri-
mester pertama kehamilan. Stimulus taktil dan asfiksia
fetus terutama menyebabkan usaha gerakan pernapasan.
Selama akhir bulan ke-3 sampai ke-4 kehamilan,
atr 250
gerakan pemapasan fetus benar-benar dihambat, dengan
E
alasan yang tidak diketahui, dan paru hampir tetap kem- EC tg
g6
pis seluruhnya. Penghambatan pernapasan selama kehi- 2oo g'
8 A20
hc E
dupan fetus bulan-bulan berikutnya mencegah terisinya
EG E
paru dengan cairan dan kotoran dari mekonium yang E€ts 1oo *
diekskresi oleh saluran pencernaan fetus ke dalam cair- Ec
la!
an amnion. Selain itu, se.jumlah kecil cairan disekresi ke o=
dalam paru oleh epitel alveolar sampai saat kelahiran, E.ts
XO ro-
100 3
-cE t, ',4
sehingga paru hanya terisi dengan cairan yang bersih.
{o s .g
*-1 !

Sislem Sorof. Sebagian besar reflekspada fetus terma- 5> o E

50P
g
suk medula spinalis dan bahkan batang otak terbentuk I Y
lu
6
pada.bulan ke tiga sampai ke empat kehamilan. Akan 0 vc0
^
d.)

tetapi, fungsi-fungsi susunan saraf yang mencakup o 4 8 1216202428 323640

korteks serebri masih pada tahap perkembangan awal
bahkan pada saat lahir. Tentu saja, mielinisasi beberapa
traktus utama otak tersebut menjadi sempurna hanya se-
telah kira-kira I tahun kehidupan postnatal.
Usia fetus
(minggu-minggu setelah menstruasi terakhir)
GAMBAR 83-2. Penyimpanan kalsium, fosfor, dan besi pada fe-
tus pada berbagai tahap gestasi yang berbeda.
1098 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
fetus dan periode penambahan berat badan fetus yang
cepat.
Selama awal kehidupan fetus, tulang relatif belum
terosifikasi dan terutama memiliki matriks kartilaginosa.
Tentu saj4 gambar foto Rontgen tidak memperlihatkan
osifikasi sampai mendekati bulan ke empat masa keha-
milan.
Perhatikan khususnya bahwa .jumlah total kalsium
dan fosfat yang dibutuhkan oleh fetus selama masa ges-
tasi memperlihatkan hanya sekitar 2 persen dari jumlah
zat tersebut pada tulang ibu. Oleh karenanya, zat terse-
but hanya dialirkan sedikit dari ibu. Aliran yang lebih
banyak terjadi setelah lahir selama masa laktasi.
Penumpukon Zql Besi. Gambar 83-2 juga memper-
lihatkan bahwa penumpukan besi pada i'etus terjadi bah-
kan lebih cepat dibanding kalsium dan fosfat. Sebagian
besar besi terdapat dalam bentuk hemoglobin, yang mu-
lai dibentuk pada awal minggu ke tiga setelah fertilisasi
ovum.
Sejumlah kecil besi terkonsentrasi di dalam enclo-
metrium progestasional uterus ibu bahkan sebelum im-
plantasi ovum; besi ini dicernakan ke dalam embrio oleh
sel-sel trofoblastik dan digunakan untuk pembentukan
sel-sel darah merah tahap yang sangat awal.
Kira-kira sepertiga dari besi pada fetus yang ber-
kembang sempurna secara normal disimpan dalarn hati.
Zatbesi ini kemudian dapat digunakan beberapa bulan
setelah lahir oleh neonatus untuk pembentukan tambah-
an hemoglobin.
Penggunoon don Penyimponon Vilqmin. Fetus
membutuhkan vitamin dalam jumlah yang sama dengan
yang dibutuhkan oleh orang dewasa dan pada bebera-
pa keadaan membutuhkan lebih banyak. Secara umum,
fungsi vitamin adalah sama, baik pada fetus maupun
pada orang dewasa, seperti yang telah dibicarakan di
Bab 71. Fungsi khusus dari beberapa vitarnin, bagaima-
napun harus tetap disebutkan.
Vitamin B, terutama vitamin B,, dan asam folat,
amat penting bagi pembentukan sel-sel darah merah
dan jaringan saraf serta untuk pertumbuhan fetus secara
keseluruhan.
Vitamin C diperlukan untuk pembentukan substansi
intersel yang sesuai, terutama matriks tulang dan sera-
but-serabut jari ngan penu njang.
Vitamin D dibutuhkan untuk pertunbuhan tulang
pada fetus, tetapi yang bahkan lebih penting, dibutuh-
kan oleh ibu untuk absorpsi kalsium dalamjumlah yang
cukup dari saluran pencernaannya. Bila ibu memiliki
vitamin ini dalam jumlah yang banyak dalam cairan tu-
buhnya, vitamin ini akan disimpan dalarn jumlah yang
besar oleh hati fetus yang akan digunakan oleh neonatus
beberapa bulan setelah kelahiran.
Mtamin E, walaupun mekanisme fungsinya yang
pasti belum diketahui, penting untuk perkembangan
awal embrio. Pada hewan percobaan, bila vitamin ini
tidak tersedia, akan terjadi abortus spontan pada tahap
kehamilan muda.
Vitamin K digunakan oleh fetus untuk pembentuk-
an Faktor VII, protrombin, dan beberapa faktor-faktor
koagulasi darah lainnya. Bila terjadi insufisiensi vitamin
K pada ibu, maka Faktor VII dan protrombin menjadi
berkurang pada anak juga ibu. Karena sebagian besar
vitamin K dibentuk oleh kerja bakteri dalam usus besar
ibu, neonatus tidak memiliki sumber vitamin K yang cu-
kup untuk minggu-minggu pertama kehidupan setelah
lahir sampai koloni flora bakteri normal terbentuk pada
neonatus yang baru lahir. Oleh karena itu, penyimpanan
sejumlah kecil vitamin K yang didapat dari ibu selama
prenatal dalam hati fetus sangat membantu dalam men-
cegah perdarahan fetus, khususnya perdarahan otak saat
kepala mengalami trauma akibat molase selama melalui
jalan lahir.
Penyesuaian Bayi Terhadap
Kehidupan Ekstrauterin
Awal Pernapasan
Pengaruh paling nyata dari kelahiran pada bayi adalah
hilangnya hubungan plasenta dengan ibu. Oleh karena
itu, kehilangan ini berarti hilangnya dr_rkungan terhadap
metabolisme. Salah satu penl,esuaian segera lrang paling
penting dari bayi adalah untuk mulai bernapas.
Penyebob Bernopos Soql Lohir. Setelah persalin-
an normal dari seorang ibu yang tidak mengalami de-
presi karena anestesi" biasanya anak akan mulai berna-
pas dalam waktu beberapa menit dan memiliki irama
I
pernapasan yang normal kurang dari menit setelah
lahir. Ketepatan rvaktu bagi I'etus untuk mulai bernapas
menandakan bahwa pernapasan diawali oleh pemaparan
tibatiba terhadap dunia luar mungkin disebabkan oleh
(1) keadaan asfiksia ringan pada proses kelahiran, tetapi
juga (2) impuls oleh sensoris yang timbul karena pen-
dinginan kulit yang tiba-tiba. Bayi yang ticiak bernapas
dengan segera, tubuhnya secara progresifmenjadi lebih
hipoksik dan hiperkapnik, yang memberikan stimulus
tambahan terhadap pusat pernapasan dan biasanya me-
nyebabkan pernapasan dalam waktu beberapa menit se-
lanjutnya setelah lahir.
Pernoposon yong Terlombot olou Abnormol
Sool lohir-Bohoyo Hipoksio. Bila ibu mengalami
depresi karena anestesi umum selanta persalinan, yang
sedikitnya.juga akan menganestesi fetus, mulainya per-
napasan cenderung terlambat beberapa menit, sehingga
menggambarkan pentingnya pen ggunaan anestesi dalam
jumlah sesedikit mungkin. Selain itu, banyak bayi yang
mengalami trauma kepala selarna persalinan atau meng-
alami persalinan yang lama, lambat bernapas atau ter-
kadang tidak bernapas sama sekali. Hal ini dapat terjadi
akibat dua elek kcmungkinan: Penama. pada beberaph
bayi, perdarahan intrakranial atau kontusio otak menye-
babkan sindrom geger orak disertai pusat pcn)apa;an
yang sangat tertekan. Kedua, dan yang mungkin lebih
penting, hipoksia I'etus yang lama selama persalinan da-
pat menyebabkan depresi pusat pernapasan yang serius.
Flipoksia sering terjadi selama persalinan akibat (1)
kompresi tali pusat; (2) pemisahan plasenta prematur;
(3) kontraksi uterus yang berlebihan, yang dapat memu-
tus aliran darah ibu ke plasenta; atau (4) anestesi yang
berlebihan pada ibu, yang menekan oksigenasi bahkan
pada darahnya sendiri.
Derojol Hipoksio yong Dopol Ditoleronsi oleh
Boyi. Pada orang dewasa, kegagalan untuk bernapas
hanya 4 menit saja sering menyebabkan kematian, tetapi
 BAB 83 Fisiologi Fetus dan Neonatus 1 099

neonatus sering kali bertahan selama 10 menit akibat
gagal bernapas setelah lahir. Kerusakan otak yang per-
manen dan serius sering terjadi bila pernapasan terlam-
bat lebih dari 8 sampai l0 menit. Ternyata, lesi yang
nyata berkembang terutama di talamus, di dalam koli-
kulus inferior, dan di area batang otak lainnya, sehing-
ga memengaruhi banyak fungsi motorik tubuh secara
permanen.
Eksponsi Poru Sool Lohir. Saat lahir, dinding alveoli
pertama kali tetap kolaps oleh karena tekanan permu-
kaan cairan kental yang memenuhi alveoli. Tekanan ne-
gatif inspiratorik di dalam paru lebih dari 25 mm Hg
biasanya dibutuhkan untuk melawan pengaruh tekanan
permukaan ini dan untuk membuka alveoli pertama kali.
Tetapi sekali alveoli terbuka, pernapasan selanjutnya
dapat dipengaruhi oleh gerakan pemapasan yang rela-
tif lemah. Untungnya, inspirasi neonatus normal yang
Napas pertama
pertama biasanya sangat kuat, mampu membuat tekanan
negatif sebesar 60 mrn Hg dalam ruang intrapleura.
Gambar 83-3 menunjukkan tekanan negatif intra-
pleura yang sangat besar, yang dibutuhkan untuk mem-
buka paru pada awal pernapasan. Di bagian atas diperli-
hatkan kurva tekanan-volume (kurva "komplians") saat
bernapas pertama kali setelah lahir. Perhatikan, peftama,
bagian kurva yang lebih rendah, mulai pada titik tekan-
an nol dan bergerak ke kanan. Kurva menunjukk.an
bahwa volume udara di dalam paru hampir tetap nol
sampai tekanan negatif dicapai -40 sentimeter air (-30
mm Hg). Kemudian, ketika tekanan negatif meningkat
sampai -60 sentimeter air, sekitar 40 mililiter udbra ma-
suk ke paru. Untuk mengempiskan paru, sangat dibutuh-
kan tekanan positif, kira-kira -F40 sentimeter air, karena
adanya resistensi viskositas yang diberikan oleh cairan
dalam bronkioli.
Perhatikan bahwa napas yang kedua kali jauh lebih
mudah, dan tekanan negatif dan positif yang dibutuhkan
jauh lebih kecil. Pernapasan tidak seluruhnya menjadi
normal sampai kira-kira 40 menit setelah lahir, sepefti
yang diperlihatkan oleh kurva komplians ketiga, yang
bentuknya sangat menyerupai bentuk pada orang de-
wasa, seperti yang diperlihatkan di Bab 38.

Sindrom Gowol Nopos Terjodi Akibot Defisien-

si Sekresi Surfoklon. Sejumlah kecil bayi, terutama
bayi prematur dan bayi yang dilahirkan dari ibu diabe-
tes, mengalami gawat napas yang berat pada .iam-jam
pertama kelahiran sampai beberapa hari pertama setelah
kelahiran, dan beberapa meninggal pada hari-hari beri-
+40 +20 o -20 -40 -60
kutnya. Alveoli dari bayi-bayi ini pada saat meninggal
Tekanan
mengandung sejumlah besar cairan yang mirip protein,
hampir seperti plasma .murni yang bocor dari kapiler
Napas kedua
masuk ke dalam alveoli. Cairan ini juga mengandung
sel epitel alveolus yang berdeskuamasi. Keadaan ini
juga disebut penyakit membran hialin karena preparat
h
mikroskopik paru memperlihatkan alveoli diisi oleh ba-
6.'
E han seperti membran hialin.
E \ Salah satu penemuan yang paling khas pada sindrom
gawat napas adalah kegagalan epitel pernapasan untuk
@ menyekresikan surfaktan dalam jumlah adekuat, suatu
substansi yang normalnya disekresi ke dalam alveoli
+40 +2Q A -20 -40 -bu yang menurunkan tegangan peimukaan cairan.alveoli,
Tekanan
sehingga memungkinkan alveoli untuk terbuka dengan
mudah selama inspirasi. Sel-sel penyekresi-surfaktan
40 Menit (sel-sel epitel alveolus tipe II) belum mulai menyekresi
surfaktan sampai akhir bulan ke- I sampai ke-3 masa ges-
:= h
tasi. Oleh karena itu, banyak bayi prematur dan sedikit
E bayi cukup bulan dilahirkan tanpa kemampuan menye-
{J
E
kresikan cukup surfaktan, yang menyebabkan kecen-
derungan kolapsnya alveoli dan perkembangan edema
6

+4.4 +20 0
# -20 -40 -60
paru. Peranan surfaktan dalam mencegah keadaan terse-
but dibahas dalam Bab 37.

Tekanan Penyesuaian Kembali Sirkulasi Darah

GAMBAR 83-3, Kurva tekanan-volume paru (kurua "komplians")
dari seoranj neonatui segera setelah tahir, memperlihatkan
tekanan ekstrem yang dibutuhkan untuk bemapas selama dua
kali pernapasan pertama kehidupan dan perkembangan kurva
komplians yang mendekati normal dalam waktu 40 menit setelah
lahir. (Digambar ulang dari Smith CA: The First breath. Sci Am
209:32, 1963, @ 1963 by Scientific American, lnc. Hak cipta di-
lindungi undang-undang.)
pada Saat Kelahiran
Yang sama pentingnya dengan mula timbulnya pernapas'
an pada saat lahir adalah penyesuaian segera sirkulasi
yang memungkinkan aliran darah yang adekuat melalui
paru. Selain itu, penyesuaian sirkulasi selama bebera-
pa jam pertama kehidupan menyebabkan lebih banyak
darah mengalir ke hati bayi, yang sampai pada titik ini
memiliki aliran darah sangat sedikit. Untuk menjelaskan
 1 100 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
Vena kava
GAMBAR 83-4. Susunan sirkulasi fetus. (Dimodifikasi dari Arey
LB: Developmental Anatomy: A Textbook and Laboratory Manual
of Embryology. 7th ed. Philadetphia, WB Saunders Co, 1974.)
penyesuaian kembali ini, pertama kali kita harus mem-
pertimbangkan struktur anatomi sirkulasi fetus.
Struklur Anotomi Khusus Sirkulosi Felus. Karena
paru pada dasarnya tidak berfungsi selama kehidupan
fetus dan karena hati hanya berfungsi sebagian, rnaka
jantung f'etus tidak perlu memompa darah dalam.iumlah
yang besar melalui paru atau hati. Namun, jantung fetus
harus nlemompa sejumlah besar darah melalui plasenta.
Oleh karena itu, susunan anatomi khusus menyebabkan
kerja sirkulasi fetus banyak berbeda dengan orang de-
wasa.
Peftama, seperti yang ditunjukkan pada Gambar g3-
4, darah yang kembali dari plasenta melalui vena um-
bilikalis melewati duktus venosu,r, terutama memintas
hati. Kemudian. sebagian besar darah yang memasuki
atrium kanan dari vena kava inferior diarahkan dalam
suatu jalur yang langsung melewati bagian posterior
atrium kanan dan melalui/oramen oyale langsung ma-
suk ke atrium kiri. Jadi, darah yang mengandung cukup
oksigen dari plasenta tersebut terutama hanya memasuki
sisi iantung kiri, dan bukan sisi kanan, dan dipompa oleh
ventrikel kiri terutama ke dalam arteri di kepala dan tu-
buh bagian atas.
Darah yang memasuki atrium kanan dari vena kava
superior dialirkan langsung ke bawah rsrelalui katup tri-
kuspidalis ke dalam ventrikel kanan. Darah ini terutama
adalah darah deoksigenasi dari regio kepala fetus, dan
dipompa oleh ventrikel kanan ke dalam arteri pulmo-
nalis, dan kemudian terutama melalui duktus arteriosus
GAMBAR 83-5. Diagram sistem sirkulasi fetus, menunjukkan
distribusi relatif aliran darah ke berbagai daerah vaskular yang
berbeda. Angka menunjukkan jumtah persentase total curah ke_
dua sisi jantung yang mengalir ke setiap daerah teftentu.
masuk ke dalam aorta desenden. lalu rnelalui kqdua ar-
teri umbilikalis masuk ke dalam plasbnta, tenipat darah.
yang deoksigenasi tersebut mengalami oksigenasi.
Gambar 83-5 memberikan persentase relatif total da-
rah yang dipompa oleh jantung, yang melewati lintasan
pembuluh darah fetus yang berbeda. Gambar ini mem-
'perlihatkan bahwa 55 persen dari semua darah yang
mengalir ke plasenta, hanya meninggalkan 45 persen
untuk mengalir ke semua jaringan fetus. Lebih lanjut,
selama kehidupan f'etus, hanya l2 persen darah mengalir
ke paru; segera setelah lahir, sebenarnya semua darah
mengalir ke paru.
Perubohon Sirkulqsi Felus Sool [ohir. perubahan
mendasar sirkulasi fetus saat lahir telah dibicarakan di
Bab 23 dalam hubungannya dengan anomali duktus
arteriosus dan foramen ovale kongenital yang menetap
sepanjang hidup pada beberapa orang. Secara singkat,
perubahan-perubahan tersebut adalah sebagai berikut.
Perubohon Primo podo Resislensi Voskulor Sis_
lemik don Poru Sool Lohir. perubahan primer dalam
sirkulasi pada saat lahir adalah peftama, hilangnya aliran
darah yang amat besar melalui plasenta, yang kurang le-
bih melipatgandakan resistensi pembuluh sistemik saat
lahir."Hal ini meningkatkan tekanan aorta juga tekanan
di ventrikel kiri dan atrium kiri.
Kedua, resistensi vaskular paru sangat menurun se-
bagai akibat dari pengembangan paru. pada paru fetus
yang tidak berkembang, pembuluh darah tertekan oleh
volume paru yang kecil. Segera setelah berkembang,
 BAB 83 Fisiologi Fetus dan Neonatus
. pembuluh tersebut tidak lagi terlekan dan resisten-
si terhadap aliran darah menurun beberapa kali lipat.
Selain itu, pada kehidupan fetus, hipoksia pada paru
sangat menyebabkan vasokonstriksi tonik pembuluh
darah paru, tetapi terjadi vasodilatasi ketika aerasi paru
menghilangkan hipoksia. Semua perubahan ini bersa-
ma-sama menurunkan resistensi terhadap aliran darah
melalui paru sebanyak lima kali lipat, yang mengurangi
tekanan arteri pulmonalis, tekananventrikel kanan, dan
tekanan atrium kanan.
Penulupon Foromen Ovole. Tekanan atrium ka-
nan yang rendah dan tekanan atrium kiri yang tinggi,
yang terjadi secara sekunder akibat perubahan resistensi
paru dan sistemik pada saat lahir menyebabkan darah
mencoba mengalir balik melalui foramen ovale; yaitu,
dari atrium kiri ke dalam atrium kanan, dan bukan seba-
liknya, seperti yang terjadi pada kehidupan fetus. Aki-
batnya, katup kecil yang terletak di atas foramen ovale
di sebelah kiri septum atrium akan menutup ostium ini,
dengan demikian mencegah aliran yang lebih tanjut dari
loramen ovale.
Pada dua pertiga dari semua orang. katup melekat di
atas foramen ovale dalam beberapa bulan sampai bebera-
pa tahun dan membentuk penutupa4 yang permanen. Te-
tapi, bila penutupan perrnanen ini tidak terjadi, tekanan
atrium kiri selama hidup normalnya tetap 2 sampai 4 mm
Hg lebih tinggi dari tekanan atrium kanan, dan tekanan
balik tersebut akan menjaga katup agar tetap tertutup.
Penulupon Duklus Arleriosus. Duktus arteriosus
juga menutup, tetapi dengan alasan yang berbeda. Per-
tama, peningkatan resistensi sistemik meningkatkan
tekanan aorta semenlara penurunan resistensi pau me-
nurunkan tekanan arteri pulmonalls. Sebagai akibatnya,
setelah lahir, darah mulai mengalir balik dari aorta ke
dalam arteri pulmonalis melalui duktus arteriosus, dan
bukan ke arah sebaliknya seperti pada kehidupan fetus.
Akan tetapi, hanya dalam beberapa jam, dinding otot
duktus arteriosus dengan jelas mengalami konstriksi,
dan dalam waktu I sampai 8 hari, konstriksi tersebut
cukup untuk menghentikan semua aliran darah. Hal ini
disebrst penutupan fungstonal duktus arteriosus. Kemu-
dian, selama I sampai 4 bulan kemudian, duktus arterio-
sus biasanya secara anatomis tertutup oleh pertumbuhan
jaringan fibrosa ke dalam lumen duktus.
Penyebab penutupan duktus arteriosus berhubung-
an dengan peningkatan oksigenasi darah yang mengalir
melalui duktus. Pada kehidupan fetus, Po, darah duktus
hanya 15 sampai 20 mm Hg, tetapi tekanan ini mening-
kat sampai sekitar 100 mm Hg dalam waktu beberapa
jam setelah lahir. Lebih jauh lagi, banyak percobaan
telah memperlihatkan bahwa derajat kontraksi otot po-
los pada dinding duktus sangat berhubungan dengan ter-
sedianya oksigen tersebut.
Pada satu dari beberapa ribu bayi, duktus gagal
menutup, mengakibatkan timbulnya duktus arteriosus
paten, yang akibatnya telah dibahas di Bab 23. Kegagal-
an penutupn diduga berasal dari dilatasi duktus yang
berlebihan yang disebabkan oleh efek vasodilatasi dari
prostaglandin pada dinding duktus. Nyatanya, pemberi-
an obat indometasin, yang menghambat sintesis prosta-
glandin, sering menyebabkan penutupan duktus.
Penutupon Duklus Venosus. Pada kehidupan fetus,
darah porta dari abdomen fetus bergabung dengan darah
1 101
dari vena umbilikalis, dan darah tersebut bersama-sama
mengalir memasuki dukttts yenosus langsung ke dalarn
. vena kava sedikit di bawah jantung namun di atas hati,
jadi memintasi hati.
. Segera setelah lahir, aliran darah melalui vena um-
bilikalis berhenti, tetapi kebanyakan darah porla masih
mengalir melalui duktus venosus, tetapi hanya sedikit
yang melalui saluran-saluran di hati. Akan tetapi. dalam
waktu I sampai 3 jam, dinding otot duktus venosus akan
berkontraksi dengan kuat dan menutup aliran yang besar
ini. Sebagai akibatnya, tekanan vena porta meningkat
dari mendekati 0 menjadi 6 kemudian l0 mm Hg, yang
cukup untuk mendorong aliran darah vena pofta melalui
sinus-sinus hati. Walaupun duktus venosusjarang sekali
gagal menutup, kita tidak mengetahui apa yang menye-
babkan penutupan tersebut.
Nutrisi pada Neonatus
Sebelum kelahiran, fetus memperoleh hampir semua
energi dari glukosa yang didapat dari darah ibu. Setelah
lahir, jumlah glukosa yang disimpan dalam tubuh bayi
dalam bentuk glikogen hati dan otot hanya cukup untuk
menyuplai kebutuhan bayi beberapa jam saja. Ser.vaktu
lahir, hati neonatus masihjauh dari fungsi yang adekuat,
yang mencegah glukoneogenesis yang bermakna. Oleh
karena itu, konsentrasi glukosa darah bayi sering kali
turun pada hari pertama sampai serendah 30 sampai 40
mg/dl plasma, kurang dari setengah nilai normal. Walau-
pun demikin, untungnya tersedia mekanisme yang se-
suai bagi bayi untuk menggunakan simpanan lemak dan
proteinnya untuk metabolisme sampai air susu ibu dapat
disediakan 2 sampai 3 hari kemudian.
Masalah khusus juga sering kali berkaitan dengan
pemberian suplai cairan yang adekuat untuk neonatus,
karena kecepatan perlukaran cairan pada tubuh bayi
rata-rata tu.juh kali lebih besar daripada orang dewasa,
dan suplai air susu ibu membutuhkan beberapa hari un-
tuk pembentukannya. Biasanya, berat badan bayi turun
5 sampai 10 persen dan sering sampai 20 persen dalam
2 sampai 3 hari pertama kehidupan. Sebagian besar ke-
hilangan berat badan ini merupakan akibat kehilangan
cairan tubuh daripada kehilangan massa padat tubuh.
Masalah Fungsional Khusus
pada Neonatus
Satu karakteristik neonatus yang penting adalah insta-
bilitas berbagai sistem pengaturan honnonal dan neuro-
genik. Keadaan ini sebagian disebabkan oleh perkem-
bangan imatur organ-organ tubuh yang berbeda dan
sebagian berdasarkan kenyataan bahlva sistem pengatur-
an belum disesuaikan dengan cara hidup yang baru.
Sistem Pernapasan
Kecepatan pernapasan normal pada neollatus kira-kira
40 kali pe'r menit, dan udara tidal setiap pernapasan
tata-rata 16 mililiter. Nilai ini akan memberikan vo-
lume total pernapasan semenit sebesar 640 ml/rnenit,
yang kira-kira dua kali lebih besar dari orang dervasa
dalam hubungannya dengan berat badan. Kapasitas
residu fungsional pada paru bayi l,ranya setengah dari
1102 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
orang dewasa dalam hubungannya dengan berat badan.
Perbedaan ini menyebabkan siklus peningkatan dan pe-
nurunan konsentrasi gas darah neonatus yang berlebihan
jika frekuensi pernapasan menjadi lambat, karena udara
residu dalam parulah yang meratakan variasi gas darah.
Sirkulasi
Volume Doroh. Volume darah pada neonatus rata-
rata'sekitar 300 mililiter segera setelah lahir, tetapi bila
bayi tetap berhubungan dengan plasenta selama bebera-
pa menit setelah lahir atau bila tali pusat diklem untuk
mendorong darah keluar dari pembuluh masuk ke dalam
tubuh bayi, tambahan darah sekitar 75 ml akan masuk
ke dalam tubuh bayi sehingga total volume darah 375
mililiter. Kemudian, selama beberapa jam, cairan dari
darah tersebut hilang masuk ke dalam ruang jaringan,
yang meningkatkan hematokrit tetapi mengembalikan
volume darah sekali lagi ke volume normal sekitar 300
mililiter. Beberapa ahli pediatri percaya bahwa volume
darah ekstra yang didapat dari proses mengklem tali pu-
sat dapat menyebabkan eciema pulmoner ringan dengan
beberapa tingkatan gawat napas, namun sel-sel darah
merah ekstra sering kali sangat bermanfaat bagi bayi.
Curoh Jonlung. Curah j antung pada neonatus rata-rata
500 ml/menit. yang, seperti pemapasan dan metabolis-
me tubuh, sekitar dua kali lebih besar dari orang dewasa
bila dihubungkan dengan berat badan. Terkadang anak
lahir dengan curah jantung yang sangat rendah akibat
perdarahan sebagian besar volume darah dari membran
plasenta saat lahir.
Tekonon Arleri. Tekanan arteri selama hari pertama
setelah lahir rata-rata sekitar 70 mm Hg sistolik dan 50
mm Hg diastolik; tekanan ini akan meningkat dengan
lambat selama beberapa bulan berikutnya mendekati
90/60. Kemudian meningkat lebih tambat lagi selama
tahun-tahun berikutnya sampai tekanan pada orang de-
wasa ll5/70 dicapai pada masa remaja.
Kqrqklerislik Dqroh. Jumlah sel-sel darah merah pada
neonatus rata-rata sekitar 4 juta per mililiter kubik. Bila
darah'dari tali pusat sampai ke tubuh bayi dikosongkan,
jumlah sel-sel darah merah meningkat 0,5 sampai 0,75
juta selama beberapajam pertama kehidupan, sehingga
iumlah sel-sel darah merah menjadi kira-kira 4,75 iutt
per mililiter kubik, seperti yang digambarkan pada Gam-
bar 83-6. Akan tetapi, setelah keadaan ini dibentuk, se-
jumlah sel-sel darah merah baru di bentuk di dalam tubuh
bayi selama beberapa minggu pertama kehidupan, ke-
mungkinan karena rangsangan hipoksia dari kehidupan
fetus tidak lagi ditemukan untuk merangsang pembentuk-
an sel-sel darah merah. Jadi, seperti yang diperlihatkan
pada Gambar b3-6, jumlah rata-rata sel-sel darah merah
turun sampai kurang dari 4 juta per mililiter kubik pada
usia kira-kira 6 sampai 8 minggu. Sejak saat itu, pening-
katan aktivitas bayi akan menyediakan rangsangan yang
sesuli rrntuk mengembalikan jumlah sel darah merah ke
nilai normal dalam waktu 2 sampai 3 bulan berikutnya.
Segera setelah lahir, jumlah sel-sel darah putih neonatus
sekitar 45.000 per mililiter kubik, yang kira-kira lima kali
lebih banyak darijumlah normal pada orang dewasa.
lkterik Neonolus ddn Eritroblosfosis Fefofis. Bi-
lirubin yang dibentuk dalam fetus dapat menyeberangi
>\
E
(E
)i
Ea
G
E
6J?
FJ
G o
o2
GZ
0)
o, 5
G i5
E
468101214
Usia dalam minggu
GAMBAR 83-6. Perubahan jumlah sel darah merah dan kon-
sentrasi biliyubin serum selama 16 minggu peftama kehidupan,
memperlihatkan anemia fisiologis pada minggu ke-G dan ke-l2
kehidupan, dan hiperbilirubinemia fisiologis selama 2 minggu per-
tama kehidupan.
plasenta dan masuk ke ibu dan diekskresi melalui hati
ibu, tetapi segera setelah lahir, satu-satunya cara meng-
hilangkan bilirubin neonatus adalah melalui hati neo-
natus sendiri, yang selama minggu peftama kehidupan
atau lebih berfungsi sangat sedikit dan tidak mampu un-
tuk mengonjugasikan jumlah bilirubin yang bermakna
dengan asam glukuronat untuk diekskresikan ke dalam
empedu. Akibatnya, konsentrasi bilirubin plasma me-
ningkat dari nilai normal kurang dari I mgidl menjadi
rata-rata 5 mgidl selama 3 hari pertama kehidupan, dan
kemudian secara bertahap turun kembali ke nilai normal
sewaktu hati mulai berfungsi. Efek ini, disebut hiper-
bilirubinemia fisiologis, seperti yang ditunjukkan pada
Gambar 83-6, dan keadaan ini berhubungan dengan ik-
terik ringan (kekuningan) pada kulit bayi dan terutama
pada sklera mata selama satu atau dua minggu.
Akan tetapi, sejauh ini penyebab ikterik neonatus
berat yang paling penting adalah eritroblastosis fetalis,
yang telah dibicarakan di Bab 32 dalam hubungannya
dengan inkompatibilitas faktor Rh antara fetus dan
ibu. Secara singkat, bayi yang menderita eritroblasto-
srs biasanya mewarisi sel-sel darah merah Rh-positif
dari ayahnya sementara ibunya memiliki Rh negatif.
Ibu kemudian menjadi imun terhadap faktor Rh-positif
(sebuah protein) sel darah fetus, dan antibodi ibu akan
menghancurkan sel-sel darah merah fetus, melepaskan
sejumlah besar bilirubin ke dalam plasma fetus dan se-
ring kati menyebabkan kematian fetus akibat kekurang-
an jumlah sel darah merah yang adekuat. Sebelum dite-
mukan terapi obstetri modern, keadaan ini terjadi baik
dalam tingkat sedang maupun berat pada I dari setiap
50 sampai 100 neonatus.
Keseimbangan Cairan,
Asam-Basa, dan Fungsi Ginjal
Kecepatan asupan dan ekskresi cairan pada bayi baru
lahir adalah tujuh kali lebih besar dari orang dewasa
berkaitan dengan berat badannya, yang berarti bahwa
 BAB 83 Fisiologi Fetus dan Neonatus
perubahan persentase asupan dan pengeluaran cairan
yang kecil saja sudah dapat menyebabkan timbulnya ab-
normalitas dengan cepat.
Kecepatan metabolisme pada bayi juga dua kali
lebih besar dari orang der.vasa berkaitan dengan massa
tubuh, yang berarti bahrva biasanya pembentukan asam
dua kali lebih besar, yang cenderung rnengarah pada
asidosis bayi. Perkembangan fungsional ginjal belum
sempurna sampai kira-kira akhir bulan perlama kehidup-
an. Sebagai contoh, ginjal neonatus hanya dapat meme-
katkan urin 1,5 kali osmolalitas plasma dibandingkan
dengan tiga sampai empat kali pada orang dewasa. Oleh
karena itu, mempertimbangkan imaturitas ginjal, bersa-
ma dengan pertukaran cairan yang nyata pada bayi dan
pembentukan asam yang cepat, kita dapat memahami
dengan mudah bahwa di antara masalah yang paling
penting pada bayi adalah asidosis, dehidrasi, dan, yang
lebih jarang, kelebihan cairan (overhidrasi).
GAMBAR 83-7. Turunnya suhu tubuh neonatus, segera setelah
Iahir, dan ketidakstabilan suhu tubuh selama beberapa hari per-
tama kehidupan.
Fungsi Hati
Selama beberapa hari pertama kehidupan, fungsi hati pa-
da neonatus mungkin sedikit kurang, seperli yang ditun-
jukkan oleh pengaruh di bawah ini:
1. I(onjugasi bilirubin dengan asam glukuronat oleh
hati neonatus berlangsung buruk dan oleh karena itu
hanya menyekresikan sedikit bilirubin selama bebe-
rapa hari pertama kehidupan.
2. Pembentukan protein plasma oleh hati neonatus
mengalami defisiensi, sehingga konsentrasi protein
plasma turun menjadi 15 sampai 20 persen kurang
dari konsentrasi pada anak yang lebih tua selama
minggu-minggu pefiama kehidupan. Kadang-ka-
dang, konsentrasi protein turun sangat rendah sam-
pai bayi mengaiami edema hipoproteinemia.
3. Fungsi glukoneogenesis hati secara khusus meng-
alami defisiensi. Akibatnya, kadar glukosa darah
pada neonatus yang tidak diberi makan turun sampai
sekitar 30 hingga 40 mg/ dl (sekitar 40 persen dari
normal), dan bayi harus bergantung terutama pada
simpanan lemak untuk energinya sampai ter.iadi
pemberian makanan yang cukup.
4. Hati neonatus biasanya juga membentuk sangat
sedikit faktor-faktor darah yang dibutuhkan untuk
koagulasi darah normal.
Pencernaan, Absorpsi,
Metabolisme Energi Makanan;
dan Nutrisi
Pada umumnya, kemampuan neonatus untuk mencerna-
kan, mengabsorbsi, dan memetabolisir makanan tidak
berbeda dengan kemampuan anak yang lebih tua, de-
ngan tiga perkecualian berikut ini.
Pertama, sekresi amilase pankreas pada neonatus
kurang-sehingga bayi menggunakan zat tepung secara
kurang adekuat dibandingkan anak yang lebih tua.
Kedua, absorpsi lemak dari saluran pencernaan da-
lam beberapa hal kurang dari anak yang lebih tua. Aki-
batnya, susu dengan kandungan lemak yang tinggi, se-
perti susu sapi, sering diabsorbsi kurang adekuat.
Ketiga, karena fungsi hati belum sempurna paling
sedikit selama minggu pertama kehidupan, konsentrasi
1 103
oo
98
II
Lgz
€go
J
coq
a
94
o?
0 2 4 6 810122 4 6 8101214161820
L----_Y__---J#
Beberapajam setelah lahir Beberapa hari setelah lahir
glukosa dalam darah tidak stabil dan biasanya rendah.
Neonatus secara khusus mampu mensintesis dan
menyimpan protein. Ternyata, dengan diet yang ade-
kuat, sebanyak 90 persen asam amino yang dicerna akan
digunakan untuk pembentukan protein tubuh. Persenta-
se ini lebih tinggi dari orang dervasa.
Kecepolon Melobolik don Suhu Tubuh. Kecepat-
an metabolik normal pada neonatus berkaitan dengan
berat badan, kira-kira dua kali lebih besar dari orang
dewasa, yang diimbangi dengan curahjantung yang dua
kali lebih besar dan volume pernapasan semenit yang
dua kali lebih besar pada bayi, dalam hubungannya de-
ngan berat badan.
Karena luas permukaan tubuh sangat besar dalam
hubungannya dengan massa tubuh, panas mudah hilang
dari tubuh. Sebagai akibatnya, suhu tubuh neonatus, ter-
utama pada bayi prematur, lebih mudah turun. Gambar
83-7 menun-jukkan bahwa suhu tubuh, bahkan pada bayi
yang. normal sekalipun sering turun beberapa derajat
selama beberapa jam peflama setelah lahir, tetapi kem-
bali normal dalam waktu 7 sampai 10 jam. Walaupun
demikian, mekanisme pengaturan suhu tubuh masih
kurang selama hari pertama kehidupan, memungkinkan
penyimpangan suhu tubuh yang nyata, yangjuga digam-
barkan pada Gambar 83-7.
Kebuluhon Nulrisi Selomo Minggu-Minggu Per-
lomo Kehidupqn. Saat lahir, neonatus biasanla ber-
ada dalam keseimbangan nutrisi yang sempurna, yang
disediakan oleh ibu yang memiliki diet yang adekuat.
Lebihjauh lagi, fungsi sistem pencernaan biasanya lebih
adekuat untuk mencernakan dan mengasimilasi semua
kebutuhan nutrisi dari bayi bila nutrisi yang tepat terda-
pat dalam diet. Akan tetapi, tiga masalah khusus terjadi
pada awal nutrisi bayi.
Kebutuhon Kolsium don Vilomin D. Neonatus
berada pada tahap osi{ikasi tulang yang cepat saat la-
hir, sehingga dibutuhkan suplai kalsium sepanjang masa
bayi. Kalsium ini biasanya disuplai secara adekuat oleh
diet susu biasa. Namun absorpsi kalsium oleh saluran
pencernaan masih kurang bila tidak terdapat vitamin
1104 UNIT XIV Endokrinologi dan Reproduksi
D. Oleh karena itu, bayi yang mengalami defisiensi vi-
tallin D dapat menderita rakhitis yang berat hanya da-
lam waktu beberapa minggu. Hal ini benar-benar terjadi
terutarna pada bayi prematur karena saluran pencernaan-
nya mengabsorbsi kalsium kurang efektif dibandingkan
bayi yang normal.
Kebuluhon Zol Besi dolom Diel. Bila ibu memili-
ki jumlah zat besi yang cukup dalam dietnya, hati bayi
biasanya telah menyimpan cukup zat besi untuk mem-
peftahankan pembentukan sel-sel darah merah selama 4
sampai 6 bulan setelah lahir. Tetapi bila ibu menderita
insufisiensi besi dalam dietnya, anemia berat cenderung
terjadi pada bayi kira-kira setelah 3 bulan kehidupan.
Untuk mencegah kemungkinan ini, pemberian kuning
telur sejak dini pada bayi, yang mengandung banyak zat
besi, atau pemberian zat besi dalam bentuk lain sangat
dianjurkan pada bulan ke dua atau bulan ke tiga kehi-
dupan.
Defisiensi Vilomin C podo Boyi. Asam askorbat
(vitamin C) tidak disimpan dalam jumlah yang bermak-
na dalam jaringan fetus; namun vitamin C dibutuhkan
untuk pembentukan kartilago, tulang, dan struktur inter-
.selular lain pada bayiyang tepat. Lebih jauh, susu me-
ngahdung sangat sedikit asam askorbat, terutama susu
sapi, hanya mengandung vitamin C seperempat dari air
susu manusia. Karena alasan ini, air jeruk atau sumber
lain dari asam askorbat sering dianjurkan pada minggu
ke tiga kehidupan.
lmunitas
Neonatus mewarisi banyak imunitas dari ibu karena ba-
nyak antibodi protein berdifusi dari darah ibu melalui
plasenta ke fetus. Akan tetapi, neonatus tidak memben-
tuk antibodinya sendiri sampai beberapa waktu lama-
nya. Pada akhir bulan pertama, gamma globulin bayi,
yang mengandung antibodi, mengalami penurunan sam-
pai kurang dari setengah kadar aslinya, yang diikuti de-
ngan penurunan imunitas. Setelah itu, sistem imunisasi
bayi sendiri mulai membentuk antibodi, dan konsentrasi
gamma globulin pada dasarnya kembali ke tingkat nor-
mal pada usia l2 sampai 20 bulan.
Walaupun penurunan gamma globulin terladi sege-
ra setelah lahir, antibodi yang diu'ariskan dari ibu me-
lindungi bayi sampai sekitar 6 bulan terhadap penyakit
infeksi anak-anak yang paling utama, termasuk difteri,
campak, dan polio. Oleh karena itu, imunisasi terhadap
penyakit ini biasanya tidak diperlukan sampai usia enam
bulan. Sebaliknya, antibodi terhadap batuk rejan biasa-
nya tidak mencukupi untuk melindungi neonatus; oleh
karena itu, untuk. perlindungan yang sempurna, bayi
membutuhkan imunisasi terhadap penyakit ini dalam
bulan pertama kehidupan atau selanjutnya.
Alergi. Bayi baru lahirjarang menjadi sasaran alergi.
Akan tetaSi, beberapa bulan kemudian, ketika antibodi
bayi sendiri mulai dibentuk untuk peftama kali, keadaan
alergi yang ekstrem dapat terjadi, sering menyebabkan
ekzema yang berat, kelainan salura:r pencemaan, atau
bahkan anafilaksis. Ketika anak tumbuh lebih besar
dan tingkat imunitas yang lebih tinggi terus berkem-
bang, manifestasi alergi ini biasanya rnenghilang. Hu-
bungan antara imunitas dengan alergi ini dibicarakan
di Bab 34.
Masalah Endokrin
Biasanya, sistem endokrin bayi sangat berkembang pada
saat lahir, dan bayi jarang dengan cepat memperlihat-
kan kelainan endokrin. Akan tetapi, terdapat beber.apa
keadaan khusus pada sistem endokrinologi bayi yang
bersifat penting:
1. Bila seorang ibu hamil yang mengandung. seorang
anak wanita diobati dengan suatu hormon androge-
nik atau bila timbul suatu tumor androgenik selama
kehamilan, anak akan lahir dengan derajat maskuli-
nisasi yang lebih tinggi pada organ seksualnya, se-
hi ngga m enunj ukkan suatu j e nis h e r m afr o di t i s me.
2. Hormon seksual yang disekresi oleh plasenta dan
oleh kelenjar ibu selama kehamilan kadang-kadang
menyebabkan payudara neonatus membentuk air
susu selama hari-hari pertama kehidupan. Sering
kaii payudara kemudian mengalami inflamasi atau
berkembang meniadi mastitis infeksiosa.
3. Bayi yang lahir dari ibu pasien diabetes yang ti-
dak diobati akan mengalami hipertrofi atau hiper-
fungsi sel-sel Langerhans pada pankreas. Seba-
gai akibatnya, konsentrasi glukosa darah bayi
mungkin turun sampai tebih rendah dari 20 mg/dl
segera setelah lahir. Namun demikian, untung-
nya pada neonatus, tidak seperti orang dewasa,
jarang mengalami syok insulin atau koma kare-
na konsentrasi glukosa darah yang rendah ini.
Diabetes tipe II maternal merupakan penyebab
paling sering terjadinya bayi besar. Diabetes tipe
II pada ibu dihubungkan dengan resistensi efek
metabolik insulin dan peningkatan kompensasi
pada konsentrasi insulin plasma. Kadar insulin
yang tinggi diyakini merangsang faktor pertum-
buhan fetus dan menunjang peningkatan berat ba-
dan lahir. Peningkatan suplai glukosa dan zat gizi
lain ke. fetus juga menunjang peningkatan per-
tumbuhan fetus. Namun, kebanyakan terjadinya
peningkatan berat fetus adalah akibat dari pening-
katan lemak tubuh; biasanya hanya terdapat sedi-
kit peningkatan panjang badan walau ukuran be-
berapa organ mungkin bertambah (organomegali).
Pada ibu dengan diabetes tipe I tidak terkontrol
(akibat kekurangan sekresi insulin), pertumbuhan
letus dapat terhambat karena kurangnya metabolis-
me pada ibu, dan pertumbuhan dan maturasi jaring-
an neonatus sering kali terganggu. Selain itu, terda-
pat angka mortalitas intrauterin yang tinggi, dan di
antara fetus yang aterm, masih ditemukan angka
kematian yang tinggi. Dua pertiga dari seluruh bayi
akan meninggalkarena sindrom gawat napas, seper-
ti yang telah diielaskan di awal bab ini.
4. Kadang, anak lahir dengan hipofungsi korteks adre-
nal, yang sering kali timbul akibat agenesis kelenjar
adrenal atau exhaustion atroplry, yang dapat terjadi
bila.kelenjar adrenal mengalami rangsangan yang
berlebi han.
5. Bila seorang ibu hamil mengalami hipertiroidisme
atau diobati dengan hormon tiroid secara berlebihan,
bayi cenderung.lahir dengan hiposekresi kelenjar ti-
roid yang temporer. Sebal iknya, bila sebelum kehamil-
 BAB 83 Fisiologi Fetus dan Neonatus
an, ibu menjalani operasi pengangkatan kelenjar
tiroid, kelenjar hipofisis ibu mungkin menyekresi se-
jumlah besartirotropin selama masa gestasi, dan anak
mungkin lahir dengan hipertiroidisme temporer
6. Bayi yang kekurangan sekresi hormon tiroid, per-
tumbuhan tulangnya sangat buruk dan terdapat re-
tardasi mental. Keadaan ini menvebabkan kondisi
yang disebut dwarfisme kretin, yingtelah dibicara-
kan di Bab 76.
Masalah-Masalah Khusus
Prematuritas
Semua masalah yang terdapat pada kehidupan neonatus
terjadi lebih buruk pada bayi prematur. Masalah-masa-
lah tersebut dapat digolongkan ke dalam dua kategori
berikut: (1).imaturitas beberapa sistem organ teftentu
dan (2) instabilitas sistem pengaturan hemostatik yang
berbeda. Karena efek-efek ini, bayi prematur jarang
dapat hidup bila bayi tersebut lahir lebih dari 3 bulan
sebelum aterm.
Perkembangan lmatur Bayi Prematur
Hampir semua sistem organ tubuh pada bayi prematur
adalah imatur, tetapi dibutuhkan beberapa perhatian
khusus bila kehidupan bayi yang lahir prematur ingin
diselamatkan.
Pernoposon. Sistem pernapasan pada dasarnya cen-
derung kurang berkembang pada bayi prematur. Kapa-
sitas vital dan kapasitas residual fungsional paru pada
dasarnya kecil, berkaitan dengan ukuran bayi. Selain
itu, sekresi surfaktan ditekan atau bahkan tidak ada.
Sebagai akibatnya, sindrom gawat napas sering meru-
pakan penycbab Lrmum kematian. Selain itu, rendahnya
kapasitas residuai fungsional pada bayi prematur sering
berhubungarr der.rgan pernapasan periodik jenis Cheyne-
Stokes.
Fungsi Gostroinleslinol. Masalah besar lainnya pada
bayi prematur edalah pencernaan dan absorpsi makan-
an yang adekuai. Bila prematuritas bayi lebih dari dua
bulan, sistem pencernaan dan absorpsi hampir selalu
inadekuat. Absorpsi lemak juga sangat buruk sehingga
bayi prematur harus menjalani diet rendah lemak. Le-
bih jauh lagi, bayi prematur memiliki kesulitan dalam
absorpsi kalsium yang tidak lazim dan, oleh karena itu,
dapat mengalami rakhitis yang berat sebelum masalah
tersebut dikenaii. Karena alesan ini, perhatian khusus
harus diberikan terhadap asupan kalsium dan vitamin D
yang adekuat.
Fungsi Orgon-Orgon Loin. Imaturitas sistem organ
lain yang sering menyebabkan kesulitan yang berat pada
bayi prematur meliputi: ( I ) imaturitas hati, yang menye-
babkan mejabolisme intermedia yang buruk dan juga
cenilerung Sering mengalami perdarahan sebagai akibat
pembentukan faktor-faktor koagulasi yang buruk; (2)
imaturitas ginjal, terutama kurang mampu untuk meng-
hilangkan asam dari tubuh, dengan demikian merupakan
predisposisi lerhadap asidosisjuga kelainan keseimbang-
an cairan yang berat; (3) imaturitas mekanisme pemben-
tukan darah pada sumsum tulang. merryebabkan per-
1 105
kembangkan anemia dengan cepat; dan (4) penekanan
pembentukan gamma globulin oleh sisteni limfoid, yang
sering berhubungan dengan infeksi yang berat.
lnstabilitas Sistem Pengaturan
Homeostasis pada Bayi Prematur
Imaturitas berbagai sistem organ yang berbeda pada
bayi prematur menciptakan dera.jat instabilitas yang
tinggi dalam mekanisme homeostatik tubuh. Sebagai
contoh, keseimbangan asam basa dapat sangat bervaria-
si, terutama saat kecepatan asupan makanan bervariasi
dari waktu kc waktu. Demikian juga. konsentrasi protein
darah biasanya rendah karena perkembangan hati yang
imatur, sering mengarah pada edema hipoproteinemia.
Dan ketidakmampuan bayi untuk mengatur konsen-
trasi ion kalsiumnya sering kali menyebabkan tetani
hipokalsemia. Selain itu, konsentrasi glukosa darah
Capat bervariasi dalam batasan yang sangat luas antara
20 sampai lebih dari 100 mg/dl, yang pada prinsipnya
bergantung pada keteraturan makan. Bukan suatu hal
yang mustahil, bahwa pada bayi prematur dengan va-
riasi lingkungan internal yang sangat ekstrem ini, angka
mortalitasnya tinggi.
lnslobilitos Suhu Tubuh. Salah satu masalah khusus
pada bayi prematur adalah ketidakmampuan untuk mem-
pertahankan suhu tubuh yang normal. Suhu tubuhnya
cenderung mendekati suhu lingkungan. pada suhu ka-
murr yang normal, suhu tubuh bayi dapat stabil serendah
90o atau bahkan 80" F. Penelitian statistik menunlukkan
bahwa suhu tubuh yang dipertahankan di bawah 96.F
(35,5"C) terkait secara khusus dengan tingginya insiden
kematian, yang menjelaskan pentingnya penggunaan in-
kubator pada tatalaksana prematuritas.
Bahaya Kebutaan yang Disebabkan
oleh Terapi Oksigen Berlebihan
pada Bayi Prematur
Karena bayi prematur sering rnengalami gawat napas,
terapi oksigen telah sering digunakan untuk mengo-
bati prematuritas. Akan tetapi; telah ditemukan bahwa
penggunaan oksigen berlebihan pada pengobatan bayi
prematur, dapat mengarah pada kebutaan. Alasannya
bahwa terlalu banyak oksigen akan menghentikan per-
tumbuhan pembuluh darah baru di dalam retina. Ke-
mudian saat terapi oksigen dihentikan, pembuluh darah
mencoba menggantikan waktu yang hilang dan disdm-
but dengan pertumbuhan pembuluh darah di seluruh
humor vitreus, sehingga menghambat.jalannya cahaya
dari pupil ke retina. Keadaan ini masih diikuti clengan
digantikannya pembuluh darah dengan suatu massaja-
ringan fibrosa, yang seharusnya digantikan oleh humor
vitreus mata yang bening.
Keadaan ini, dikenaf seb agaifibroplasia rett.olental,
yang menyebabkan k_ebutaan pennanen. Karena alasan
ini, secara khusus sangat penting untuk menghinciari
pengobatan bayi premritur dengan oksigen pernapas-
an dalam konsentrasi yang tinggi. penelitian fisiolo-
gi menunjukkan bahwa bayi prematur biasanya dapat
bertahan sampai oksigen 40 persen pa<la udara yang
dihirupnya, tetapi beberapa ahli fisiologi anak yakin
1 106 UNIT XIV Endokrinologi dan Beproduksi

12
Berjalan sendiri
11
Berdiri sendiri
10 Berjalan dengan bantuan
'6 I Menarik
e50 c. o Menggenggarn
(g l!J Merangkak
lt
{g .o 7
.o
'6 E
40 -g o
Duduk sebentar
ot (l'
E
F *Anak .g
laki-laki o 5
*Anak Berguling
perempuan =
4
Dapat mengontrol tangan
3
Dapat mengontrol kepala
2
0 4 812162024 4\_*_____v________
8 12 16 20 Bersuara
Usia dalam bulan Usia dalam tahun 1
Tersenyum
o Mengisap
GAMBAR 83-8. Rata-rata tinggi badan anak lakilaki dan perem- Lahir
puan mulai dari bayi sampai usia 20 tahun.

GAMBAR 83-9. Perkembangan perilaku bayi selama tahun per-

tama kehidupan.

bahwa keselamatan sempurna hanya dapat dicapai de-

ngan konsentrasi oksigen yang normal pada udara yang
dihirup. .
anatomi menunjukkan bahwa jaras-jaras utama terteniu
dalam sistem saraf pusat tidak bermielinisasi dengan
sempurna sampai akhir tahun peftama kehidupan. Kare-
Pertumbuhan dan na alasan ini, sering dikatakan bahwa sistem persarafan
Perkembangan Anak tidak berfungsi penuh pada saat lahir. Korteks otak dan
fungsi yang berhubungan, seperli penglihatan tampak-
Masalah-masalah fisiologis utama pada anak setelah
nya membutuhkan waktu beberapa bulan setelah lahir
periode neonatus berhubungan dengan kebutuhan meta-
sebelum perkembangan fungsional akhir teri adi.
bolisme khusus untuk pertumbuhan, yang telah dibica-
Pada saat lahir, massa otak bayi hanya sekitar'26 per-
rakan dengan lengkap di buku ini di bagian metabolisme
sen dari massa orang dewasa dan 55 persen pada usia 1
dan endokrinologi.
tahun tetapi massa otak tersebut mencapai proporsi rang
Gambar 83-8 menunjukkan perubahan tinggi ba-
hampir sama dengan proporsi orang delvasa pada akhir
dan pada anak laki-laki dan perempuan dari saat lahir
tahun kedua. Hal inijuga berhubungan dengan penutup-
sampai usia 20 tahun. Perhatikan bahwa masing-masing
an fontanel dan sutura dari tulang tengkorak, yang me-
pertumbuhan berjalan paralel hampir sama sampai akhir
mungkinkan hanya 20 persen peftumbuhan tambahan
dekade pertama kehidupan. Antara usia I I dan 13 tahun,
otak setelah 2 tahun pertama kehidupan. Gambar 83-9
estrogen wanita mulai terbentuk dan menyebabkan per-
menunjukkan diagram kernajuan normal untuk bayi se-
tumbuhan yang cepat pada tinggi badan tetapi penya-
lama tahun pertama kehidupan. Pembandingan diagram
tuan epifisis tulang-tulang yang lebih dini berlangsung
ini dengan perkembangan bayi yang sesungguhnya di-
kira-kira pada usia l4 sampai 16 tahun, sehingga per-
gunakan untuk penilaian klinis pertumbuhan mental dan
tumbuhan tinggi badan kemudian terhenti. Hal ini kon-
peri laku.
tras dengan efek testosteron pada pria, yang menyebab-
kan pertumbuhan tambahan pada usia yang sedikit lebih
tua-terutama antara usia 13 sampai 17 tahun. Akan
tetapi, pria mengalami pemanjangan masa pertumbuhan
yang lebih lama karena penghambatan penyatuan epifi-
Kepustakaan
sis terjadi lebih besar, sehingga tinggi badan akhir pria Bissonnette JM; Mechanisms regulating hypoxic respiralory de-
lebih besar daripada wanita. pression duringfetal and.postnatal life. Am J Physiol Regul
Integr Comp Physiol 278; Rl 39 1, 2004.
Chen Y"Lasaitiene D, Friberg P: The renin-angiotensin systetn
Pertumbuhan Perilaku in the kidney development. Acta Physiol Scand l8l 529,
Pertumbuhan perilaku pada dasarnya merupakan masa- 2001.
lah maturitas sistem saraf. Sangat sulit untuk membeda- Challis JRG, Matthews SG, Gibb LI/, Lye SJ: Endouine and
kan maturitas struktur anatomi susunan saraf dari matu- paracrine regulation of binh at lerm and preternt. Endocr
ritas yang disebabkan oleh pelatihan. Penelitian secara Rev 2 1 :51 ,1. 2000.
 BAB 83 Fisiologi Fetus dan Neonatus
de Castro F: Chemotropic molecules: guides for axonal path-
fnding and cell migration during CNS development. News
Physiol Sci I 8: I 30, 2003. '
Dunne MJ, Cosgrove KE, Shepherd RlvI, et al: Hyperinsulinism
in infancy: from basic science to clinical disease. Physiol
Rev 84:239, 2004.
Hilaire G, Duron B: Maturation of the mantmalian respiratory
system. Physiol Rev 79:325, 1999.
Holemans K, Aerts L, VanAssche FA: Lifetime consequences of
abnormal fetal pancreatic development. J Physiol 547:ll,
2003.
Jensen BL, Stubbe J, Madsen K, et al: The renin-angiotensin
system in kidney development: role of COX-2 and adrenal
steroids. Acta Physiol Scand I 8 I :549, 2004.
Johnson MH: Functional brain development in humans. Nat
Rev Neurosci 2:475, 2001.
Kanwar YS, Wada J, Lin S, Danesh FR, et al: Update of extra-
cellular matrix, its receptors, and cell adhesion molecules
in mammalian nephrogenesis. Am J Physiol Renal Physiol
286:F202,2004.
Kovacs CS, Kronenberg HM: Maternal-fetal calcium and bone
metabolism during pregnancy, puerperium, and lactation.
Endocr Rev 18:832, 1997.
1107
Labbok MH, Clark D, GoldmanAS: Breastfeeding: maintaining
an irreplaceable immunological resource. Nat Rev Immunol
4:565,2004.
MacLellan WR, Schneider MD: Genetic dissection of cardiac
growth control pathways. Annu Rev Physiol 62:289, 2000.
Matias A, Montenegro N, Areias JC, Leite LP: Haemodynamic
evaluation of the frst trimester fetus with special emphasis
'
on yenous return. Hum Reprod Update 6: I 77, 2000.
McMurthy IF: Pre- and postnatal lung dewlopment, matura-
tion, and plasticity. Am J Physiol Lung Cell Mol Pltysiol
282:L341,2002.
Olver RE, ll/alters DU M Wilson S: Developmentcil regulation of
lung liquid transport. Annu Rev Physiol 66:77, 2004.
Ross MG, Nijland MJ: Development of ingestive behavior. Am J
Physiol 2 7 4 : R87 9, I 998.
Shannon JM, Hyatt BA: Epithelial-mesenchymal interactions in
the developing lung. Annu Rev Physiol 66:625, 2004.
Srivastava D: Genetic assembly of the heart: implication for
congenital heart disease. Annu Rev Physiol 63:451, 2001.
Wood CE, Tong H: Central nervous system regulation of refiex
responses to hypotension duringfetal life. Am J Physiol 277:
R/541,1999.