MAKALAH

“POLIMER DALAM SISTEM PENGHANTARAN OBAT

UNTUK SEDIAAN TARGETED PENYAKIT OTAK”

Zakiatun Azma Amani 260110150142

Chika Aulia Afina 260110150143
Anggi Ismi Novitasari 260110150144
Anisa Aprilia 260110150145
Anisa Nur Wulansari 260110150146
Irbah Arifa 260110150147
Katarina Silalahi 260110150148

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS PADJADJARAN
2018
 POLIMER UNTUK SEDIAAN TARGETED PENYAKIT OTAK

I. Pendahuluan
Blood-brain barrier (BBB) adalah penghalang dinamis yang
melindungi otak terhadap serangan organisme dan zat yang tidak diinginkan.
Ini juga penghalang yang paling penting yang menghambat pengangkutan
obat ke otak melalui sirkulasi darah. Meskipun perkembangan telah pesat
terkait pemahaman mengenai struktur molekul komponen BBB, pengetahuan
kita dalam ekspresi reseptor di BBB, kemajuan dalam teknologi medis, dan
terobosan dalam pendekatan berbasis nanoteknologi, banyak penyakit otak
atau sistem saraf pusat (SSP) tetap kurang diterapi oleh pengobatan yang
efektif. Ini bukan karena ada kekurangan pada kandidat obat-obatan tersebut,
tetapi karena ketidakmampuan banyak molekul terapeutik untuk
menyeberangi BBB, penghalang cairan darah-serebrospinal (BCSFB), atau
penghalang CNS khusus lainnya untuk mencapai area spesifik otak (Neuwelt
et al., 2008).
Otak dilindungi dengan baik dan secara dinamis diatur untuk
menyediakan tempat perlindungan bagi sistem saraf pusat (SSP). Ada
beberapa pintu masuk untuk memasuki parenkim otak, dua yang paling
penting adalah sirkulasi darah (BB) dan sirkulasi cairan serebrospinal (CSF).
 BBB secara universal dianggap sebagai penghalang yang paling penting
dalam mencegah molekul mencapai parenkim otak melalui cabang-cabang
yang luas dari jaringan kapiler darah. Situs anatomi dan fungsional utama dari
BBB adalah endothelium otak. Secara fisiologis, di samping sel-sel endotel
kapiler otak, membran basa ekstraseluler, pericytes yang berdampingan,
astrosit, dan mikroglia merupakan bagian integral dari sistem pendukung
BBB. Bersama dengan neuron di sekitarnya, komponen-komponen ini
membentuk "unit neurovaskular" yang kompleks dan fungsional (Chen and
Liu, 2012).
Ada beberapa rute transpor molekul dalam melewati BBB ini,
diantaranya (Chen and Liu, 2012):
- Paracellular aqueos pathway
- Transellular lipophilic pathway
- Transport protein
- Efflux pumps
- Receptor-mediated transcytosis
- Adsorptive transcytosis
- Cell-mediated transcytosis

II. Kitosan
Kitosan adalah heteropolimer kationik yang diperoleh dari kitin,
polisakarida alami yang ada di eksoskeleton udang, jamur dan ragi. Secara
struktural, kitosan adalah rantai linier dari unit N-acetyl-d-glucosamine dan
dglucosamine yang secara acak hadir dengan ikatan beta (1,4) –glycosidic
(Sarvaiya, 2014).
Sinonim: 2-Amino-2-deoxy-(1,4)-b-D-glucopyranan; chitosani
hydrochloridum; deacetylated chitin; deacetylchitin; b-1,4 poly-D-
glucosamine; poly-D-glucosamine; poly-(1,4-b-D-glucopyranosamine).
Nama Kimia: Poly-b-(1,4)-2-Amino-2-deoxy-D-glucose [9012-76-4].
2.1 Karakteristik
a. Pemerian:
Kitosan berupa serbuk putih tidak berbau, bentuk serat menyerupai
serat kapas
b. Stabilitas
- Serbuk kitosan stabil pada suhu kamar
- Bersifat higroskopis setelah adanya pengeringan
- Kitosan harus disimpan dalam wadah tertutup rapat di tempat
yang kering dan sejuk
- Penyimpanan kitosan adalah pada suhu 2-8 0C
c. Typical Properties
- PH: 4.0 – 6.0 (1% b/v larutan air)
- Densitas: 1.35 – 1.40 g/cm3
- Titik leleh: 203 0C
- Distribusi ukuran partikel: < 30 µm
- Kelarutan: biasanya, kitosan larut dalam asam hidroklorik yang
kuat dan asam karboksilat seperti asam format, asam asetat,
dan asam propionat (Wu, 2018).
- Viskositas:
Kitosan memiliki berat molekul yang tinggi dan linear, struktur
tidak bercabang, sehingga kitosan merupakan agen peningkat
viskositas yang sangat baik dalam suasana asam. Viskositas
larutan kitosan meningkat dengan meningkatnya konsentrasi
kitosan, penurunan suhu, dan meningkatnya derajat deasetilasi.
d. Fungsi Kitosan:
- Coating agent
- Disintegran
- Film forming agent
- Mucoadhesive
- Binder
- Viscosity increasing agent
 e. Inkompatibilitas
Kitosan inkompatibel dengan oksidator kuat
f. Safety
- Kitosan pada umumnya dianggap tidak beracun dan tidak
berbahaya (low toxicity)
- Kitosan biokompatibel dengan kulit yang sehat maupun
terinfeksi
- Kitosasn bersifat biodegradable
(Wu, 2018).
g. Aktivitas biologi:
- Bioinkompatibilitas
- Antimikroba
- Antitumor
- Efek regulasi sistem imun
(Ke Xing, 2018).

2.2 Struktur

(Rowe et.al., 2009).

2.3 Metode Pembuatan Sediaan

Mikrosfer kitosan dibuat dengan menggunakan emulsfikasi
pengadukan mekanis dikombinasikan dengan pengikatan silang secara
 kimia. Kitosan (1 gram) dilarutakna dalam 1 % (w/v) larutan asam
asetat (100 ml) yang mengandung 0.9% natrium klorida. Fasa air
dalam larutan ini (6 gram) didispersikan dalam campuran (fase
minyak, parafin cair dan petroleum eter dengan rasio volume 7:5) 35
ml parafin cair dan 25 ml petroleum eter yang mengandung 0.85 gram
sorbitan seskuiloeat dalam 100 ml labu alas bulat dalam suhu ruang.
Dispersi kemudian diaduk menggunakan pengaduk stainless steel
bercekung setengah bulan dengan kecepatan 2000 putaran per menit
dalam waktu 5 meni. Kemudian 1.6 ml glutaraldehida dimasukkan ke
dalam labu dan diaduk. Setelah 15 menit, ditambahkan lagi 1.6 ml
glutaraldehida. pengadukan dilanjutkan dengan total durasi 1.5 jam.
Mikrosfer yang mengeras kemudian disaring , dicuci beberapa kali
dengan menggunakan petroleum eter, dicuci dengan metanol, dan
selanjutnya dicuci dengan aseton. Mikrosfer yang didapat dikeringkan
semalaman dalam oven 60oC Kitosan yang mengandung F-Ab, yang
dibuat dengan menggunakan metode ini akan memiliki ukuran 15.23
±10.97 nm (Songjiang dan Lixiang, 2009).

2.4 Kelebihan Kitosan

Kitosan memiliki sifat biologis yang unggul dikarenakan
biokompabilitas dan biodegrabilitas yang baik, aman, aman, dan tidak
toksik.Selain itu, kitosan juga hemostatik, fungistatik, bakteriostatik,
spermisidal, anti kolestermik, dan anti karsinogenik. Gugus amino
pada rantain utama polimer memberikan muatan positif pada
permukaannya. Dikarenakan oleh strukturnya yang unik ini dan
kemampuan untuk membentuk ikatan hidrogen intra dan
intermolekuler, kitosan dapat menjadi kandidar untuk pengembangan
produk baru farmasetikal (Salkia, Gogol, dan Maji, 2015).

2.5 Mekanisme Kerja

 Pentargetan terhadap sel otak dengan menggunakan kitosan
memiliki prospek yang baik dikarenakan oleh sifatnya yang dapat
mengenali dan menempel pada jaringan saraf secara selektif (Martin-
Lopez et al., 2010). Bioaktivitas dari kitosan menyerupai mekanisme
nikotin. Peningkatan nikotin ini disebabkan oleh redistribusi nikotin pada
protein di sambungan ketat., yaitu ZO-1. Walaupun protein ZO-1 ini
kadarnya tetap tertekan akibat penyakit Alzheimer, interaksi antara kitosan
dengan protein ini dapat meningkatkan pentargetan sel di otak (Shahoo
dan Nayak, 2011).
Alzheimer dapat menyebabkan disrupsi pada BBB dan
menyebabkan retensi β amiloid oligomer di otak sehingga menyebabkan
amiloidosis. Peningkatan ROS dan inflamasi pada orang yang terkena
Alzheimer menyebabkan akumulasi beta amiloid pada arteri otak dan
kemudian menyebabkan pendarahan mikro dan perubahan neurovaskular.
Kerusakan vaskular ini dapat diatasi oleh kitosan sebagai pembawa.
Kitosan dilaporkan dapat menyebabkan penyembuhan luka dan
neovaskularisasi (Shahoo dan Nayak, 2011).

III. Polyethylene Glycol

Polietilen glikol merupakan polimer yang memiliki rumus empiris
HOCH2(CH2OCH2)mCH2OH dimana m menggambarkan jumlah rata-rata dari
gugus oksietilen.

3.1 Karakteristik
Polimer PEG memiliki peranan penting dalam sistem penghantaran
obat liposom dan nanopartikel. Unit monomer dari PGE adalah O(CH2).
Tiap monomer memiliki sebuah gugus polar oksigen dan sebuah gugus
non polar (CH2). Oleh karena itu, PEG dapat larut di pelarut yang bersifat
polar maupun non polar (Bunker, 2012). PEG memiliki beragam jenis
dengan berat molekul (BM) yang berbeda-beda. Dalam aplikasinya untuk
nanopartikel, digunakan PEG dengan BM 2000. PEG2000 berwarna putih
dan konsistensinya seperti pasta. PEG2000 akan meleleh pada suhu 45-50oC
dan tidak higroskopis (Rowe et al., 2009).

PEG m Rata-rata berat molekul

PEG200 4,2 190-210
PEG300 6,4 285-315
PEG400 8,7 380-420
PEG540 - 500-600
PEG600 13,2 570-613
PEG900 15,3 855-900
PEG1000 22,3 950-1050
PEG1450 32,5 1300-1600
PEG1540 28,0-36,0 1300-1600
PEG2000 40,0-50,0 1800-2200
PEG3000 60,0-75,0 2700-3300
PEG3350 75,7 3000-3700
PEG4000 69,0-84,0 3000-4800
PEG4600 104,1 4400-4800
PEG8000 181,4 7000-9000
Tabel 3.1 Rata-rata berat molekul berbagai tipe PEG
(Rowe et al., 2009).
Berat jenis PEG dalam bentuk larutan adalah 1,11-1,14 g/cm3 dan
1,15-1,21 g/cm3 dalam bentuk padatan. PEG stabil secara kimia di udara
dan di dalam larutan. PEG tidak mendukung pertumbuhan bakteri. Untuk
sterilisasi PEG, dapat digunakan autoklaf, filtrasi maupun iradiasi sinar
gama. Namun, perlu diperhatikan bahwa steriliasi PEG padat pada suhu
150oC selama satu jam dapat menginduksi terjadinya oksidasi,
penggelapan zat, dan pembentukan produk degradasi asam. Idealnya,
sterilisasi dilakukan dilingkungan inert. PEG harus disimpan di wadah
tertutup rapat dan kering. Wadah penyimpanan dianjurakan berbahan
stainless steel, almunium, gelas atau lined steel. Padatan dan larutan PEG
 dapat mengalami inkompatibilitas dengan beberapa pewarna dan antibiotic
(Rowe et al., 2009).
Polimer PEG akan membentuk cangkang yang sangat terhidrasi.
Hal ini disebabkan oleh adanya 2-3 molekul air pada tiap monomernya
yang akan mencegah interaksi antara nanopartikel dengan
biomakromolekul seperti opsonin. Selain itu pula, PEG dapat membuat
penghalang entropik yang akan melawan biomakromolekul sehingga akan
meningkatkan waktu sirkulasi nanopartikel. Untuk partikel yang berukuran
lebih kecil, PEG dapat mengurangi ekskresi ginjal (Hadjesfandiari and
Parambath, 2018).

3.2 Struktur

Gambar 1. Struktur polyethylene glycol (Rowe et al., 2009).

3.3 Contoh Sediaan dengan Polimer PGA

Solid Lipid Nanoparticles
Nanopartikel lipid padat (SLN) adalah nanokarier berbasis lipid
yang stabil dengan inti lipid hidrofobik padat, di mana obat dapat
dilarutkan atau didispersikan [34]. Sistem dibuat dengan lipid
biokompatibel seperti trigliserida, asam lemak, atau lilin. Umumnya
SLN berukuran kecil (sekitar 40-200 nm) yang memungkinkannya
untuk melintasi sel-sel endotel yang ketat dari Brain Blood Barrier
(BBB) dan melarikan diri dari sistem retikuloendothelial (RES) (Patel
et al, 2018).
Kelebihan
 Nanopartikel dan SLN, khususnya yang berada pada kisaran
120-200 nm, tidak diambil dengan mudah oleh sel RES (sistem
retikuloendotelial) dan dengan demikian melewati filtrasi hati
dan limpa.
 Pelepasan terkontrol dari obat yang dimasukkan dapat dicapai
hingga beberapa minggu
 SLN dapat diberikan pada rute yang berbeda seperti okular,
peroral, duodenum, perkutan, paru, rektal, parenteral, dan juga
mampu melewati BBB.
 Laju pelepasan obat dapat diatur sesuai dengan jenis lipid dan
surfaktan yang digunakan, ukuran partikel, dan struktur bagian
dalam yang diperoleh dengan metode preparasi yang berbeda.
 Muatan obat yang tinggi
 Reproduksi yang sangat baik dan produksi skala besar yang
layak serta hemat biaya sebagai prosedur persiapan
 Dapat menggabungkan dua obat hidrofilik dan hidrofobik
 Lipid pembawa bersifat biodegradable , maka aman digunakan.
 Menghindari pelarut organik (mengurangi risiko pembekuan
darah dan agregasi yang mengarah ke emboli)
 Peningkatan retensi di kapiler darah otak, dengan adsorpsi ke
dinding kapiler, menghasilkan gradien konsentrasi tinggi di
seluruh BB.
(Patel et al, 2018).
Kerugian
 Kapasitas pemuatan obat yang buruk (karena struktur kristal dari
lipid padat) —kapasitas pemuatan obat SLN konvensional
dibatasi oleh kelarutan obat dalam lelehan lipid.
 Pengeluaran obat secara paksa selama penyimpanan sebagai
akibat kemampuan beberapa lipid untuk membentuk kisi kristal.
  Kandungan air yang relatif tinggi dari dispersi (70-99,9%) telah
diamati
 Pertumbuhan partikel dan kecenderungan gelasi yang tidak
terduga.
(Patel et al, 2018).

3.4 Metode Pembuatan Sediaan

Bahan yang digunakan
- Lipid
Partisi obat antara lipid / minyak dan fase berair juga dapat
diprediksi menggunakan persamaan matematis. Prediksi tersebut
didasarkan pada lipid obat dan interaksi air obat. Nanopartikel lipid
dengan pemuatan obat yang tinggi dapat disiapkan jika obat memiliki
kelarutan tinggi dalam lipid atau koefisien partisi yang tinggi. Karena
obat memiliki kelarutan yang berbeda dalam matriks lipid yang
berbeda, koefisien partisi yang tampak pada lipid tersebut juga
berbeda. Ini akibatnya mengarah pada kapasitas pemuatan yang
berbeda dalam berbagai matriks lipid untuk obat yang sama.
Kerumitan ini membuat model prediktif menjadi sulit; namun mereka
tetap sangat berguna sebagai alat penyaringan dan prediksi (Shah et
al., 2015).
 Tabel 1. Macam-macam lipid untuk Preparasi SLN
- Surfaktan
Surfaktan (juga dikenal sebagai agen aktif permukaan atau
pengemulsi) membentuk komponen penting lainnya dari formulasi
nanopartikel lipid. Surfaktan adalah molekul amfipatik yang memiliki
gugus hidrofilik (polar) dan bagian lipofilik (nonpolar), yang bersama-
sama membentuk kepala dan ekor surfaktan (Shah et al., 2015). Pada
konsentrasi rendah, surfaktan menyerap ke permukaan sistem atau
antarmuka. Mereka mengurangi permukaan atau energi bebas antar
muka dan akibatnya mengurangi tegangan permukaan atau antar muka
antara dua fase (Corrigan O, 2006). Proporsi relatif dan efektif dari
kedua kelompok ini tercermin dalam nilai keseimbangan lipofilik
hidrofilik (HLB).
Surfaktan yang digunakan dalam persiapan preparat
nanopartikel lipid memainkan dua peran yang cukup berbeda dan
penting:
a. Surfaktan menyebarkan lelehan lipid dalam fase berair selama
proses produksi;
b. Surfaktan menstabilkan nanopartikel lipid dalam dispersi setelah
pendinginan.
- Bahan lainnya
Selain lipid dan surfaktan, formulasi nanopartikel lipid juga
dapat mengandung sejumlah bahan lain termasuk ion counter dan
pengubah permukaan. Nanopartikel lipid yang direkayasa untuk
enkapsulasi obat kationik dan larut dalam air dapat mengandung ion-ion
counter seperti anion organik atau polimer anionik.
Nanopartiekl lipid ini menyesuaikan permukaan nanopartikel
lipid dengan pengubah permukaan, seperti polimer hidrofilik, dapat
mengurangi penyerapan oleh Sitem Retikuloendotel (RES). Komponen
"stealth" atau pembawa yang bersirkulasi panjang lebih lama berada
dalam sirkulasi sistemik dan meningkatkan tempat tinggal obat dalam
darah. SLN ―stealth‖ ini telah dipelajari secara luas untuk pengiriman
dan penargetan sel-sel antikanker karena sel-sel tersebut secara efektif
dan selektif diambil oleh sel-sel tumor. Tabel 8.4 daftar beberapa
kontra-ion dan pengubah permukaan yang digunakan dalam preparasi
nanopartikel lipid (Shah et al., 2015). Contoh Counter-ion atau polimer
ionik yang sering digunakan sebagai modifikasi ini adalah PEG2000
dan PEG5000. Maka peran PEG pada sediaan SLN adalah sebagai
komponen yang membentuk ―stealth‖ bersamaan dengan nanopartikel.

Metode Pembuatan
 High-Pressure Homogenization
Menjadi teknik yang paling dapat diandalkan dan berpengaruh,
HPH telah muncul sebagai teknik produksi pilihan industri untuk
persiapan dispersi nanopartikel lipid. Produksi SLN oleh HPH dapat
dicapai dengan dua pendekatan utama - homogenisasi panas dan
pendekatan homogenisasi dingin (Shah et al., 2015). Prosesnya mudah
dan dapat dilakukan di tingkat industri. Dalam teknik ini, cairan dipaksa
 melalui celah sempit beberapa mikrometer oleh homogenizer tekanan
tinggi pada tekanan tinggi (100-2000 bar).
a. Hot Homogenization (Homogenisasi Panas)

Gambar 2. Representasi skematik pembentukan nanopartikel lipid

padat menggunakan teknik homogenisasi panas

Gambar 2. memberikan gambaran skematik dari langkah-langkah

yang terlibat dalam teknik homogenisasi panas (Shah et al., 2015).
Teknik homogenisasi panas sering dianggap sebagai "homogenisasi
emulsi" karena dispersi nanopartikel lipid disiapkan pada suhu di atas
titik leleh dari lipid yang digunakan (Mehnert & Mader, 2001). Secara
singkat, untuk HPH panas, lipid dan obat dilelehkan (kira-kira 5°C di
atas titik leleh lipid) dan dikombinasikan dengan larutan surfaktan
berair pada suhu yang sama. Preemulsi panas dibentuk oleh
pengadukan berkecepatan tinggi. Preemulsi panas kemudian diproses
dalam homogenisasi bertekanan tinggi yang dikontrol suhu, umumnya
maksimum tiga siklus pada 500 bar sudah mencukupi. Rekristalisasi
nanoemulsi yang diperoleh setelah didinginkan pada suhu kamar
sehingga membentuk SLN.
b. Cool Homogenization (Homogenisasi Dingin)
Gambar 3. Representasi skematik pembentukan nanopartikel lipid
padat menggunakan teknik homogenisasi dingin

HPH dingin adalah teknik yang cocok untuk memproses obat-

obatan yang labil atau obat-obatan hidrofilik. Di sini, lipid dan obat
dilebur bersama dan kemudian dengan cepat digiling di bawah nitrogen
cair, membentuk mikropartikel lipid padat. Presuspensi terbentuk oleh
pengadukan berkecepatan tinggi dari partikel dalam larutan surfaktan
berair dingin. Presuspensi ini kemudian dihomogenkan pada atau di
bawah suhu kamar, membentuk SLN; kondisi homogenisasi umumnya
lima siklus pada 500 bar (Patel et al, 2018).
Gambar 3. memberikan gambaran skematik dari teknik
homogenisasi dingin (Shah et al., 2015). Mirip dengan homogenisasi
panas, lipid padat dipanaskan dan molekul obat dimasukkan ke dalam
matriks dengan melarutkan atau mendispersikannya dalam lipid cair.
Larutan lipid yang mengandung obat cepat dipadatkan oleh
pendinginan dengan es kering atau nitrogen cair. Pendinginan cepat
mendukung distribusi homogen dari obat dalam bahan lipid.

 Teknik Mikroemulsi
Mikroemulsi adalah sistem termodinamik stabil yang terdiri dari air
dan minyak, distabilkan oleh surfaktan (dan kosurfaktan, jika
diperlukan) dan secara optis isotropik. Gambar 4. menggambarkan
persiapan dispersi nanopartikel lipid oleh pengendapan dari
 mikroemulsi panas. Fase lipid dan sistem surfaktan / kosurfaktan berair
secara terpisah dipanaskan sampai suhu di atas titik leleh dari lemak
padat

Gambar 4. Representasi skematik pembentukan nanopartikel lipid padat

menggunakan teknik mikroemulsifikasi.

Obat dan lipid dipanaskan bersama untuk melarutkan obat dalam

lipid yang meleleh. Lipid meleleh kemudian diemulsikan dalam sistem
surfaktan/kosurfaktan panas di bawah pengadukan kontinyu untuk
menghasilkan mikroemulsi panas, yang kemudian didispersikan dalam
air dingin (biasanya 2-4°C), di bawah pengadukan mekanis, untuk
menghasilkan SLN. Biasanya, mikroemulsi: rasio fase air adalah 1:25
atau 1:50 (Patel et al, 2018).

3.5 Mekanisme Kerja

Ketika merancang (Nanopartikel) NP untuk aplikasi klinis, harus
diingat bahwa administrasi sistemik mereka menghasilkan modifikasi
yang penting. Khususnya, interaksi nonspesifik antara cangkang NP
dengan kelompok protein yang bersirkulasi dalam aliran darah mengarah
ke adsorpsi opsonin (suatu protein yang mengenal senyawa asing) di
permukaannya, membentuk apa yang disebut "korona." (Itoh et al, 2013).
 Protein ini secara substansial mengubah sifat-sifat material yang
menentukan penghilangan NP dari sirkulasi oleh sistem retikuloendotel,
terutama terletak di limpa dan hati. Pendekatan yang paling umum
digunakan untuk melarikan diri dari sistem retikuloendotel adalah
merancang partikel obat dengan muatan yang permukaannya netral,
surfaktan hidrofilik, yaitu polietilen glikol (PEG), dan nanopartikel dengan
ukuran yang kecil (<80 nm). NP dengan fitur-fitur ini (Gambar 1), yang
disebut "stealth," dapat menghindari sistem retikuloendotel dan
menampilkan waktu sirkulasi yang lama serta stabil dalam darah (Itoh et
al, 2013).

Gambar 1. Nanopartikel multifungsi (NPs). Representasi grafis dari NP

yang dimodifikasi pada permukaan dengan obat-obatan
(dimasukkan dalam inti NP atau terkonjugasi ke permukaan),
target molekul (antibodi, peptida, aptamers, dan molekul
kationik) untuk pengiriman obat otak, dengan PEG untuk
stealthiness dan dengan probe neon sebagai pelacak (Itoh et al,
2013).

Nanopartikel yang diselubungi oleh PEG telah memperoleh banyak

perhatian karena dianggap sebagai alat yang berpotensial dapat
menghantarkan obat menuju ke otak. PEG (Polietilen Glikol) memiliki
sifat hidrofilik maupun hidrofobik, rantai yang fleksibel, netralitas listrik
 dan kurangnya gugus fungsional, akan mencegah PEG dari interaksi yang
tidak perlu dengan komponen biologis. PEG dengan berat molekul antara
2000 hingga 5000 diperlukan untuk menekan adsorpsi protein plasma;
lebih lanjut telah diamati bahwa semakin tebal mantel, maka klirens akan
semakin lambat (Neha et al, 2013).
PEG Coating juga menyebabkan pembesaran molekul/partikel dan
memperlambat ultrafiltrasi ginjal dan, dengan demikian memungkinkan
akumulasi yang lebih baik ke otak dan jaringan permeabel lainnya oleh
mekanisme permeasi dan retensi pasif yang ditingkatkan (Neha et al,
2013). PEG juga akan membantu nanopartikrl obat menembus sel endotel
otak (Itoh et al, 2013).

IV. PLGA
PLGA merupakan kopolimer dari poli asam laktat (PLA) dan poli
asam glikolat. polimer PLGA memiliki biokompatibilitas yang sangat baik,
dan cocok untuk continues drug release, sehingga PLGA banyak digunakan
dalam bidang biomedis (Li and Ju, 2017).
2.1 Karakteristik
Poli asam laktat mengandung α-karbon asimetris yang biasanya
digambarkan sebagai bentuk D atau L dalam istilah stereokimia klasik dan
kadang-kadang sebagai bentuk R dan S, masing-masing. Bentuk
enansiomer dari polimer PLA adalah asam poli D-laktat (PDLA) dan poli
L-laktat (PLLA). PLGA umumnya merupakan akronim untuk poli D, L-
laktat-asam glikolat di mana bentuk asam D- dan Laktat berada dalam
rasio yang sama (Makadia and Siegel, 2011).
PLGA dapat diproses menjadi hampir semua bentuk dan ukuran,
dan dapat enkapsulasi berbagai ukuran molekul apa pun. PLGA larut
dalam berbagai pelarut umum termasuk pelarut diklorinasi, tetrahidofuran,
aseton atau etil asetat. Didalam air, PLGA terurai karena hidrolisis
esternya.
 Adanya gugus fungsi metil pada PLA membuat lebih hidrofobik
daripada PGA, karena itu kopolimer PLGA kaya laktida kurang hidrofilik,
menyerap lebih sedikit air dan degradasinya lebih lambat.
Parameter fisikokimia yang biasa digunakan untuk
mendeskripsikan hidrolisis PLGA yaitu glass transition temperature (Tg),
kandungan air, dan berat molekul. Efek dari sifat fisikokimia polimer ini
mempengaruhi laju pelepasan obat dari matriks polimer biodegradable
(Makadia and Siegel, 2011).

4.2 Struktur

Gambar 1. Struktur PLGA (X merupakan jumlah PLA, dan Y

merupakan jumlah PGA) (Makadia and Siegel, 2011).

4.3 Kelebihan PLGA

Polylactic-co-glycolic acid (PLGA) telah terbukti menunjukkan
potensi sebagai pembawa obat dan bertindak sebagai penyangga sementara
pada jaringan untuk transportasi obat. PLGA merupakan salah satu
polimer yang disetujui oleh FDA sebagai polimer biodegradable yang
secara fisik bersifat kuat dan biokompatible juga telah terbukti dapat
menjadi pembawa untuk obat, protein, dan berbagai makromolekul seperti
DNA, RNA dan peptide (Danhier et al, 2012). PLGA dapat dimanfaatkan
untuk sustained release pada dosis yang diinginkan secara implantasi
tanpa melakukan prosedur pembedahan.
Biodegradable polimer PLGA sudah banyak dilakukan studi
sebagai pembawa obat yang stabil. Dibandingkan dengan pembawa lain
 dalam bentuk nano seperti liposom, micelles, dan dendrimer, PLGA
memilikibeberapa keunggulan yaitu:
a. Meningkatkan stabilitas obat
b. High Loading Capacity
c. Degradasi polimer dan kompatibilitas baik
d. Sistem stabil secara termodinamika
e. Sustained drug release
f. Tidak merangsang sistem imun
g. Menurunkan toksisitas zat aktif
h. Meningkatkan bioavailabilitas
i. Meningkatkan efikasi terapeutik
(Saraiva,2016; Zhang et al, 2014).

4.4 Metode Pembuatan Sediaan

Banyak protokol formulasi yang mulai dikembangkan untuk
nanopartikel PLGA. Teknik tersebut dapat dibagi menjadi dua yaitu
bottom-up dan top-down. Tiap teknik memiliki keuntungan dan
kerugiannya masing-masing namun ketika memilih protokol formulasi
perlu mempertimbangkan karakteristik kimia dari zat aktif seperti adanya
pengaruh interaksi dengan pelarut organik, polimer, dan surfaktan (Cai,
2016).
Metode salting out cocok untuk formulasi nanopartikel dengan
konsentrasi polimer yang tinggi namun memiliki keterbatasan dalam hal
pemurnian. Metode Nanoprecipitation dapat digunakan untuk
polimerdengan konsentrasi rendah yangbertujuan menjaga ukuran partikel
dalam besaran 200 nm. Metode lainnya adalah solvent evaporation yang
lebih banyak menghabiskan waktu dan mahal namun tidak sensitif
terhadap perubahan konsentrasi polimer. Emulsion evaporation dapat
digunakan untuk menjerap obat hidrofilik atau hidrofobik (Cai, 2016).
Agregasi PLGA selama proses penguapan pelarut merupakan suatu
masalah. Untuk mencegah hal tersebut, digunakan polimer stabilizer untuk
 menyalut permukaan partikel polimer. Polimer stabilizer yang digunakan
salah satunya adalah Polivinyl pyrolidone (PVP), Polivynil alkohol (PVA),
Tween 20, dan HSA. Meskipun begitu, stabilizer ini sulit untuk
dihilangkan dan beberapa bersifat toksik BBB. Untuk itu, digunakan
bahan lain untuk menyalut polimer yaitu Bovine Serum Albumin (BSA)
tanpa perlu tambahan detergent dan meningkatkan stabilitas partikel pada
suhu 37°C (Cai, 2016).

4.5 Mekanisme Kerja

Mekanisme BBB Transcytosis (Cai, 2016) (Saraiva, 20

a. Cell Penetrating Peptides

- Trans Activating Transcriptional (TAT), merupakan
peptida nonamfifatik yang kaya akan arginin dan
merupakan derivat dari HIV-1 protein yang banyak
digunakan untuk meningkatkan ambilan selular. Saat ini,
banyak modifikasi TAT dengan memberikan tambahan
histidin yang secara signifikan meningkatkan efeisiensi
pengantaran hingga 7000 fold.
 - SynB, merupakan peptida golongan CPP yang
menjukkan aktivitas selektivitas terhadap muatan pada
BBB
b. Receptor-mediated transportation
Reseptor yang banyak diekspresikan pada BEC adalah
reseptor lipoprotein dengan densitas rendah dan transferin
reseptor. Reseptor tersebut bisa dijadikan target dengan ligan
yang sesuai untuk memediasi penghantaran obat melalui BBB.
- Polysorbate 80 merupakan gold standard untuk surfaktan
yang dapat menyalut polimer. Polysorbate 80 dapat secara
selektif diadsorbsi oleh protein plasma terutama
apolipoprotein E dan B. Apolipoprotein akan memediasi
endositosis pada BEC dan memfasilitasi obat-polimer untuk
melewati BBB.
- Transferrin, digunakan karena banyak reseptor transferrin
yang diekspresikan di BEC. Telah dilakukan uji mengenai
PLGA-NP yang disalut dengan transferrin memiliki
kemampuan endositosis 20 kali lebih baik dibandingkan
blanko yang tidak disalut.
c. Transporter-mediated transportation
Transporter yang digunakan dapat berupa asam amino,
hexose, dan monocarboxylate transporters. Secara umum,
transporter untuk glutathione banyak diekspresikan di BBB.
Glutathione merupakan tripeptide thiol endogen yang
membantu mengamankan sel dari Reactive Oxygen Species
(ROS). Penggunaan glutathione sebagai salut banyak memberikan
keuntungan seperti peningkatan permeabilitas melalui sistem.
d. Adsorbtion-mediated transportation
Studi ultrastruktural menunjukkan bahwa permukaan
luminal maupun abluminal BEC dipenuhi oleh muatan negatif
sehingga akan mengusir molekul anion dan membantu muatan
 positif untuk berinteraksi dengan sistem BBB melalui adsorbtion-
mediated endositosis.
Kitosan merupakan polimer kation alami yang memiliki
muatan positif dari amin terprotonasi. Sebuah studi mengatakan
bahwa adsorbsi permukaan kitosan meningkatkan stabilitas
PLGA-NP selama proses liofilisasi yaitu menurunkan
kemungkinan polimer untuk membentuk agregat dalam air dan
meningkatkan ambilan selular. Kitosan juga berperan sebagai
cryoprotectant untuk menjaga protein terkonjugasi menjadi
nanovehicle saat proses liofilisasi.

Strategi PLGA-NP Agar Melewati BBB

Strategi PLGA-NP dapat melewati BBB
Strategi Tujuan Metode Koresponding
PLGA-NP

Pre- Stabil dalam 1. Kontrol ukuran Generasi 1:

transcytosi sirkulasi darah 2. Modifikasi hidrofilik biasanya
s dan dapat (PEGylation, HSA) disalut dengan
melewati sistem surfaktan
retikulumendote
lial

BBB Mengenali 1. Cell Penetrating Generasi 2:

transcytosi BEC* dan dapat Peptides: TAT, SynB biasanya
s melewati BBB* 2. Reseptor mediated disalut dengan
transportation: surfaktan dan
Polysorbate 80, ligan spesifik
Transferrin untuk BEC
3. Transporters-mediated
transportation:
Glutathione
4. Adsorbtion-mediated
transportation:
Chitosan

Post Mentarget dan 1. Targeting Ligand Generasi 3:

transcytosi menangani lesi strategy: MMP-2, Pep- biasanya
s pada sel otak 1 disalut dengan
2. Environment-response surfaktan,
 strategy: ph sensitive, ligan spesifik
enzyme mediated untuk BEC,
activation dan lesi sel
otak
*Brain Endotelial Cell (BEC); *Blood Brain Barrier (BBB)
 Daftar Putaka
Bunker, A. 2012. Poly (ethylene glycol) in drug delivery, why does it work,
andcan we do better? All atom molecular dynamics simulation provides
some answers. Physics Procedia, 34: 24-33.
Cai, Q., Wang, L., Deng, G., Liu, J., Chen, Q., Chen, Z. 2016. Systemic Delivery
to Central Nervous System By Engineered PLGA Nanoparticles. Am J
Transl Res. 8 (2): 749-764.
Chen, Y., and Liu, L. 2012. Modern methods for delivery of drugs across the
blood–brain barrier. Advanced Drug Delivery Reviews. 64: 640-655.
D. Shahoo, P. P Nayak. 2011. Chitosan: The most valuable derivative of chitin,
dalam : S.Kalia, L. Averous (Eds.), Biopolymers: Biomedical and
environmental applications. Massachusetts: Serivener Publishing LLC.
Danhier, F., E. Ansorena., J. M. Silva., R. Coco., A. L. Breton., and V. Preat.
2012. Review: PLGA-based nanoparticles: An overview of biomedical
applications. Journal of Controlled Release. 161(2): 505-522.
Hadjesfandiari, N and A. Parambath. 2018. Engineering of Biomaterials for Drug
Delivery Systems. Canada: Woodhead Publishing.
Itoh, H. H. Pant, dan M. Seno. 2013. Nanoparticles for Brain Drug Delivery. ISRN
Biochemistry. 13: 1-18.
Ke Xing et al. 2018. Antifungal and eliciting properties of chitosan against
Ceratocytis fimbriata in sweet potato. Food Chemistry. 268: 188-195.
Li, Y., and D. Ju. 2017. Chapter 12 - The Application, Neurotoxicity, and Related
Mechanism of Cationic Polymers in Neurotoxicity of Nanomaterials and
Nanomedicine. United States: Academic Press, 285-329.
Makadia., H. K., and S. J. Siegel. 2011. Review: Poly Lactic-co-Glycolic Acid
(PLGA) as Biodegradable Controlled Drug Delivery Carrier. Polymers.
3(3): 1377-1397.
Martin-Lopez, E. M. Nieto-Diaz dan M. Nieto-Sampedro. 2010. Differential
Adhesiveness and Neurite-promoting Activity for Neural Cells of Chitosan,
 Gelatin, and Poly-I-Lysine Films. Journal of Biomaterials Applications. 26:
791-809.

Neha, B., B. Ganesh, dan K. Preeti. 2013. Drug Delivery to the Brain Using
Polymeric Nanoparticles. International Journal of Pharmaceutical and
Life Sciences. 2(3): 107-132.
Neuwelt, E., Abbott, N.J., Abrey, L., Banks, W.A., et al. 2008. Strategies to
advance translational research into brain barriers. Lancet Neurol. 7: 84-96.
Patel, S.G., et al. 2018. Solid Lipid Nanoparticles for Targeted Brain Drug
Delivery. Elsevier, Nanotechnology-based Targeted Drug Delivery
Systems for Brain Tumors. DOI: https://doi.org/10.1016/B978-0-12-
812218-1.00008-7.
Rowe, R.C. et al. 2009. Handbook Of Pharmaceutical Excipients, 6th Ed.
London: The Pharmaceutical Press.Rowe, R.C., P.J.
Sheskey., and M.E. Quinn. 2009. Handbook of Pharmaceuitcal Excipients. Sixth
edition. London: Pharmaceutical Press.
Salkia, C., P. Gogol., dan T. K. Maji. 2015. Chitosan: A promising biopolymer in
drug delivery applications. J Mol Genet Med. S4:005.
Saraiva, C., Praca, C., Ferreira, R., Santos, T., Lino, F., Bernardino, L. 2016.
Nanoparticle-Mediated Brain Drug Delivery: Overcoming Blood-Brain
Barrier to Treat Neurodegenerative Diseases. Journal of Controlled Release.
235: 34-47.
Sarvaiya, J., Y.K. Agrawal. 2014. Chitosan as a suitable nanocarrier material for
anti-Alzheimer drug delivery. Int. J. Biol. Macromol.
http://dx.doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2014.08.052.

Shah, R., Eldridge, D., Palombo, E., & Harding, I. 2015. Lipid nanoparticles:
Production, characterization and stability. New York: Springer.
Songjiang, Z. dan Lixiang, W. 2009. Amyloid-beta associated with chitosan nano-
carrier has favorable immunogenicity and permeates the BBB. AAPS
PharmSciTech. 3: 900–905.
Wu, J,. L. Zhang. 2018. Dissolution behavior and conformation change of
chitosan in concentrated chitosan hydrochloric acid solution and comparison
with dilute and semidilute solutions. International Journal of Biological
Macromolecules. 121: 1101-1108.

Zhang, K., X. Tang., J. Zhang., W. Lu., X. Lin., Y. Zhang., B. Tian., H. Yang., H.

He. 2014. PEG–PLGA copolymers: Their structure and structure-
influenced drug delivery applications. Journal of Controlled Release. 183:
77-86.