DRUG DISCOVERY & DEVELOPMENT/RESEARCH & DEVELOPMENT

Pengembangan Obat Baru

 Obat modern adalah obat jadi yg berupa sediaan atau paduan bahan - bahan termasuk
produk biologi (vaksin, imunosera, antigen, hormone, enzim, produk darah, produk hasil
fermentasi = antibody monoclonal dan produk hasil rekombinan DNA) dan kontrasepsi yg
siap digunakan utk mempengaruhi atau menyelidiki sistem fisiologi atau keadaan patologi
dalam rangka pencegahan, penyembuhan, pemulihan dan peningkatan kesehatan.

 Obat senyawa kimia sintetik yang pertama kali ditemukan disebut sbg NCE (NCE=new
chemical entity/ obat innovator) yg dilindungi paten selama 20 tahun, sementara obat yg
muncul setelah paten NCE habis dilempar bebas di pasar disebut obat copy atau lebih
familiar disebut me too product.

 Obat NCE contoh Penisilin (saat pertama ditemukan tahun 1939 oleh ilmuwan Australia
penerima Nobel Fisiologi Kedokteran Howard W Florey, penisilin sintetik oleh Dorothy C
Hodgkin), di tahun 1939 hingga 1945 harus melalui serangkaian uji pada tikus utk
membuktikan efek farmakologinya (khasiat).

 Uji pertama dan utama suatu senyawa bisa dianggap sbg obat adl uji FARMAKODINAMIK
preklinik baik in vitro maupun in vivo. Utk antibiotic selain harus diuji khasiatnya pada
hewan juga pada simulasinya. Uji ini disebut uji in vivo (pd hewan utuh hidup) dan in vitro
(pd bagian makhluk hidup).

Pendekatan Penemuan Obat Baru

 Modifikasi kimia dari molekul yang diketahui (Efek lebih poten, ESO minimal, Spektrum
lebih spesifik, Spektrum lebih luas, Aktivitas baru, Profil farmakokinetik lebih baik).
 Penapisan secara acak untuk aktivitas biologis dari sejumlah produk alami.
 Perencanaan desain obat yang rasional berdasarkan pada pengertian mekanisme biologis
dan struktur kimia.
In Vitro : Eksperimen yang dilakukan pada lingkungan yang terkendali di luar organisme hidup.
In Vivo : Eksperimen yang dilakukan menggunakan keseluruhan organisme hidup.

Pemilihan jenis hewan yang dipilih harus tepat menggambarkan kondisi yang diinginkan.
Contohnya:

Untuk obat fertilitas digunakan hewan uji tikus/rat galur Sprague Dowley/SD bukan Wistar
atau jenis tikus lainnya, karena tikus jenis SD memiliki anak banyak sehingga pengamatan akan
lebih baik dengan jumlah sample yang banyak.

Untuk uji painkiller digunakan mencit/mice jika untuk menilai nyeri ringan yakni dengan
penyuntikan asam asetat glacial ke peritoneum mencit, tapi jika sasarannya nyeri tekanan
digunakan tikus bias Wistar atau SD, karena tikus akan dijepit ekornya atau telapak jarinya
dengan alat tertentu, sementara kalo nyeri berupa panas, digunakan boleh mencit atau tikus
karena hewan akan diletakkan di hot plate.

Untuk antidiabetika, seharusnya digunakan babi atau sapi yang pankreasnya banyak kemiripan
dengan manusia, namun dengan tikus sudah cukup dengan adanya keterbatasan subyek uji
Utk antiemetik/anti muntah digunakan burung merpati, krn bisa dirangsang untuk muntah
berkali-kali sebagai kuantifikasi, sementara hewan lain hanya muntah sekali.

Untuk obat antihipertensi, digunakan kucing atau anjing teranestesi, karena sistem
kardiovaskulernya paling mirip dengan manusia.

Untuk obat antiinflamasi digunakan baik tikus yang disuntik karagenan di bawah kulitnya
sehigga melepuh atau telinga mencit disuntik croton oil, bahkan kaki tikus sering dipotong
untuk menimbang udem yang terbentuk.

Untuk antipiretik/penurun panas, digunakan kelinci untuk diukur suhu duburnya setelah
disuntik pyrogen.

untuk asam urat digunakan ayam/burung yang dikasih makan jus hati ayam (ayam makan
ayam) karena metabolisme asam urat pada manusia mirip dengan yang terjadi dengan
biokimiawi di keluarga burung.

Uji stamina digunakan tikus atau mencit, karena tubuhnya kuat dan tahan di dalam air, hewan
diuji dengan berenang dan lari di treadmill.

Uji libido, digunakan tikus dalam keadaan estrus/siap menerima pejantan.

Untuk uji kanker, digunakan punggung tikus yang diimplan dengan sel kanker, atau paru-paru
tikus setelah dipejankan benzo(a)pirena
Hasilnya ?

Hasilnya berupa : efek farmakologi, dosis terapi ED50=dosis yang menghasilkan 50% efek
maksimum
DATA ACTUAL DRUG DISCOVERY

 90% dari NCE yang memasuki uji klinis gagal. Empat puluh persen senyawa gagal dalam
Fase 1, 62 persen senyawa Fase 1 yang berhasil gagal dalam fase 2, 40 persen senyawa
Fase 2 yang berhasil gagal dalam Fase 3, dan 23 persen senyawa Fase 3 yang berhasil gagal
pada tahap pendaftaran, ketika FDA menolak persetujuan untuk Aplikasi Obat Baru (NDA)
lengkap.
 Alasan utama kegagalan adalah masalah ketersediaan hayati (40 persen) diikuti oleh
kurangnya efikasi (30 persen) dan toksikologi (12 persen). Pada tahun 2000, penyebab
utama kegagalan adalah kurangnya efikasi (27 persen), diikuti alasan komersial dan pasar
(21 persen) dan toksikologi (20 persen).
 Tingkat keberhasilan bervariasi dengan bidang terapeutik: Kardiovaskular (20 persen),
artritis / nyeri (17 persen) dan obat penyakit menular (16 persen) lebih baik daripada obat
untuk penyakit SSP (8 persen), onkologi (5 persen,) atau kesehatan wanita ( 4 persen).
Tahap Pengembangan Obat Baru

Preclinical Testing
 Company melakukan laboratory dan animal study untuk menunjukkan biological activity
‘substance’ terhadap penyakit yg diteliti guna dievaluasi keamanannya. Biasanya
memerlukan waktu 3.5 tahun.

Investigational New Drug Application

 Company mulai mengajukan file IND hasil di atas kepada FDA untuk diujikan kepada
manusia. FDA akan mengevaluasi dalam 30 hari ke depan. File IND ini harus menunjukkan :
 How, where and by whom the new studies will be conducted
 The chemical stucture of ‘substance’
 Work in the body concepts toxic effect found in the animal studies
 How the compond is manufactured
 Approved by regional institutional where the studies conducted
 Progress reports on clinical trials harus dikirim ke FDA setidaknya tiap tahun

Clinical Trial, Phase I

 Test ini memakan waktu sekitar 1 tahun dan melibatkan sekitar 20 hingga 80 volunteers
normal dan sehat.
 Tahap ini mencakup ‘the safe dosage range’, bagaimana obat diabsorbsi, didistribusi,
dimetabolis dan diexcresi serta waktu ‘obat’ bekerja.
 Tujuan fase ini untuk menentukan besarnya dosis tunggal yang dapat diterima, tidak
menimbulkan efek samping yang serius.
 Dosis 1/50 dari dosis minimal pada hewan uji yang menimbulkan efek. Dinaikkan sedikit
demi sedikit sampai timbul efek yang diinginkan.
 Diteliti sifat FD dan FK pada manusia, hasil FK digunakan untuk meningkatkan ketepatan
pemilihan dosis untuk fase berikutnya.
 Dibandingkan dengan spesies hewan coba, yang memperhatikan sifat farmakologi yang
sama dengan manusia. Dan dilakukan uji toksisitas jangka panjang pada hewan tersebut.

Clinical Trial, Phase II

• Test ini memakan waktu sekitar 2 tahun dan melibatkan 100 hingga 300 volunteer dengan
penyakit untuk menilai efektivitas ‘obat’.
• Tujuan : untuk melihat apakah efek farmakologi yang terlihat pada fase I berguna atau
tidak untuk pengobatan.
• Dibuat protocol penelitian dan harus diikut dengan ketat, seleksi penderita harus cermat
dan harus dimonitor dengan intensif.
• Dilanjutkan uji komparatif : Dibandingkan dengan placebo atau obat standar yang telah
dikenal
• Pada fase ini tercakup dosis-efek. Dosis optimal yang akan digunakan pada proses
selanjutnya serta eliminasi dan metabolisme
Clinical Trial, Phase III

 Melibatkan sekitar 1000 hingga 3000 patients di klinik dan Rumah Sakit. Patients harus
dipantau ketat untuk memantau efficacy dan meng-identifikasi efek samping yg mungkin
timbul.
 Tujuan : untuk memastikan bahwa calon obat baru benar-benar berefek sesuai dengan uji
akhir fase II.

Clinical Trial, Phase IV

 PMDS (Post Marketing Drug Surveillance)

 Pengamatan obat yang telah dipasarkan

New Drug Application (NDA)

Mencakup semua scientific information dan hasil dari trial / data clinical 3 phases yg sudah
dianalisa lengkap.Biasanya lebih dari >100,000 halaman. File ini ditunjukkan ke FDA bahwa trial
telah sukses mencakup safety dan effectiveness-nya. FDA akan mereview dalam 6 bulan.
(Kenyataannya selalu lebih, bahkan rata2 sampai 30 bulan)

Approval

Begitu NDA disetujui oleh FDA, maka segera Obat baru tsb dapat digunakan di pasar. The
Company secara periodik mengirimkan report ke FDA mencakup semua kasus efek samping yg
ditemukan dan semua Quality Control record.

Phases of Product Development

Pengembangan Bahan Baku

Pengembangan PROCESS

Pengembangan Primary Packaging

Pengembangan Secondary Packaging