ULASAN 3951

Pengembangan 140, 3951-3963 (2013) doi: 10.1242 / dev.068346

© 2013. Diterbitkan oleh The Company of Biologists Ltd

Pengaturan ekspresi gen Hox selama hewan

pengembangan
Moisés Mallo 1,* dan Claudio R. Alonso 2,*

Ringkasan Tinjauan ini terlebih dahulu menyediakan beberapa fitur umum Hox
Gen Hox menyandikan sekumpulan regulator transkripsional itu gen dan kemudian menggunakan dasar ini untuk melihat masalah
dapatkan program perkembangan yang berbeda sepanjang head-to-tailregulasi kromosom dan kromatin, kontrol transkripsi,
poros binatang. Fungsi regional spesifik Hox individu RNA pengolahan dan microRNA (miRNA) peraturan sebelumnya
gen sebagian besar mencerminkan pola ekspresi terbatas mereka beralih ke modulasi terjemahan protein. Utama
gangguan yang dapat menyebabkan cacat perkembangan dan diskusi diatur menggunakan Drosophila dan mouse sebagai kunci
penyakit. Di sini, kami memeriksa spektrum molekuler model eksperimental, membawa informasi dari sistem lain
mekanisme mengendalikan ekspresi gen Hox dalam modeljika bermanfaat dan memungkinkan. Karena keterbatasan ruang, kami memb
vertebrata dan invertebrata dan menemukan bahwa beragam prioritas untuk mekanisme pengaturan selain klasik
mekanisme, termasuk dinamika nuklir, pemrosesan RNA, peraturan transkripsional, mengingat bahwa ini telah tercakup dengan baik
di tempat
microRNA dan regulasi translasi, semuanya setuju untuk mengendalikan Hox lain (Alexander et al., 2009; Maeda dan Karch, 2009;
keluaran gen. WDia mengusulkan bahwa kompleks ini bertingkat Tschopp dan Duboule, 2011). Demikian ulasan ini darifers sebuah akun
regulasi mungkin berkontribusi pada kekokohan ekspresi Hox dari berbagai macam proses molekuler yang dapat mempengaruhi
selama pengembangan. regulasi ekspresi gen Hox selama perkembangan hewan.
Kata kunci: Gen Hox, Gene regulasi, Chromatin, RNA
Fitur utama gen Hox
pemrosesan, MikronesiaoRNA, Ttebusan, Drosophila , Mouse Gen Hox ditemukan di Drosophila (Jembatan dan
Morgan, 1923), di mana mereka ada dalam dua kelompok gen yang terpisa
pengantar (Gbr. 1): kompleks Antennapedia dan Bithorax (ANT-C dan
Gen Hox memberikan paradigma untuk beberapa area dalam biologi modern. BX-C, masing-masing) (Kaufman et al., 1980; Lewis, 1978; Lewis et
Pertama, dari perspektif perkembangan, mereka merupakan genetik al., 1980). Percobaan genetik awal pada lalat dewasa menunjukkan
sistem yang terlibat dalam alokasi identitas segmental sepanjang bahwa gen Hox terlibat dalam alokasi yang berbeda
kapak tubuh binatang. Karena itu, mereka menawarkan kesempatan untuk identitas
menyelidiki
morfologis untuk setiap segmen tubuh: mutasi yang mempengaruhi
bagaimana faktor transkripsi mengatur jaringan gen bawahan gen Hox spesifik biasanya mengarah pada transformasi homeotik, pada
untuk memandu perilaku populasi sel selama morfogenesis. dimana morfologi segmen tertentu ditransformasikan menjadi
Kedua, mengingat konservasi evolusi mereka yang luar biasa keserupaan dengan yang lain (Bateson, 1894). Pekerjaan konseptual lebih lan
filum hewan yang jauh, mereka mewakili sistem abstrak kardinal Mutasi BX-C oleh Ed Lewis menunjukkan bahwa urutan gen disimpulkan
informasi yang dapat beroperasi dalam spektrum invertebrata yang luasdari BX-C peta genetik secara langsung berkaitan dengan anatomi
dan vertebrata, membawa pertanyaan tentang bagaimana set yang samaarea yang dipengaruhi oleh gen Hox individu: mutasi pada gen
gen perkembangan dapat terlibat dalam generasi secara luas terletak di salah satu ujung larva anterior yang terkena kompleks
beragam program perkembangan. Ketiga, genomik mereka struktur, sedangkan lesi pada gen di ujung cluster
pengaturan organisasi dan molekuler sangat kompleks, terbuka mempengaruhi pola larva posterior (Lewis, 1978). Perintis ini
kemungkinan untuk melihat mekanisme molekuler yang dengannya penelitian menunjukkan bahwa gen Hox menyediakan koordinat genetik
informasi genom diekstraksi dan selanjutnya diubah menjadi sistem untuk alokasi identitas perkembangan dengan cepat.
proses fisiologis dan morfologis sebagai perkembangan Namun, memahami mekanisme yang menghubungkan gen Hox
berlangsung. Ulasan ini berfokus pada pengaturan gen yang terakhir peran
ini perkembangan mereka hanya mungkin bila relevan
Dimensi, bertujuan untuk memberikan perspektif yang diperbarui pada gen varietas
dikloning, dan domain ekspresi mereka dalam embrio terbang,
mekanisme molekuler yang terlibat dalam regulasi gen Hox. We serta peraturan mereka, diklarifikasi. Memang, kloning molekuler dari
pertimbangkan bahwa ini penting mengingat model bagaimana gen ituBX-C (Bender et al., 1983) diikuti oleh analisis ekspresi
pengaturan molekuler membatasi pemahaman kita tentang bagaimana menunjukkan
mereka bahwa gen Hox diekspresikan dalam subdomain tertentu
mungkin mengerahkan kendali mereka atas perkembangan kesehatansepanjang dan penyakit.
sumbu anteroposterior embrio (Akam, 1987; Harding
Untuk fungsi perkembangan dan evolusi gen Hox, et al., 1985). Pengamatan ini juga mengungkapkan bahwa urutan dalam
pembaca disebut ulasan terbaru (Duboule, 2007; Gehring et dimana gen Hox individu diekspresikan sepanjang head-to-tail
al., 2009; Lemon dan McGinnis, 2006; Maeda dan Karch, 2009; sumbu embrio mencerminkan tatanan fisik gen Hox
Pengembangan

Mallo et al., 2010; Merabet et al., 2005; Pearson et al., 2005; Memilihdalam cluster Hox (Akam, 1987; Harding et al., 1985), a
dan Heffer, 2012). karakteristik umumnya dikenal sebagai collinearity spasial, yang memiliki
dampak kuat dalam penyelidikan lebih lanjut pada regulasi molekuler
gen Hox.
1
Instituto Gulbenkian de Ciência, Rua da Quinta Grande 6, 2780-156 Oeiras, Pada akhir 1980-an, gen Hox juga telah diidentifikasi
Portugal. 2Gedung John Maynard Smith, Fakultas Ilmu Kehidupan, Universitas genom tikus. Pengamatan luar biasa ini menyarankan hal itu
Sussex, Brighton BN1 9QG, Inggris.
mereka cenderung hadir di sebagian besar vertebrata lainnya. Molekuler
* Penulis untuk korespondensi ( mallo@igc.gulbenkian.pt ; c.alonso@sussex.ac.uk ) analisis mengungkapkan bahwa organisasi genomik dasar dan
3952 ULASAN Pengembangan 140 (19)

SEMUT-C BX-C

lab pb Dfd Scr Antp Ubx abdA AbdB

miR-993 miR-iab4 / 8
Drosophila melanogaster
miR-10

Cluster leluhur disimpulkan

miR-10

miR-196
iR 1
Hoxa
Hoxb
Mus musculus Hoxc
miR-615
iR-61
iR--61
Hoxd
miR-10
miR-
miR-1
PG1 PG2PG3 PG4 PG5 PG6 PG7 PG8 PG9 PG10 PG11 PG12 PG13

Ara.1. Organisasi cluster Hox di Drosophila dan mouse. The Drosophila Hox gen (atas) adalah gr ouped ke tkelompok genom:
Antennapedia (ANT-C) dan cluster Bithorax (BX-C). Domain ekspresi dari gen Hox individu dalam ANT-C dan BX-C di sepanjang
sumbu anteroposterior (embrio) dari embrio lalat buah cocok dengan susunan gen di sepanjang kromosom,ying properti disebut collinearity
Eksperimen pada akhir 1980-an mengungkapkan bahwa tikus juga memiliki seperangkat gen Hox (bawah) yang serupao mereka yang ditemukan di Drosophila dan me
organisasi sepanjang kromosom serta mereka atauder ekspresi sepanjang sumbu AP juga menampilkan collinearity. Perbedaan penting antara
kedua sistem ini adalah mouse memiliki empat kluster ( Hoxa , Hoxb , Hoxc dan Hoxd ) bukan satu, sebagai hasil dari dua roah duplikasi gen. The Hox
komplemen mouse juga mengungkapkan bahwa beberapa gen Hox individue telah digandakan sedangkan yang lain telah hilang di setiap cluster. Berdasarkan
urutan dan perbandingan genom di berbagai filum, struktur kluster leluhur untuk serangga dan mamalia dapatkeliru
(tengah). Beberapa microRNAs (miRNAs) juga dikodekan dalam cluster Drosophila dan mouse Hox, dan banyak dari miRNA ini memilikie telah ditunjukkan
menargetkan gen Hox. Fkamuthermore, posisi relatif dari banyak gen miRNA ini di rmeskipun gen Hox di sekitarnya tampaknya invarian
periode evolusi yang substansial, menunjukkan bahwa posisi gen miRNA mungkin secara fungsional dibatasi. Di mouse, grup paralog (PG)
1-13 ditunjukkan. SEBUAHdapted dari Carroll (Carroll, 1995).

pola ekspresi mouse dan Drgen osophila Hox menunjukkan tujuh atau delapan cluster (Hurley et al., 2005)], mungkin sebagai akibat dari
fitur umum (Duboule dan Dollé, 1989; Graham et al., 1989). duplikasi berturut-turut dari gugus leluhur (Hurley et al., 2005)
Khususnya, telah diperlihatkan bahwa gen Hox tikus diorganisasikan dalam
(Gbr. 1). Meskipun konfigurasi cluster Hox memiliki vertebrata
cluster dan bahwa ekspresi mereka juga mengikuti tata ruangtelah ditafsirkan sebagai bentuk paradigma organisasi gen Hox,
prinsip kolinearitas. Atas dasar kesamaan ini, itu melainkan mungkin mewakili kasus organisasi yang agak luar biasa
mengemukakan bahwa pengelompokan adalah sifat intrinsik dari gen Hox
dan pemadatan
itu (Duboule, 2007) yang mencerminkan regulasi intrinsik
Pengembangan

sangat diperlukan untuk regulasi ekspresi gen Hox yang tepat. fitur gen Hox vertebrata yang belum tentu hadir di
Namun, kloning gen Hox dari bilaterians lain, yang organisme lain (lihat di bawah).
mengungkapkan berbagai struktur cluster serta kasus dengan a
Regulasi
sama sekali tidak ada pengelompokan, menimbulkan beberapa pertanyaan transkripsi Hox dalam ruang dan waktu
tentang
peran pengelompokan gen Hox (Lemon dan McGinnis, 2006; SEBUAH analisis ketat interaksi gen dan ekspresi Hox
Duboule, 2007). pola selama awal Drpengembangan osophila (Akam, 1987)
Wdengan pengecualian kemungkinan lamprey (Smith et al., 2013), menyarankan bahwa domain ekspresi Hox cenderung ditentukan
vertebrata memiliki setidaknya empat kelompok Hox [yang dimiliki oleh
ikan setidaknya
teleost tiga input regulasi yang berbeda: regulasi transkripsional
Pengembangan 140 (19) ULASAN 3953

dari gen segmentasi sebelumnya (Irish et al., 1989); sebuah seluler kemudian dikelola oleh sistem PCG dan trxG (Alexander et al.,
sistem memori berdasarkan aksi Polycomb (PcG) / trithorax 2009; Deschamps dan van Nes, 2005). Tempo gen Hox
(trxG) protein kelompok (Denell, 1978; Puro dan Nygrén, 1975; aktivasi secara fungsional penting karena eksperimental
Wedeen et al., 1986); dan interaksi lintas peraturan di antara kondisi yang mengakibatkan aktivasi gen Hox prematur atau tertunda
Gen Hox sendiri (Morata dan Kerridge, 1982; Struhl, 1982). telah terbukti menghasilkan perubahan fenotipik, bahkan dalam beberapa kasus
Mengenai mekanisme yang terakhir, diamati bahwa lebih banyak ketika pola ekspresi Hox akhir dipertahankan (Zákány et
gen Hox posterior mampu menekan ekspresi (dan al., 1997; Juan dan Ruddle, 2003; Gérard et al., 1997; Kondo dan
menekan fungsi) lebih banyak gen anterior, sebuah proses yang disebut Duboule, 1999). Ini konsisten dengan keberadaan yang berbeda
'prevalensi posterior' (Akam, 1987; Duboule dan Morata, 1994; kegiatan fungsional yang terkait dengan fase awal dan akhir
Hafen et al., 1984; Harding et al., 1985). Meskipun demikian, dalam satu
ekspresi gen Hox vertebrata (Carapuço et al., 2005). Itu juga
Drosophila mengelompokkan ekspresi dari setiap gen Hox telah menyarankan bahwa selama pengembangan vertebrata awal
secara substansial dimodulasi sesuai dengan posisi dan jenis seluler.keadaan tertekan umum dari cluster Hox membuat peraturan terlambat
Selanjutnya, dalam beberapa struktur yang sedang berkembang, Drgen osophila Hox 'keadaan diam', dan itu hanya setelah represi global
elemen dalam
diaktifkan di domain yang tidak terkait dengan dihapus bahwa elemen-elemen ini dapat diakses oleh transkripsional
spesifikasi metamerik hewan (Akam, 1987; Akam dan regulator dan, karenanya, fungsional (Tschopp dan Duboule, 2011)
Martinez-Arias, 1985; Putih dan W.ilcox, 1985). Ini (Gbr. 2).
pengamatan dengan cepat menunjukkan bahwa kontrol gen Hox SEBUAH kekayaan data eksperimental selama tiga dekade terakhir telah mem
Ekspresi mungkin memiliki dimensi lebih lanjut selain tiga untuk identifikasi banyak elemen regulasi- cis yang mengendalikan
komponen utama yang disebutkan di atas. Pola transkripsi gen Hox, sehingga memajukan pola kita
Pada vertebrata, ekspresi gen Hox termasuk tambahan memahami mekanisme aktivitas mereka (Akbari et al., 2006;
langkah pengaturan. Selama tahap awal pengembangan, gen Hox Alexander et al., 2009). Studi-studi ini mengungkapkan transkripsional itu
disimpan diam secara global dan menjadi semakin aktif selama regulasi cis mewakili penentu utama spasial gen Hox
mengikuti urutan temporal yang berkorelasi dengan ekspresi, bahwa elemen pengatur cis secara fungsional
genPosisi dalam cluster dalam arah 3 ⬘ hingga 5 ⬘ (Kmita dan otonom, dan bahwa aktivitas regulasi cis -aktivitas
Duboule, 2003). Properti ini, umumnya dikenal sebagai 'temporal elemen independen dari mereka dimasukkan dalam Hox
collinearity ', telah diamati pada tubuh primer vertebrata cluster (Whiting et al., 1991; Charité et al., 1995; Hérault et al.,
poros dan mengembangkan tunas tungkai (Kmita dan Duboule, 2003).1998; Setelah
Püschel et al., 1991). Karena itu, meski luar biasa
aktivasi awal, domain ekspresi gen Hox vertebrata korelasi antara domain ekspresi Hox sepanjang anterior-
selanjutnya disempurnakan untuk menghasilkan karakteristik spasial sumbu tubuh posterior (AP) dan posisi gen di dalam
distribusi diamati pada jaringan yang berbeda dari embrio yang lebih cluster
tua(Harding et al., 1985; Akam, 1987; Graham et al., 1989;
(Deschamps dan W.ijgerde, 1993; Alexander et al., 2009; Duboule dan Dollé, 1989) (Gambar 1), kontrol spasial gen Hox
Deschamps dan van Nes, 2005). Ini yang terakhir dan peraturan yang terlambat
Ekspresi tampaknya sebagian besar tidak tergantung pada genom
fase tampaknya bergantung pada aktivitas kontrol tingkat kedua pengaturan. Ini konsisten dengan temuan pada hewan di Indonesia
elemen yang menghasilkan pola ekspresi Hox tertentu, yaitu dimana gen Hox tidak berkerumun, ekspresi Hox masih dipertahankan

in aktif
Doma
Inti

Domain tidak aktif

Diferensiasi / waktu pengembangan

Kunci Cluster Hox

Nukleosom H3K27m3 Elemen cis tersembunyi
DNA kromosom
Transkripsi aktif Nukleosom H3K4m3 Elemen cis yang terpapar
Pengembangan

Ara.2. Representasi berbagai aspek gen Hox regulasi yang terkait dengan karakteristik kromatin / nuklir. Dalam dibeda-bedakan
menyatakan (kiri), kluster Hox dikaitkan dengan nukleosom yang mengandung tanda tidak aktif (H3K27m3) dan tetap dalam konfigurasi yang dipadatkan
dalam domain nuklir diam (kuning). Dalam konfigurasi kromosom ini, elemen regulasi cis terlibat dalam kontrol spasial Hox gen
ekspresi tetap tidak aktif. Aktivasi klaster Hoxers adalah progressive, fmemungkinkan 3 ⬘untuk5 ⬘ urutan (diwakili di tengah dan kanan
diagram). Aktivasi ini dikaitkan dengan perubahan modifikasi nukleosom, yang sekarang termasuk tanda pengaktifan (H3K4m3) . Selama aktivasi,
area yang relevan dari ent clusterer terr nuklirteori actranskripsi tive (oranye). Relokasi kromatin Hox inimenyebabkan paparan cis -
elemen pengatur yang sekarang dapat diatur oleh faktor transkripsi yang relevan yang mengarah pada ekspresi gen Hox. SEBUAHdapted dari Noordermeer et al.
(Noordermeer et al., 2011).
3954 ULASAN Pengembangan 140 (19)

ekspresi gen collinear spasial (mengingat ekspresi memperkenalkan tanda H3K27m3 ke dalam kromatin Hox cluster
kelompok paralog) (Seo et al., 2004). Selanjutnya struktur (Eskeland et al., 2010; Shen et al., 2008). Demikian pula, PRC1 aktif
cluster Hox berbeda antara spesies dalam Drgenophila genus; diperlukan untuk pembungkaman kluster; ESC kurang memiliki RingB , ligase
misalnya cluster di D. buzzattii memiliki dua pemisahan yang berbedayang memperkenalkan ubiquitin ke dalam H2AK119 (de Napoles et al., 2004),
dibandingkan dengan D. melanogaster , namun perubahannya tidakgagal menekan ekspresi gen Hox, yang mencapai sel-sel ini
tampaknya menyebabkan perbedaan signifikan dalam ekspresi gen Hox tingkat aktivasi dekat dengan yang diperoleh setelah diferensiasi
(Negre et al., 2005) mengemukakan bahwa integritas gen kompleks ESC normal (Eskeland et al., 2010). Menariknya, menemukan itu
bukan persyaratan mutlak untuk pendirian Hox Gen Hox diekspresikan dalam Ring1B ( Rnf2 - Mouse Genome
pola ekspresi. Informatika) sel mutan menunjukkan bahwa keberadaan H3K27m3
sendirian dalam kelompok Hox tidak cukup untuk menonaktifkan gen Hox
Komponen kromatin dari gen Hox regulasi ekspresi karena dalam sel ini distribusi H3K27m3 di sepanjang
Otonomi fungsional Hox cis elemen -regulatory menyarankan Cluster Hoxb atau Hoxd sebagian besar tidak terpengaruh (Eskeland et al.,
bahwa aktivitas mereka berkaitan dengan pola transkripsi yang luas 2010).
aktivasi gen sebagian besar independen dari struktural kromosom Telah lama ditetapkan bahwa PcG sangat penting untuk pemeliharaan
fitur yang melibatkan regulasi berbasis kromatin. Namunini domain ekspresi gen Hox yang sesuai oleh represif
Gagasan tidak berlaku ketika melihat molekul mekanisme (Lewis, 1978). Sekarang diakui bahwa aktivitas PCG
mekanisme yang mendasari fase awal ekspresi Hox vertebrata juga terkait erat dengan modulasi keadaan kromatin tertentu,
atau mereka yang memastikan pemeliharaan ekspresi Hox yang tepat yang biasanya tidak terbatas pada gen tertentu, tetapi lebih mempengaruhi
domain. domain kromosom besar (Schwartz et al., 2006;
Pada vertebrata, represi global awal dan selanjutnya Schuettengruber et al., 2007). Represi Drosophila gen Hox
aktivasi kolinear ekspresi gen Hox terkait erat ekspresi juga terkait dengan mekanisme yang melibatkan
dengan karakteristik fisik kromatin pada kelompok Hox modulasi konformasi kromatin. Memang, dalam embrio terbang,
(Kmita dan Duboule, 2003; Tschopp dan Duboule, 2011). Memang, gen Hox yang tertekan terkandung dalam struktur PCG tunggal
sejumlah manipulasi genom di lokus Hoxd mouse domain terlepas dari apakah mereka berada dalam BX-C atau ANT-C,
menunjukkan bahwa aktivasi gen collinear temporal terkait denganmenunjukkan
itu bahwa dua kompleks Hox milik yang sama
struktur berkerumun (Tschopp dan Duboule, 2011), yang bisa domain PcG fungsional (Bantignies et al., 2011; Tolhuis et al.,
menjelaskan struktur Hox loci yang lebih kompak dalam vertebrata 2011), meskipun dipisahkan oleh ~ 10 Mb.
genom (Duboule, 2007).
Ekspresi gen Hox dalam cluster berkorelasi dengan Menambahkan kromatin terkait aktif dan tidak aktif
distribusi modifikasi histone yang terkait dengan tidak aktif menandai ke Hox chromatin
(trimetilasi pada Lys27 dari histone H3, H3K27m3) dan aktif Mekanisme yang bertanggung jawab untuk menargetkan aktivitas PCG
(trimetilasi pada Lys4 dari histone H3, H3K4m3) kromatin lokus spesifik tampaknya berbeda di Drosophila dan vertebrata. Di
(Schuettengruber et al., 2007) di seluruh cluster Hox. Di lalat, Kompleks PRC2 berasosiasi dengan wilayah regulasi cis
sel induk embrionik (ESC), yang dianggap mewakili dikenal sebagai elemen responsif polycomb (PRE) (Müller dan
tahap paling awal dari perkembangan mamalia dan tidak mengekspresikan
Kassis,
Hox2006; Schwartz et al., 2006). Rekrutmen aktivitas PcG
gen, cluster gen Hox sepenuhnya dihiasi oleh H3K27m3 dan ke Drosophila Gen Hox telah dikarakterisasi secara luas
mengandung level H3K4m3 yang sangat rendah, yang biasanya terkait(Akbari et al., 2006). Work pada akhir 1990-an menunjukkan hal itu
dengan situs awal transkripsi dalam konfigurasi yang dikenal sebagairepresi PcG terkoordinasi dari BX-C dan ANT-C gen diatur
'bivalent' kromatin (Bernstein et al., 2006; Soshnikova dan oleh Fab-7 , sebuah elemen yang sebelumnya dikenal untuk mengontrol aktivit
Duboule, 2009; Eskeland et al., 2010). Ketika cluster Hoxd adalah BX-C (Mihaly et al., 1997). Temuan bahwa Fab-7 penghapusan
dianalisis di ujung ekor embrio tikus antara hari embrio mutan juga mempengaruhi aktivitas PcG pada ANT-C menunjukkan keberadaa
(E) 8.5 dan E10.5 (mewakili tahapan temporal yang berbeda interaksi jangka panjang antara kedua Drosophila Hox
aktivasi), ekspresi gen Hox diikuti oleh kompleks (Bantignies et al., 2011) (lihat di bawah).
menghilangnya H3K27m3 dan oleh peningkatan yang kuat pada H3K4m3 Pada vertebrata, mekanisme penargetan PcG adalah larGely
(Soshnikova dan Duboule, 2009). SEBUAH perubahan serupa tidak dalamdiketahui sehingga sangat sedikit yang bisa dikatakan tentang pen
Pola H3K27m3 diamati pada Hoxb dan Hoxd kelompok gen Hox vertebrata (Delest et al., 2012). SEBUAH beberapa studi diidentifikasi
ESC tikus yang mengalami dif. yang diinduksi asam retinoat (RA)fermentasi
beberapa daerah dalam kelompok Hox vertebrata yang bisa terlibat
(Eskeland et al., 2010). Ini menunjukkan bahwa komponen temporal dalam 'seeding' Aktivitas PcG (Kim et al., 2006; Woo et al., 2010). Dari
aktivasi gen Hox dikaitkan dengan perubahan progresif ini, yang paling dikarakteristikkan adalah wilayah yang dilestarikan secara filoge
dalam tanda kromatin yang membawa sistem dari diam ke aktif antara HOXD1 1 dan HOXD12 yang tampaknya terlibat
konfigurasi (Gbr. 2). homing PRC2 ke cluster HOXD dalam sel induk manusia (Woo et
Korelasi antara tanda H3K27m3 dan Hox tidak aktif al., 2010). Wilayah ini berisi beberapa fitur karakteristik
kelompok (Soshnikova dan Duboule, 2009; Eskeland et al., 2010) dari Drosophila PRE dan mampu mempromosikan represi reporter
menunjukkan keterlibatan PcG dalam pembungkaman gen Hox, dan gen genetik
ketika terintegrasi secara stabil dalam genom (Woo et al., 2010).
Pengembangan

analisis pada tikus tampaknya mendukung hipotesis ini. Aktivitas PCGNamun, perannya dalam kontrol ekspresi gen Hox masih
melibatkan aksi berurutan dari kompleks represif polycomb tidak jelas karena penghapusan dari genom tikus tidak punya
(PRC) 2 dan 1. PRC2 pertama kali berinteraksi dengan DNA target untuk
efek memperkenalkan
merusak jelas pada pengembangan atau pada ekspresi
Tanda H3K27m3 ke dalam chromatin, yang kemudian dibaca oleh PRC1 Gen Hoxd pada embrio tikus (Beckers dan Duboule, 1998;
untuk mempromosikan pembungkaman kromatin terkait, mungkin oleh Tschopp et al., 2009). Karenanya, mekanisme itu mengarahkan PcG
penggabungan modifikasi tambahan ke histones, terutama ke kelompok Hox untuk (1) menghasilkan pembungkaman global selama aw
bagian mana pun di lisin 119 dari histone H2A (H2AK119) pengembangan dan (2) mengamankan ekspresi gen Hox spasial yang tepat di
(Schuettengruber et al., 2007). ESC dengan PRC2 yang tidak aktif gagal
tahap perkembangan selanjutnya masih belum jelas.
Pengembangan 140 (19) ULASAN 3955

Mekanisme mengendalikan berurutan 3 ⬘ ke 5 ⬘ hilangnya di antara area yang diatur oleh PCG, bahkan jika ini dipisahkan oleh
H3K27m3 dari cluster Hox juga jauh dari kenyataan jarak yang cukup jauh (Delest et al., 2012). Drgen osophila Hox
dimengerti. Satu kemungkinan adalah bahwa proses ini dihasilkan memberikan
dari contoh yang baik dari mekanisme pengaturan ini, yang ditunjuk
aktivitas yang diatur dari demethylases spesifik. Tw3 H27K27m3 bahwa semua gen Hox yang tidak aktif berinti pada tubuh PC yang sama
demethylases, Kdm6b (juga dikenal sebagai Jmjd3) dan Kdm6a (juga menampilkan interaksi fisik timbal balik yang luas terlepas dari
dikenal sebagai Utx) (Hong et al., 2007; Xiang et al., 2007), telah apakah mereka berada di BX-C atau ANT-C complex (Bantignies
terbukti berinteraksi dengan gen Hox dan memodulasi H3K27m3 et al., 2011; Tolhuis et al., 2011). Pengamatan ini memperkuat
tingkat di promotor mereka (Agger et al., 2007; Lan et al., 2007). Gagasan peraturan terkoordinasi dari Drosophila Hox gen oleh
Analisis fenotipik yang tidak aktif secara genetik dan / atau dirobohkanPcG, dan tunjukkan bahwa peraturan ini melibatkan pengaturan
Gen Kdm6 menunjukkan bahwa, dari dua demethylases, Kdm6aterkait kromatin dalam domain nuklir yang sama.
muncul sebagai regulator Hox yang lebih menjanjikan mengingat eksperimen Konfigurasi
itu kromatin 3D spesifik juga mungkin terjadi
yang menghilangkan atau mengurangi aktivitasnya menyebabkan fenotipe terlibatseperti
dalam Hox
regulasi gen Hox selama embrio vertebrata awal
(Lan et al., 2007; Lee et al., 2012; Satoh et al., 2010). pengembangan. Analisis cluster Hox dalam dibeda-bedakan
Aktivasi Hox cluster tidak hanya berkorelasi dengan pengurangan H3K27m3
karsinoma embrional manusia dan ESC tikus menggunakan kromosom
tetapi juga dengan peningkatan luas dalam H3K4m3, yang tampaknya mendahului
pendekatan penangkapan konformasi, mengungkapkan kromatin yang ku
H3K27m3 menghilang di ujung ekor mouse (Soshnikova dan interaksi yang mencakup seluruh kluster (Ferraiuolo et al., 2010;
Duboule, 2009). Karena itu, penambahan chromatin diatur Noordermeer et al., 2011), menunjukkan bahwa Hox vertebrata tidak aktif
tanda aktivasi bisa menjadi pendorong utama cluster Hox progresif cluster juga dapat dikemas bersama dalam nuklir tertentu
pengaktifan. TrxG adalah kandidat utama untuk berperan dalam proses tersebut
kompartemen. SEBUAHkesimpulan serupa muncul dari neon di
karena aktivitasnya menambahkan tanda H3K4m3 ke kromatin situ hibridisasi (FISH) studi menunjukkan bahwa 3 ⬘dan 5 ⬘daerah
(Schuettengruber et al., 2007). Sejauh ini peran trxG dalam cluster Hox Hoxb yang tidak aktif dan Cluster Hoxd melokalisasi bersama di dalamnya
pembukaan belum dievaluasi secara langsung dan data yang tersedia dari wilayah kromosom masing-masing (yaitu area interfase
mutan trxG berbeda tidak memungkinkan penilaian yang jelas tentanginti perannya
ditempati oleh masing-masing kromosom) (Chambeyron dan
selama fase awal ekspresi Hox vertebrata (Ayton et al., 2001; Bickmore, 2004; Morey et al., 2007). Menariknyaini
Glaser et al., 2006; Stoller et al., 2010; Yu et al., 1995; Yu dkk., interaksi kromosom pada dasarnya terbatas pada Hox
1998). Menariknya, Kdm6a telah terbukti membangun fungsional klaster itu sendiri, dengan ekstensi sangat sedikit ke kromatin yang berdeka
interaksi dengan anggota trxG Mll2( Kmt2d - Genom Mouse (Noordermeer et al., 2011), menunjukkan keberadaan Hox
Informatika), yang mengkodekan untuk transferase metil yang menghasilkanmekanisme penandaan khusus klaster yang mengontrol kromosom
H3K4m3 (Issaeva et al., 2007), menunjukkan bahwa aktivasi sekuensialkonfigurasi.
cluster Hox dapat dihasilkan dari tindakan terkoordinasi H3K4m3- Studi menggunakan garis ESC mutan mendukung keterlibatan PcG
mempromosikan dan menghapus kegiatan H3K27m3. dalam pemadatan cluster Hox. Khususnya, dalam kekurangan ESC untuk
Mekanisme mengendalikan fase awal vertebrata Hox baik komponen PRC2 Eed atau komponen PRC1 Ring1B ,
aktivasi gen kurang dikenal daripada yang mengatur Hox terlambat yang Hoxb dan Hoxd cluster mengadopsi konfigurasi terbuka
ekspresi gen di tungkai dan domain lainnya (Alexander et al., (Eskeland et al., 2010). Itu menunjukkan bahwa ESC tidak terdiferensiasi
2009; Tschopp dan Duboule, 2011). Aktivasi terkoordinasi dari juga berisi badan PC yang merombak dengan diferensiasi (Ren et al.,
Gen Hoxd pada tungkai ekstrem tergantung pada daerah kontrol global tertentu
2008). Apakah cluster Hox diam juga terkandung di dalamnya
(Tschopp dan Duboule, 2011), meskipun rincian mekanistik Badan PC belum jelas.
aktivitas mereka sebagian besar tidak diketahui. Analisis terbaru terdeteksi
Aktivasi ekspresi gen Hox baik dalam membedakan sel
interaksi fisik antara daerah kontrol ini dan gen Hoxd dan pada ekor dan tunas tungkai yang berkembang terkait dengan mayor
(Montavon et al., 2011). Namun, peran interaksi ini dalam perubahan struktural dalam kromatin kluster Hox (Chambeyron dan
Aktivasi gen Hox tidak jelas karena mereka juga diamati Bickmore, 2004; Chambeyron et al., 2005; Eskeland et al., 2010;
dalam jaringan yang tidak mengekspresikan gen Hoxd . Di poros tubuh Ferraiuolo
utama, et al., 2010; Montavon et al., 2011; Morey et al., 2007;
Aktivasi gen Hox tampaknya tergantung pada aktivitas terkoordinasiNoordermeer et al., 2011). Secara khusus, area tidak aktif dan aktif
dari beberapa jalur pensinyalan, termasuk yang diaktifkan oleh retinoic cluster Hox memisahkan ke dalam domain yang terpisah. Area tidak aktif
asam, faktor pertumbuhan fibroblast (FGF), Wnts dan pertumbuhan menjaga interaksi timbal balik mereka tetapi kehilangan kontak dengan wilayah
faktor diferensiasi 11 (Gdf11) (Iimura dan Pourquié, 2007; dari cluster yang sama (Ferraiuolo et al., 2010; Noordermeer et al.,
Alexander et al., 2009). Selain itu, berbagai analisis genetik 2011; Montavon et al., 2011). Menariknya, interaksi masih
menyarankan bahwa faktor transkripsi CDX bisa menjadi integrator inti diamati di seluruh area aktif H3K4m3 yang kaya dari cluster Hox
sinyal-sinyal ini dalam embrio posterior yang tumbuh (Young (Noordermeer dan et al., 2011; Montavon et al., 2011). SEBUAH tipe serupa
Deschamps, 2009). Namun, meskipun dampak dari faktor-faktor ini interaksi antara area aktif yang mengandung H3K4m3 dari
pada ekspresi gen Hox jelas, hubungan mereka dengan kromatin Cluster HOXA juga diamati pada fibroblast manusia primer dan
perubahan yang terkait dengan aktivasi gen Hox vertebrata tetap ada dalam garis sel makrofag (Guenther et al., 2005; Wang et al., 2011),
diklarifikasi. menunjukkan bahwa interaksi tersebut merupakan karakteristik umum dari
cluster Hox aktif. Karena itu, kromatin Hox aktif mungkin
Konformasi kromatin 3D dan gen Hox
Pengembangan

tepatnya diatur dalam domain nuklir yang didefinisikan yaitu

ekspresi
Data terakhir menunjukkan bahwa fungsi PcG (dan mungkin trxG)
terhubung dengan konfigurasi kromatin 3D spesifik di dalam
inti. Analisis lokalisasi subnuklir RRC
komponen mengungkapkan bahwa aktivitas PcG terbatas pada yang
wilayah nuklir disebut badan polycomb (PC) (Buchenau et al.,
1998). Selain itu, kontak kromatin yang luas telah terdeteksi
berbeda secara fisik dan fungsional dengan domain nuklir
mengandung
adalah gugus Hox tidak aktif.
Pandangan ini konsisten dengan analisis FISH yang menunjukkan gen itu
aktivasi dalam kelompok Hoxb dan Hoxd dikaitkan dengan
relokasi
berbeda
domain aktif mereka ke posisi di dalam nukleus
yang secara fisik terpisah dari yang ditempati oleh bagian sunyi
cluster (Chambeyron dan Bickmore, 2004; Chambeyron et al.,
3956 ULASAN Pengembangan 140 (19)

2005; Morey et al., 2007). Baru-baru ini dilaporkan bahwa kromatin di Drosophila embrionik sistem saraf pusat (SSP) adalah
dalam inti sela diatur menjadi globular berbeda ditekan oleh lncRNA iab-8 , yang ditranskripsi dari
kompartemen, di mana kromatin aktif dan tidak aktif wilayah genom antara Abd-B dan abd-A dan sepertinya menekan
terpisah satu sama lain (Lieberman-Aiden et al., 2009). 3D transkripsi abd-A di cis oleh gangguan transkripsi
karakteristik struktural cluster Hox pada aktivasi yang berbeda mekanisme (Gummalla et al., 2012). Pengamatan ini menyebabkan
tahap konsisten dengan model di mana Hox aktif dan tidak aktif saran bahwa iab-8 mungkin berperan dalam proses posterior
kromatin berada secara terpisah dalam kompartemen globular tersebut prevalensi (Gummalla et al., 2012).
dan proses aktivasi membutuhkan transit di antara mereka. Karena lRNA juga terlibat dalam kontrol vertebrata
urutan aktivasi gen Hox vertebrata mengikuti Ekspresi gen Hox. Salah satunya, HOTTIP , ditranskripsi dari a
posisi gen dalam gugus, dapat dihipotesiskan bahwa wilayah 5 ⬘ dari HOXA13 , di arah yang berlawanan dengan gen HOXA
pergerakan DNA cluster Hox antara kompartemen diproduksi (Wang et al., 2011). Aktivitas HOTTIP dalam sel manusia tampaknya
dengan geser linear serat kromatin dalam arah 3 ⬘-ke-5 ⬘ . Itu terkait dengan interaksi dengan protein trxG WDR5, yang merekrut
organisasi serat tanpa ikatan karakteristik dalam globular anggota trxG lainnya untuk memperkenalkan merek H3K4m3 ke dalam 59
kompartemen (Lieberman-Aiden et al., 2009) akan memfasilitasi area HOXA cluster agar tetap transkripsi aktif (Wang
Pelepasan linier dan rewinding dari kromatin diperlukan untuk jenis iniet al., 2011). Eksperimen juga dilakukan pada embrio ayam
mekanisme. Model seperti itu juga cocok dengan perubahan yang diamati menyarankan bahwa HOTTIP diperlukan untuk mendorong dan / atau
dalam aktivasi temporal gen Hoxd tikus ketika mereka ekspresi dari 5 ⬘Hoxa gen klaster di bagian distal dari
jarak ke ujung 3 cluster dari cluster telah dimodifikasi baik oleh mengembangkan tunas tungkai (Wang et al., 2011). SEBUAH peran pengatur
penghapusan atau duplikasi dalam gugus (Tschopp et al., 2009). juga telah dijelaskan untuk transkrip antisense non-coding lain
Meskipun organisasi 3D mungkin mengikuti umum serupa mencakup Hoxb5 dan Hoxb6 loci ( Hoxb5 / b6as ) (Dinger et al.,
prinsip untuk semua cluster Hox mamalia, mungkin saja 2008). Hoxb5 / b6as juga telah dilaporkan berinteraksi dengan trxG
ada juga fitur khusus klaster dan jaringan. Contohnya, jaringan pengatur dalam membedakan tubuh embrioid tikus, kebanyakan
interaksi global dalam gugus Hoxb yang tidak aktif tampaknya berbeda terutama dengan Mll1 dan dengan H3K4m3, baik untuk mengaktifkan atau mem
sedikit dari yang diamati pada kelompok lain (Noordermeer et transkripsi Hoxb5 danHoxb6 .
al., 2011). Selain itu, sedangkan daerah aktif Hoxb dan PANASAIR adalah lncRNA lain yang telah diusulkan untuk mengatur
Cluster Hoxd bergerak ke posisi di luar kromosomnya gen Hox vertebrata. Dalam sel manusia, PANASAIR ditranskripsi dari
wilayah dalam inti ESC dan sel tunas ekor (Chambeyron wilayah antara HOXC11 dan HOXC12 (Rinn et al., 2007).
dan Bickmore, 2004; Chambeyron et al., 2005; Morey et al., 2007), Menariknya, tidak seperti kebanyakan lncRNA lainnya, HOTUDARA
dalam inti sel tunas ekstremitas, gen Hoxd aktif terpisah dari tampaknya tidak mengatur ekspresi transkrip yang berdekatan, tetapi
area kluster yang tidak aktif tetapi tetap dalam kromosomnya itu agaknya menghalangi ekspresi gen di dalam posterior
wilayah (Morey et al., 2007). Cluster HOXD . PANASAIR tampaknya bekerja dengan tar terkoordinasi mend
Kesimpulannya, beberapa aspek dari ekspresi gen Hox adalah PRC2 dan histone demethylase LSD1 (KDM1A - Gen Manusia
sangat terhubung ke fitur struktural kromatin tingkat tinggi, Database Nomenklatur) (Shi et al., 2004) untuk area spesifik dari
menunjukkan bahwa pemahaman yang lebih baik tentang struktural Kompleks
dan HOXD (Rinn et al., 2007; T sai et al., 2010). Namun,
karakteristik fungsional dari kompartemen nuklir dan PANASKonservasi urutan udara antara manusia dan tikus adalah
dinamika transit kromatin di antara mereka cenderung berdampak sangat rendah, dan penghapusannya dari genom mouse tidak memiliki
model regulasi gen Hox saat ini. efek negatif yang terdeteksi pada perkembangan embrio atau pada
distribusi tanda H3K27m3 di seluruh kluster Hoxd
RNA non-coding yang panjang dalam regulasi Hox (Schorderet dan Duboule, 201)1), menunjukkan bahwa HOTUDARA
ekspresi gen merupakan mekanisme baru yang muncul dalam garis keturunan manusia
Studi terbaru menunjukkan bahwa RNA non-coding lama (lncRNAs) dan / atau perannya dikompensasi oleh faktor-faktor lain.
dapat berinteraksi dengan faktor transkripsi dan pengubah kromatin Singkatnya, percobaan sejauh ini menunjukkan bahwa, di Drosophila ,
memodulasi fungsi gen selama pengembangan (Lee, 2012). Di dalam lRNA memang berperan dalam regulasi ekspresi Hox dan
konteks, satu peran meresap dari lncRNA adalah untuk bertindak sebagai fungsiperangkat
perkembangan
itu dalam embrio (Gummalla et al., 2012;
menargetkan aktivitas PCG dan trxG ke tar fungsional tertentumendapat. Petruk et al., 2006; Sanchez-Elsner et al., 2006). Dalam vertebrata,
The Drosophila gen Hox telah dilaporkan menjadi salah satu meskipun bukti yang berkembang mendukung gagasan bahwa lRNA
target regulasi gen yang dimediasi oleh lncRNA. SEBUAH kasus yang mengendalikan
dipelajari dengan
ekspresi
baikgen Hox, peran biologis mereka masih diperdebatkan.
adalah milik lncRNA bithoraxoid ( bxd ) dalam kontrol Ubx
transkripsi. bxd diekspresikan dari daerah genom hulu Regulasi gen Hox melalui RNA processing
dari Ubx dan ditranskripsikan dalam arah yang sama dengan Ubx . Tepat Meskipun bermain regulasi transkripsional dan dimediasi kromatin
hubungan fungsional antara bxd dan Ubx masih belum jelas, peran kunci dalam ekspresi gen, berbagai ko-transkripsi dan
namun, karena dua kelompok telah melaporkan laporan yang saling bertentangan
proses pascamengenai
transkripsi
haljuga
ini dapat memengaruhi mRNA
masalah (Petruk et al., 2006; Sanchez-Elsner et al., 2006). kualitas dan / atau kuantitas dan dengan demikian mewakili lapisan tambaha
Meskipun demikian, dalam kedua kasus bxd tampaknya merekrut protein kontrol
trxG ke
gen pada organisme eukariotik (Licatalosi dan Darnell,
elemen cis yang mengatur ekspresi RNA ini. Di salah satu
Pengembangan

2010). Misalnya, RNA diferensial memproses melalui alternatif

kasus, diusulkan bahwa bxd -dimediasi trxG perekrutan splicing, polyadenylation alternatif, dan / atau promotor alternatif
mempromosikan transkripsi sendiri, akhirnya menghasilkan keheninganpenggunaan dapat menyebabkan pembentukan mRNA transkrip yang dibaw
dari Ubx (Petruk et al., 2006). Dalam penelitian lain, dikatakan bahwainformasi dan / atau struktur yang sangat berbeda (Licatalosi
bxd membawa protein trxG ke promotor Ubx, dengan demikian mempromosikandan Darnell, 2010; Nilsen dan Graveley, 2010; Proudfoot, 2011).
Ubx
transkripsi (Sanchez-Elsner et al., 2006). Sejalan dengan potensi pengaturan umum ini, RNA pengolahan
LncRNA iab-8 juga telah terlibat dalam kontrol tidak memainkan peran penting dalam regulasi gen Hox
Ekspresi gen Hox di Drosophila . Ekspresi posterior abd-A ekspresi.
Pengembangan 140 (19) ULASAN 3957

Salah satu contoh terbaik dampak splicing alternatif Gudas, 1988). Demikian pula, beberapa transkrip dijelaskan untuk
pada fungsi Hox menyangkut Drgen osophila Ubx (Lewis, 1978; Hoxa9 , berasal dari kedua splicing alternatif dan diferensial
Sánchez-Herrero et al., 1985). Drosophila Ubx menghasilkan enam penggunaan promotor (Fujimoto et al., 1998; Rubin dan Nguyen-Huu,
mRNA yang berbeda isoform (Kornfeld et al., 1989; O'Connor et al.,1990). MRNA yang berbedaspesies Hoxa9 disandikan berbeda
1988) melalui mekanisme penyambungan rekursif (Hatton et al., 1998) versi protein Hoxa9, dua di antaranya mengandung yang sama
yang merilis keluarga transkrip bertanda umum 5 ⬘ dan 3 ⬘ homeodomain tetapi sedikit berbeda di bagian atas motif ini (Rubin
ekson tetapi membawa sekuens eksonik kecil yang khasdan Nguyen-Huu, 1990), dan yang lain mengkodekan sebuah homeodomain-
(mikronon m1 dan m2) dan / atau ekstensi 9-aa ke 3 ⬘ekson lebih sedikit protein (Fujimoto et al., 1998). Tpengodean ranscript berbeda
(elemen b) (Kornfeld et al., 1989; O'Connor et al., 1988). versi protein dapat dideteksi dalam jaringan embrionik (LaRosa dan
Terutama, spektrum yang sama dari isoform Ubx ditemukan Gudas, di D. 1988; Fujimoto et al., 1998), menyarankan bahwa mereka bisa
melanogaster hadir di Dr spesies osophila , relevan secara fungsional, tetapi evaluasi langsung dari kemungkinan ini
menyiratkan bahwa pola khas penyambungan Ubx telah masih harus dilakukan. Menariknya, atau disambungkan
dipertahankan selama lebih dari 60 juta tahun evolusi independen mRNA juga diproduksi dari lokus Hoxa10 , dan menyandikan a
(Bomze dan López, 1994). Selanjutnya, masing-masing alternatif protein diprediksi yang pada dasarnya adalah homeodomain tanpa
mRNA Ubx disambung isoform menampilkan karakteristik terminal N signifikan yang melekat padanya (Benson et al., 1995). Peran
pola ekspresi perkembangan di D. melanogaster dan semacamnya molekul semacam itu masih belum jelas, sebagai analisis fungsional pad
pola juga secara evolusioner dilestarikan (Bomze dan López, tikus transgenik menunjukkan bahwa ia tidak dapat mengaktifkan tipikal
1994). Ini sangat menyarankan implikasi fungsional. Yet, meskipun begitu
Program pola Hoxa10 di kerangka aksial atau mengganggu
laporan awal dalam kultur sel, yang menyoroti fungsi tertentu dengan itu (Guerreiro et al., 2012). Hoxb3 dan Hoxa5 juga menghasilkan
untuk Ubof isoform (Gavis dan Hogness, 1991; Krasnow et al., mRNA berbeda isoform melalui kombinasi alternatif
1989), percobaan genetika awal pada lalat menyarankan itu semua penggunaan splicing dan alternatif promotor; Menariknya, hasilnya
isoform sebagian besar setara dalam peran perkembangannya isoform diekspresikan dalam domain berbeda selama embrionik
(Busturia et al., 1990). Meskipun demikian, penelitian lebih lanjut pengembangan
difokuskan pada (Chan et al., 2010; Coulombe et al., 2010; Sham et
peran perkembangan, seluler dan molekuler spesifik di bawah Ubx al., 1992), sekali lagi menyatakan bahwa isoform yang dihasilkan mungkin
kontrol secara konsisten dan meyakinkan menunjukkan hal itu menjalankan fungsi tertentu. Akhirnya, sebuah studi bioinformatik terbaru
isoform Ubx disambung alternatif melakukan fungsi yang berbeda (P. Patraquim dan CRA, tidak dipublikasikan) berfokus pada mouse Hox
selama perkembangan embrio dan lalat dewasa. Sebagai contoh, gen mengungkapkan bahwa sekitar sepertiga dari mereka menghasilkan a
induksi sengatan panas dari Ubx sebagai alternatif sadapan isoform spektrum mRNA isoform yang dihasilkan oleh berbagai jenis RNA
untuk transformasi isoform-spesifik di saraf perifer pemrosesan, banyak di antaranya secara evolusioner dilestarikan di antaranya
sistem (PNS). Khususnya, ekspresi ektopik dari Ubx tikus dan manusia. Temuan ini sangat menyarankan RNA itu
splicing isoform Ia tetapi tidak Ubx-IVa mengubah PNS dari pemrosesan mewakili bentuk yang tersebar luas dan agak diabaikan
parasegik toraks ke dalam PNS dari segmen yang menyerupai perut regulasi gen yang memengaruhi gen Hox mamalia.
(Mann dan Hogness, 1990). Pekerjaan genetik lebih lanjut tentang PNS
menunjukkan bahwa memang Ubx-IVa tidak dapat menggantikan secara Regulasi gen Hox melalui miRNAs
fungsional
isoform lain untuk mempromosikan perkembangan normal PNSStudi pada tikus dan Drosophila menunjukkan regulasi itu melalui miRNAs
(Subramaniam et al., 1994). Studi terbaru menggunakan Drosophila mewakili tingkat lain dalam rangkaian pengaturan molekul yang kompleks
Sistem UAS / Gal4 lebih lanjut menunjukkan dampak Ubx mengendalikan ekspresi gen Hox. miRNA pendek (22-mer) non-
penyambungan alternatif pada aktivasi gen target Ubx selama mengkode RNA yang menekan ekspresi gen dengan mengikat
embriogenesis (Reed et al., 2010) dan kemampuan Ubx untuk urutan target komplementer dalam 3 ⬘ UTR mRNA yang mengarah ke
mengontrol morfologi dan jaringan gen yang mendasari orang dewasa mRNA degradasi dan / atau represi translasi (Bartel, 2009;
pengembangan embel-embel (de Navas et al., 2011). Lee dan Shin, 2012). Beberapa miRNA telah terbukti mengatur
Terutama, karakterisasi molekuler dari lima sisanya Ekspresi gen Hox. Terutama, sebagian besar contoh tersedia hingga saat ini
tujuh Gen Drosophila Hox, proboscipedia ( pb ), Antennapedia menunjukkan bahwa miRNA yang mengatur Hox dikodekan dalam Hox
( Antp ), labial ( lab ), abdominal A ( Abd-A ) dan Abdominal-B ( Abd-kelompok. Susunan genomik ini mungkin memberikan yang efektif
B ), mengungkapkan bahwa mereka juga mengalami difRNA ferensial mekanisme untuk memandu produksi miRNAs dalam 'sel yang sama
pengolahan
baik dalam bentuk splicing alternatif, penggunaan promotor alternatif dan pada saat yang sama ' sebagai mRNA Hox mereka target (Alonso, 2012).
dan / atau polyadenylation alternatif (Celniker et al., 1989; Celniker Pada vertebrata, miRNA ini termasuk miR-196, miR-10 dan miR-
et al., 1990; Kuziora dan McGinnis, 1988; Laughon et al., 1986; 615 (Gbr. 1).
Mlodzik et al., 1988; O'Connor et al., 1988; Sánchez-Herrero dan Mouse memiliki tiga paralog gen miR-196, miR-196b , miR-
Crosby, 1988; Schneuwly et al., 1986; Scott et al., 1983; Stroeher 196a-1 danmiR-196a-2 , yang terletak di dalam cluster Hox a,
et al., 1986). Selanjutnya, pemeriksaan sekuensing RNA terbaru b dan c, masing-masing (Gbr. 1). Menariknya, mouse miR-196
data menunjukkan bahwa sisir Seks reduced ( Scr ) juga mungkin mengalami
semua gen terletak di antara gen Hox9 dan Hox10, a
bentuk RNA memproses melalui penggunaan promotor alternatifkonfigurasi (P. yang juga diamati untuk gen miR-196 yang ada
Patraquim dan CRA, tidak dipublikasikan). Sama sekaliini dalam katak ( Xenopus laevis ), ikan zebra ( Danio rerio ) dan manusia
Pengembangan

pengamatan menunjukkan RNA itu pemrosesan memengaruhi ekspresi genom. Dengan asumsi bahwa waktu evolusi yang cukup telah berlalu
sebagian besar, bahkan mungkin semua, Drgen osophila Hox. untuk menyelidiki urutan kromosom yang berbeda, tidak adanya perubahan
Sebaliknya, lebih sedikit yang diketahui tentang sejauh mana RNA miRNA lokasi genomik mungkin mencerminkan kromosom itu
pemrosesan memengaruhi ekspresi gen Hox mamalia. SEBUAH posisi miRNA ini sangat penting untuk kelangsungan hidup sel dan / atau norm
sejumlah penelitian memberikan bukti kuat bahwa beberapa Hox tikuspengembangan. Dalam kasus miR-10, mouse memiliki dua gen
gen menjalani RNApemrosesan, sebagian besar melalui splicing alternatif.
encoding
Untuk miRNA ini, miR-10a dan miR-10b , yang terletak di
contoh, Hoxa1 terbukti menghasilkan dua alternatif yang disambungCluster Hox a dan d, masing-masing. Tidak seperti miR-196, yaitu
transkrip yang menyandikan dua isoform protein yang berbeda (LaRosa khusus
dan untuk chordate (Mansfield dan McGlinn, 2012), miR-10
3958 ULASAN Pengembangan 140 (19)

mewakili miRNA yang jauh lebih kuno sistem (lihat di bawah). domain ekspresi (Thomsen et al., 2010) (Gbr. 3). Terutama,
Sungguh, gen miR-10 selalu ditemukan di antara yang sama alternatif polyadenylation dari transkrip Hox tidak eksklusif
Gen Hox [yaitu kelompok paralog (PG) 4 dan 5]. Akhirnya, miR-615 fitur D. melanogaster . SEBUAH studi komputasi berbeda
terbatas pada Eutheria (non-monotreme, non-marsupial) Drspesies osophila (Patraquim et al., 201 1) mengungkapkan alternatif itu
mamalia), di mana ia diproduksi dari intron di Hoxc5 . Pola polyadenylation transkrip Hox dipertahankan sepanjang
Mengenai peran pengaturan miRNA ini, miR-196 adalah Drgaris keturunan osophila yang telah berevolusi secara independen dari ma
miRNA pertama akan ditampilkan secara eksperimental untuk mengatur lain untuk ~ 60 juta tahun, menyiratkan bahwa ini adalah leluhur
ekspresi gen Hox ( Hoxb8 ) (Yekta et al., 2004). fitur dari Drkelompok osophila dengan relevansi fungsional di
Downregulasi miR-196 pada anak ayam (McGlinn et al., 2009) lalat buah modern.
dan ikan zebra (He et al., 2011) menyebabkan de-represi protein Hox Evolusi gen miR-10 sangat berbeda dari itu
dan generasi transformasi homeotik, menyoroti dari miR-iab-4/8tempat. SEBUAH tingkat kemiripan urutan yang sangat tinggi
pentingnya miRNA ini. Demikian pula, downregulation dari miR-10 antara fly dan mouse miR-10 gen sangat menyarankan ini
dalam ikan zebra menyebabkan ekspresi berlebih dari hoxb1amiRNA dan hoxb3a
sistem adalah fitur dari leluhur bersama kuno
(Woltering dan Durston, 2008), lebih lanjut menegaskan anggapan ituantara serangga dan mamalia (Lemon dan McGinnis, 2006). Ini
MiRNA kompleks Hox adalah faktor penting yang memodulasi Hoxkonservasi evolusi substansial sangat menyarankan suatu
ekspresi protein selama pengembangan vertebrata. Meskipun miR- peran fungsional penting untuk MI-10 di seluruh bilaterians. Ini
615 telah terlibat dalam beberapa patologi yang mempengaruhi manusia Pertimbangannya adalah, bagaimanapun, berselisih dengan pekerjaan te
fungsi hati (El Tayebi et al., 2012), perannya dalam gen Hox Drembrio osophila (Lemons et al., 2012), yang menunjukkan bahwa
ekspresi belum diselidiki. dua miRNA fungsional berasal dari miR-10 (mis. miR-10-5p dan
Di Drosophila , setidaknya empat miRNA gen terletak di dalam miR-10-3p), diperkirakan menargetkan sisir Seks reduced (Scr ) dan
Cluster Hox: miR-iab-4 , miR-iab-8 , miR-10dan miR-993 . Ini, Abdominal-b ( Abd-B ) masing-masing , tidak memiliki efek besar pada
miR-iab-4 dan miR-iab-8 ditunjukkan untuk menargetkan beberapa gen ekspresi
Hox gen Hox ini. Memang, penelitian ini juga gagal
termasuk Ubx , Antp , abd-A dan Abd-B (Bender, 2008; Ronshaugen mendeteksi interaksi miR-iab-4-5p dengan salah satu target Hox-nya,
et al., 2005; Stark et al., 2008; Thomsen et al., 2010; Tyler et al., Antp , setidaknya selama embriogenesis (Lemons et al., 2012). Ini
2008). Anehnya, miR-iab-4 dan miR-iab-8 dikodekan oleh menunjukkan bahwa apa pun peran biologis miR-10 selama
DNA lawannya helai dari lokus yang sama, yang terletak Ekspresi Hox, mereka mungkin hanya dapat dideteksi secara spesifik
antara gen BX-C abd-A dan Abd-B (Bender, 2008; konteks perkembangan atau muncul sebagai hasil dari kombinasi
Gummalla et al., 2012; Stark et al., 2008; Thomsen et al., 2010; interaksi dengan RNA lainnya regulator atau ketika digabungkan dengan
Tyler et al., 2008). Terlepas dari kenyataan bahwa Drosophila miR-iab-RNA selektif memproses pola target mereka.
Sistem 4/8 dan mouse miR-196 terletak di lokasi yang sama Dengan demikian, masih awal untuk memahami
posisi relatif terhadap gen Hox ortolog pada setiap spesies, yaitu mekanisme yang mendasari dan peran biologis regulasi Hox oleh
murine dan terbang miRNA tidak menunjukkan kesamaan urutan dengan miRNAs.masing-masing
Selanjutnya, meskipun diskusi kami telah difokuskan
lain, dengan alasan bahwa miRNA ini telah berkembang secara independenpada miRNA
di Hox-embedded, banyak miRNA lainnya sistem dikodekan
garis keturunan serangga dan mamalia (Lemons et al., 2012). Ini di luar cluster Hox berpotensi memainkan peran kunci dalam
pengamatan luar biasa karena mungkin menyiratkan persyaratan regulasi ekspresi gen Hox.
miRNA yang mengendalikan Hox sistem untuk hadir dalam ini
lokasi genom tertentu agar ekspresi Hox memadai Tkontrol ranslasional
diatur. Contoh kontrol translasi produksi protein Hox ada
Ekspresi ektopik berlebihan miR-iab-4 di Drosophila haltere tetapi, sampai saat ini, langka. Yet ini mungkin belum tentu mencerminkan
disc mengarah ke yang ringan, tapi jelas, transformasi haltere-to-wingkurangnya relevansi dari jenis peraturan ini tetapi sebaliknya ketidakhadiran
sangat mirip dengan fenotip mirip- Ubx dan juga menghasilkan a dari pencarian sistematis untuk efek regulasi translasi seperti pada
pengurangan kadar protein Ubx, menunjukkan bahwa miRNA ini bisa Ekspresi gen Hox.
memang mengatur ekspresi gen Ubx selama pelengkap Itu Drgen osophila Antp dan Ubx misalnya, sudah
pengembangan (Ronshaugen et al., 2005). Namun, penghapusan genetik disarankan berada di bawah kendali translasi selama embrionik
dari lokus miR-iab-4/8 tidak menyebabkan homeotik yang jelas pengembangan (Oh et al., 1992; Ye et al., 1997) (Gbr. 3). Khususnya,
transformasi di haltere atau tempat lain di lalat yang sedang berkembang
telah terbukti bahwa subkelompok transkrip yang dihasilkan dari
(Bender, 2008; Thomsen et al., 2010). Eksperimen ini meningkat Lokus Antp dan Ubx berisi situs entri ribosomal internal fungsional
keraguan tentang signifikansi biologis dari regulasi Hox oleh miR- (IRES) yang memungkinkan terjemahan mereka menggunakan 'cap'-indep
iab4 / 8. Namun, ekspresi protein Ubx dalam embrionik mekanisme (Oh et al., 1992; Ye et al., 1997) (Gbr. 3). IRES
CNS secara nyata meningkat pada mutan miR-iab-4/8 yang menunjukkan unsur-unsur
hal itu dari kedua transkrip gen tersebut dilaporkan berfungsi di
miR-iab-4/8 mungkin menggunakan fungsi pengaturan biologis yang relevan
itu Drembrio osophila dan aktivitasnya menjadi berkembang
khusus dalam jaringan ini (Bender, 2008; Thomsen et al., 2010). diatur (Ye et al., 1997), memberikan pola aktivitas yang cocok
SEBUAH penjelasan yang mungkin karena tidak adanya interaksi biologis
domain ekspresi yang diketahui dari Antp dan Ubx endogen
antara miR-iab-4/8 dan Ubx selama pengembangan awal muncul protein (Ye et al., 1997). Ini menunjukkan bahwa IRES-mediated
Pengembangan

dari pengamatan beberapa Drgen osophila Hox mengalami peraturan penerjemahan memang bisa terlibat dalam mengendalikan
alternatif polyadenylation diatur sehingga produksi spasial dan / atau temporal dari protein Antp dan Ubx
lebih lama 3 ⬘ isoform UTR (yaitu yang mengandung lebih banyak miRNA selamatarget
Drperkembangan osophila . Menariknya , Diperantarai IRES
situs) hanya diekspresikan dalam CNS (Thomsen et al., 2010). Peraturan Antp harus dikoordinasikan dengan peraturan lain
Hal ini memungkinkan bentuk yang lebih panjang secara khusus proses pada tingkat transkripsi dan penyambungan karena
mengalami represi miR-iab-4/8, sedangkan isoform lebih pendek produksi mRNA yang mengandung IRES membutuhkan transkripsi
(yang diekspresikan pada tahap perkembangan sebelumnya) mungkin kebal dari P2 promotor alternatif dan skema penyambungan khusus
untuk miR-iab-4/8 downregulation atau dipisahkan ke seluler yang berbeda
(Oh et al., 1992) (Gbr. 3).
Pengembangan 140 (19) ULASAN 3959

Berbeda
Isoform protein Hox

5⬘ E1 E2 E3 AAAAAAAA 3⬘

Penyambungan alternatif
Efisiensi translasi diferensial Peraturan miRNA diferensial
mRNA Hox (CDS)

5⬘ CDS AAAAAAAA 3⬘ 5⬘ CDS AAAAAAAA

S 3⬘
PAS2
AS22

5⬘ CDS AAAAAAAA 3⬘ 5⬘ CDS AAAAAAAA

S 3⬘
PAS1

Penggunaan promotor alternatif Alternatif polyadenylation

(5 ⬘UTR) (3 ⬘UTR)

+1 PA +
+1 S1 PAS2
RNA
DNA PoI II

Gen Hox
Ara.3. Efek pemrosesan RNA pada expr gen Hoxesensi. Variasi dalam pemrosesan RNA Hox menyebabkan production dari Hox mRNA berbedaent
ukuran yang menanggung berbedaent urutan dan secondary strucmendatang. Penggunaan pr alternatifomoter (kiri) mengarah ke produksi mRNA dengan berbeda
59UTRs, yang pada gilirannya menyebabkan perbedaanefisiensi translasi awaly. Creaksi penyambungan alternatif transkripsional (tengah) mempengaruhi komposisi
banyak Hox mRNA, sehingga menimbulkan berbagai proteinorms yang bisa permembentuk fungsi spesifik selamapengembangan. Penggunaan alternatif
sinyal polyadenylation (kanan) menentukan pelepasan diff mRNAserent 3 ⬘ UTR tails yang berisi sekumpulan target miRNA yang berbeda, dengan demikian
mengarah berbedaregulasi awal oleh miRNAs. CDS, mengkode urutan DNA; PAS, situs polyadenylation.

Tperaturan ranslasional ekspresi Hox juga telah fenotip. Analisis biokimia menunjukkan bahwa Rpl38 diperlukan
didokumentasikan dalam mouse Hoxb4 satu dekade lalu (Brend et al., 2003).
selama inisiasi translasi untuk membangun ribosom 80S yang matang
Wdi murine yang mengembangkan sumsum tulang belakang, transkrip partikel
Hoxb4(Kondrashov
adalah et al., 2011). Dengan demikian dimungkinkan bahw
dilokalkan dalam domain yang lebih luas daripada domain yang jaringan sesuai mutan mengandung jumlah Rpl38 dalam jumlah yang tidak optima
protein. Menariknya, peraturan ini khusus untuk jaringan karena padadefisiensi parsial ribosomal fungsional (mengandung Rpl38) 60S
mesoderm paraxial baik Hoxb4 mRNA dan protein partikel yang mampu terlibat dalam terjemahan aktif. Demikian,
terdeteksi di area serupa. Namun, rincian mekanistik dan ef terjemahan yang berbedaberbagai transkrip berbeda di
signifikansi fungsional dari bentuk regulasi Hoxb4 ini masih jaringan tikus Ts mungkin mencerminkan kemampuan intrinsik mereka
tidak diketahui. bersaing untuk jumlah subunit 60S fungsional yang terbatas.
Baru-baru ini, kloning alel mutan tiga tikus Tidak jelas apakah fenotip molekuler tikus Ts mewakili a
strain mutan, yang dikenal sebagai Tail short ( Ts), Tail-short Shionogifenotip
( Tss) hipomorfik tanpa relevansi dengan fisiologis
dan Rabo torcido ( Rbt ), menyebabkan identifikasi jenis baru proses regulasi atau jika telah menemukan bonafid baru
peraturan penerjemahan yang mungkin berdampak pada produksi mekanisme pengaturan. Jika kasus terakhir benar, itu menunjukkan bahwa
beberapa protein Hox (Kondrashov et al., 2011). Aksial mengatur produksi RNA dan komponen protein dari
kerangka dari mutan ini disajikan berbagai homeotik ribosom bisa relevan untuk kontrol spesifik
transformasi yang mengingatkan orang-orang yang terkait dengan inaktivasi
proses perkembangan. Menariknya, analisis level dan
mutasi beberapa gen Hox. Ketiga strain itu distribusi sejumlah besar protein ribosom di tikus
heterozigot untuk mutasi inaktivasi di ribosom Embrio mengungkapkan tingkat spesifik jaringan yang tinggi
protein Rpl38, komponen integral dari ribosom 60S ekspresi (Kondrashov et al., 2011). Sangat menarik
Pengembangan

subunit. Kekurangan Rpl38 menghasilkan terjemahan yang tidak efisien protein ribosom, seperti Rps25, yang telah disarankan untuk
dari set transkrip tertentu, tanpa efek negatif yang jelas berinteraksi dengan IRES (Nishiyama et al., 2007; Landry et al., 2009)
pada terjemahan global. Transcript untuk delapan gen Hox berbedadan karena itu dapat terlibat dalam proses pengaturan yang serupa dengan
adalah di antara mereka yang gagal diterjemahkan pada tikus Ts yang . Itu disarankan di atas untuk Ubx atau Antp di Drosophila .
perubahan kerangka yang diamati pada mutan ini dilengkapi dengan aPertanyaan penting yang masih harus dijawab adalah apakah
kombinasi fenotip yang diamati pada tikus mutan untuk mekanisme kontrol translasi mirip dengan yang diamati dalam Ts
Gen Hox dipengaruhi oleh defisiensi Rpl38, mendukung tikus spesifik vertebrata (atau bahkan spesifik mouse) atau jika mereka
keterlibatan perubahan kadar protein Hox dalam mutan Ts mewakili mekanisme kontrol yang dilestarikan secara evolusioner.
3960 ULASAN Pengembangan 140 (19)

Komentar penutup diperkuat oleh lncRNA ditranskripsi dari area genomik yang sama
Diskusi kami di sini mengungkapkan spektrum yang sangat luas(Gummalla et al., 2012). Oleh karena itu, evolusi terkoordinasi dari
mekanisme pengaturan yang terlibat dalam kontrol ekspresi Hox, proses regulasi yang berbeda mungkin merupakan fitur inti
banyak di antaranya telah secara evolusioner dilestarikan di antara serangga
yang mendasari kekokohan program ekspresi Hox.
dan mamalia (Tmampu 1). Namun, harus diperhatikan bahwa Selain itu, kami telah membahas dampak kromatin 3D
Kehadiran mekanisme pengaturan serupa di lalat dan tikus tidak konformasi pada beberapa aspek regulasi gen Hox. Meskipun
tidak selalu menyiratkan asal mula yang sama dan malah bisa menjadi masih terlalu dini untuk menggambar gambaran yang jelas tentang proses i
hasil evolusi konvergen. Meski masing-masing mengatur Hox masuk akal bahwa tahap awal aktivasi gen Hox vertebrata
Mekanisme ini cenderung memiliki sifat intrinsiknya sendiri melibatkan relokasi berurutan dari Hox chromatin dari
Penting untuk dicatat bahwa banyak mekanisme yang disajikan tampaknya domain nuklir transkripsi diam ke area nuklir yang terlibat
dihubungkan satu sama lain baik oleh input regulasi yang diberikan oleh dalam transkripsi aktif. Juga, meskipun sekarang tampak jelas bahwa keduanya
faktor umum atau bentuk lain dari kopling fungsional. Pergerakan kromatin Hox di dalam nukleus dan gen Hox
Contoh di Drpertunjukan osophila , misalnya, bahwa proses membungkam / aktivasi terhubung ke aktivitas PCG dan trxG, itu akan
penggunaan promotor alternatif yang mempengaruhi ekspresi mRNA (Oh penting untuk memahami bagaimana proses ini secara mekanis
et al., 1992) menentukan tipe 5 ⬘ UTR yang termasuk dalam mRNA, terhubung bersama. Dalam konteks ini, bisa dibayangkan bahwa baru-baru
yang, pada gilirannya, dapat mempengaruhi terjemahan protein. Definisi menemukan
Hox pemain regulator, termasuk RNA non-coding, seperti itu
mRNA 'berakhir' melalui reaksi berpasangan pembelahan, sebagai lncRNAs atau transkrip yang terkait dengan penambah, dapat meme
polyadenylation dan pemutusan transkripsional menentukan struktur kromatin dan mekanisme kontrol cluster-wide.
sifat 3 ⬘ informasi UTR pada transkrip Hox, yang akan dimiliki Ydan tautan-tautan fungsional ini melintasi banyak proses yang terlibat di dala
dampak langsung pada set interaksi regulasi antara Hox ekspresi gen bukan fitur unik dari gen Hox. Memang,
mRNA dan RNA regulator, seperti miRNA dan RNA-binding lebih dari satu dekade lalu Tom Maniatis dan Robin Reed menyarankan
protein, terlibat dalam kontrol mRNA degradasi dan keberadaan tingkat fungsional kopling meresap di semua
efisiensi terjemahan (Thomsen et al., 2010; Alonso, 2012). Lebih lanjut mesin molekuler yang terlibat dalam kontrol ekspresi gen
contoh penggabungan ekspresi gen termasuk efek (Maniatis dan Reed, 2002). Namun, sebagian besar pekerjaan menangani
tingkat perpanjangan transkripsi pada spektrum alternatif mekanisme dan implikasi biologis ekspresi gen
bentuk disambung dari Ubx (de la Mata et al., 2003) dan kopling sejauh ini telah dilakukan dalam sel kultur mamalia atau
konsekuensi dari mutasi omong kosong pada mRNA Ubx stabilitas dan ragi meninggalkan pertanyaan sejauh mana ini
splicing alternatif (Alonso dan Akam, 2003). interkoneksi memainkan peran yang relevan dalam fisiologis
Pada vertebrata, cluster Hox miRNA tampaknya mengikuti temporal konteks pembangunan sebagian besar belum dijelajahi. Dalam konteks ini, H
pola ekspresi sangat mirip dengan target mereka, mengarah ke gen mungkin menyediakan sistem yang sangat baik untuk menyelidiki
Pengembangan

saran bahwa miRNA dapat menjadi bagian integral dari baik mekanisme maupun peran biologis banyak pihak
mekanisme di balik yang lama diketahui, tetapi masih kurang dipahami, interkoneksi lintas level regulasi gen yang berbeda
properti gen Hox: prevalensi posterior (Yekta et al., 2008). dipelajari secara terpisah.
miRNA yang disintesis dalam kelompok Hox juga telah dilakukanSEBUAH skenario yang mungkin berkaitan dengan peran biologis yang sangat
menyarankan untuk berperan dalam prevalensi posterior di Drosophila jaringan interkoneksi dari interaksi Hox-regulatory adalah yang dimiliki
(Gummalla et al., 2012), sehingga menunjukkan mekanisme yang serupa muncul untuk meningkatkan kekokohan program ekspresi Hox,
bisa beroperasi di vertebrata dan lalat. Menariknya, telah memastikan bahwa pola spasial dan temporal dari ekspresi Hox
menunjukkan bahwa peran miRNA dalam prevalensi posterior dapat dicapai meskipun variasi molekul intrinsik dan ekstrinsik
Pengembangan 140 (19) ULASAN 3961

fluktuasi dalam lingkungan embrionik. Lebih umum, keberadaan Busturia, A., Vernos, I., Macias, A., Casanova, J. dan Morata, G. (1990). Berbeda ent
bentuk kontrol yang sangat saling berhubungan ini mungkin menyarankan bentukituprotein Ultrabithorax yang dihasilkan oleh altersplicing asli secara fungsional
setara. EMBO J. 9 , 3551-3555.
embrio hewan harus hati-hati mengendalikan ekspresi gen Hox agar Carapuço, M., Nóvoa, A., Bobola, N. dan Mallo, M. (2005). Gen Hox menentukan
untuk menyelesaikan pengembangan dengan sukses. Peraturan yang saling tipeterkait
vertebraini
pada mesoderm presomitic. Gen Dev. 19 , 2116-2121.
pengaturan jaringan mungkin juga memberikan penjelasan mengapa inti Carroll, SB (1995). Gen homeotik dan evolusi artropoda dan
fitur ekspresi Hox, terutama yang terkait dengan ekspresi chordata. Nature 376 , 479-485.
Celniker, SE, Keelan, D. J. dan Lewis, E. B. (1989). Genetika molekuler dari
domain, telah dipertahankan sebagian besar tidak berubah selama bithorax complex of Drosophila: karakterisasi produk dari
periode panjang evolusi bilaterian. Domain perut-B. Gen Dev. 3 , 1424-1436.
Celniker, SE, Sharma, S., Keelan, DJ dan Lewis, EB (1990). Molekul
Ucapan Terima Kasih genetika dari kompleks bithorax Drosophila: cis-regulation in the Abdominal-
CRA ingin mengucapkan terima kasih kepada Michael Akam, serta anggota saat ini dan B domain. EMBO J. 9 , 4277-4286.
sebelumnya
laboratorium CRA untuk diskusi inspirasional tentang cara kerja gen Hox. Chambeyron, S. dan Bickmore, W. A. (2004). Dekondensasi kromatin dan
reorganisasi nuklir dari lokus HoxB setelah induksi transkripsi. Gen
Pendanaan Dev. 18 , 1119-1130.
Bekerja di CRA 'Lab didanai oleh The Wellcome Tkarat. MMLaboratorium itu Chambeyron, S., Da Silva, NR, Lawson, KA dan Bicklebih lanjut, W. A. (2005).
didukung oleh hibah dari Fundação para a Ciência ea Tecnologia (FCT). Re-nuklirorganisasi kompleks Hoxb selama embrionik tikus
pengembangan. Pengembangan 132 , 2215-2223.
Chan, K. T., Qi, J. dan Sham, MH (2010). Pengodean ganda dan RNA non-pengodean
Pernyataan kepentingan yang bersaing
di lokus Hoxb3 dan pola ekspresi spasial mereka selama mouse
Para penulis menyatakan tidak ada persaingan keuangan antarests.
embriogenesis. Biokem. Biophys. Res. Komunal. 398 , 153-159.
Referensi Charite, J., de Graaff, W., Vogels, R., Meijlink, F. dan Deschamps, J. (1995).
Agger, K., Cloos, P. A., Christensen, J., Pasini, D., Rose, S., Rappsilber, J., Issaeva, Regulasi gen Hoxb-8: sinergisme antara cis-acting multimerized
I., Canaani, E., Salcini, AE dan Helin, K. (2007). UTX dan JMJD3 adalah histon elemen meningkatkan daya tanggap to informasi posisi. Dev. Biol. 171 , 294-
H3K27 melibatkan demetilaseed dalam gen HOX regulasi dan pengembangan. Alam 305.
449 , 731-734. Coulombe, Y., Lemieux, M., Moreau, J., Aubin, J., Joksimovic, M., Bérubé-
Akam, M.. (1987). Dasar molekuler untuk pola metamerik di Drosophila Simard, F. A., Tabariès, S., Boucherat, O., Guillou, F., Larochelle, C. et al.
embrio. Pengembangan 101 , 1-22. (2010). Banyak promotor dan penyambungan alternatif: Transkripsi Hoxa5
Akam, ME dan Martinez-Arias, A. (1985). Distribusi Ultrabithorax kompleksitas dalam embr mouseyo. PLoS ONE 5 , e10600.
transkrip dalam embrio Drosophila. EMBO J. 4 , 1689-1700. de la Mata, M., Alonso, CR, Kadener, S., Fededa, J. P., Blaustein, M., Pelisch, F.,
Akbari, OS, Bousum, A., Bae, E. dan Drewell, RA (2006). Mengurai cis- Cramer, P., Bentley, D. dan Kornblihtt, AR (2003). RNA polimerase II yang lambat
mekanisme pengaturan di gen ab-A dan Ab-B di mempengaruhi splicing alternatif in vivo. Mol. Sel 12 , 525-532.
Kompleks bithorax Drosophila. Dev. Biol. 293 , 294-304. de Napoles, M., Mermoud, JE, Wakao, R., Tang, Y. A., Endoh, M., Appanah, R.,
Alexander, T., Nolte, C. dan Krumlauf, R. (2009). Gen dan segmentasi Hox Nesterova, T. B., Silva, J., Otte, A. P., Vidal, M. et al. (2004). Kelompok polycomb
otak belakang dan kerangka aksial. Annu. Pdt. Cell Dev. Biol. 25 , 431-456. protein Ring1A / B menghubungkan ubiquitylation histone H2A dengan pewarisan gen yang ditu
Alonso, CR (2012). Sebuah mRNA deg yang komplekskode radation ' contrekspresi gen ols dan inaktivasi X. Dev. Sel 7 , 663-676.
selama perkembangan hewan. Tmenyaru Genet. 28 , 78-88. de Navas, L. F., Reed, H., Aksaya, M., Barrio, R., Alonso, CR dan Sánchez-
Alonso, CR dan Akam, M. (2003). Mutasi gen Hox yang memicu omong kosong- Herrero, E. (2011). Integrasi pemrosesan RNA dan ekspresi lev kontrol el
kerusakan RNA yang dimediasi dan mempengaruhi splicing alternatif selama Drosophila memodulasi fungsi gen Drosophila Hox Ultrabithorax selama dewasa
pengembangan. Asam Nukleat Res. 31 , 3873-3880. pengembangan. Pengembangan 138 , 107-116.
Aytpada p., Sneddon, S. F., Palmer, D. B., Rosewell, IR, Owen, MJ, Young, B., Delest, A., Sexton, T. dan Cavalli, G. (2012). Polycomb: sebuah paradigm untuk genom
Presley, R. dan Subramanian, V. (2001). Pemotongan gen Mll di expada 5 oleh organisasi dari satu ke yang lainDimensi ee. Curr. Opin. Biol sel. 24 , 405-414.
penargetan gen mengarah ke kematian preimplantasi awal embr homozigotyos. Denell, RE (1978). Homoeosis di Drosophila. II Analisis genetik polycomb.
Kejadian 30 , 201-212. Genetika 90 , 277-289.
Bantignies, F., Roure, V., Comet, I., Leblanc, B., Schuettengruber, B., Bonnet, J., Deschamps, J. dan van Nes, J. (2005). Regulasi perkembangan gen Hox
Tixier, V., Mas, A. dan Cavalli, G. (2011). Regulator yang bergantung pada polycomby selama morfogenesis aksial pada tikus. Pengembangan 132 , 2931-2942.
kontak antara lokus Hox yang jauh di Drosophila. Sel 144 , 214-226. Deschamps, J. dan Wijgerde, M. (1993). Two fase dalam pembentukan HOX
Bartel, D. P. (2009). MicroRNA: pengenalan target dan pengaturanory functions. Sel domain ekspresi. D ev. Biol. 156 , 473-480.
136 , 215-233. Dinger, ME, Amaral, P. P., Mercer, T. R., Pang, KC, Bruce, SJ, Gardiner, BB,
Bateson, W. (1894). Bahan untuk Studi Variasi . Y baru ork, NY: Macmillan. Askarian-Amiri, ME, Ru, K., Soldà, G., Simons, C. et al. (2008). Panjang
Beckers, J. dan Duboule, D. (1998). Analisis genetik dari seorang conserurutan dalam non-coding RNA dalam pluripotensi dan diferensiasi sel induk embrionik tikus.
kompleks HoxD: redundansi pengaturan atau batasan transgenik Genome Res. 18 , 1433-1445.
pendekatan? Dev. Dyn. 213 , 1-11. Duboule, D. (2007). Naik turunnya kelompok gen Hox. Pengembangan 134 , 2549-
Bender, W. (2008). MicroRNA di kompleks bithorax Drosophila. Gen Dev . 22 , 2560.
14-19. Duboule, D. dan Dollé, P. (1989). Organisasi struktural dan fungsional
Bender, W., Akam, M., Karch, F, Beachy, P. A., Peifer, M., Spierer, P, Lewis, EB keluarga gen HOX murine menyerupai keluarga Drgen homeotik osophila. EMBO J.
dan Hogness, DS (1983). Genetika Molekuler dari Kompleks Bithorax di Indonesia 8 , 1497-1505.
Drosophila melanogaster. Sains 221 , 23-29. Duboule, D. dan Morata, G. (1994). Kolinearitas dan fungsihierarki nasional di antara
Benson, G. V., Nguyen, T. H. dan Maas, RL (1995). Pola ekspresi dari gen dari kompleks homeotik. Tmenyaru Genet. 10 , 358-364.
murine Hoxa-10 gen dan pengenalan urutan dari homeodomain revnyaeal El Tayebi, HM, Hosny, K. A., Esmat, G., Breuhahn, K. dan Abdelaziz, AI
sifat spesifik dari gen mirip-B Perut. Mol. Sel. Biol. 15 , 1591-1601. (2012). miR-615-5p diekspresikan secara terbatas dalam jaringan hati sirosis dan kanker
Bernstein, BE, Mikkelsen, T. S., Xie, X., Kamal, M., Huebert, DJ, Cuff, J., Fry, dan meringankan overekspresiadalah tumornyaefek igenik pada hepatoseluler
B., Meissner, A., Wernig, M., Plath, K. et al. (2006). Kromatin bivalen karsinoma. FEBS Lett. 586 , 3309-3316.
struktur menandai gen perkembangan utama dalam embrsel batang yonic. Sel 125 , 315- Eskeland, R., Leeb, M., Grimes, GR, Kress, C., Boyle, S., Sproul, D., Gilbert, N.,
326. Fsebuah, Y., Skoultchi, AI, Wutz, A. et al. (2010). Compac Ring1Bts chromatin
Bomze, HM dan López, AJ (1994). Evolutionarkamu setujustruktur bangunan struktur dan menekan expr genesensi independen dari histone ubiquitination.
dan ekspresi Ultrabithorax isoform from Drosophila. Mol. Sel 38 , 452-464.
Genetika 136 , 965-977. Ferraiuolo, MA, Rousseau, M., Miyamoto, C., Shenker, S., Wang, X. Q., Nadler,
Pengembangan

Brakhir, T., Gilthorpe, J., Summerbell, D. dan Rigby, P. W. (2003). Beberapa tingkat M., Blanchette, M. dan Dostie, J. (2010). Arsitektur tiga dimensi
diperlukan peraturan transkripsional dan pasca transkripsionaled untuk mendefinisikan Hox cluster membungkam. Nuklir Ares Res. 38 , 7472-7484.
domain ekspresi Hoxb4. Pengembangan 130 , 2717-2728. Fujimoto, S., Araksaya, K., Chisaka, O., Araki, M., Takagi, K. dan Yamamura, K.
Jembatan, CB dan Morgan, T. H. (1923). Ketiga-Kelompok Kromosom Mutant (1998). Analisis murine Hoxa-9 cDNA: transkrip disambung alternatif
Karakter Drosophila melanogaster (Carnegie Institution of Washington mengkodekan protein terpotong yang tidak memiliki homeodomain. Gene 209 , 77-85.
publikasi, no. 327), hlm. 1-251. Washington, DC: Carnegie Institution dari Gavis, ER dan Hogness, DS (1991). Fosforilasi, ekspresi dan fungsi
Washingtdi. keluarga protein Ultrabithorax di Drosophila melanogaster. Depengembangan 112 ,
Buchenau, P., Hodgson, J., Strutt, H. dan Arndt-Jovin, D. J. (1998). Itu 1077-1093.
distribusi polycomb-grup protein selama pembelahan sel dan pengembangan di Gehring, W. J., Kloter, U. dan Suga, H. (2009). Evolusi kompleks gen Hox
Embrio Drosophila: dampak pada model untuk pembungkaman. J. Cell Biol. 141 , 469-481.dari keadaan dasar evolusi. Curr Top. Dev. Biol. 88 , 35-61.
3962 ULASAN Pengembangan 140 (19)
Gérard, M., Zákány, J. dan Duboule, D. (1997). Pertukaran antar spesies Hoxd
penambah in vivo menginduksi transkripsi prematur dan pergeseran anterior dari
tulang kelangkang. Dev. Biol. 190 , 32-40.
Glaser, S., Schaft, J., Lubitz, S., Vintersten, K., van der Hoeven, F., Tufteland, K.
R., Aasland, R., Anastassiadis, K., Ang, SL dan Stewart, A. F. (2006). Berganda
faktor perawatan epigenetik yang terlibat oleh hilangnya Mll2 pada tikus
pengembangan. Pengembangan 133 , 1423-1432.
Graham, A., Papalopulu, N. dan Krumlauf, R. (1989). Murine dan Drosophila
kompleks gen homeobox memiliki kesamaan fsifat organisasi dan
ekspresi. Sel 57 , 367-378.
Guenther, MG, Jenner, RG, Chevalier, B., Nakamura, T., Croce, CM,
Canaani, E. dan Young, RA (2005). Peran global dan spesifik Hox f atau MLL1
methyltransferase. Proc Natl. Aciklan. Sci. AS 102 , 8603-8608.
Guerreiro, I., Casaca, A., Nunes, A., Monteiro, S., Nóvoa, A., Ferreira, RB, Bom,
J. dan Mallo, M. (2012). PengaturPeran untuk motif kekal yang bersebelahan dengan microRNA tidak memiliki efek utamaect pada ekspresi conser evolusionerved
homeodomain protein Hox10. DPEMBANGUNAN 139 , 2703-2710.
Gummalla, M., Maeda, RK, Castro Alvarez, JJ, Gyurkovics, H., Singari, S.,
Edwards, KA, Karch, F. dan Bender, W. (2012). regulasi abd-A oleh iab-8
nonkode RNA. PLoS Genet. 8 , e1002720.
Hafen, E., Levine, M. dan Gehring, W. J. (1984). Peraturan Antennapedia
distribusi transkrip oleh kompleks bithorax di Drosophila. Alam 307 , 287-
289
Harding, K., Wedeen, C., McGinnis, W.. dan Levine, M. (1985). Diatur secara spasial
ekspresi gen homeotik di Drosophila. Sains 229 , 1236-1242.
Hatton, AR, Subramaniam, V. dan Lopez, AJ (1998). Generasi alternatif
Isoform Ultrabithorax dan remo bertahapval dari intron besar dengan pindah kembali di Telling, A., Amit, I., Lajoie, BR, Sabo, P. J., Dorschner, M. O. et al. (2009).
persimpangan exon-exon. Mol. Sel 2 , 787-796.
He, X., Ysebuah, Y. L., Eberhart, J. K., Herpin, A., Wagner, T. U., Schartl, M. dan
Postlethtunggu, JH (2011). miR-196 mengatur patt aksial erning dan dada
inisiasi embel-embel. Dev. Biol. 357 , 463-477.
Hérault, Y., Beckers, J., Kondo, T., Fraudeau, N. dan Duboule, D. (1998). Genetik
analisis regulasi Hoxd-12atauElemen y mengungkapkan mode global versus lokal
kontrol di kompleks HoxD. Pengembangan 125 , 1669-1677.
Hong, S., Cho, Y. W., Ykamu, LR, Ykamu, H., Veenstra, T. D. dan Ge, K. (2007).
Identifikasi JmjC yang mengandung domain UTX dan JMJD3 sebagai histone H3 lisin 27
demethylases. Proc. Natl. Acad. Sci. AS 104 , 18439-18444.
Hurley, I., Hale, ME dan Prince, V. E. (2005). Acara duplikasi dan
evolusi identitas segmental. Evol. Dev. 7 , 556-567.
Iimura, T. dan Pourquié, O. (2007). Gen Hox dalam waktu dan ruang selama vertebrata
pembentukan tubuh. Dev. Grodengan Differ. 49 , 265-275.
Irlandia, V. F, Marettinez-Arias, A. dan Akam, M. (1989). Peraturan tata ruang dari
Gen homeotik Antennapedia dan Ultrabithorax selama Drosophila awal
pengembangan. EMBO J. 8 , 1527-1537.
Issaeva, I., Zonis, Y., Rozovskaia, T., Orlovsky, K., Croce, CM, Nakamura, T.,
Mazo, A., Eisenbach, L. dan Canaani, E. (2007). Knockdown dari ALR (MLL2)
mengungkapkan gen target ALR dan mengarah ke alterasi dalam adhesi sel dan pertumbuhan.
Mol. Sel. Biol. 27 , 1889-1903.
Juan, AH dan Ruddle, F. H. (2003). Waktu penambah ekspresi gen Hox:
penghapusan penambah awal Hoxc8 endogen. Pengembangan 130 , 4823-4834.
Kaufman, T. C., Lewis, R. dan Wakimoto, B. (1980). Analisis sitogenetik dari
kromosom 3 dalam Drosophila melanogaster: kompleks gen homoeotik di Indonesia kompleks. EMBO J. 7 , 2569-2578.
Interval kromosom polytene 84a-B. Genetika 94 , 115-133.
Kim, S. Y., Paylor, S. W., Magnuson, T. dan Schumacher, A. (2006). Disandingkan
Polisisir kompleks co-mengatur identitas vertebral. Pengembangan 133 , 4957-
4968
Kmita, M. dan Duboule, D. (2003). Mengatur kapak dalam ruang dan waktu; 25 tahun telinga
bermain-main colinear. Sains 301 , 331-333.
Kondo, T. dan Duboule, D. (1999). Memecah colinearity di HoxD mouse
kompleks. Sel 97 , 407-417.
Kondrashov, N., Pusic, A., Stumpf, CR, Shimizu, K., Hsieh, AC, Xue, S.,
Ishijima, J., Shiroishi, T. dan Barna, M. (2011). Ribosome-mediated specificity dalam Polikelompok sisir proteins dalam Drosophila. Curr. Opin. Genet. Dev. 16 , 476-484.
Terjemahan moxa Hox dan pola jaringan vertebrata. Sel 145 , 383-397.
Kornfeld, K., Saint, RB, Beachy, P. A., Harte, P. J., Peattie, DA dan Hogness, D.
S. (1989). Struktur dan ekspresi keluarga mRNA Ultrabithorax dihasilkan
oleh splicing alternatif dan polyadenylation di Drosophila. Gen Dev. 3 , 243-258.
Krasnow, MA, Saffman, EE, Kornfeld, K. dan Hogness, D. S. (1989).
Transcraktivasi dan represi iptional oleh protein Ultrabithorax dalam kultured
Sel Drosophila. Sel 57 , 1031-1043.
Kuziora, MA dan McGinnis, W. (1988). Berbeda ent transcripts dari Drosophila
Gen Abd-B berkorelasi dengan sub-fungsi genetik yang berbeda. EMBO J. 7 , 3233-3244. int intergenik dicistroviralernal ribosome entrsitus Anda. Asam Nukleat Res. 35 , 1514-
Lan, F., Bayliss, P. E., Rinn, JL, Whetstine, JR, Wang, JK, Chen, S., Iwase, S.,
Alpatov, R., Issaeva, I., Canaani, E. et al. (2007). Sebuah histone H3 lisin 27
demethylase mengatur pos hewanperkembangan erior. Alam 449 , 689-694.
Landry, D. M., Hertz, MI dan Thompson, SR (2009). RPS25 sangat penting untuk
inisiasi terjemahan oleh IRES virus Dicistroviridae dan hepatitis C. Gen Dev.
23 , 2753-2764.
LaRosa, GJ dan Gudas, LJ (1988). F9 yang diinduksi asam retinoat awal
gen sel induk teratokarsinoma ERA-1: altersplicing nate menciptakan transkrip untuk a Oh, SK, Scott, M. P. dan Sarnow, P. (1992). Gen Homeotic Antennapedia mRNA
protein yang mengandung homeobox dan satu kekurangan homeobox. Mol. Sel. Biol. 8 , berisi 59-noncoding sequences yang memberikan inisiasi translasi oleh internal
3906-3917.
Laughon, A., Boulet, AM, Bermingham, JR, Jr, Laymon, RA dan Scott, M. P.
(1986). Struktur transkrip dari gen Antennapedia homeotik dari
Drosophila melanogaster: dua promotor mengendalikan pr utamaotein-coding
wilayah. Mol. Sel. Biol. 6 , 4676-4689.
Lee, J.T. (2012). Regulasi epigenetik oleh RNA nonkode yang panjang . Science 338 , 1435-
1439.
Lee, D. dan Shin, C. (2012). Interaksi target MicroRNA: wawasan baru dari
pendekatan genom-lebar. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1271 , 118-128.
Lee, S., Lee, J. W. dan Lee, SK (2012). UTX, sebuah histone H3-lysine 27 demethylase,
bertindak sebagai saklar penting untuk mengaktifkan program perkembangan jantung. Dev. Cell
22 , 25-37.
Lemon, D. dan McGinnis, W.. (2006). Evolusi genom dari kluster gen Hox.
Sains 313 , 1918-1922.
Lemon, D., Paré, A. dan McGinnis, W. (2012). Tiga Drosophila Ho x kompleks
Target gen Hox selama embriogenesis. PLoS ONE 7 , e31365.
Lewis, EB (1978). Sebuah komplek pengendali genmentasi dalam Drosophila. Alam
276 , 565-570.
Lewis, RA, W.akimoto, B. T., Denell, RE dan Kaufman, T. C. (1980). Genetik
analisis kompleks gen Antennapedia (Ant-C) dan kromosom yang berdekatan
wilayah Drosophila melanogaster. II Psegmen kromosom olytene 84A-
84B1,2. Genetika 95 , 383-397.
Licatalosi, D. D. dan Darnell, RB (2010). Pemrosesan RNA dan peraturannya: global
wawasan ke dalam jaringan biologis. Nat. Putaran. Genet. 11 , 75-87.
Lieberman-Aiden, E., van Berkum, NL, Williams, L., Imakaev, M., Ragoczy, T.,
Pemetaan komprehensif interaksi jarak jauh revEals prinsip pelipatan
genom manusia. Sains 326 , 289-293.
Maeda, RK dan Karch, F. (2009). Kompleks bithorax Drosophila an
cluster Hox yang luar biasa. Curr. Top. Dev. Biol. 88 , 1-33.
Mallo, M., WEllik, DM dan Deschamps, J. (2010). Gen Hox dan regional
pola rencana tubuh vertebrata. Dev. Biol. 344 , 7-15.
Maniatis, T. dan Reed, R. (2002). Jaringan luas dari penggandaan antar gen
mesin ekspresi. Alam 416 , 499-506.
Mann, RS dan Hogness, D. S. (1990). F uncdiseksi nasional Ultrabithorax
protein dalam D. melanogaster.Sel 60 , 597-610.
Mansfield, JH dan McGlinn, E. (2012). Evolusi, ekspresi, dan perkembangan
fungsi miRNA tertanam Hox. Curr. Teratas. Dev. Biol. 99 , 31-57.
McGlinn, E., Yekta, S., Mansfield, JH, Soutschek, J., Bartel, D. P. dan Tabin, CJ
(2009). Aplikasi in ovo dari antagomiRs menunjukkan peran miR-196 di patterning
kerangka aksial cewek melalui regulasi gen Hox. Proc. Natl. Aciklan. Sci. Amerika Serikat
106 , 18610-18615.
Merabet, S., Pradel, J. dan Graba, Y. (2005). Mendapatkan pemahaman molekul tentang Hox
kegiatan kontekstual. Tmenyaru Genet. 21 , 477-480.
Mihaly, J., Hogga, I., Gausz, J., Gyurkovics, H. dan Klengkung, F. (1997). sayan situ
diseksi Fab-7 daerah kompleks bithorax menjadi domain kromatin
batas y dan P elemen olycomb-response. Pengembangan 124 , 1809-1820.
Mlodzik, M., Fjose, A. dan Gehring, W. J. (1988). M.struktur dan ruang spasial
ekspresi gen homeobox dari labial rcontoh dari Antennapedia-
Montavon, T., Soshnikova, N., Mascrez, B., Joye, E., Thevenet, L., Splinter, E., de
L .S e b u a hS e b u a ht, W., Sh a ls a y atz, F. S e b u a hnD Dk a m ubH a ik a m ule, D. (2
transkripsi gen dalam digit. Sel 147 , 1132-1145.
Morata, G. dan Kerridge, S. (1982). Peran posisi dalam menentukan homoeotik
fungsi gen dalam Drosophila. Alam 300 , 191-192.
Morey, C., Da Silva, NR, Perry, P. dan Bickmore, W.. A. (2007). Nuklir
reorganisasi dan dekondensasi kromatin are conserved, tetapi berbeda,
mekanisme yang terkait dengan aktivasi gen Hox. Pengembangan 134 , 909-919.
Müller, J. dan Kassis, JA (2006). Polycomb relemen pendukung dan penargetan
Negre, B., Casillas, S., Suzanne, M., Sánchez-Herrero, E., Akam, M., Nefedov,
M., Barbadilla, A., de Jong, P. dan Ruiz, A. (2005). Conservation peraturan
sekuens dan pola ekspresi gen dalam disintegrasi Drosophila Hox
kompleks gen. Genome Res. 15 , 692-700.
Nilsen, T. W. dan GravEley, BR (2010). Perluasan eukarproteome yotik oleh
penyambungan alternatif. Alam 463 , 457-463.
Nishiyama, T., Yamamoto, H., Uchiumi, T. dan Nakashima, N. (2007). Eukaryotic
protein ribosom RPS25 berinteraksi dengan daerah loop yang dikonservasi dalam a
Pengembangan
1521.
Noordermeer, D., Leleu, M., Splinter, E., Rougemont, J., De Laat, W. dan
Duboule, D. (2011). Arsitektur dinamis klaster gen Hox ers. Sains 334 ,
222-225.
O'Connor, MB, Binari, R., Perkins, LA dan Bender, W. (1988). MengubahRNA asli
produk dari domain Ultrabithorax dari kompleks bithorax. EMBO J. 7 , 435-
445.
mengikat ribosom. Gen Dev. 6 , 1643-1653.
Pengembangan 140 (19)
Patraquim, P., Warnefors, M. dan Alonso, CR (2011). Evolusi Hox pasca-
regulasi transkripsi dengan polyadenylation alternatif dan microRNA
modulasi dalam 12 gen Drosophila. Mol. Biol. Evol. 28 , 2453-2460.
Pearson, JC, Lemon, D. dan McGinnis, W.. (2005). Memodulasi gen Hox
fungsi selama pola tubuh hewan. Nat. Pdt. Genet. 6 , 893-904.
Petruk, S., Sedkov, Y., Riley, KM, Hodgson, J., Schweisguth, F., Hirose, S.,
Jaynes, JB, Brock, H. W. dan Mazo, A. (2006). Transkripsi bxd noncoding
RNA dipromosikan oleh trithorax represses Ubx di cis oleh transkripsional interferensi
Sel 127 , 1209-1221.
Pilih, L. dan Heffer, A. (2012). Evolusi gen Hox: beberapa mekanisme
berkontribusi pada hal baru evolusi. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1256 , 15-32.
Bangga, NJ (2011). Mengakhiri pesan: sinyal poli (A) dulu dan sekarang. Gen
Dev. 25 , 1770-1782.
Pk a m urH a i, J. S e b u a hnd Nygrén, T. (1975). Mode action dari gen homoeotik di Drosophila
melanogaster. Efek lokalisasi dan dosis Polysisir. Hereditas 81 , 237-
248.
Püschel, A. W., Balling, R. dan Gruss, P. (1991). Elemen terpisah menyebabkan garis keturunan
pembatasan dan tentukan batas ekspresi Hox-1.1. Pengembangan 112 , 279-
287.
Reed, HC, Hoare, T., Thomsen, S., Weaver, T. A., Putih, RA, Aksaya, M. dan
Alonso, CR (2010). Penyambungan alternatif memodulasi Ubx prfungsi otein di
Drosophila melanogaster. Genetika 184 , 745-758.
Ren, X., Vincenz, C. dan Kerppola, T. K. (2008). Perubahan dalam distribusi dan
dinamika repressiv polycombe kompleks selama embrsel induk yonic
diferensiasi. Mol. Sel. Biol. 28 , 2884-2895.
Rinn, JL, Kertesz, M., Wang, JK, Squazzo, SL, Xu, X., Brugmann, SA,
Selamat tinggal, LH, Helms, JA, Farnham, P. J., Segal, E. et al. (2007).
Funcdemarkasi nasional dari domain kromatin aktif dan sunyi di HO manusiaX
loci dengan RNA nonkoding. Sel 129 , 1311-1323.
Ronshaugen, M., Biemar, F., Piel, J., Levine, M. dan Lai, EC (2005). Itu
Drosophila microRNA iab-4 menyebabkan transformasi homeosis dominan
halteres ke sayap. Gen Dev. 19 , 2947-2952.
Rubin, MR dan Nguyen-Huu, MC (1990). Atau disambung Hox-1.7
transkrip menyandikan prot yang berbedasemua produk. DNA Seq. 1 , 115-124.
Sanchez-Elsner, T., Gou, D., Kremmer, E. dan Sauer, F. (2006). Nonkode RNA dari
elemen respons trithorax merekrut Drosophila Ash1 ke Ultrabithorax. Sains 311 ,
1118-1123.
Sánchez-Herrero, E. dan Crosby, MA (1988). Gen Abdominal-B dari
Drosophila melanogaster: transkrip yang tumpang tindih memperlihatkan dua ruang yang
distribusi. EMBO J. 7 , 2163-2173.
Sánchez-Herrero, E., Vernós, I., Marco, R. dan Morata, G. (1985). Genetik
organisasi kompleks bithorax Drosophila. Alam 313 , 108-113.
Satoh, T., Takeuchi, O., Vandenbon, A., Yasuda, K., Tanaka, Y., Kumagai, Y.,
Miyake, T., Matsushita, K., OkazakItu., Saitoh, T. et al. (2010). Jmjd3-Irf4
sumbu mengatur polarisasi makrofag M2 dan respons inang terhadap cacing
infeksi. Nat. Immunol. 11 , 936-944.
Schneuwly, S., Kuroiwa, A., Baumgartner, P. dan Gehring, W.. J. (1986). Struktural Whiting, J., Marshall, H., Cook, M., Krumlauf, R., Rigby, P. W., Stott, D. dan
organisasi dan urutan gen homeotik Antennapedia of Drosophila
melanogaster. EMBO J. 5, 733-739.
Schorderet, P. dan Duboule, D. (2011). Perbedaan struktural dan fungsional dalam
panjang non-coding RNA hotair di mouse dan manusia. Geno PLoS. 7 , e1002071.
Schuettengruber, B., Chourrout, D., Vervoort, M., Leblanc, B. dan Cavalli, G.
(2007). Regulasi genom oleh protein polycomb dan trithorax. Cell 128 , 735-
745.
Schwartz, Y. B., Kahn, T. G., Nix, DA, Li, X. Y., Bourgon, R., Biggin, M. dan
Pirrotta, V. (2006). Analisis Genome untuk target Polycomb di Dr osophila
melanogaster. Nat. Genet. 38 , 700-705.
Scott, M. P., Weiner, AJ, Hazelrigg, T. I., Polisky, BA, Pirrotta, V., Scalenghe, F.
dan Kaufman, T. C. (1983). Organisasi molekuler Antennapedia
lokus Drosophila. Sel 35 , 763-776.
Seo, HC, Edvardsen, RB, Maeland, AD, Bjordal, M., Jensen, M.F., Hansen,
A., Flaat, M., Weissenbach, J., Lehrach, H., Wincker, P. et al. (2004). Cluster Hox
disintegrasi dengan anter gigihurutan ekspresi oposterior dalam Oikopleura
dioica. Alam 431 , 67-71.
Sham, MH, Hunt, P., Nonchev, S., Papalopulu, N., Graham, A., Boncinelli, E.
dan Krumlauf, R. (1992). Analisis gen murine Hox-2.7: dilestarikan
transkrip alternatif dengan distribusi diferensial dalam sistem saraf dan
potensi untuk dibagikan regulatory daerah. EMBO J. 11 , 1825-1836.
Shen, X., Liu, Y., Hsu, Y. J., Fujiwara, Y., Kim, J., Mao, X., Yuan, GC dan Orkin, S.
H. (2008). EZH1 memediasi metilasi pada histone H3 lysine 27 dan komplemen
EZH2 dalam mempertahankan identitas sel punca dan menjalankan pluripotensi. Mol. Sel faktor
491-502.
Shi, Y., Lan, F., Matson, C., Mulligan, P., Whetstine, JR, Cole, P. A., Casero, RA
dan Shi, Y. (2004). Demetilasi histone yang dimediasi oleh amina nuklir
oksidase homolog LSD1. Sel 119 , 941-953.
ULASAN 3963
Smith, JJ, Kuraku, S., Holt, C., Sauka-Spengler, T., Jiang, N., Campbell, MS,
Yandell, MD, Manousaki, T., Meyer, A., Bloom, OE dkk. (2013). Pengurutan
lamprey laut (Petromyzon marinus) genom prmemberikan wawasan ke dalam
evolusi vertebrata. Nat. Genet. 45 , 415-421, e1-e2.
Soshnikova, N. dan Duboule, D. (2009). Kontrol temporal epigenetik tikus
Gen Hox in vivo. Sains 324 , 1320-1323.
Stark, A., Bushati, N., Jan, CH, Kheradpour, P., Hodges, E., Brennecke, J.,
Bartel, D. P., Cohen, SM dan Kellis, M. (2008). Satu lokus Hox di Drosophila
menghasilkan microRNAs fungsional dari opposite untai DNA. Gen Dev. 22 , 8-13.
Stoller, JZ, Huang, L., Tsebuah, CC, Huang, F., Zhou, D. D., Yang, J., Gelb, B. D. dan
Epstein, JA (2010). Ash2l berinteraksi dengan Tbx1 dan diperlukan pada awal
embriogenesis. Exp. Biol. Med. (Mungkinkayu) 235 , 569-576.
Stroeher, V. L., Jorgensen, EM dan Garber, RL (1986). Beberapa transkrip dari
gen Antennapedia dari Drosophila melanogaster. Mol. Sel. Biol. 6 , 4667-4675.
Struhl, G. (1982). Gen yang mengendalikan spesifikasi segmental dalam Drosophila
dada. Proc. Natl. Aciklan. Sci. AS 79 , 7380-7384.
Subramaniam, V., Bomze, HM dan López, AJ (1994). Funcperbedaan nasional
antara isoform protein Ultrabithorax di Drosophila melanogaster: bukti
dari eliminasi, substitusi dan ekspresi ektopik dari isoform spesifik.
Genetika 136 , 979-991.
Thomsen, S., Azzam, G., Kaschula, R., Williams, LS dan Alonso, CR (2010).
Pemrosesan RNA perkembangan 3'UTRs di Hox mRNAs sebagai bergantung pada konteks
mekanisme memodulasi visibilitas ke microRNAs. Pengembangan 137 , 2951-2960.
Tolhuis, B., Blom, M., Kerkhoven, RM, Pagie, L., Teunissen, H., Nieuwland, M.,
Simonis, M., de Laat, W., van Lohuizen, M. dan van Steensel, B. (2011).
Interaksi antara domain Polycomb dipandu oleh chrarsitektur omosome.
PLoS Genet. 7 , e1001343.
Tsai, MC, Manor, O., Wan, Y., Mosammaparast, N., Wang, JK, Lan, F., Shi, Y.,
Segal, E. dan Chang, H. Y. (2010). RNA nonkode yang panjang sebagai perancah modulartua dari
kompleks modifikasi histone. Sains 329 , 689-693.
Tschopp, P. dan Duboule, D. (2011). Pendekatan genetik untuk transkripsi
regulasi kelompok gen Hox. SEBUAHnnu. Putaran. Genet. 45 , 145-166.
Tschopp, P., Tarchini, B., Spitz, F., Zakany, J. dan Duboule, D. (2009). Tidak dipisahkan
waktu dan ruang dalam regulasi collinear gen Hox. PLoS Genet. 5 , e1000398.
TYler, D. M., Okamura, K., Chung, W. J., Hagen, J. W., Berezikov, E., Hannon, G.
J. dan Lai, EC (2008). F berbeda tanpa disadarit RNA pengaturan yang dihasilkan oleh
transkripsi dua arah dan pemrosesan lokus microRNA. Gen Dev. 22 , 26-36.
Wang, K. C., Yang, Y. W., Liu, B., Sanyal, A., Corces-Zimmerman, R., Chen, Y.,
Lajoie,
berbedaBR, Protacio, A., Flynn, RA, Gupta, RA et al. (2011). Sepanjang
RNA nonkoding mempertahankan kromatin aktif untuk mengoordinasikan gen homeotik
ekspresi. Alam 472 , 120-124.
Wedeen, C., Harding, K. dan Levine, M. (1986). Peraturan tata ruang dari
Antennapedia dan ekspresi gen bithorax oleh Plokus olycomb di
Drosophila. Sel 44 , 739-748.
Putih, RA dan Wilcox, M. (1985). Distribusi protein Ultrabithorax di Indonesia
Drosophila. EMBO J. 4 , 2035-2043.
Allemann, R. K. (1991). Diperlukan beberapa penambah ruang spesifik
merekonstruksi pola ekspresi gen Hox-2.6. Gen Dev. 5 , 2048-2059.
Woltering, JM dan Durston, AJ (2008). MiR-10 menekan HoxB1a dan HoxB3a di
ikan zebra. PLoS ONE 3 , e1396.
Woo, CJ, Kharchenko, P. V., Daheron, L., Park, P. J. dan Kingston, RE (2010). SEBUAH
wilayah HO manusiaCluster XD yang memberikan respons kelompok polycomb.
Sel 140 , 99-110.
Xiang, Y., Zhu, Z., Han, G., Lin, H., Xu, L. dan Chen, CD (2007). JMJD3 adalah a
histone H3K27 demethylase. Res Sel. 17 , 850-857.
Ye, X., FH a ing, P., S A Y As a y azk a m ukS e b u a h, N., ChH a iS e b u a hte, D. S e b u a hnd
Antennapedia 5 ⬘daerah yang tidak diterjemahkan mempromosikan devdiatur secara elopmental
inisiasi terjemahan internal. Mol. Sel. Biol. 17 , 1714-1721.
Yekta, S., Shih, IH dan Bartel, D. P. (2004). Pembelahan HORB8 yang diarahkan oleh MicroRNA
mRNA. Sains 304 , 594-596.
Yekta, S., Tabin, CJ dan Bartel, D. P. (2008). MicroRNAs di jaringan Hox: an
kaitan yang jelas dengan prevalensi posterior. Nat. Kembaliv. Genet. 9 , 789-796.
Young, T. dan Deschamps, J. (2009). Pola Hox, Cdx, dan anteroposterior di
embrio tikus. Curr. Teratas. Dev. Biol. 88 , 235-255.
Yu, B. D., Hess, JL, Horning, SE, Brown, GA dan Korsmeyer, SJ (1995).
Mengubah Hox expresensi dan identitas segmentaly pada tikus kecil-mutan. Alam 378 ,
505-508.
Yu, B. D., Hanson, RD, Hess, JL, Horning, SE dan Korsmeyer, SJ (1998).
MLL, gen kelompok trithorax mamalia, berfungsi sebagai transkripsi
Pengembangan
32 , pemeliharaan dalam morfogenesis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 10632-
10636.
Zákány, J., Gérard, M., Lebih Berat, B. dan Duboule, D. (1997). Penghapusan HoxD
penambah menginduksi transkripsional heterokroni terkemuka to transposisi dari
tulang kelangkang. EMBO J. 16 , 4393-4402.