PEMODELAN FARMAKOFOR

Pemodelan farmakofor; dilakukan untuk melihat tingkat kemiripan antara

andrografolid dan modifikasinya dengan ligan standar tamoxifen dimana dilakukan skrining
virtual menggunakan model 3D farmakofor berbasis struktur yang telah tervalidasi dan
memanfaatkan bantuan dari perangkat lunak. Tingkat kemiripan tiap strukturnya
diperlihatkan melalui nilai pharmacophore-fit (Dermawan, dkk., 2019).
Pemodelan farmakofor menjelaskan bagaimana ligan struktural beragam dapat
berikatan dengan situs reseptor umum. Selanjutnya, model farmakofor dapat digunakan untuk
mengidentifikasi melalui desain de novo atau skrining virtual ligan baru yang akan mengikat
reseptor yang sama.
Ligan adalah molekul sederhana yang dalam senyawa kompleks bertindak sebagai
donor pasangan elektron (basa Lewis). ligan akan memberikan pasangan elektronnya kepada
atom pusat yang menyediakan orbital kosong. interaksi antara ligan dan atom pusat
menghasilkan ikatan koordinasi.
Jenis-jenis ligan ialah monodentat, bidentat dan polidentat.
 Ligan Monodentat
Ligan yang terkoordinasi ke atom logam melalui satu atom saja disebut ligan monodentat,
misalnya F-, Cl-, H2O dan CO [2]. Kebanyakan ligan adalah anion atau molekul netral
yang merupakan donor elektron. Beberapa ligan monodentat yang umum adalah F-, Cl-,
Br-, CN-, NH3, H2O, CH3OH, dan OH-.
 Ligan Bidentat
Jika ligan tersebut terkoordinasi pada logam melalui dua atom disebut ligan
bidentat.Ligan ini terkenal diantara ligan polidentat. Ligan bidentat yang netral termasuk
diantaranya anion diamin, difosfin, dieter.
 Ligan polidentat, yaitu ligan yang dapat menyumbangkan lebih dari 2 PEB. Contoh ligan
polidentat adalah Etilen Diamin Tetra Asetat (EDTA), C2O42-, CO32-. NO2-, NO3-, SCN-,
dan SO42-.
Reseptor adalah molekul protein yang menerima sinyal kimia dari luar sel. Ketika
sinyal kimia semacam itu berikatan dengan reseptor, mereka menyebabkan beberapa bentuk
respons seluler/jaringan, misalnya perubahan aktivitas listrik sel.
Klasifikasi dari reseptor yaitu :
 Reseptor kanal ion
Reseptor kanal ion berperan sebagai pengikat ligan spesifik sekaligus sebagai kanal untuk
keluar-masuk ion3. Ligan (molekul sinyal) seperti neurotransmitter asetilkolin dan
epinefrin yang dilepaskan oleh neuron prasinaps berikatan dengan reseptor pada membran
pascasinaps. Ikatan tersebut menyebabkan perubahan struktur reseptor sehingga kanal
untuk masuk atau keluarnya satu atau beberapa ion menjadi terbuka. Aliran ion-ion seperti
natrium, kalium, atau kalsium menimbulkan efek pada sel pascasinaps. (Guyton, 2006).

Gambar 1. Mekanisme kerja Reseptor kanal ion

 Reseptor enzyme-coupled reseptor tirosin kinase (RTK).
Reseptor tirosin kinase merupakan monomer heliks transmembran yang berperan sebagai
pengikat molekul sinyal ekstrasel sekaligus sebagai enzim yang memfosforilasi/
menginisiasi rangakaian fosforilasi untuk menimbulkan respon sel target2,3. Domain
ekstrasel RTK berperan dalam mengikat molekul sinyal sementara domain intrasel yang
menghadap sitoplasma berperan dalam mentransfer gugus fosfat dari ATP kepada protein
intraseluler (fosforilasi) (Sherwood, 2010)

Gambar 2. Mekanisme kerja reseptor tirosin kinase

 Tyrosine kinase-associated receptors
Reseptor tirosin kinase ( RTK ) adalah reseptor permukaan sel dengan afinitas tinggi untuk
banyak faktor pertumbuhan polipeptida, sitokin , dan hormon . Dari 90 gen tirosin kinase
unik yang diidentifikasi dalam genom manusia , 58 mengkodekan protein tirosin kinase
reseptor. Reseptor tirosin kinase telah terbukti tidak hanya menjadi pengatur utama proses
seluler normal tetapi juga memiliki peran penting dalam pengembangan dan perkembangan
berbagai jenis kanker .
 Reseptor serin-treonin kinase/ reseptor heptaheliks
Reseptor heptaheliks adalah protein reseptor membran yang terdiri atas tujuh -heliks
transmembran yang mengikat molekul sinyal untuk mengaktifkan second messenger yang
akan melaksanakan transduksi sinyal intraseluler2. Reseptor heptaheliks yang berpasangan
(coupling) dengan heterotrimeric GTP-binding protein (G-protein) disebut dengan G-
protein-coupled receptors (Guyton, 2006).

Gambar 3. reseptor heptaheliks

Desain De Novo adalah Desain senyawa bioaktif dengan konstruksi tambahan model
ligan dalam model situs reseptor atau ENZYME-aktif, struktur yang diketahui dari data sinar-
X atau nuklir magnetic resonance (NMR).
Virtual screening
Terdapat beragam metode skrining virtual berbasis ligan. Berdasarkan tingkat
kecanggihan, biaya komputasi utama, semua tergantung pada jenis informasi struktural yang
digunakan. Pada semua kasus, umumnya diperoleh pengayaan signifikan pada pilihan acak
dari molekul dalam database. Setelah prosedur pencarian, molekul dengan skor tertinggi dapat
dipriotitaskan untuk pengujian eksperimental. Skrining virtual berbasis struktur dari molekul
3D telah berhasil diterapkan untuk menemukan hit baru dalam desain berbasis struktur
(Wermuth, 2008).
Langkah yang umum digunakan pada virtual screening, adalah dengan mendownload
terlebih dahulu beberapa ribu senyawa dari databes. Senyawa-senyawa yang telah
didownload kemudian disimpan sebagai database dengan format *mol2, lalu dijalankan
metode Pharmacophore> Search dengan menggunakan Molecular Operating Environment
(MOE) release 2009.10.

Gambar 4. Molecular Operating Environment (MOE)

Gambar 5. molekul 3D
 Daftar pustaka
Dermawan, D., Riyadi, S., dan Deti, D., 2019, Molecular Dynamics Simulation of
Esterogen Receptor Alpha Agonist Andrografolid as Anti Breast Cancer,
Intenational Journal of Pharmaceutical Science and Technology, Vol 6(2).
Guyton AC., Hall JE., 2006, Textbook of Medical Physiology. 11th ed. Elsevier Inc:
Philadelphia.
Sherwood L.,, 2010 Human Physiology : From Cells to Systems. 7th ed.
Brooks/Cole: Belmont.
Wermuth, Camille Georges., 2008, The Practice of Medicinal Chemistry,
Academic Press: United States.