o Farmakokinetik

a. Absorpsi
Beta-bloker dibagi menjadi 3, yaitu yang larut dalam lemak, larut dalam air,
dan kelarutannya terletak di antara lemak dan air. Metoprolol tergolong pada
beta-bloker yang larut dalam lemak. Pada golongan ini, semua obat diabsorbsi
dengan baik (>90%) dari saluran cerna, tetapi bioavailabilitasnya rendah (tidak
lebih dari 50%) karena mengalami metabolisme lintas pertama yang ekstensif
di hati. Eliminasinya melalui metabolisme di hati sangat ekstensif sehingga
obat utuh yang diekskresi melalui ginjal sangat sedikit (<10%). Kelompok ini
mempunyai waktu paruh eliminasi yang pendek, yakni berkisar antara 3-8 jam,
kecuali karvedilol dapat mencapai 10 jam.
b. Disribusi
Metoprolol disalurkan luas ke dalam jaringan tubuh. Konsentrasi dari obat
lebih besar pada jantung, paru-paru, dan air liur pada plasma. Metoprolol 11-
12% terikat pada protein serum, yang nampak hanya pada albumin. Setelah
menerima dosis terapi konsentrasi metoprolol pada eritrosit adalah 20% lebih
tinggi dari pada konsentrasi pada plasma. Konsentrasi metoprolol pada CSF
adalah sekitar 78% dari konsentrasi pada plasma.
c. Eliminasi
Metoprolol dimetabolisme terutama oleh CYP2D6 yang mengalami
polimorfisme genetik. Karena itu waktu paruh elminasinya berkisar dari 3-4
jam pada extensive metabolizer dan sampai 7-8 jam pada poor metabolizer.
Selain itu, resiko efek samping meningkat 5 kali pada poor metabolizer
dibanding pada extensive metabolizer.

o Farmakodinamik
Metoprolol bekerja dengan cara memblokade reseptor β1 sehingga akan
memblokir aksi dari sistem saraf simpatis, sebagai bagian dari sistem saraf tak
sadar, dengan memblokir reseptor beta 1 pada saraf simpatis. Karena sistem saraf
simpatis bertanggung jawab untuk meningkatkan detak jantung, dengan
 menghalangi aksi saraf simpatis ini metoprolol akan mengurangi denyut jantung
dan berguna dalam mengobati abnormal irama jantung yang cepat.
Metoprolol juga mengurangi kekuatan kontraksi otot jantung dan dengan
demikian akan menurunkan tekanan darah. Dengan mengurangi denyut jantung
dan kekuatan kontraksi otot (kontraktilitas miokardium), metoprolol mengurangi
kebutuhan oksigen yang dibutuhkan oleh otot jantung. Sifatnya yang
kardioselektif kurang menimbulkan efek yang yang berarti pada saluran
pernapasan dan kurang menimbulkan bronkokonstriksi pada pasien yang memiliki
riwayat asma, tapi tetap dapat menimbulkan bronkospasme pada pasien asma atau
PPOM yang peka. Jadi perlu hati-hati pada pasien penderita bronchopasma, asma,
atau penyakit pernapasan lainnya.

Dosis Pemberian Obat

Hipertensi:
 Metoprolol biasa: dosis awal 50 mg/hari; dosis maksimal 200 mg/hari; frekuensi
pemberian 1-2x sehari; sediaan tab. 50 mg-100 mg
 Metoprolol lepas-lambat (24 jam): dosis awal 100 mg/hari; dosis maksimal 200
mg/hari; frekuensi pemberian 1x sehari; sediaan tab. 100 mg
Gagal Jantung Kongestif
Dewasa: dosis awal 25 mg satu kali sehari, dosis dapat setiap 2 minggu jika dapat
ditoleransi.
a. Apa saja obat-obat anti hipertensi?
Jawab :
Penggolongan obat antihipertensi berdasarkan tempat atau mekanisme kerja utama
Diuretik
1. Tiazid dan turunannya (hidroklortiazid , klortalidon, dan lain-lain)
2. Diuretik loop (furosemid, bumetanid, torsemid, asam etakrinat)
3. Diuretik hemat-K+ (amilorid, triamteren, spironolakton)
Obat simpatolitik
1. Senyawa kerja pusat (metildopa, klonidin, guanabenz, guanfasin)
2. Senyawa pemblok saraf adrenergik (guanadrel, reserpin)
 3. Antagonis β-adrenergik (propanolol, metoprolol, dll)
4. Antagonis α-adrenergik (prazosin, terazosin, doksazosin, fenoksibenzamin,
fentolamin)
5. Antagonis adrenergik campuran (labetalol, karvedilol)
Vasodilator
1. Bekerja di arteri (hidralazin, minoksidil, diazoksid, fenoldopam)
2. Bekerja di arteri dan vena (nitroprusid)
Bloker saluran Ca++
(verapamil, diltiazem, nifedipin, nimodipin, felodipin, nikardipin, isradipin,
amlodipin)

Inhibitor enzim pengonversi angiotensin

(kaptopril, enalpril, lisinopril, kuinapril, ramipril, benazepril, fosinopril, moeksipril,
perindopril, trandolapril)
Antagonis reseptor Angiotensin II
(losartan. Kandesartan, irbesartan, valsartan, telmisartan, eprosartan)

1. Obat Anti Hipertensi

A. Definisi
Antihipertensi adalah obat – obatan yang digunakan untuk mengobati hipertensi,
diberikan pada individu yang memiliki resiko tinggi untuk terjadinya penyakit
kardiovaskular dan mereka yang beresiko terkena stroke maupun miokard infark.
Pemberian obat bukan berarti menjauhkan individu dari modifikasi gaya hidup yang
sehat seperti mengurangi berat badan, mengurangi konsumsi garam dan alkohol,
berhenti merokok, mengurangi stress dan berolah-raga.
Pemberian obat perlu dilakukan segera pada pasien dengan tekanan darah sistolik
≥ 140/90 mmHg. Pasien dengan kondisi stroke atau miokard infark ataupun
ditemukan bukti adanya kerusakan organ tubuh yang parah (seperti
mikroalbuminuria, hipertrofi ventrikel kiri) juga membutuhkan penanganan segera
dengan antihipertensi. Obat-obatan anti hipertesi bekerja dengan cara menghambat
 daya kontraktilitas miokardial atau menurunkan tekanan pengisian ventrikel untuk
mengurangi curah jantung.

B. Tujuan
Pada dasarnya pengobatan dengan antihipertensi itu penting agar pasien dapat
mencapai tekanan darah yang dianjurkan. Level tekanan darah yang diharapkan pada
pasien hipertensi yang tidak disertai komplikasi adalah 140/90 mmHg atau lebih
rendah bila memungkinkan, sedangkan pada pasien mengalami insiden kerusakan
organ akhir atau kondisi seperti diabetes, level tekanan darah yang diharapkan adalah
130/90 mmHg, dan pada pasien proteinuria (>1 g / hari) diharapkan tekanan darah di
bawah 150/75 mmHg.
Adapun tujuan pemberian antihipertensi yakni:
1. Mengurangi insiden gagal jantung dan mencegah manifestasi yang muncul akibat
gagal jantung.
2. Mencegah hipertensi yang akan tumbuh menjadi komplikasi yang lebih parah dan
mencegah komplikasi yang lebih parah lagi bila sudah ada.
3. Mengurangi insiden serangan serebrovaskular dan akutnya pada pasien yang
sudah terkena serangan serebrovaskular.
4. Mengurangi mortalitas fetal dan perinatal yang diasosiasikan dengan hipertensi
maternal.

C. Klasifikasi
Dikenal lima kelompok obat lini pertama (first line drug) yang digunakan untuk
pengobatan awal hipertensi yaitu : diuretik, penyekat reseptor beta adrenergik (β-
blocker), penghambat angiotensin converting enzyme (ACE-inhibitor), penghambat
reseptor angiotensin (Angiotensin-receptor blocker, ARB), dan antagonis kalsium.
1. Diuretik
Diuretik menurunkan tekanan darah dengan menghancurkan garam yang
tersimpan di alam tubuh atau mengurangi penyerapan NaCl di bagian-bagian
berbeda dari ginjal. Akibat yang ditimbulkan adalah meningkatkan ekskresi
natrium, klorida, dan air. Pengaruhnya ada dua tahap yaitu : (1) Pengurangan
 dari volume darah total dan curah jantung; yang menyebabkan meningkatnya
resistensi pembuluh darah perifer; (2) Ketika curah jantung kembali ke ambang
normal, resistensi pembuluh darah perifer juga berkurang. Contoh antihipertensi
dari golongan ini adalah Bumetanide, Furosemide, Hydrochlorothiazide,
Triamterene, Amiloride, Chlorothiazide, Chlorthaldion.
Diuretik berdasarkan tempat kerjanya digolongkan menjadi beberapa macam :
a. Diuretik tiazid
Merupakan obat antihipertensi utama, dan diberikan pada orang dengan
kondisi ginjal normal, untuk penderita hipertensi ringan sampai sedang.
Bekerja dengan cara penghambatan reabsorbsi NaCl. Contoh golongan ini
adalah hidroklorotiazida, bendroflumetiazid, klortalidon, indapamid. efek
pengguunaan jangka panjang atau dosis yang tidak tepat dari penggunaan
obat ini adalah deplesi K+, selain itu juga dapat menimbulkan impotensi,
hiperuresemia, hiperlipidemia, hiperkalsemia, dan, hipomagnesia.
b. Loop diuretik (diuretik kuat)
Lebih efektif dibanding diuretik golongan tiazid, diberikan pada pasien
hipertensi dengan gangguan ginjal dan jatung. Loop diuretik bekerja dengan
cara penghambatan transpor elektrolit Na, K, dan Cl, serta meningkatkan
kadar kalsium di urin, berbanding terbalik dengan thiazid yang menurunkan
kadar kalsium urin.
c. Diuretik hemat kalium dan antagonis aldosteron
Bekerja dengan cara menghambat rabsrobsi Na, dan sekresi K dengan jalan
antagonisme kompetitif atau secara langsung. Bekerja pada segmen yang
merespon aldosteron. Dapat menyebabkan hiperkalemia berat.
o Diuretik hemat kalium : amilorid, triameteren
o Diuretik antagonis aldosteron : spironolakton
2. Obat Simpatolitik
a. Beta Blocker
Memiliki efek kronotropik dan ionotropik negatif pada jantung yang dapat
mengurangi curah jantung. Konsekuensi akibat diberikan obat β-bloker
berkurangnya sekresi renin yang menyebabkan berkurangnya sekresi
 angitensin II. Efek sentral yang mempengaruhi aktivitas saraf simpatis,
perubahan pada sensitivitas baroresptor, perubahan neuron adrenergik perifer
dan peningkatan biosentesis prostasiklin.
Contoh :
Non selektif β—bloker (β1/β2) : propanolol, nadolol, bisoprolol
Selektif β bloker : atenolol , metaprolol.
Propanolol, Metoprolol, Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol, Pindolol,
Acebutolol, Penbutolol, Labetalol.
b. Alpha Blocker
Bekerja dengan cara memblok reseptor α1, hambatan ini menyebabkan
vasodilatasi di venula, dan arteriol sehingga menurunkan resistensi pembuluh
darah perifer.
c. Senyawa kerja pusat
Metildopa merupakan contoh obat antihipertensi yang bekerja pada pusat.
Senyawa ini merupakan prodrug yang memberikan efeknya melalui metabolit
aktif.
Metabolisme metildopa di dalam neuron adrenergik : α -metildopa  α-
metildopamin  α-metilnorepinefrin.
Karena α-metilnorepinefrin memiliki kerja sebagai vasokonstriktor kuat
seperti norepinefrin, penggantiannya untuk norepinefrin dalam vesikel
neuroseksresi di perifer tidak merubah respons vasokonstriktor terhadap
neurotransmisi adrenergik di perifer. Hal ini dapat dimungkinkan terjadi
karena α-metilnorepinefrin bekerja sebagai agonis reseptor α2- adrenergik
dalam batang otak untuk memperlemah keluaran sinyal adrenergik
vasokonstriktor ke sistem syaraf simpatik perifer.
3. Vasodilator
Cara kerja obat antihipertensi golongan ini bermacam-macam seperti,
merelaksasikan otot polos arteriol secara langsung (hidralazin), membuka kanal
kalium sensitif ATP (minoksidil dan diazoksid), menjadi donor NO yang bekerja
dengan mengaktifkan guanilat siklase, dan meningkatkan konversi GTP menjadi
 GMP-Siklik pada otot polos pembuluh darah sehingga terjadi penurunan kalsium
intrasel yang berujung pada vasodilatasi arteriol dan venula (Na-Nitroprusid).
4. Bloker saluran Ca++ atau Antagonis saluran Ca++
Kontraksi otot polos vaskular bergantung pada konsentrasi kalsium intrasel
bebas, penghambatan pergerakan kalsium transmembran dapat menurunkan
jumlah total kalsium yang mencapai tempat intrasel. Semua bloker golongan Ca++
memang bekerja dengan merelaksasi otot polos arteriola dan mengurangi
resistensi pembuluh darah perifer.
Saluran Ca++ terblok  kalsium yang mencapai intrasel berkurang 
menurunkan kontraktilitas otot polos vaskular  resistensi perifer menurun 
tekanan darah turun.
Penurunan resistensi perifer sering diikuti efek takikardia dan vasokonstriksi,
terutama bila menggunakan golongan obat dihidropirin (Nifedipine). Sedangkan
Diltiazem dan Veparamil tidak menimbulkan takikardia karena efek kronotropik
negatif langsung pada jantung. Contoh antihipertensi dari golongan ini adalah
Amlodipine, Diltiazem, Verapamil, Nifedipine.
Bloker saluran kalsium digunakan tunggal untuk pengobatan hipertensi yang
disertai hipertropi ventrikel kiri. Antihipertensi ini digunakan untuk pasien
hipertensi ringan-sedang, golongan ini sama efektifnya dengan antagonis reseptor
β-adrenergik atau diuretik untuk menurunkan tekanan darah.
5. Inhibitor ACE (Penghambat Angiotensin Converting Enzyme)
ACE atau Angiotensin Converting Enzyme merupakan enzim yang berfungsi
mengonversi aniotensin I menjadi angiotensin II. Angiotensin II bekerja sebagai
vasokonstriktor kuat dan merangsang sekresi adrenal pada korteks adrenal.
Mekanisme kerja : secara langsung menghambat pembentukan Angiotensin II
dan pada saat yang bersamaan meningkatkan jumlah bradikinin. Hasilnya berupa
vasokonstriksi yang berkurang, berkurangnya natrium dan retensi air, dan
meningkatkan vasodilatasi (melalui bradikinin) sehingga menurunkan tekanan
darah. Contoh antihipertensi dari golongan ini adalah Kaptopril, Enalapril,
Benazepril, Fosinopril, Moexipril, Quianapril, Lisinopril.
6. Antagonis reseptor angiotensin II
 Antagonis Reseptor Angiotensin II (ARB) bekerja dengan memblok resseptor
AT1 yang berfungsi untuk memperantai semua efek fisiologis Angiotensin II
terutama yang berperan dalam homeostasis kardiovaskular. Sehingga akibat dari
penghambatan angiotensin maka tekanan darah akan menurun. Contoh
antihipertensi dari golongan ini adalah Losartan, Valsartan, Candesartan,
Irbesartan, Telmisartan, Eprosartan, Zolosartan.

D. Efek Samping
Antihipertensi dari golongan diuretik, ACE-inhibitor dan beberapa β-Blocker
dapat menyebabkan reaksi likenoid. ACE-inhibitor juga diasosiasikan dengan
kehilangan sensasi pada lidah dan rasa terbakar pada mulut. ACE–inhibitor dan
penghambat reseptor angiotensin II pernah diimpliksikan bahwa keduanya
menyebabkan angioedema pada rongga mulut pada sekelompok 1% dari pasien yang
mengonsumsinya. Meskipun oedema pada lidah, uvula, dan palatum lunak yang
paling sering terjadi, tetapi oedema larynx adalah yang paling serius karena
berpotensi menghambat jalan nafas.
Efek samping obat – obatan antihipertensi pada rongga mulut adalah xerostomia,
reaksi likenoid, pertumbuhan gingiva yang berlebih, pendarahan yang parah,
penyembuhan luka yang tertunda. Sedangkan efek samping yang sistemik yang
paling sering dilaporkan adalah konstipasi, batuk, pusing, mengantuk, letih, frekuensi
berkemih yang meningkat, berkurangnya konsentrasi, disfungsi seksual dan rasa
tidak enak pada perut

1. Hipertensi
Beta-bloker adalah obat antihipertensi yang efektif. Pemberian secara kronik pada
pasien hipertensi menurunkan tekanan darah secara perlahan-lahan. Pada
umumnya beta-bloker dikombinasi dengan diuretik. Beta-bloker terutama
berguna jika diberikan dalam kombinasi dengan vasodilator karena beta-bloker
dapat memblok refleks takikardia dan penigkatan curah jantung akibat
vasodilator.
 Ada 2 mekanisme antihipertensi beta-bloker yang diterima pada saat ini. Pertama,
berdasarkan penurunan curah jantung akibat hambatan reseptor beta1 di jantung.
Pemberian beta-bloker mula-mula menimbulkan penurunan curah jantung dan
refleks peningkatan resistensi perifer. Lambat laun terjadi vasodilatasi perifer
sebagai mekanisme adaptasi pembuluh darah terhadap penurunan curah jantung
yang berlangsung secara kronik.
Mekanisme antihipertensi yang kedua berdasarkan hambatan sekresi renin.
Penglepasan renin dari ginjal distimulasi oleh beta1-agonis, dan efek ini dihambat
oleh beta-bloker. Beta-bloker juga mengurangi sebagian pengelepasan renin yang
distimulasi olehdeplesi Na+. Pasien hipertensi dengan aktivitas renin plasma
(plasma renin activity = PRA) yang tinggi responsif terhadap beta-bloker dosis
rendah. Pada pasien demikian, mekanisme antihipertensi beta-bloker terutama
berdasarkan efek antireninnya. Kebanyakan pasien hipertensi dengan PRA yang
rendah juga responsif terhadap beta-bloker tetapi memerlukan daosis yang lebih
besar. Pada pasien demikian, efek antirenin hanya kecil saja perannya dalam
menimbulkan efek antihipertensi beta-bloker.

2. Infark miokard
Bebereapa beta-bloker telah terbukti efektif untuk pencegahan sekunder setelah
infark miokard, artinya untuk mengurangi insidens infark ulang dan kematian
pada pasien yanng selamat dari serangan akut infark miokard. Untuk maksud ini ,
beta-bloker diberikan secara oralsetelah fase aku lewat dan keadaan pasien telah
stabil (antara 5-28 hari setelah serangan) dan diteruskan selama 1-2 tahun. Hasil
gabunga belasan penelitian menunjukkan bahwa pemberian beta-bloker jangka
lama dapat mengurangi insidens infark ulang dan kematian sekitar 20-30%. Beta-
bloker yang telah terbukti bermanfaat adalah timolol (10 mg, 2 x sehari),
propanolol ( 60-80 mg, 3 x sehari), dan metoprolol (100 mg, 2 x sehari). Manfaat
ini terutam dialami oleh pasien dengan resiko tinggi, yakni pasien yang bukan
baru sekali ini kena serangan infark dan pasien dengan komplikasi (gangguan
fungsi janung, aritmia, angina, hipertensi, kadar SGOT 4 x normal atau lebih).
Sedangkan untuk pasien dengan resiko rendah, yakni pasien muda tanpa
komplikasi, menfaat pemberian beta-bloker kecil sekali.
Beta-bloker juga diberikan dalam fase akut infark miokard dengan maksud untuk
mengurangi kematian dini dan mengurangi luas infark. Untuk maksud ini, beta-
bloker diberikan secepatnya setelah terjadi serangan infark (dalam waktu beberapa
jam), mula-mula IV kemudian disambung oral. Hasilnya, pemberian atenolol
selama 7 hari (mula-mula 5-10 mg IV, lalu 100 mg sehari oral) mengurangi
kematian dengan 13%; pada kelompok resiko tinggi, metoprolol menguranginya
dengan 30%. Luas infark yang diukur secara tidak langsung berdasarkan kadar
enzim-enzim jantung tampaknya diperkecil oleh metoprolol.
Mekanisme beta-bloker untuk indikasi ini diduga berdasarkan kerjanya
menghambat reseptor beta1 di jantung sehingga melindungi jantung terhadap
perangsangan simpatis yang meningkat secara berlebihan pada saat infark
miokard baru terjadi maupun akan terjadi. Dengan demikian beta-bloker
mengurangi kerja jantung sehingga mengurangi kebutuhan O2 miokard dan
mencegah terjadinya iskemia miokard, serta mencegah terjadinya aritmia.
Berdasarkan hasil berbagai penelitian tersebut di atas, beta-bloker telah terbukti
efektif diberikan pada semua kasus pasca infark kecuali pada pasien dengan resiko
rendah atau jika beta-bloker merupakan kontraindikasi. Beta-bloker diberikan
selama 1-2 tahun jika dapat ditoleransi oleh pasien, kemudian dilakukan revaluasi.
Terapi diteruskan pada pasien dengan angina, hipertensi, atau resiko tinggi. Terapi
ini harus disertai dengan berhenti merokok. Jika erapi ini hendak dihentikan, harus
secara bertahap.
Selain itu, metoprolol dapat digunakan untuk pengobatan:
a. Angina Pektoris Migren
b. Ansietas Sirosis dengan Varises
c. Aritmia Gagal Jantung Sistolik
d. Kardiomiopati Obsruktif Hipertrofik Feokromositoma
e. Tirotoksikosis Glaukoma