LAPORAN FARMAKOKIMIA

UJI TOKSISITAS SENYAWA

Disusun Oleh:

1. Nisa Amila R (19133991A)

2. Dhini Jiwa R (19133998A)
3. Dian Christivan (19134000A)
4. Hernawan Yogo P (19134001A)
5. Rosa Pangestika Islami (19134010A)

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SETIA BUDI

SURAKARTA

2016
I. JUDUL
Uji toksisitas senyawa
II. TUJUAN
Mahasiswa mampu mengoperasikan software Toxtree dan memanfaatkannya untuk
meprediksi parameter toksisitas beberapa senyawa kimia.

III. DASAR TEORI

Toksikologi adalah pengetahuan tentang efek racun dari obat terhadap tubuh
dan sebenarnya termasuk pula dalam kelompok farmakodinamika, karena
efek terapeutis obat berhubungan erat dengan efek toksisnya. Pada
hakikatnya setiap obat dalam dosis yang cukup tinggi dapat bekerja sebagai
racun dan merusak organisme (“Sola dosis facit venenum”: hanya dosis
membuat racun, Paracelsus). Pada umumnya, hebatnya reaksi toksis
berhubungan langsung dengan tingginya dosis: bila dosis diturunkan, efek
toksis dapat dikurangi pula (Tjay & Rahardja, 2002).

Ada beberapa kemungkinan untuk menggolongkan toksikologi. Antara lain

dapat dibedakan atas :

1. Efek toksik akut, yang langsung berhubungan dengan pengambilan zat

toksik dan

2. Efek toksik kronis, yang pada umumnya zat dalam jumlah sedikit diterima
tubuh dalam jangka waktu yang lama sehingga akan terakumulasi mencapai
konsentrasi toksik dan dengan demikian menyebabkan terjadinya gejala
keracunan.

(Tjay & Rahardja, 2002).

Setiap obat dalam dosis yang cukup tinggi dapat mengakibatkan toksis.
Pada umumnya hebatnya toksis berhubungan dengan tinggi dosis, bila dosis
diturunkan, efek toksis dapat pula dikurangi. Efek teratogen merupakan
salah satu bagian dari efek toksis, yang bekerja dari peredaran darah ibu
hamil semua zat gizi dan zat pertumbuan masuk kedalam sirkulasi janin
dengan melintasi urin. Plasma dapat disamakan dengan rintangan darah-
otak dengan membran semipermeabel pula, maka zat-zat lipofil dapat
melaluinya dengan lancar. Zat-zat hidrofil, bila kadar plasmanya tinggi,
akhirnya akan melintasi plasenta juga. Dalam peredaran janin obat akan
bertahan lebih lama, karena sistem eliminasinya belum berkembang
secukupnya. Obat teratogen adalah obat pada dosis terapeutis untuk ibu
hamil dapat menyebabkan cacat pada janin, seperti focomelia. Toksoid atau
anatoksin adalah suatu toksin yang telah diubah strukturnya, sehingga tidak
terjadi toksik lagi. Sifat antingennya tidak dihilangkan, yakni kemampuan
untuk menstimulasi pembentukan antibodi (Tjay & Rahardja, 2002).

Sebelum percobaan toksikologi dilakukan sebaiknya telah ada data

mengenai identifikasi, sifat obat dan rencana penggunaannya. Data ini dapat
dipakai untuk mengarahkan percobaan toksisitas yang akan dilakukan. Hal
ini memerlukan judgement seorang yang berpengalaman dalam bidang ini.
Respon berbagai hewan coba terhadap uji toksisitas sangat berbeda, tetapi
hewan coba yang lazim digunakan ialah salah satu strain tikus putih. Kadang-
kadang digunakan mencit dan satu dua spesies yang lebih besar seperti
anjing, babi atau kera. Batas dosis harus dipilih sedemikian rupa sehingga
dapat memperoleh suatu kurva dosis respons yang dapat berwujud respons
bertahap (misalnya mengukur lamanya waktu tidur) atau suatu respons
kuantal (misalnya mati). Biasanya digunkan 4-6 kelompok terdiri dari
sedikitnya 4 ekor tikus. Cara pemberian obat harus dipilih sesuai dengan
yang digunAkan di klinik. Jadi untuk obat yang akan dipakai sebagai obat
suntik perlu diuji dengan cara parenteral dan obat yang digunakan sebagai
salep terutama harus diuji terhadap kulit (Katzung, 2001).

Ada beberapa kemungkinan untuk menggolongkan toksikologi yang

dapat dibagi menjadi dua yaitu efek toksik akut yang langsung berhubungan
dengan pengambilan zat toksik sedangkan efek toksik kronis yang pada
umumnya zat dalam jumlah sedikit diterima tubuh dalam jangka waktu yang
lama sehingga akan terkumulasi mencapai konsentrasi toksik dan dengan
demikian menyebabkan terjadinya gejala keracunan (Mutschler, 1991).

Efek samping toksik bergantung kepada dosis dan sfesifik bagi obat.
Sepanjang di berikan dosis yang cukup tinggi, Efek samping toksis terjadi
pada setiap orang karena toleransi perorangan terhadap suatu obat sangat
beragam, selalu terdapat kemungkinan bahwa akibat dosis yang dapat di
terima kebanyakan pasien, pada beberapa penderita terjadi efek samping.
Penyebab pokok jenis variasi biologi kini mirip dengan perbedaan kerja
dalam percobaan hewan mungkin adalah perbedan perbedaan akibat
konstitusi atau genetic dalam absorpsi, distribusi, biotransformasi dan /atau
eliminasi, yaitu dalam farmakokinetika bahan obat, serta dalam kerapatan
reseptor termasuk ditribusi reseptor. Disamping perbedaan penerimaan obat
 terhadap tubuh oleh perorangan, juga terdapat perbedaan kelompok akibat
genetik (Mutschler, 1991).

Toksisitas akut merupakan percobaan yang meliputi Single Dose

Experiments yang dievaluasi 3-14 hari sesudahnya tergantung dari gejala
yang ditimbulkan. Batas dosis harus dipilih sedemikian rupa sehingga dapat
memperoleh suatu kurva dosis respons yang dapat berwujud respons
bertahap (misalnya mengukur lamanya waktu tidur) atau suatu respon
skuantal (misalnya mati). Biasanya digunkan 4-6 kelompok terdiri dari
sedikitnya 4 ekor tikus. Kematian yang timbul oleh kerusakan pada hati,
ginjal atau system hemopoetik tidak akan terjadi pada hari
pertama.Kematian yang ditimbulkan karena kerusakan alat tersebut, baru
timbul paling cepat pada hari ketiga (Ganiswarna, 1995).

Prediksi metabolisme atau toksisitas obat secara in vitro terhadap

manusia selama ini menggunakan sistem in vivo pada hewan uji, genomik
yang tinggi dan metode proteomik, dan baru-baru ini dilakukan pendekatan
komputasi. Memahami kompleksitas sistem biologis membutuhkan perspektif
yang lebih luas daripada berfokus hanya pada satu metode dalam isolasi
untuk prediksi. Oleh karena itu beberapa metode mungkin diperlukan dan
dikombinasikan untuk lebih akurat prediksi. Di bidang metabolisme obat dan
toksikologi, kita telah melihat pertumbuhan, dalam beberapa tahun terakhir,
dari struktur-aktivitas hubungan (QSARs), sebagai serta data empiris dari
mikroarray. Dalam studi saat ini telah dikembangkan lebih lanjut pendekatan
komputasi dengan memprediksi metabolit untuk molekul berdasarkan
struktur kimia, memprediksi aktivitas asli metabolitnya dengan absopsi,
distribusi, metabolisme, excretion, and toxicity models, menggabungkan
sinyal sel manusia dan jalur metabolik dan mengintegrasikan jaringan-
jaringan dan metabolitnya (Ekins et al., 2005).
IV. ALAT DAN BAHAN
- Computer PC
- Software Chem Draw 3D
- Software Toxtree
V. CARA KERJA
1. Buaka file struktur dengan klik file kemudian open. Lakukan pengujian parameter
toksisitas untuk senyawa-senyawa: aflatoksin, benzopyrene, antracene, acrylamide,
chloroform, chloramphenicol, safrol, hydroquinone, methotrexate, griseofulvin.
2. Tampilkan layar utama Toxtree : pilih parameter yang akan dihitung dengan klik
methode , pilih parameter, klik estimate.
3. Hasil perhitungan ditampilkan pada Classification Area
 4. Untuk melihat rincian decision tree dilakukan dengan memilih menu method – view
decision tree.
VI. HASIL
1. Akrilamida

a. Carmers rule with extension

Q1.Normal constituent of the body No

Q2.Contains functional groups associated with enhanced toxicity No

Q3.Contains elements other than C,H,O,N,divalent S No

Q43.Possibly harmful divalent sulphur (not detected via Q3)... No

Q5.Simply branched aliphatic hydrocarbon or a common carbohydrate No

Q6.Benzene derivative with certain substituents No

Q42.Possibly harmful analogue of benzene...No

Q7.Heterocyclic No

Q16.Common terpene No

Q17.Readily hydrolysed to a common terpene No

Q19.Open chain Yes

Q20.Aliphatic with some functional groups (see explanation) Yes

Q21.3 or more different functional groups No

Q44.Free a,b-unsaturated heteroatom... Yes Class High (Class III)

b. Verhaar

Q0.1.Consists only of C,H,N,O,S,halogens (exluding I) Yes

Q0.2.Have a logKow between 0 and 6 No

Q4.Compounds acting by a specific mechanism No Class Class 5 (Not

possible to classify according to these rules)

c. Beniggni/Bossa rule base

QSA1.Acyl halides No
QSA2.Alkyl (C<5) or benzyl ester of sulphonic or phosphonic acid No

QSA3.N-methylol derivativesNo

QSA4.Monohaloalkene No

QSA5.S or N mustard No

QSA6.Propiolactones and propiosultones No

QSA7.Epoxides and aziridines No

QSA8.Aliphatic halogens No

QSA9.Alkyl nitrite No

QSA11.Simple aldehyde No

QSA12.Quinones No

QSA13.Hydrazine No

QSA14.Aliphatic azo and azoxy No

QSA15.Isocyanate and isothiocyanate groups No

QSA16.Alkyl carbamate and thiocarbamate No

QSA18.Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No

QSA19.Heterocyclic Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No

QSA21.Alkyl and aryl N-nitroso groups No

QSA22.Azide and triazene groups No

QSA23.Aliphatic N-nitro No

QSA24.α,β unsaturated alkoxy No

QSA25.Aromatic nitroso group No

QSA26.Aromatic ring N-oxide No

QSA27.Nitro aromatic No

QSA28.Primary aromatic amine, hydroxyl amine and its derived esters (with
restrictions) No

QSA28bis.Aromatic mono- and dialkylamine No

QSA28ter.Aromatic N-acyl amine No

 QSA29.Aromatic diazo No

QSA30.Coumarins and Furocoumarins No

QAny alert?.At least one alert fired? No Class No alerts for carcinogenic
activity

QSA17.Thiocarbonyl (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA20.(Poly) Halogenated Cycloalkanes (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA31a.Halogenated benzene (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA31b.Halogenated PAH (naphthalenes, biphenyls, diphenyls) (Nongenotoxic

carcinogens) No

QSA31c.Halogenated dibenzodioxins (Nongenotoxic carcinogens)No

QNongenotoxic alert?.At least one alert for nongenotoxic carcinogenicity fired? No

Class No alerts for carcinogenic activity

QQSAR13 applicable?.α,β unsaturated aldehyde No

QSA10.α,β unsaturated carbonyls Yes Class Structural Alert for genotoxic

carcinogenicity

QaN=Na.Aromatic diazo No

Qar-N=CH2.Derived aromatic amines No

QQSAR6,8 applicable?.Aromatic amine without sulfonic group on the same ring No

d. Structure Alert for the in vivo micronucleus assay in rodents

QSA1.Acyl halides No
QSA2.Alkyl (C<5) or benzyl ester of sulphonic or phosphonic acid No

QSA3.N-methylol derivatives No
QSA4.Monohaloalkene No
QSA5.S or N mustard No
QSA6.Propiolactones and propiosultones No
QSA7.Epoxides and aziridines No
QSA8.Aliphatic halogens No
QSA9.Alkyl nitrite No
QSA10.α,β unsaturated carbonyls Yes
QSA11.Simple aldehyde No
QSA12.Quinones No
QSA13.Hydrazine No
QSA14.Aliphatic azo and azoxy No
QSA15.Isocyanate and isothiocyanate groups No
 QSA16.Alkyl carbamate and thiocarbamate No
QSA18.Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No
QSA19.Heterocyclic Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No
QSA21.Alkyl and aryl N-nitroso groups No
QSA22.Azide and triazene groups No
QSA23.Aliphatic N-nitro No
QSA24.α,β unsaturated alkoxy No
QSA25.Aromatic nitroso group No
QSA26.Aromatic ring N-oxide No
QSA27.Nitro aromatic No
QSA28.Primary aromatic amine, hydroxyl amine and its derived esters (with
restrictions) No
QSA28bis.Aromatic mono- and dialkylamine No
QSA28ter.Aromatic N-acyl amine No
QSA29.Aromatic diazo No
QSA30.Coumarins and Furocoumarins No
QSA32.1,3-dialkoxy-benzeneNo
QSA33.1-phenoxy-benzene No
QSA34.H-acceptor-path3-H-acceptor No
QSA35.Oxolane No
QSA36.Carbodiimides No
QAny alert?.At least one alert fired? Yes Class At least one positive structural
alerts for the micronucleus assay (Class I)

2. Anthracene

a. Carmers rule with extension

Q1.Normal constituent of the body No

Q2.Contains functional groups associated with enhanced toxicity No

Q3.Contains elements other than C,H,O,N,divalent S No

Q43.Possibly harmful divalent sulphur (not detected via Q3)... No

Q5.Simply branched aliphatic hydrocarbon or a common carbohydrate No

Q6.Benzene derivative with certain substituents No

Q42.Possibly harmful analogue of benzene...No

Q7.Heterocyclic No

Q16.Common terpene No

Q17.Readily hydrolysed to a common terpene No

 Q19.Open chain No

Q23.Aromatic Yes

Q27.Rings with substituents No Class High (Class III)

b. Verhaar (nacrosis baseline toxicity)

Q0.1.Consists only of C,H,N,O,S,halogens (exluding I) Yes

Q0.2.Have a logKow between 0 and 6 Yes

Q0.3.Have a molecular mass (MW) not more than 600 Daltons Yes

Q1.1.Not contain I Yes

Q1.2.Not contain ionic groups Yes

Q1.3.Contain only C&H Yes Class Class 1 (narcosis or baseline toxicity)

c. Beniggni/Bossa rule base (structural alert for genotoxic carcinogenicity)

QSA25.Aromatic nitroso group No

QSA26.Aromatic ring N-oxide No

QSA27.Nitro aromatic No

QSA28.Primary aromatic amine, hydroxyl amine and its derived esters (with
restrictions) No

QSA28bis.Aromatic mono- and dialkylamine No

QSA28ter.Aromatic N-acyl amine No

QSA29.Aromatic diazo No

QSA30.Coumarins and Furocoumarins No

QAny alert?.At least one alert fired? Yes Class Structural Alert for genotoxic
carcinogenicity

QSA17.Thiocarbonyl (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA20.(Poly) Halogenated Cycloalkanes (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA31a.Halogenated benzene (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA31b.Halogenated PAH (naphthalenes, biphenyls, diphenyls) (Nongenotoxic

carcinogens) No
 QSA31c.Halogenated dibenzodioxins (Nongenotoxic carcinogens)No

QNongenotoxic alert?.At least one alert for nongenotoxic carcinogenicity fired? No

Class No alerts for carcinogenic activity

QSA10.α,β unsaturated carbonyls No

QaN=Na.Aromatic diazo No

Qar-N=CH2.Derived aromatic amines No

QQSAR6,8 applicable?.Aromatic amine without sulfonic group on the same ring No

d. Structure Alert for the in vivo micronucleus assay in rodents

QSA1.Acyl halides No
QSA2.Alkyl (C<5) or benzyl ester of sulphonic or phosphonic acid No

QSA3.N-methylol derivatives No
QSA4.Monohaloalkene No
QSA5.S or N mustard No
QSA6.Propiolactones and propiosultones No
QSA7.Epoxides and aziridines No
QSA8.Aliphatic halogens No
QSA9.Alkyl nitrite No
QSA10.α,β unsaturated carbonyls No
QSA11.Simple aldehyde No
QSA12.Quinones No
QSA13.Hydrazine No
QSA14.Aliphatic azo and azoxy No
QSA15.Isocyanate and isothiocyanate groups No
QSA16.Alkyl carbamate and thiocarbamate No
QSA18.Polycyclic Aromatic Hydrocarbons Yes
QSA19.Heterocyclic Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No
QSA21.Alkyl and aryl N-nitroso groups No
QSA22.Azide and triazene groups No
QSA23.Aliphatic N-nitro No
QSA24.α,β unsaturated alkoxy No
QSA25.Aromatic nitroso group No
QSA26.Aromatic ring N-oxide No
QSA27.Nitro aromatic No
QSA28.Primary aromatic amine, hydroxyl amine and its derived esters (with
restrictions) No
QSA28bis.Aromatic mono- and dialkylamine No
QSA28ter.Aromatic N-acyl amine No
QSA29.Aromatic diazo No
QSA30.Coumarins and Furocoumarins No
QSA32.1,3-dialkoxy-benzeneNo
QSA33.1-phenoxy-benzene No
QSA34.H-acceptor-path3-H-acceptor No
QSA35.Oxolane No
 QSA36.Carbodiimides No
QAny alert?.At least one alert fired? Yes Class At least one positive structural
alerts for the micronucleus assay (Class I)

3. Aflatoxins

a. Carmers rule with extension (high class iii)

Q1.Normal constituent of the body No

Q2.Contains functional groups associated with enhanced toxicity No

Q3.Contains elements other than C,H,O,N,divalent S No

Q43.Possibly harmful divalent sulphur (not detected via Q3)... No

Q5.Simply branched aliphatic hydrocarbon or a common carbohydrate No

Q6.Benzene derivative with certain substituents No

Q42.Possibly harmful analogue of benzene...No

Q7.Heterocyclic Yes

Q8.Lactone or cyclic diester Yes

Q9.Lactone, fused to another ring, or 5- or 6-membered a,b-unsaturated lactone? Yes

Class High (Class III)

b. Verhaar

Q0.1.Consists only of C,H,N,O,S,halogens (exluding I) Yes

Q0.2.Have a logKow between 0 and 6 Yes

Q0.3.Have a molecular mass (MW) not more than 600 Daltons Yes

Q1.1.Not contain I Yes

Q1.2.Not contain ionic groups Yes

Q1.3.Contain only C&H No

Q1.4.Contain only C,H and halogen No

Q1.5.Contain C,H & O Yes

Q1.5.1.Be linear ethers or monocyclic mono ethers, but not epoxides or peroxides No
Q1.5.2.Be aliphatic alcohols but not allylic/propargylic alcohols No

Q1.5.3.Be alcohols with aromatic moieties, but NOT phenols or benzylic alcohols No

Q1.5.4.Be ketones, but not alpha-, beta unsaturated ketones (e.g. 1-butenone or
acetophenone) No

Q1.6.Contain only C,H,N No

Q1.7.Contain only C,H,O and halogen No

Q2.1.Be non- or weakly acidic phenols No

Q2.2.Be anilines with one nitro substituent and/or one to three chlorine substituents,
and/or alkyl substituents No

Q2.3.Be mononitroaromatics with one or two chlorine substituents and/or alkyl

substituents No

Q2.4.Be primary alkyl amines (containing only C,H,N) No

Q2.5.Be pyridines with one or two chlorine substituents and/or alkyl substituents No

Q3.1.Possess alylic/propargylic activation. Compounds with a (good) leaving group at

an alpha position of C-C double or triple bond. No

Q3.2.Possess benzylic activation. Compounds with a (good) leaving group at an alpha

position of an aromatic bond No

Q3.3.Be other compound with a (good) leaving group at an alpha position of a double
or triple bond fragment No

Q3.4.Possess a three-membered heterocyclic ring. Compounds containing an epoxide

or azaridine function No

Q3.5.Possess activated C-C double/triple bonds. Compounds containing a polarizable

substituent R1 (carbonyl, nitrile, amide, nitro, sulphone, etc) at an alpha position of a
double or triple bond No

Q3.6.Be hydrazines or other compounds with a single , double or triple N-N linkage
No

Q3.7.Be activated nitriles like alpha hydroxynitriles (cyanohidrins) or allylic

/propargylic nitriles No

Q3.8.Contain one of the following structural entities Yes Class Class 3 (unspecific
reactivity)
c. Beniggni/Bossa rule base (structural alert for genotoxic carcinogenicity)

QSA1.Acyl halides No

QSA2.Alkyl (C<5) or benzyl ester of sulphonic or phosphonic acid No

QSA3.N-methylol derivativesNo

QSA4.Monohaloalkene No

QSA5.S or N mustard No

QSA6.Propiolactones and propiosultones No

QSA7.Epoxides and aziridines No

QSA8.Aliphatic halogens No

QSA9.Alkyl nitrite No

QSA11.Simple aldehyde No

QSA12.Quinones No

QSA13.Hydrazine No

QSA14.Aliphatic azo and azoxy No

QSA15.Isocyanate and isothiocyanate groups No

QSA16.Alkyl carbamate and thiocarbamate No

QSA18.Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No

QSA19.Heterocyclic Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No

QSA21.Alkyl and aryl N-nitroso groups No

QSA22.Azide and triazene groups No

QSA23.Aliphatic N-nitro No

QSA24.α,β unsaturated alkoxy No

QSA25.Aromatic nitroso group No

QSA26.Aromatic ring N-oxide No

QSA27.Nitro aromatic No

QSA28.Primary aromatic amine, hydroxyl amine and its derived esters (with
restrictions) No
 QSA28bis.Aromatic mono- and dialkylamine No

QSA28ter.Aromatic N-acyl amine No

QSA29.Aromatic diazo No

QSA30.Coumarins and Furocoumarins Yes

QAny alert?.At least one alert fired? Yes Class Structural Alert for genotoxic
carcinogenicity

QSA17.Thiocarbonyl (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA20.(Poly) Halogenated Cycloalkanes (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA31a.Halogenated benzene (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA31b.Halogenated PAH (naphthalenes, biphenyls, diphenyls) (Nongenotoxic

carcinogens) No

QSA31c.Halogenated dibenzodioxins (Nongenotoxic carcinogens)No

QNongenotoxic alert?.At least one alert for nongenotoxic carcinogenicity fired? No

Class No alerts for carcinogenic activity

QSA10.α,β unsaturated carbonyls No

QaN=Na.Aromatic diazo No

Qar-N=CH2.Derived aromatic amines No

QQSAR6,8 applicable?.Aromatic amine without sulfonic group on the same ring No

d. Structure Alert for the in vivo micronucleus assay in rodents

QSA1.Acyl halides No
QSA2.Alkyl (C<5) or benzyl ester of sulphonic or phosphonic acid No

QSA3.N-methylol derivatives No
QSA4.Monohaloalkene No
QSA5.S or N mustard No
QSA6.Propiolactones and propiosultones No
QSA7.Epoxides and aziridines No
QSA8.Aliphatic halogens No
QSA9.Alkyl nitrite No
QSA10.α,β unsaturated carbonyls No
QSA11.Simple aldehyde No
QSA12.Quinones No
QSA13.Hydrazine No
QSA14.Aliphatic azo and azoxy No
 QSA15.Isocyanate and isothiocyanate groups No
QSA16.Alkyl carbamate and thiocarbamate No
QSA18.Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No
QSA19.Heterocyclic Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No
QSA21.Alkyl and aryl N-nitroso groups No
QSA22.Azide and triazene groups No
QSA23.Aliphatic N-nitro No
QSA24.α,β unsaturated alkoxy No
QSA25.Aromatic nitroso group No
QSA26.Aromatic ring N-oxide No
QSA27.Nitro aromatic No
QSA28.Primary aromatic amine, hydroxyl amine and its derived esters (with
restrictions) No
QSA28bis.Aromatic mono- and dialkylamine No
QSA28ter.Aromatic N-acyl amine No
QSA29.Aromatic diazo No
QSA30.Coumarins and Furocoumarins Yes
QSA32.1,3-dialkoxy-benzeneYes
QSA33.1-phenoxy-benzene No
QSA34.H-acceptor-path3-H-acceptor Yes
QSA35.Oxolane No
QSA36.Carbodiimides No
QAny alert?.At least one alert fired? Yes Class At least one positive structural
alerts for the micronucleus assay (Class I)
4. Griseofluvin

a. Carmers rule with extension (high class iii)

Q1.Normal constituent of the body No

Q2.Contains functional groups associated with enhanced toxicity No

Q3.Contains elements other than C,H,O,N,divalent S Yes

Q4.Elements not listed in Q3 occurs only as a Na,K,Ca,Mg,N salt, sulphamate,

sulphonate, sulphate, hydrochloride ... No Class High (Class III)

b. Verhaar

Q0.1.Consists only of C,H,N,O,S,halogens (exluding I) Yes

Q0.2.Have a logKow between 0 and 6 Yes

Q0.3.Have a molecular mass (MW) not more than 600 Daltons Yes

Q1.1.Not contain I Yes

Q1.2.Not contain ionic groups Yes

Q1.3.Contain only C&H No

Q1.4.Contain only C,H and halogen No

Q1.5.Contain C,H & O No

Q1.6.Contain only C,H,N No

Q1.7.Contain only C,H,O and halogen Yes

Q1.7.1.Are halogenated compounds that comply with rule Q.1.5 but not alpha-, beta-
halogen substituted compounds No

Q2.1.Be non- or weakly acidic phenols No

Q2.2.Be anilines with one nitro substituent and/or one to three chlorine substituents,
and/or alkyl substituents No

Q2.3.Be mononitroaromatics with one or two chlorine substituents and/or alkyl

substituents No

Q2.4.Be primary alkyl amines (containing only C,H,N) No

Q2.5.Be pyridines with one or two chlorine substituents and/or alkyl substituents No

Q3.1.Possess alylic/propargylic activation. Compounds with a (good) leaving group at

an alpha position of C-C double or triple bond. No

Q3.2.Possess benzylic activation. Compounds with a (good) leaving group at an alpha

position of an aromatic bond No

Q3.3.Be other compound with a (good) leaving group at an alpha position of a double
or triple bond fragment No

Q3.4.Possess a three-membered heterocyclic ring. Compounds containing an epoxide

or azaridine function No

Q3.5.Possess activated C-C double/triple bonds. Compounds containing a polarizable

substituent R1 (carbonyl, nitrile, amide, nitro, sulphone, etc) at an alpha position of a
double or triple bond No

Q3.6.Be hydrazines or other compounds with a single , double or triple N-N linkage
No

Q3.7.Be activated nitriles like alpha hydroxynitriles (cyanohidrins) or allylic

/propargylic nitriles No

Q3.8.Contain one of the following structural entities No

 Q4.Compounds acting by a specific mechanism No Class Class 5 (Not
possible to classify according to these rules)

c. Beniggni/Bossa rule base (structural alert for genotoxic carcinogenicity)

QSA1.Acyl halides No

QSA2.Alkyl (C<5) or benzyl ester of sulphonic or phosphonic acid No

QSA3.N-methylol derivativesNo

QSA4.Monohaloalkene No

QSA5.S or N mustard No

QSA6.Propiolactones and propiosultones No

QSA7.Epoxides and aziridines No

QSA8.Aliphatic halogens No

QSA9.Alkyl nitrite No

QSA11.Simple aldehyde No

QSA12.Quinones No

QSA13.Hydrazine No

QSA14.Aliphatic azo and azoxy No

QSA15.Isocyanate and isothiocyanate groups No

QSA16.Alkyl carbamate and thiocarbamate No

QSA18.Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No

QSA19.Heterocyclic Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No

QSA21.Alkyl and aryl N-nitroso groups No

QSA22.Azide and triazene groups No

QSA23.Aliphatic N-nitro No

QSA24.α,β unsaturated alkoxy No

QSA25.Aromatic nitroso group No

QSA26.Aromatic ring N-oxide No

QSA27.Nitro aromatic No
 QSA28.Primary aromatic amine, hydroxyl amine and its derived esters (with
restrictions) No

QSA28bis.Aromatic mono- and dialkylamine No

QSA28ter.Aromatic N-acyl amine No

QSA29.Aromatic diazo No

QSA30.Coumarins and Furocoumarins No

QAny alert?.At least one alert fired? No Class No alerts for carcinogenic
activity

QSA17.Thiocarbonyl (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA20.(Poly) Halogenated Cycloalkanes (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA31a.Halogenated benzene (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA31b.Halogenated PAH (naphthalenes, biphenyls, diphenyls) (Nongenotoxic

carcinogens) No

QSA31c.Halogenated dibenzodioxins (Nongenotoxic carcinogens)No

QNongenotoxic alert?.At least one alert for nongenotoxic carcinogenicity fired? No

Class No alerts for carcinogenic activity

QQSAR13 applicable?.α,β unsaturated aldehyde No

QSA10.α,β unsaturated carbonyls Yes Class Structural Alert for genotoxic

carcinogenicity

QaN=Na.Aromatic diazo No

Qar-N=CH2.Derived aromatic amines No

QQSAR6,8 applicable?.Aromatic amine without sulfonic group on the same ring No

d. Structure Alert for the in vivo micronucleus assay in rodents

QSA1.Acyl halides No

QSA2.Alkyl (C<5) or benzyl ester of sulphonic or phosphonic acid No

QSA3.N-methylol derivativesNo

QSA4.Monohaloalkene No
QSA5.S or N mustard No

QSA6.Propiolactones and propiosultones No

QSA7.Epoxides and aziridines No

QSA8.Aliphatic halogens No

QSA9.Alkyl nitrite No

QSA10.α,β unsaturated carbonyls Yes

QSA11.Simple aldehyde No

QSA12.Quinones No

QSA13.Hydrazine No

QSA14.Aliphatic azo and azoxy No

QSA15.Isocyanate and isothiocyanate groups No

QSA16.Alkyl carbamate and thiocarbamate No

QSA18.Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No

QSA19.Heterocyclic Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No

QSA21.Alkyl and aryl N-nitroso groups No

QSA22.Azide and triazene groups No

QSA23.Aliphatic N-nitro No

QSA24.α,β unsaturated alkoxy No

QSA25.Aromatic nitroso group No

QSA26.Aromatic ring N-oxide No

QSA27.Nitro aromatic No

QSA28.Primary aromatic amine, hydroxyl amine and its derived esters (with
restrictions) No

QSA28bis.Aromatic mono- and dialkylamine No

QSA28ter.Aromatic N-acyl amine No

QSA29.Aromatic diazo No

QSA30.Coumarins and Furocoumarins No

 QSA32.1,3-dialkoxy-benzene Yes

QSA33.1-phenoxy-benzene No

QSA34.H-acceptor-path3-H-acceptorYes

QSA35.Oxolane No

QSA36.Carbodiimides No

QAny alert?.At least one alert fired? Yes Class At least one positive structural
alerts for the micronucleus assay (Class I)

5. Benzopyrene

a. Carmers rule with extension (high class iii)

Q1.Normal constituent of the body No

Q2.Contains functional groups associated with enhanced toxicity No

Q3.Contains elements other than C,H,O,N,divalent S No

Q43.Possibly harmful divalent sulphur (not detected via Q3)... No

Q5.Simply branched aliphatic hydrocarbon or a common carbohydrate No

Q6.Benzene derivative with certain substituents No

Q42.Possibly harmful analogue of benzene...No

Q7.Heterocyclic No

Q16.Common terpene No

Q17.Readily hydrolysed to a common terpene No

Q19.Open chain No

Q23.Aromatic Yes

Q27.Rings with substituents No Class High (Class III)

b. Verhaar

Q0.1.Consists only of C,H,N,O,S,halogens (exluding I) Yes

Q0.2.Have a logKow between 0 and 6 No

 Q4.Compounds acting by a specific mechanism No Class Class 5 (Not
possible to classify according to these rules)

c. Beniggni/Bossa rule base (structural alert for genotoxic carcinogenicity)

QSA1.Acyl halides No

QSA2.Alkyl (C<5) or benzyl ester of sulphonic or phosphonic acid No

QSA3.N-methylol derivativesNo

QSA4.Monohaloalkene No

QSA5.S or N mustard No

QSA6.Propiolactones and propiosultones No

QSA7.Epoxides and aziridines No

QSA8.Aliphatic halogens No

QSA9.Alkyl nitrite No

QSA11.Simple aldehyde No

QSA12.Quinones No

QSA13.Hydrazine No

QSA14.Aliphatic azo and azoxy No

QSA15.Isocyanate and isothiocyanate groups No

QSA16.Alkyl carbamate and thiocarbamate No

QSA18.Polycyclic Aromatic Hydrocarbons Yes

QSA19.Heterocyclic Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No

QSA21.Alkyl and aryl N-nitroso groups No

QSA22.Azide and triazene groups No

QSA23.Aliphatic N-nitro No

QSA24.α,β unsaturated alkoxy No

QSA25.Aromatic nitroso group No

QSA26.Aromatic ring N-oxide No

QSA27.Nitro aromatic No
 QSA28.Primary aromatic amine, hydroxyl amine and its derived esters (with
restrictions) No

QSA28bis.Aromatic mono- and dialkylamine No

QSA28ter.Aromatic N-acyl amine No

QSA29.Aromatic diazo No

QSA30.Coumarins and Furocoumarins No

QAny alert?.At least one alert fired? Yes Class Structural Alert for genotoxic
carcinogenicity

QSA17.Thiocarbonyl (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA20.(Poly) Halogenated Cycloalkanes (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA31a.Halogenated benzene (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA31b.Halogenated PAH (naphthalenes, biphenyls, diphenyls) (Nongenotoxic

carcinogens) No

QSA31c.Halogenated dibenzodioxins (Nongenotoxic carcinogens)No

QNongenotoxic alert?.At least one alert for nongenotoxic carcinogenicity fired? No

Class No alerts for carcinogenic activity

QSA10.α,β unsaturated carbonyls No

QaN=Na.Aromatic diazo No

Qar-N=CH2.Derived aromatic amines No

QQSAR6,8 applicable?.Aromatic amine without sulfonic group on the same ring No

d. Structure Alert for the in vivo micronucleus assay in rodents

QSA1.Acyl halides No
QSA2.Alkyl (C<5) or benzyl ester of sulphonic or phosphonic acid No

QSA3.N-methylol derivatives No
QSA4.Monohaloalkene No
QSA5.S or N mustard No
QSA6.Propiolactones and propiosultones No
QSA7.Epoxides and aziridines No
QSA8.Aliphatic halogens No
QSA9.Alkyl nitrite No
QSA10.α,β unsaturated carbonyls No
QSA11.Simple aldehyde No
 QSA12.Quinones No
QSA13.Hydrazine No
QSA14.Aliphatic azo and azoxy No
QSA15.Isocyanate and isothiocyanate groups No
QSA16.Alkyl carbamate and thiocarbamate No
QSA18.Polycyclic Aromatic Hydrocarbons Yes
QSA19.Heterocyclic Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No
QSA21.Alkyl and aryl N-nitroso groups No
QSA22.Azide and triazene groups No
QSA23.Aliphatic N-nitro No
QSA24.α,β unsaturated alkoxy No
QSA25.Aromatic nitroso group No
QSA26.Aromatic ring N-oxide No
QSA27.Nitro aromatic No
QSA28.Primary aromatic amine, hydroxyl amine and its derived esters (with
restrictions) No
QSA28bis.Aromatic mono- and dialkylamine No
QSA28ter.Aromatic N-acyl amine No
QSA29.Aromatic diazo No
QSA30.Coumarins and Furocoumarins No
QSA32.1,3-dialkoxy-benzeneNo
QSA33.1-phenoxy-benzene No
QSA34.H-acceptor-path3-H-acceptor No
QSA35.Oxolane No
QSA36.Carbodiimides No
QAny alert?.At least one alert fired? Yes Class At least one positive structural
alerts for the micronucleus assay (Class I)
6. kloroform

a. Carmers rule with extension (high class iii)

Q1.Normal constituent of the body No

Q2.Contains functional groups associated with enhanced toxicity No

Q3.Contains elements other than C,H,O,N,divalent S Yes

Q4.Elements not listed in Q3 occurs only as a Na,K,Ca,Mg,N salt, sulphamate,

sulphonate, sulphate, hydrochloride ... No Class High (Class III)

b. Verhaar

Q0.1.Consists only of C,H,N,O,S,halogens (exluding I) Yes

Q0.2.Have a logKow between 0 and 6 Yes

Q0.3.Have a molecular mass (MW) not more than 600 Daltons Yes

Q1.1.Not contain I Yes

 Q1.2.Not contain ionic groups Yes

Q1.3.Contain only C&H No

Q1.4.Contain only C,H and halogen Yes

Q1.4.1.Be acyclic compound NOT containing halogen at beta-positions from

unsaturations (e.g. allylic / propargilyc halogens) Yes Class Class 1 (narcosis
or baseline toxicity)

c. Beniggni/Bossa rule base (structural alert for genotoxic carcinogenicity)

QSA1.Acyl halides No

QSA2.Alkyl (C<5) or benzyl ester of sulphonic or phosphonic acid No

QSA3.N-methylol derivativesNo

QSA4.Monohaloalkene No

QSA5.S or N mustard No

QSA6.Propiolactones and propiosultones No

QSA7.Epoxides and aziridines No

QSA8.Aliphatic halogens Yes

QSA9.Alkyl nitrite No

QSA11.Simple aldehyde No

QSA12.Quinones No

QSA13.Hydrazine No

QSA14.Aliphatic azo and azoxy No

QSA15.Isocyanate and isothiocyanate groups No

QSA16.Alkyl carbamate and thiocarbamate No

QSA18.Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No

QSA19.Heterocyclic Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No

QSA21.Alkyl and aryl N-nitroso groups No

QSA22.Azide and triazene groups No

QSA23.Aliphatic N-nitro No
 QSA24.α,β unsaturated alkoxy No

QSA25.Aromatic nitroso group No

QSA26.Aromatic ring N-oxide No

QSA27.Nitro aromatic No

QSA28.Primary aromatic amine, hydroxyl amine and its derived esters (with
restrictions) No

QSA28bis.Aromatic mono- and dialkylamine No

QSA28ter.Aromatic N-acyl amine No

QSA29.Aromatic diazo No

QSA30.Coumarins and Furocoumarins No

QAny alert?.At least one alert fired? Yes Class Structural Alert for genotoxic
carcinogenicity

QSA17.Thiocarbonyl (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA20.(Poly) Halogenated Cycloalkanes (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA31a.Halogenated benzene (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA31b.Halogenated PAH (naphthalenes, biphenyls, diphenyls) (Nongenotoxic

carcinogens) No

QSA31c.Halogenated dibenzodioxins (Nongenotoxic carcinogens)No

QNongenotoxic alert?.At least one alert for nongenotoxic carcinogenicity fired? No

Class No alerts for carcinogenic activity

QSA10.α,β unsaturated carbonyls No

QaN=Na.Aromatic diazo No

Qar-N=CH2.Derived aromatic amines No

QQSAR6,8 applicable?.Aromatic amine without sulfonic group on the same ring No

d. Structure Alert for the in vivo micronucleus assay in rodents

QSA1.Acyl halides No

QSA2.Alkyl (C<5) or benzyl ester of sulphonic or phosphonic acid No

QSA3.N-methylol derivativesNo

QSA4.Monohaloalkene No

QSA5.S or N mustard No

QSA6.Propiolactones and propiosultones No

QSA7.Epoxides and aziridines No

QSA8.Aliphatic halogens Yes

QSA9.Alkyl nitrite No

QSA10.α,β unsaturated carbonyls No

QSA11.Simple aldehyde No

QSA12.Quinones No

QSA13.Hydrazine No

QSA14.Aliphatic azo and azoxy No

QSA15.Isocyanate and isothiocyanate groups No

QSA16.Alkyl carbamate and thiocarbamate No

QSA18.Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No

QSA19.Heterocyclic Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No

QSA21.Alkyl and aryl N-nitroso groups No

QSA22.Azide and triazene groups No

QSA23.Aliphatic N-nitro No

QSA24.α,β unsaturated alkoxy No

QSA25.Aromatic nitroso group No

QSA26.Aromatic ring N-oxide No

QSA27.Nitro aromatic No

QSA28.Primary aromatic amine, hydroxyl amine and its derived esters (with
restrictions) No

QSA28bis.Aromatic mono- and dialkylamine No

QSA28ter.Aromatic N-acyl amine No

 QSA29.Aromatic diazo No

QSA30.Coumarins and Furocoumarins No

QSA32.1,3-dialkoxy-benzene No

QSA33.1-phenoxy-benzene No

QSA34.H-acceptor-path3-H-acceptorNo

QSA35.Oxolane No

QSA36.Carbodiimides No

QAny alert?.At least one alert fired? Yes Class At least one positive structural
alerts for the micronucleus assay (Class I)

7. Kloramfenikol

a. Carmers rule with extension (high class iii)

Q1.Normal constituent of the body No

Q2.Contains functional groups associated with enhanced toxicity Yes Class

High (Class III)

b. Verhaar

c. Beniggni/Bossa rule base (structural alert for genotoxic carcinogenicity)

QSA1.Acyl halides No

QSA2.Alkyl (C<5) or benzyl ester of sulphonic or phosphonic acid No

QSA3.N-methylol derivativesNo

QSA4.Monohaloalkene No

QSA5.S or N mustard No

QSA6.Propiolactones and propiosultones No

QSA7.Epoxides and aziridines No

QSA8.Aliphatic halogens Yes

QSA9.Alkyl nitrite No

QSA11.Simple aldehyde No
QSA12.Quinones No

QSA13.Hydrazine No

QSA14.Aliphatic azo and azoxy No

QSA15.Isocyanate and isothiocyanate groups No

QSA16.Alkyl carbamate and thiocarbamate No

QSA18.Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No

QSA19.Heterocyclic Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No

QSA21.Alkyl and aryl N-nitroso groups No

QSA22.Azide and triazene groups No

QSA23.Aliphatic N-nitro No

QSA24.α,β unsaturated alkoxy No

QSA25.Aromatic nitroso group No

QSA26.Aromatic ring N-oxide No

QSA27.Nitro aromatic Yes

QSA28.Primary aromatic amine, hydroxyl amine and its derived esters (with
restrictions) No

QSA28bis.Aromatic mono- and dialkylamine No

QSA28ter.Aromatic N-acyl amine No

QSA29.Aromatic diazo No

QSA30.Coumarins and Furocoumarins No

QAny alert?.At least one alert fired? Yes Class Structural Alert for genotoxic
carcinogenicity

QSA17.Thiocarbonyl (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA20.(Poly) Halogenated Cycloalkanes (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA31a.Halogenated benzene (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA31b.Halogenated PAH (naphthalenes, biphenyls, diphenyls) (Nongenotoxic

carcinogens) No
 QSA31c.Halogenated dibenzodioxins (Nongenotoxic carcinogens)No

QNongenotoxic alert?.At least one alert for nongenotoxic carcinogenicity fired? No

Class No alerts for carcinogenic activity

QSA10.α,β unsaturated carbonyls No

QaN=Na.Aromatic diazo No

Qar-N=CH2.Derived aromatic amines No

QQSAR6,8 applicable?.Aromatic amine without sulfonic group on the same ring No

d. Structure Alert for the in vivo micronucleus assay in rodents

QSA1.Acyl halides No

QSA2.Alkyl (C<5) or benzyl ester of sulphonic or phosphonic acid No

QSA3.N-methylol derivativesNo

QSA4.Monohaloalkene No

QSA5.S or N mustard No

QSA6.Propiolactones and propiosultones No

QSA7.Epoxides and aziridines No

QSA8.Aliphatic halogens Yes

QSA9.Alkyl nitrite No

QSA10.α,β unsaturated carbonyls No

QSA11.Simple aldehyde No

QSA12.Quinones No

QSA13.Hydrazine No

QSA14.Aliphatic azo and azoxy No

QSA15.Isocyanate and isothiocyanate groups No

QSA16.Alkyl carbamate and thiocarbamate No

QSA18.Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No

QSA19.Heterocyclic Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No

 QSA21.Alkyl and aryl N-nitroso groups No

QSA22.Azide and triazene groups No

QSA23.Aliphatic N-nitro No

QSA24.α,β unsaturated alkoxy No

QSA25.Aromatic nitroso group No

QSA26.Aromatic ring N-oxide No

QSA27.Nitro aromatic Yes

QSA28.Primary aromatic amine, hydroxyl amine and its derived esters (with
restrictions) No

QSA28bis.Aromatic mono- and dialkylamine No

QSA28ter.Aromatic N-acyl amine No

QSA29.Aromatic diazo No

QSA30.Coumarins and Furocoumarins No

QSA32.1,3-dialkoxy-benzene No

QSA33.1-phenoxy-benzene No

QSA34.H-acceptor-path3-H-acceptorYes

QSA35.Oxolane No

QSA36.Carbodiimides No

QAny alert?.At least one alert fired? Yes Class At least one positive structural
alerts for the micronucleus assay (Class I)

8. Safrol

a. Carmers rule with extension (high class iii)

Q1.Normal constituent of the body No

Q2.Contains functional groups associated with enhanced toxicity No

Q3.Contains elements other than C,H,O,N,divalent S No

Q43.Possibly harmful divalent sulphur (not detected via Q3)... No

 Q5.Simply branched aliphatic hydrocarbon or a common carbohydrate No

Q6.Benzene derivative with certain substituents Yes Class High (Class III)

b. Verhaar

Q0.1.Consists only of C,H,N,O,S,halogens (exluding I) Yes

Q0.2.Have a logKow between 0 and 6 Yes

Q0.3.Have a molecular mass (MW) not more than 600 Daltons Yes

Q1.1.Not contain I Yes

Q1.2.Not contain ionic groups Yes

Q1.3.Contain only C&H No

Q1.4.Contain only C,H and halogen No

Q1.5.Contain C,H & O Yes

Q1.5.1.Be linear ethers or monocyclic mono ethers, but not epoxides or peroxides No

Q1.5.2.Be aliphatic alcohols but not allylic/propargylic alcohols No

Q1.5.3.Be alcohols with aromatic moieties, but NOT phenols or benzylic alcohols No

Q1.5.4.Be ketones, but not alpha-, beta unsaturated ketones (e.g. 1-butenone or
acetophenone) No

Q1.6.Contain only C,H,N No

Q1.7.Contain only C,H,O and halogen No

Q2.1.Be non- or weakly acidic phenols No

Q2.2.Be anilines with one nitro substituent and/or one to three chlorine substituents,
and/or alkyl substituents No

Q2.3.Be mononitroaromatics with one or two chlorine substituents and/or alkyl

substituents No

Q2.4.Be primary alkyl amines (containing only C,H,N) No

Q2.5.Be pyridines with one or two chlorine substituents and/or alkyl substituents No
 Q3.1.Possess alylic/propargylic activation. Compounds with a (good) leaving group at
an alpha position of C-C double or triple bond. No

Q3.2.Possess benzylic activation. Compounds with a (good) leaving group at an alpha

position of an aromatic bond No

Q3.3.Be other compound with a (good) leaving group at an alpha position of a double
or triple bond fragment No

Q3.4.Possess a three-membered heterocyclic ring. Compounds containing an epoxide

or azaridine function No

Q3.5.Possess activated C-C double/triple bonds. Compounds containing a polarizable

substituent R1 (carbonyl, nitrile, amide, nitro, sulphone, etc) at an alpha position of a
double or triple bond No

Q3.6.Be hydrazines or other compounds with a single , double or triple N-N linkage
No

Q3.7.Be activated nitriles like alpha hydroxynitriles (cyanohidrins) or allylic

/propargylic nitriles No

Q3.8.Contain one of the following structural entities No

Q4.Compounds acting by a specific mechanism No Class Class 5 (Not

possible to classify according to these rules)

c. Beniggni/Bossa rule base

QSA1.Acyl halides No

QSA2.Alkyl (C<5) or benzyl ester of sulphonic or phosphonic acid No

QSA3.N-methylol derivativesNo

QSA4.Monohaloalkene No

QSA5.S or N mustard No

QSA6.Propiolactones and propiosultones No

QSA7.Epoxides and aziridines No

QSA8.Aliphatic halogens No

QSA9.Alkyl nitrite No

QSA11.Simple aldehyde No

QSA12.Quinones No
QSA13.Hydrazine No

QSA14.Aliphatic azo and azoxy No

QSA15.Isocyanate and isothiocyanate groups No

QSA16.Alkyl carbamate and thiocarbamate No

QSA18.Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No

QSA19.Heterocyclic Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No

QSA21.Alkyl and aryl N-nitroso groups No

QSA22.Azide and triazene groups No

QSA23.Aliphatic N-nitro No

QSA24.α,β unsaturated alkoxy No

QSA25.Aromatic nitroso group No

QSA26.Aromatic ring N-oxide No

QSA27.Nitro aromatic No

QSA28.Primary aromatic amine, hydroxyl amine and its derived esters (with
restrictions) No

QSA28bis.Aromatic mono- and dialkylamine No

QSA28ter.Aromatic N-acyl amine No

QSA29.Aromatic diazo No

QSA30.Coumarins and Furocoumarins No

QAny alert?.At least one alert fired? No Class No alerts for carcinogenic
activity

QSA17.Thiocarbonyl (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA20.(Poly) Halogenated Cycloalkanes (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA31a.Halogenated benzene (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA31b.Halogenated PAH (naphthalenes, biphenyls, diphenyls) (Nongenotoxic

carcinogens) No

QSA31c.Halogenated dibenzodioxins (Nongenotoxic carcinogens)No

 QNongenotoxic alert?.At least one alert for nongenotoxic carcinogenicity fired? No
Class No alerts for carcinogenic activity

QQSAR13 applicable?.α,β unsaturated aldehyde No

QSA10.α,β unsaturated carbonyls No

QaN=Na.Aromatic diazo No

Qar-N=CH2.Derived aromatic amines No

QQSAR6,8 applicable?.Aromatic amine without sulfonic group on the same ring No

d. Structure Alert for the in vivo micronucleus assay in rodents

QSA1.Acyl halides No

QSA2.Alkyl (C<5) or benzyl ester of sulphonic or phosphonic acid No

QSA3.N-methylol derivativesNo

QSA4.Monohaloalkene No

QSA5.S or N mustard No

QSA6.Propiolactones and propiosultones No

QSA7.Epoxides and aziridines No

QSA8.Aliphatic halogens No

QSA9.Alkyl nitrite No

QSA10.α,β unsaturated carbonyls No

QSA11.Simple aldehyde No

QSA12.Quinones No

QSA13.Hydrazine No

QSA14.Aliphatic azo and azoxy No

QSA15.Isocyanate and isothiocyanate groups No

QSA16.Alkyl carbamate and thiocarbamate No

QSA18.Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No

QSA19.Heterocyclic Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No

QSA21.Alkyl and aryl N-nitroso groups No

 QSA22.Azide and triazene groups No

QSA23.Aliphatic N-nitro No

QSA24.α,β unsaturated alkoxy No

QSA25.Aromatic nitroso group No

QSA26.Aromatic ring N-oxide No

QSA27.Nitro aromatic No

QSA28.Primary aromatic amine, hydroxyl amine and its derived esters (with
restrictions) No

QSA28bis.Aromatic mono- and dialkylamine No

QSA28ter.Aromatic N-acyl amine No

QSA29.Aromatic diazo No

QSA30.Coumarins and Furocoumarins No

QSA32.1,3-dialkoxy-benzene No

QSA33.1-phenoxy-benzene No

QSA34.H-acceptor-path3-H-acceptorYes

QSA35.Oxolane No

QSA36.Carbodiimides No

QAny alert?.At least one alert fired? Yes Class At least one positive structural
alerts for the micronucleus assay (Class I)

9. Hydroquinone

a. Carmers rule with extension (high class iii)

Q1.Normal constituent of the body No

Q2.Contains functional groups associated with enhanced toxicity No

Q3.Contains elements other than C,H,O,N,divalent S No

Q43.Possibly harmful divalent sulphur (not detected via Q3)... No

Q5.Simply branched aliphatic hydrocarbon or a common carbohydrate No

 Q6.Benzene derivative with certain substituents No

Q42.Possibly harmful analogue of benzene...Yes Class High (Class III)

b. Verhaar

Q0.1.Consists only of C,H,N,O,S,halogens (exluding I) Yes

Q0.2.Have a logKow between 0 and 6 Yes

Q0.3.Have a molecular mass (MW) not more than 600 Daltons Yes

Q1.1.Not contain I Yes

Q1.2.Not contain ionic groups Yes

Q1.3.Contain only C&H No

Q1.4.Contain only C,H and halogen No

Q1.5.Contain C,H & O Yes

Q1.5.1.Be linear ethers or monocyclic mono ethers, but not epoxides or peroxides No

Q1.5.2.Be aliphatic alcohols but not allylic/propargylic alcohols No

Q1.5.3.Be alcohols with aromatic moieties, but NOT phenols or benzylic alcohols No

Q1.5.4.Be ketones, but not alpha-, beta unsaturated ketones (e.g. 1-butenone or
acetophenone) No

Q1.6.Contain only C,H,N No

Q1.7.Contain only C,H,O and halogen No

Q2.1.Be non- or weakly acidic phenols No

Q2.2.Be anilines with one nitro substituent and/or one to three chlorine substituents,
and/or alkyl substituents No

Q2.3.Be mononitroaromatics with one or two chlorine substituents and/or alkyl

substituents No

Q2.4.Be primary alkyl amines (containing only C,H,N) No

Q2.5.Be pyridines with one or two chlorine substituents and/or alkyl substituents No
 Q3.1.Possess alylic/propargylic activation. Compounds with a (good) leaving group at
an alpha position of C-C double or triple bond. No

Q3.2.Possess benzylic activation. Compounds with a (good) leaving group at an alpha

position of an aromatic bond No

Q3.3.Be other compound with a (good) leaving group at an alpha position of a double
or triple bond fragment No

Q3.4.Possess a three-membered heterocyclic ring. Compounds containing an epoxide

or azaridine function No

Q3.5.Possess activated C-C double/triple bonds. Compounds containing a polarizable

substituent R1 (carbonyl, nitrile, amide, nitro, sulphone, etc) at an alpha position of a
double or triple bond No

Q3.6.Be hydrazines or other compounds with a single , double or triple N-N linkage
No

Q3.7.Be activated nitriles like alpha hydroxynitriles (cyanohidrins) or allylic

/propargylic nitriles No

Q3.8.Contain one of the following structural entities No

Q4.Compounds acting by a specific mechanism No Class Class 5 (Not

possible to classify according to these rules)

c. Beniggni/Bossa rule base

QSA1.Acyl halides No

QSA2.Alkyl (C<5) or benzyl ester of sulphonic or phosphonic acid No

QSA3.N-methylol derivativesNo

QSA4.Monohaloalkene No

QSA5.S or N mustard No

QSA6.Propiolactones and propiosultones No

QSA7.Epoxides and aziridines No

QSA8.Aliphatic halogens No

QSA9.Alkyl nitrite No

QSA11.Simple aldehyde No

QSA12.Quinones No
QSA13.Hydrazine No

QSA14.Aliphatic azo and azoxy No

QSA15.Isocyanate and isothiocyanate groups No

QSA16.Alkyl carbamate and thiocarbamate No

QSA18.Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No

QSA19.Heterocyclic Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No

QSA21.Alkyl and aryl N-nitroso groups No

QSA22.Azide and triazene groups No

QSA23.Aliphatic N-nitro No

QSA24.α,β unsaturated alkoxy No

QSA25.Aromatic nitroso group No

QSA26.Aromatic ring N-oxide No

QSA27.Nitro aromatic No

QSA28.Primary aromatic amine, hydroxyl amine and its derived esters (with
restrictions) No

QSA28bis.Aromatic mono- and dialkylamine No

QSA28ter.Aromatic N-acyl amine No

QSA29.Aromatic diazo No

QSA30.Coumarins and Furocoumarins No

QAny alert?.At least one alert fired? No Class No alerts for carcinogenic
activity

QSA17.Thiocarbonyl (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA20.(Poly) Halogenated Cycloalkanes (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA31a.Halogenated benzene (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA31b.Halogenated PAH (naphthalenes, biphenyls, diphenyls) (Nongenotoxic

carcinogens) No

QSA31c.Halogenated dibenzodioxins (Nongenotoxic carcinogens)No

 QNongenotoxic alert?.At least one alert for nongenotoxic carcinogenicity fired? No
Class No alerts for carcinogenic activity

QQSAR13 applicable?.α,β unsaturated aldehyde No

QSA10.α,β unsaturated carbonyls No

QaN=Na.Aromatic diazo No

Qar-N=CH2.Derived aromatic amines No

QQSAR6,8 applicable?.Aromatic amine without sulfonic group on the same ring No

d. Structure Alert for the in vivo micronucleus assay in rodents

QSA1.Acyl halides No

QSA2.Alkyl (C<5) or benzyl ester of sulphonic or phosphonic acid No

QSA3.N-methylol derivativesNo

QSA4.Monohaloalkene No

QSA5.S or N mustard No

QSA6.Propiolactones and propiosultones No

QSA7.Epoxides and aziridines No

QSA8.Aliphatic halogens No

QSA9.Alkyl nitrite No

QSA10.α,β unsaturated carbonyls No

QSA11.Simple aldehyde No

QSA12.Quinones No

QSA13.Hydrazine No

QSA14.Aliphatic azo and azoxy No

QSA15.Isocyanate and isothiocyanate groups No

QSA16.Alkyl carbamate and thiocarbamate No

QSA18.Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No

QSA19.Heterocyclic Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No

QSA21.Alkyl and aryl N-nitroso groups No

 QSA22.Azide and triazene groups No

QSA23.Aliphatic N-nitro No

QSA24.α,β unsaturated alkoxy No

QSA25.Aromatic nitroso group No

QSA26.Aromatic ring N-oxide No

QSA27.Nitro aromatic No

QSA28.Primary aromatic amine, hydroxyl amine and its derived esters (with
restrictions) No

QSA28bis.Aromatic mono- and dialkylamine No

QSA28ter.Aromatic N-acyl amine No

QSA29.Aromatic diazo No

QSA30.Coumarins and Furocoumarins No

QSA32.1,3-dialkoxy-benzene No

QSA33.1-phenoxy-benzene No

QSA34.H-acceptor-path3-H-acceptorNo

QSA35.Oxolane No

QSA36.Carbodiimides No

QAny alert?.At least one alert fired? No Class No alerts for the micronucleus
assay (Class II)

10. Methotrexate

a. Carmers rule with extension (high class iii)

Q1.Normal constituent of the body No

Q2.Contains functional groups associated with enhanced toxicity No

Q3.Contains elements other than C,H,O,N,divalent S No

Q43.Possibly harmful divalent sulphur (not detected via Q3)... No

Q5.Simply branched aliphatic hydrocarbon or a common carbohydrate No

 Q6.Benzene derivative with certain substituents No

Q42.Possibly harmful analogue of benzene...No

Q7.Heterocyclic Yes

Q8.Lactone or cyclic diester No

Q10.3-membered heterocycle No

Q11.Has a heterocyclic ring with complex substituents. Yes

Q33.Has sufficient number of sulphonate or sulphamate groups No Class

High (Class III)

b. Verhaar

Q0.1.Consists only of C,H,N,O,S,halogens (exluding I) Yes

Q0.2.Have a logKow between 0 and 6 No

Q4.Compounds acting by a specific mechanism No Class Class 5 (Not

possible to classify according to these rules)

c. Beniggni/Bossa rule base

QSA1.Acyl halides No

QSA2.Alkyl (C<5) or benzyl ester of sulphonic or phosphonic acid No

QSA3.N-methylol derivativesNo

QSA4.Monohaloalkene No

QSA5.S or N mustard No

QSA6.Propiolactones and propiosultones No

QSA7.Epoxides and aziridines No

QSA8.Aliphatic halogens No

QSA9.Alkyl nitrite No

QSA11.Simple aldehyde No

QSA12.Quinones No

QSA13.Hydrazine No

QSA14.Aliphatic azo and azoxy No

QSA15.Isocyanate and isothiocyanate groups No

QSA16.Alkyl carbamate and thiocarbamate No

QSA18.Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No

QSA19.Heterocyclic Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No

QSA21.Alkyl and aryl N-nitroso groups No

QSA22.Azide and triazene groups No

QSA23.Aliphatic N-nitro No

QSA24.α,β unsaturated alkoxy No

QSA25.Aromatic nitroso group No

QSA26.Aromatic ring N-oxide No

QSA27.Nitro aromatic No

QSA28.Primary aromatic amine, hydroxyl amine and its derived esters (with
restrictions) Yes

QSA28bis.Aromatic mono- and dialkylamine No

QSA28ter.Aromatic N-acyl amine No

QSA29.Aromatic diazo No

QSA30.Coumarins and Furocoumarins No

QAny alert?.At least one alert fired? Yes Class Structural Alert for genotoxic
carcinogenicity

QSA17.Thiocarbonyl (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA20.(Poly) Halogenated Cycloalkanes (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA31a.Halogenated benzene (Nongenotoxic carcinogens) No

QSA31b.Halogenated PAH (naphthalenes, biphenyls, diphenyls) (Nongenotoxic

carcinogens) No

QSA31c.Halogenated dibenzodioxins (Nongenotoxic carcinogens)No

QNongenotoxic alert?.At least one alert for nongenotoxic carcinogenicity fired? No

Class No alerts for carcinogenic activity
 QSA10.α,β unsaturated carbonyls No

QaN=Na.Aromatic diazo No

Qar-N=CH2.Derived aromatic amines No

QQSAR6,8 applicable?.Aromatic amine without sulfonic group on the same ring Yes

QProceed with QSAR6 and QSAR8?.User input Yes

QQSAR8.Carcinogenicity in rodents (mice, rats); aromatic amines No Class

Error when processing QSAR8: Sterimol L(R) (length) of amine group substituent
not available. Most probably this substituent is not found in the current set of
tabulated values (substituents.sdf)

QQSAR6.Mutagenic activity in Salmonella typhimurium TA100, with S9 metabolic

activation; aromatic amines. Yes Class Potential S. typhimurium TA100
mutagen based on QSAR

d. Structure Alert for the in vivo micronucleus assay in rodents

QSA1.Acyl halides No

QSA2.Alkyl (C<5) or benzyl ester of sulphonic or phosphonic acid No

QSA3.N-methylol derivativesNo

QSA4.Monohaloalkene No

QSA5.S or N mustard No

QSA6.Propiolactones and propiosultones No

QSA7.Epoxides and aziridines No

QSA8.Aliphatic halogens No

QSA9.Alkyl nitrite No

QSA10.α,β unsaturated carbonyls No

QSA11.Simple aldehyde No

QSA12.Quinones No

QSA13.Hydrazine No

QSA14.Aliphatic azo and azoxy No

QSA15.Isocyanate and isothiocyanate groups No

 QSA16.Alkyl carbamate and thiocarbamate No

QSA18.Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No

QSA19.Heterocyclic Polycyclic Aromatic Hydrocarbons No

QSA21.Alkyl and aryl N-nitroso groups No

QSA22.Azide and triazene groups No

QSA23.Aliphatic N-nitro No

QSA24.α,β unsaturated alkoxy No

QSA25.Aromatic nitroso group No

QSA26.Aromatic ring N-oxide No

QSA27.Nitro aromatic No

QSA28.Primary aromatic amine, hydroxyl amine and its derived esters (with
restrictions) Yes

QSA28bis.Aromatic mono- and dialkylamine No

QSA28ter.Aromatic N-acyl amine No

QSA29.Aromatic diazo No

QSA30.Coumarins and Furocoumarins No

QSA32.1,3-dialkoxy-benzene No

QSA33.1-phenoxy-benzene No

QSA34.H-acceptor-path3-H-acceptorYes

QSA35.Oxolane No

QSA36.Carbodiimides No

QAny alert?.At least one alert fired? Yes Class At least one positive structural
alerts for the micronucleus assay (Class I)

VII. PEMBAHASAN

PEMBAHASAN

1. Akrilamida
a. Carmer’s rule, with extension
Aturan ini digunakan untuk memprediksi tingkat kecenderungan toksikologi
(saat diadministrasikan secara oral) berdasarkan struktur molekul yaitu dengan
 mengecek/mengidentifikasi adanya struktur yang berpotensi toksik dalam
tubuh menggunakan decission tree sehingga identifikasi dapat dilakukan
secara runtut sampai ditemukan decission tingkat ketoksikan. Pada senyawa
akrilamida, diketahui bahwa akrilamida bukan konstituent normal tubuh, maka
selanjutnya diidentifikasi penyusun akrilamida. Dari hasil analisis
menggunakan toxtree diketahui bahwa akrilamida tidak mengandung gugus
fungsional yang berhubungan dengan peningkatan toksisitas. Akrilamida tidak
mengandung elemen selain C, H, O, N dan divalen S. Akrilamida tidak
mengandung divalen S yang kemungkinan dapat bebahaya. Akrilamida bukan
hidrokarbon alifatik bercabang sederhana atau karbohidrat yang umum.
Akrilamida tidak mengandung derivat benzen dengan konstituen tertentu.
Akrilamida bukan analog benzen yang kemungkinan berbahaya. Akrilamida
bukan senyawa heterosiklik, bukan terpen, tidak dapat terhidrolisis menjadi
terpen. Akrilamida merupakan senyawa dengan rantai terbuka dengan
beberapa gugus fungsional. Akrilamida mengandung ikatan heteroatom a,b-
tidak jenuh bebas yang dapat menjadi indikasi bahwa akrilamida merupakan
senyawa toksik dengan ketoksikan tinggi (Class High, Class III)
b. Verhaar
Aturan ini digunakan untuk mengklasifikasikan senyawa yang dapat menjadi
polutan lingkungan yaitu dengan melihat hubungan struktur aktivitas untuk
meprediksi toksisitas akuatik dan chemosphere. Identifikasi berdasar aturan
verhaar dengan aplikasi toxtree ini juga dilakukan dengan menggunakan
decission tree dimana dilakukan pengecekan parameter parameter toksikologi
secara runtut sampai didapatkan decission ketoksikan. Identifikasi pertama
dilakuakn dengan mengecek apakah akrilamida hanya terdiri dari unsur C, H,
O, N, S dan halogen, dan hasilnya adalah “Ya”, akrilamida hanya terdiri dari
beberapa unsur tersebut atau berarti tidak ada unsur lain yang menyusun
akrilamida selain unsur-unsur tersebut. Identifikasi dilanjutkan dengan
mengecek apakah akrilamida memiliki pKow antara 0-6 dan hasilnya
diketahui bahwa akrilamida tidak memiliki pKow 0-6. Akrilamida diketahui
tidak beraksi dengan mekanisme yang spesifik. Dari analisis dengan toxtree
menggunakan decission tree dengan aturan verhaar diketahui bahwa toksisitas
akrilamida terhadap lingkungan tidak dapat dispesifikasi dengan aturan ini.
c. Benigni/Bossa Rule Base
Pada parameter Benigni (Mutagenesis dan Karsinogenisis) senyawa
Acrylamide termasuk dalam genotoksin pada karsinogen yang menyebabkan
kerusakan genetik ireversibel atau mutasi dengan mengikat DNA, dimana
didalamnya terdapat ikatan senyawa α dan β karbonil yang jenuh.Genotoxins
termasuk agen kimia seperti N-nitroso-N-methylurea (NMU) atau agen non-
kimia seperti sinar ultraviolet dan radiasi pengion.Virus tertentu juga dapat
bertindak sebagai karsinogen dengan berinteraksi dengan DNA.
d. Structur Allert for the in vivo micronucleus assay in rodents
Pada parameter struktur alert setidaknya terdapat satu tanda struktural positif
untuk uji mikronukleus.
2. Antharcene
a. Carmer’s rule, with extension
Aturan ini digunakan untuk memprediksi tingkat kecenderungan toksikologi
(saat diadministrasikan secara oral) berdasarkan struktur molekul yaitu dengan
mengecek/mengidentifikasi adanya struktur yang berpotensi toksik dalam
tubuh menggunakan decission tree sehingga identifikasi dapat dilakukan
secara runtut sampai ditemukan decission tingkat ketoksikan. Antracene
merupakan senyawa yang memiliki tingkat toksisitas yang tergolong tinggi
menurut parameter Cramer Rules, hal ini karena adanya rantai aromatis pada
struktur senyawa antracene.
b. Verhaar
Aturan ini digunakan untuk mengklasifikasikan senyawa yang dapat menjadi
polutan lingkungan yaitu dengan melihat hubungan struktur aktivitas untuk
meprediksi toksisitas akuatik dan chemosphere. Berdasarkan aturan verhaar,
Antracene masuk ke dalam kelas 1 (narcosis/baseline toxicity), hal ini karena
antrasen hanya mengandung unsur C dan H.
c. Benigni/Bossa Rule Base
Pada parameter Benigni (Mutagenesis dan Karsinogenisis) senyawa Antracene
termasuk dalam genotoksin pada karsinogen yang menyebabkan kerusakan
genetik ireversibel atau mutasi dengan mengikat DNA.Genotoxins termasuk
agen kimia seperti N-nitroso-N-methylurea (NMU) atau agen non-kimia
seperti sinar ultraviolet dan radiasi pengion.Virus tertentu juga dapat bertindak
sebagai karsinogen dengan berinteraksi dengan DNA.
d. Structur Allert for the in vivo micronucleus assay in rodents
Pada struktur Antracene terdapat ikatan Polycyclic Aromatic Hydrocarbons,
dengan tiga atau lebih cincin. Tidak termasuk senyawa heterosiklik sehingga
antrasen digolongkan dalam golongan yang berperan dalam struktur alert
sebagai salah satu tanda positif untuk uji nukleus.

3. Aflatoxins
a. Carmer’s rule, with extension
Aturan ini digunakan untuk memprediksi tingkat kecenderungan toksikologi
(saat diadministrasikan secara oral) berdasarkan struktur molekul yaitu dengan
mengecek/mengidentifikasi adanya struktur yang berpotensi toksik dalam
tubuh menggunakan decission tree sehingga identifikasi dapat dilakukan
secara runtut sampai ditemukan decission tingkat ketoksikan. Aflatoxin
merupakan senyawa yang memiliki tingkat toksisitas rendah pada parameter
Cramer Rules, ditunjukkan pada Q1 konstituen tubuh normalnya tidak ada,
sehingga dilanjutkan pada Q2 yang menunjukkan bahwa aflatoxin tidak
mengandung gugus fungsional yang berhubungan dengan peningkatan
toksisitas, masuk pada Q3 dimana tidak mengandung unsure-unsur lain selain
C, H, O, N, dan S, dimana Q5 menunjukkan aflatoxin mengandung
hidrokarbon alifatik seningga termasuk dalam kelas 1
b. Verhaar
 Aturan ini digunakan untuk mengklasifikasikan senyawa yang dapat menjadi
polutan lingkungan yaitu dengan melihat hubungan struktur aktivitas untuk
meprediksi toksisitas akuatik dan chemosphere. Dalam aturan ini aflatoxin
termasuk golongan kelas 3 (reaktivitas unspesifik) karena mengandung C,H,O,
N dan halogen denga pKow 0-6.
c. Benigni/Bossa Rule Base
Aflatoxin termasuk senyawa yang menyebabkan karsinogen yang
menyebabkan kerusakan genetik ireversibel atau mutasi dengan mengikat
DNA. Hal ini dikarenakan adanya struktur kumarin dan furokumarin pada
aflatoxin.
d. Structur Allert for the in vivo micronucleus assay in rodents
Terdapat struktur yang mengindikasikan positif untuk uji nukleus yaitu adanya
kumarin dan fumarin serta H-acceptor-path3-H-acceptor.

4. Griseufluvin
a. Carmer’s rule, with extension
Aturan ini digunakan untuk memprediksi tingkat kecenderungan toksikologi
(saat diadministrasikan secara oral) berdasarkan struktur molekul yaitu dengan
mengecek/mengidentifikasi adanya struktur yang berpotensi toksik dalam
tubuh menggunakan decission tree sehingga identifikasi dapat dilakukan
secara runtut sampai ditemukan decission tingkat ketoksikan. Griseovulvin
merupakan senyawa yang memiliki tingkat toksisitas yang tergolong tinggi
menurut parameter Cramer Rules, hal ini ditunjukkan dengan adanya elemen
selain C, H, O, N dan S.
b. Verhaar
Aturan ini digunakan untuk mengklasifikasikan senyawa yang dapat menjadi
polutan lingkungan yaitu dengan melihat hubungan struktur aktivitas untuk
meprediksi toksisitas akuatik dan chemosphere. Griseovulvin termasuk kelas 5
( tidak dapat diklasifikasikan ) , hal ini ditunjukkan dengan adanya terdiri dari
C, H, N, O, S serta halogen dan tidak mengandung atom I dan juga gugus
ionik. Memiliki LogKow antara 0 dan 6, memiliki massa molekul (MW) tidak
lebih dari 600 Dalton.

c. Benigni/Bossa Rule Base

Griesofulvin mengandung ikatan α-β tak jenuh karbonil yang merupakan tanda
struktur bahwa griseofulvin bersifat gentoksik karsinogenik.
d. Structur Allert for the in vivo micronucleus assay in rodents
Griseofulvin mengandung struktur α-β tak jenuh karbonil, 1,3-dialkoxy-
benzene, H-acceptor-path3-H-acceptor yang mengindikasikan postif untuk uji
nukleus.

5. Benzopyrene
a. Carmer’s rule, with extension
Aturan ini digunakan untuk memprediksi tingkat kecenderungan toksikologi
(saat diadministrasikan secara oral) berdasarkan struktur molekul yaitu dengan
mengecek/mengidentifikasi adanya struktur yang berpotensi toksik dalam
 tubuh menggunakan decission tree sehingga identifikasi dapat dilakukan
secara runtut sampai ditemukan decission tingkat ketoksikan. Benzopyrene
memiliki tingkat toksisitas tinggi pada parameter Cramer Rules karena bukan
merupakan konstituen tubuh normal, tidak ada kelompok fungsional yang
terkait dengan tikngkat toksisitas, tidak berisi element lain seperti C, H, O, N.
namun Benzopyrene memiliki cincin aromatis dan tidak memiliki cincin
dengan substituent sehingga masuk dalam kelas 3
b. Verhaar
Aturan ini digunakan untuk mengklasifikasikan senyawa yang dapat menjadi
polutan lingkungan yaitu dengan melihat hubungan struktur aktivitas untuk
meprediksi toksisitas akuatik dan chemosphere. Benzopyrene termasuk ke
dalam kelas 5 dijelaskan pada senyawa Benzopyrene hanya terdiri dari C, H,
N, O, S halogen.
c. Benigni/Bossa Rule Base
Pada parameter Benigni (Mutagenesis dan Karsinogenisis) senyawa
Benzopyrene termasuk dalam genotoksin pada karsinogen yang menyebabkan
kerusakan genetik ireversibel atau mutasi dengan mengikat DNA karena
mengandung Polycyclic Aromatic Hydrocarbons.
d. Structur Allert for the in vivo micronucleus assay in rodents
Pada parameter struktur alert setidaknya terdapat satu tanda struktural positif
untuk uji mikronukleus yaitu adanya Polycyclic Aromatic Hydrocarbons.

6. Kloroform
a. Carmer’s rule, with extension

Aturan ini digunakan untuk memprediksi tingkat kecenderungan toksikologi

(saat diadministrasikan secara oral) berdasarkan struktur molekul yaitu dengan
mengecek/mengidentifikasi adanya struktur yang berpotensi toksik dalam
tubuh menggunakan decission tree sehingga identifikasi dapat dilakukan
secara runtut sampai ditemukan decission tingkat ketoksikan. Kloroform
memiliki tingkat toksisitas tinggi karena tidak memiliki konstituen tubuh
normal, tidak ada kelompok fungsional yang terkait dengan tikngkat toksisitas,
tidak ada sebagian elemen yang tidak tercantum pada Q3 dan hanya terjadi Na,
K, Ca, Mg atau N garam dari asam karboksilat, atau sulfat atau hidroklorida
dari amina, atau sulfonat Na, K, atau Ca, sulphamate atau sulfat, dimana
semua elemen tersebut tidak terdapat Kloroform.

b. Verhaar
Aturan ini digunakan untuk mengklasifikasikan senyawa yang dapat menjadi
polutan lingkungan yaitu dengan melihat hubungan struktur aktivitas untuk
meprediksi toksisitas akuatik dan chemosphere. Kloroform masuk ke dalam
 kelas 1 (pembiusan dan toksisitas dasar)dijelaskan bahwa memiliki asiklik
senyawa yang tidak mengandung halogen di beta-posisi tanpa saturasi (mis
alilik / halogen propargylic).
c. Benigni/Bossa Rule Base
senyawa Kloroform termasuk dalam genotoksin pada karsinogen yang
menyebabkan kerusakan genetik ireversibel atau mutasi dengan mengikat
DNA karena adanya halogen alifatik.
d. Structur Allert for the in vivo micronucleus assay in rodents
Pada aturan ini kloroform memiliki satu tanda struktur yang positif untuk uji
nukleus yaitu adanya halogen alifati.

7. Kloramfenikol
a. Carmer’s rule, with extension
Aturan ini digunakan untuk memprediksi tingkat kecenderungan toksikologi
(saat diadministrasikan secara oral) berdasarkan struktur molekul yaitu dengan
mengecek/mengidentifikasi adanya struktur yang berpotensi toksik dalam
tubuh menggunakan decission tree sehingga identifikasi dapat dilakukan
secara runtut sampai ditemukan decission tingkat ketoksikan. Kloramphinecol
memiliki tingkat toksisitas tinggi pada parameter Cramer Rules karena buakan
merupakan konstituen tubuh normal, kelompok fungsional yang terkait dengan
tingkat toksistas menunjukkan senyawa tersebut berada pada tingkat toksisitas
tinggi dengan dijelaskan bahwa Kloramphinecol memiliki substansi yang
mengandung salah satu kelompok fungsional berikut: amina sekunder alifatik
atau garamnya, siano, N-nitroso, diazo, triazine atau nitrogen kuaterner.
b. Verhaar
Aturan ini digunakan untuk mengklasifikasikan senyawa yang dapat menjadi
polutan lingkungan yaitu dengan melihat hubungan struktur aktivitas untuk
meprediksi toksisitas akuatik dan chemosphere.
c. Benigni/Bossa Rule Base
senyawa Kloramphinecol termasuk dalam genotoksin pada karsinogen yang
menyebabkan kerusakan genetik ireversibel atau mutasi dengan mengikat
DNA karena adanya halogen alifatik dan nitro aromatik.
d. Structur Allert for the in vivo micronucleus assay in rodents
Pada parameter struktur alert terdapat tanda struktural positif untuk uji
mikronukleus yaitu adanya halogen alifatik, nito aromatis dan H-acceptor-
path3-H-acceptor

8. Safrol
a. Carmer’s rule, with extension
Aturan ini digunakan untuk memprediksi tingkat kecenderungan toksikologi
(saat diadministrasikan secara oral) berdasarkan struktur molekul yaitu dengan
mengecek/mengidentifikasi adanya struktur yang berpotensi toksik dalam
tubuh menggunakan decission tree sehingga identifikasi dapat dilakukan
secara runtut sampai ditemukan decission tingkat ketoksikan. Safrol
merupakan senyawa yang memiliki tingkat toksisitas tinggi berdasarkan
parameter Cramer Rules karena bukan konstituen tubuh normal. safrol tidak
 mengandung kelompok fungsional yang dapat meningkatkan toksisitas, tidak
mengandung unsur selain C, H, O, N atau divalen S dan juga tidak memiliki
cabang asiklik alifatik ataupun hidrokarbon sederhana namun safrol
mengandung turunan derivat benzen yang terdiri dari rantai hidrokarbon ester
tersubstitusi dan kelompok alkoksi lebih sehingga termasuk dalam kelas tinggi
b. Verhaar
Aturan ini digunakan untuk mengklasifikasikan senyawa yang dapat menjadi
polutan lingkungan yaitu dengan melihat hubungan struktur aktivitas untuk
meprediksi toksisitas akuatik dan chemosphere. safrol masuk ke dalam kelas 5
( tidak mungkin untuk mengklasifikasi menurut aturan-aturan ini), yang dapat
dijelaskan bahwa safrol hanya terdiri dari C, H, N, O, tidak mengandung atom
halogen dan gugus ionik. Memiliki LogKow antara 0 dan 6, memiliki massa
molekul (MW) tidak lebih dari 600 Dalton. Tidak memiliki gugus ionik. Safrol
juga dapat berbentuk eter monosiklik (tapi bukan epoksida atau peroksida),
alkohol alifatik (tapi bukan fenol ), alkohol aromatik (tapi bukan alkil). Dapat
juga berbentuk anilin dengan satu nitro substituen dan / atau 1-3 substituen
klorin, dan / atau substituen alkil. Safrol juga termasuk dalam aromatik
mononitro dengan satu atau dua substituen klorin dan / atau substituen alkil,
Memiliki aktivasi benzilik. Senyawa yang memiliki cincin heterosiklik tiga
beranggota. Dan mengandung C-C ganda / ikatan rangkap tiga. Senyawa yang
mengandung terpolarisasi substituen R1 (karbonil, nitril, amida, nitro,
sulphone, dll) di posisi alpha dari ikatan dua atau tiga.
c. Benigni/Bossa Rule Base
Tidak terdapat struktur yang menunjukan bahwa safrol bersifat karsinogenik,
genotoksik maupun mutagenik
d. Structur Allert for the in vivo micronucleus assay in rodents
Pada parameter struktur alert setidaknya terdapat satu tanda struktural positif
untuk uji mikronukleus yaitu adanya H-acceptor-path3-H-acceptor.

9. Hydroquinone
a. Carmer’s rule, with extension
Aturan ini digunakan untuk memprediksi tingkat kecenderungan toksikologi
(saat diadministrasikan secara oral) berdasarkan struktur molekul yaitu dengan
mengecek/mengidentifikasi adanya struktur yang berpotensi toksik dalam
tubuh menggunakan decission tree sehingga identifikasi dapat dilakukan
secara runtut sampai ditemukan decission tingkat ketoksikan. Pada parameter
cramer rules, hydroquinone termasuk kelas III (kelas tinggi) sehingga
memiliki potensi toksisitas tinggi karena merupakan analog benzen yang
berbahaya.
b. Verhaar
Aturan ini digunakan untuk mengklasifikasikan senyawa yang dapat menjadi
polutan lingkungan yaitu dengan melihat hubungan struktur aktivitas untuk
meprediksi toksisitas akuatik dan chemosphere. hydroquinone termasuk kelas
V yang tidak dapat diklasifikasikan berdasarkan parameter yang ada, karena
hydroquinone hanya terdiri dari gugus halogen C, O, N, H, S dan memiliki
 logKow diantara 0 sampai 6. Hydroquinone memiliki massa molekuler tidak
lebih dari 600 dalton.
c. Benigni/Bossa Rule Base
hydroquinone termasuk kelas yang tidak memiliki peringatan aktivitas
karsinogenik karena tidak memiliki seluruh parameter yang mengindikasikan
senyawa ini termasuk karsinogen, mutagen, maupun genotoksin.

d. Structur Allert for the in vivo micronucleus assay in rodents

hydroquinone termasuk kelas II yang artinya tidak ada peringatan berarti pada
uji mikronukleus karena tidak memiliki seluruh parameter/

10. Methotrexate
a. Carmer’s rule, with extension
Aturan ini digunakan untuk memprediksi tingkat kecenderungan toksikologi
(saat diadministrasikan secara oral) berdasarkan struktur molekul yaitu dengan
mengecek/mengidentifikasi adanya struktur yang berpotensi toksik dalam
tubuh menggunakan decission tree sehingga identifikasi dapat dilakukan
secara runtut sampai ditemukan decission tingkat ketoksikan. Senyawa ini
memiliki tingkat toksisitas tinggi berdasarkan parameter Cramer Rules dimana
karena adanya cincin heterosiklik tersubstitusi
b. Verhaar
Aturan ini digunakan untuk mengklasifikasikan senyawa yang dapat menjadi
polutan lingkungan yaitu dengan melihat hubungan struktur aktivitas untuk
meprediksi toksisitas akuatik dan chemosphere. methotrexate masuk ke dalam
kelas 5 ( tidak mungkin untuk mengklasifikasi menurut aturan-aturan ini)
karena hanya mengandung C,H,O,N,S dan halogen (kecuali I) dan tidak
beraksi dengan mekanisme yang spesifik.
c. Benigni/Bossa Rule Base
methotrexate termasuk golongan ( Mutagenesis dan Karsinogenisis) dapat
menyebabkan kerusakan genetik ireversibel atau mutasi dengan mengikat
DNA karena adanya amina aromatis primer, hydroxyl amine and derivat
esternya.
d. Structur Allert for the in vivo micronucleus assay in rodents
Pada parameter struktur alert setidaknya terdapat satu tanda struktural positif
untuk uji mikronukleus karena adanya amina aromatis primer, hydroxyl amine
dan derivat esternya serta H-acceptor-path3-H-acceptor.

VIII. KESIMPULAN
Seluruh senyawa yang dianalisis dengan aturan carmer’s rule (with extensions)
menunjukan bahwa senyawa-senyawa tersebut memilki toksisitas yang tinggi (kelas
III)

IX. DAFTAR PUSTAKA

Ganiswarna, S., 1995, Farmakologi dan Terapi, edisi IV, 271-288 dan 800-810,
Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta
Katzung, Bertram G. Farmakologi Dasar dan Klinik edisi pertama. Salemba Medika.
Jakarta. 2001.

Mutschler, Ernst. 1991. Dinamika Obat Farmakologi dan Toksikologi. Edisi Kelima.
Bandung: Institut Teknologi Bandung.

Tjay, T.H., Rahardja, K. (2002). Obat-obat Penting : Khasiat, Penggunaan, dan Efek-
Efek Sampingnya. Edisi VI. Jakarta: Penerbit PT. Elex Media Komputindo.
Halaman 540-541