BAB 13: GENETIK

Kematian janin terjadi mungkin karena kelainan pada ovum sendiri atau karena
beberapa penyakit pada ibu, atau dari ayah. Kematian janin seringkali disebabkan oleh
kelainan perkembangan embrio yang tidak sesuai dengan kehidupan janin. —J.
Whitridge Williams (1903)

PENDAHULUAN
Dalam Williams Obstetrics edisi pertama, penulis jarang merujuk kondisi
bawaan yang telah dijelaskan oleh Gregor Mendel 50 tahun sebelumnya. Lalu kini
selanjutnya di tahun 2017, ilmu genetika telah menjadi disiplin utama di bidang
obstetrik.
Genetika adalah studi mengenai gen, keturunan, dan variasi karakteristik yang
diturunkan. Genetika medis berkaitan dengan etiologi dan patogenesis penyakit manusia
yang setidaknya sebagian berasal dari genetik, dan juga bagaimana memprediksi dan
mencegahnya. Dengan demikian, hal tersebut terkait erat dengan genomik, yang
merupakan studi fungsi dan interaksi gen. Selain kondisi genetik kromosom, mendelian,
dan nonmendel yang ditinjau dalam bab ini, genetika medis mencakup diagnosis genetik
prenatal dan pra-implantasi, serta skrining genetik bayi baru lahir, masing-masing akan
dibahas dalam Bab 14 dan 32.
Penyakit genetik sering terjadi. Sekitar 2 dan 3 % bayi baru lahir memiliki defek
struktural yang sudah diketahui. Pada 3 % kasus lainnya, defek yang terjadi baru dapat
didiagnosis pada usia 5 tahun, dan 8 hingga 10 % kasus lainnya ditemukan pada usia 18
tahun dengan memiliki satu atau lebih kelainan fungsional atau kelainan perkembangan.
Kemajuan dalam genomik kini semakin digunakan untuk memberikan informasi
mengenai kerentanan terhadap penyakit genetik, dan setiap indikasi yang ada
menunjukkan bahwa bidang ini akan mengubah diagnosis prenatal.

GENOMIK DALAM BIDANG OBSTETRIK

Selesai pada tahun 2003, Proyek Human Genome Project mengidentifikasi lebih
dari 25.000 gen manusia, yang menyebabkan perluasan cepat terkait penelitian genom,
juga membantu untuk lebih memahami biologi penyakit (McKusick, 2003). Lebih dari
99 % DNA manusia identik. Namun, kode genetiknya bervariasi setiap 200 hingga 500
pasangan basa, biasanya sebagai polimorfisme nukleotida tunggal. Genom manusia
mengandung lebih dari 80 juta varian genetik, dan untuk memahami peran potensial
tersebut dalam menyebabkan penyakit tidak hanya membutuhkan interpretasi canggih
tetapi juga integrasi dari berbagai sumber daya (Rehm, 2015).
Pusat Informasi Bioteknologi Nasional (National Center for Biotechnology
Information NCBI) merupakan basis data genetika dan genom yang dapat diakses
secara bebas oleh dokter dan peneliti. Beberapa basis data ini sangat berguna dalam
praktik obstetrika dan kedokteran maternal-janin. Basis data GeneReviews memberikan
informasi klinis yang mendalam untuk hampir 700 kondisi genetik, termasuk kriteria
diagnostik, manajemen, dan pertimbangan konseling genetik (National Center for
Biotechnology Information, 2017a). Database Genetic Testing Registry (GTR) berisi
informasi mengenai kelebihan dan kekurangan tes yang tersedia saat ini dalam
mendeteksi gangguan yang terjadi. Didalamnya terdaftar lebih dari 48.000 tes genetik
dan instruksi untuk pengumpulan spesimen dan transportasi ke laboratorium individu di
seluruh dunia (Pusat Nasional untuk Informasi Bioteknologi, 2017b). Database lain,
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), adalah katalog komprehensif berisi gen
manusia dan fenotip yang memungkinkan dokter mencari sindrom berdasarkan sifat
atau kelainan tertentu. Pada awal 2017, OMIM mencakup lebih dari 15.000 gen dan
hampir 5000 kondisi mendelian dan mitokondria, dengan basis molekuler yang telah
diketahui (Johns Hopkins University, 2017). National Library of Medicine (2017) juga
telah membuat basis data informasi genetik yang ditujukan untuk pasien — yang
mungkin akan dirasakan sangat bermanfaat oleh peserta pelatihan Genetic Home
Reference (GHR). Basis data ini berisi data tentang lebih dari 2400 kondisi genetik dan
gen, termasuk sumber daya untuk mencari kelainan yang ada dalam keluarga.

ABNORMALITAS KROMOSOM
Abnormalitas kromosom terlihat jelas pada penyakit genetik. Aneuploidi
menyebabkan lebih dari 50 % kasus abortus di trimester pertama, sekitar 20 % pada
trimester kedua, dan 6 - 8 % penyabab dari kasus bayi lahir-mati dan kematian anak usia
dini (Reddy, 2012; Stevenson, 2004; Wou, 2016). Dalam studi European Surveillance
of Congenital Anomalies (EUROCAT) dari pendaftar berbasis populasi, kelainan
kromosom diidentifikasi pada 0,4 % kelahiran (Wellesley, 2012). Dari kehamilan
dengan aneuploidi, trisomi 21 terjadi pada lebih dari setengah kasus secara keseluruhan.
Trisomi 18 menyumbang hampir 15 %, dan trisomi 13 menyumbang sebesar 5 % (Gbr.
13-1).

Nomenklatur Standar
Kariotipe dideskripsikan dengan menggunakan Sistem Internasional untuk
Nomenklatur Sitogenomik Manusia (McGowan-Jordan, 2016). Abnormalitas terbagi
dalam dua kategori besar — kategori nomor kromosom, seperti trisomi, dan kategori
struktur kromosom, seperti delesi atau translokasi. Setiap kromosom memiliki lengan
pendek, disebut "p" atau lengan kecil, dan lengan panjang, yang dikenal sebagai lengan
"q", huruf ini dipilih karena merupakan huruf berikutnya dalam alfabet. Kedua lengan
dipisahkan oleh sentromer.
Saat melaporkan kariotipe, jumlah kromosom terdaftar pertama kali, sesuai
dengan jumlah sentromer. Kemudian diikuti oleh kromosom seks, XX atau XY, dan
kemudian dengan deskripsi variasi struktural. Abnormalitas spesifik ditunjukkan oleh
singkatan standar, seperti del (penghapusan) dan inv (inversi). Wilayah atau pita lengan
p atau q yang terkena kemudian ditandai, sehingga pembaca akan mengetahui lokasi
dan jenis kelainan yang tepat. Contohnya ditunjukkan pada Tabel 13-1.
Terminologinya sama untuk hibridisasi fluoresensi in situ. Dijelaskan dalam Tes
Genetik, teknik ini digunakan untuk mengidentifikasi secara cepat suatu kelainan
kromosom spesifik dan memverifikasi dugaan terjadinya sindrom mikrodelesi atau
sindrom mikroduplikasi. Laporan dimulai dengan ish yang ditandai untuk hibridisasi in
situ dilakukan pada sel metafase dan nuc ish untuk hibridisasi dilakukan pada nukleus
interfase. Jika tidak ada kelainan yang diidentifikasi, kemudain dilanjutkan oleh wilayah
kromosom spesifik probe, seperti 22q11.2, dan kemudian nama probe dan jumlah sinyal
divisualisasikan — misalnya, HIRAx2. Jika delesi diidentifikasi, del dimasukkan
sebelum wilayah kromosom, dan nama probe diikuti oleh tanda minus (HIRA-), seperti
yang ditunjukkan pada Tabel 13-1. Sindrom mikrodelesi 22q11.2 dibahas dalam
Abnormalitas Struktur Kromosom.
Penambahan baru-baru ini ke nomenklatur standar adalah terminologi yang
dapat digunakan untuk mewakili varian nomor salinan yang diidentifikasi oleh analisis
microarray kromosom, yang dibahas dalam Analisis Microarray Kromosom. Varian
nomor salinan adalah istilah lain untuk mikrodelesi atau mikroduplikasi DNA yang
terlalu kecil untuk divisualisasikan dengan kariotipe standar. Penandaan susunan
dimulai dengan susunan singkatan dan versi genome build yang disejajarkan dengan
nukleotida, seperti GRCh38 untuk Genome Reference Consortium human build 38.
Kemudian diikuti oleh jumlah kromosom tempat kelainan diidentifikasi, oleh lengan p
atau q, dan oleh pita/band tertentu yang dimaksud. Laporan susunan selanjutnya
mencakup koordinat pasangan basa yang terkena, dengan demikian menyampaikan
ukuran dan lokasi yang tepat dalam genom untuk setiap kelainan yang diidentifikasi —
termasuk varian nomor salinan dengan signifikansi yang tidak pasti.

Abnormalitas Nomor Kromosom

Abnormalitas kromosom yang paling mudah dikenali adalah angka. Aneuploidi
adalah pewarisan kromosom ekstra — yang mengakibatkan trisomi, atau hilangnya
kromosom — monosomi. Diuer dari poliploidi, yang merupakan jumlah abnormal set
kromosom haploid, seperti triploidi. Perkiraan kejadian berbagai kelainan kromosom
numerik ditunjukkan pada Gambar 13-1.

Trisomi autosomal
Terjadi pada sekitar setengah dari semua kelainan kromosom. Pada sebagian
besar kasus, hasil trisomi dari nondisjunction, merupakan kegagalan pemasangan
kromosom normal dan pemisahannya yang terjadi selama meiosis. Nondisjunction dapat
terjadi jika kromosom: (1) gagal berpasangan, (2) berpasangan dengan baik tetapi
terpisah sebelum waktunya, atau (3) gagal berpisah.
Risiko terjadinya trisomi autosomal meningkat tajam seiring dengan
bertambahnya usia ibu, terutama pada usia 35 tahun (Gbr. 13-2). Oosit ditangguhkan
dalam midprofase meiosis I dari lahir sampai ovulasi, dalam beberapa kasus selama 50
tahun. Setelah selesainya meiosis pada ovulasi, nondisjunction menghasilkan satu gamet
yang memiliki dua salinan kromosom yang terkena, yang mengarah ke trisomi jika
dibuahi. Gamet lain, yang tidak menerima salinan kromosom yang terkena, akan
bersifat monosomik jika dibuahi. Diperkirakan 10 hingga 20 % oosit adalah aneuploid
sekunder yaitu karena kesalahan meiosis, dibandingkan dengan 3 hingga 4 % akibat
kesalahan pada sperma. Meskipun setiap pasangan kromosom memiliki kemungkinan
yang sama untuk memiliki kesalahan segregasi, jarang terjadi trisomi selain 21, 18, atau
13 pada kasus kehamilan, dan sebagian besar janin dengan trisomi 18 dan 13 meninggal
sebelum aterm.
Setelah terjadi kehamilan dengan trisomi autosomal, risiko untuk trisomi
autosomal pada kehamilan berikutnya kira-kira 1 % sampai risiko yang berkaitan
dengan usia-wanita melebihi angka ini. Dengan demikian, diagnosis prenatal dengan
pengambilan sampel vilus korionik atau dengan amniosentesis dapat ditawarkan pada
kehamilan berikutnya (Bab 14, Teknik). Studi kromosom orang tua tidak diindikasikan
kecuali kehamilan yang terkena disebabkan oleh translokasi yang tidak seimbang atau
akibat penataan ulang struktural lainnya.

Trisomi 21 — Sindrom Down

Pada tahun 1866, J. L. H. Down melaporkan sekelompok anak-anak dengan
disabilitas intelektual dengan ciri-ciri fisik khusus. Hampir 100 tahun kemudian,
Lejeune (1959) menunjukkan bahwa sindrom Down disebabkan oleh trisomi autosomal
(Gambar 13-3). Trisomi 21 menyebabkan 95 % kasus sindrom Down, sedangkan 3
hingga 4 % kasus disebabkan oleh translokasi robertsonian, yang akan dijelaskan
kemudian (Isochromosom). Sisanya 1 hingga 2 % dihasilkan dari isokromosom atau
dari mosaikisme. Fungsi nondisjunction yang menghasilkan trisomi 21 terjadi selama
meiosis I pada sekitar 75 % kasus, dan kejadian lainnya adalah selama meiosis II.
Sindrom Down adalah kasus trisomi tidak-mematikan yang paling umum.
Perkiraan prevalensinya adalah 1 dari 500 kehamilan. Namun, kehilangan janin dan
terminasi kehamilan menghasilkan perkiraan prevalensi 13,5 dari 10.000 kelahiran di
Amerika Serikat sekitar 1 per 740 (Mai, 2013; Parker, 2010). Tingkat kematian janin
(fetal death rate) di luar usia kehamilan 20 minggu mendekati 5 % (Loane, 2013).
Bersamaan dengan distribusi usia ibu yang lebih tua selama empat dekade terakhir,
prevalensi sindrom Down telah meningkat sekitar 33 % (Loane, 2013; Parker, 2010;
Shin, 2009).
Khususnya, wanita dewasa dengan sindrom Down subur/fertil, dan sepertiga
dari keturunan mereka akan memiliki sindrom Down (Scharrer, 1975). Pria dengan
sindrom Down hampir selalu steril karena berkurangnya spermatogenesis.
 Sekitar 30 % janin trimester kedua dengan sindrom Down mengalami
malformasi mayor yang dapat diidentifikasi secara sonografis (Hussamy, 2017;
Vintzileos, 1995). Seperti yang dibahas dalam Bab 14 (Penapisan Sonografi), ketika
anomali mayor dan minor pada penanda aneuploidi dipertimbangkan, diperkirakan 50
hingga 60 % kehamilan dengan sindrom Down dapat dideteksi secara sonografi
(American College of Obstetricians and Gynecologists, 2016d). Sekitar setengah dari
neonatus yang hidup dengan sindrom Down ditemukan memiliki cacat jantung,
terutama defek septum ventrikel dan defek pada bantalan/cushion endokardial (Gambar
10-29 dan 10-30) (Bergstrom, 2016; Freeman, 2008). Kelainan gastrointestinal
diidentifikasi dalam 12 % dan termasuk atresia esofagus, penyakit Hirschsprung, dan
atresia duodenum (Gambar 10-38) (Bull, 2011).
Gambaran karakteristik sindrom Down ditunjukkan pada Gambar 13-4. Temuan
khas termasuk brachycephaly; lipatan/fold pada epikantus dan fisura palpebra yang
cenderung miring ke atas; Bintik-bintik brushfield, yang merupakan bintik-bintik
keabu-abuan di pinggiran iris; jembatan hidung datar; dan hipotonia. Bayi sering
dilaporkan memiliki kulit longgar (loose skin) di tengkuk, jari-jari pendek, lipatan
palmar tunggal, hipoplasia dari phalang tengah jari kelima, dan ruang yang cukup jelas
terlihat atau “celah sandal-jari kaki/sandal-toe gap” antara jari pertama dan kedua.
Beberapa temuan ini adalah penanda sonografi prenatal untuk sindrom Down, yang
diulas pada Bab 14 (Pemeriksaan Sonografi).
Masalah kesehatan yang umum terjadi pada anak-anak dengan sindrom Down
termasuk gangguan pendengaran pada sebanyak 75 %, kesalahan refraksi optik parah
pada 50 % kasus, katarak di 15 % kasus, obstructive sleep apnea di 60 % kasus,
penyakit tiroid di 15 % kasus, dan insiden leukemia yang lebih tinggi (Bull, 2011).
Tingkat gangguan mental biasanya ringan sampai sedang, dengan skor kecerdasan
intelektual rata-rata (IQ) 35 hingga 70. Keterampilan sosial pada anak-anak yang
terkena dampak seringkali lebih tinggi daripada yang diperkirakan oleh skor IQ mereka.
Data menunjukkan bahwa sekitar 95 % bayi hidup dengan sindrom Down
bertahan hidup pada tahun pertama. Tingkat kelangsungan hidup 10 tahun secara
keseluruhan setidaknya 90 % dan 99 % jika malformasi utama tidak ada (Rankin, 2012;
Vendola, 2010). Beberapa organisasi menawarkan edukasi dan dukungan bagi calon
orang tua yang dihadapkan dengan diagnosis prenatal sindrom Down. Termasuk
didalamnya March of Dimes, National Down Syndrome Congress
(www.ndsccenter.org), dan National Down Syndrome Society (www.ndss.org).

Trisomi 18 — Sindrom Edwards

Hubungan antara kelainan yang terjadi dan trisomi autosomal pertama kali
dijelaskan oleh Edwards (1960). Dalam seri berbasis populasi, prevalensi trisomi 18
mendekati 1 pada 2000 kehamilan - termasuk abortus, lahir mati, dan kelahiran hidup,
dan sekitar 1 pada 6600 neonatus yang masih hidup (Loane, 2013; Parker, 2010).
Perbedaan dalam prevalensi disebabkan oleh tingginya kematian dalam kandungan (in-
utero) dan terminasi banyak kehamilan yang terkena penyakit ini.
Hampir setiap sistem organ dapat dipengaruhi oleh trisomi 18. Anomali mayor
yang umum termasuk defek pada jantung di lebih dari 90 % — terutama defek septum
ventrikel, serta agenesis vermian serebelar, mielomeningokel, hernia diafragma,
omphalokel, anus imperforata, dan anomali ginjal seperti ginjal tapal kuda (Lin, 2006;
Rosa, 2011; Yeo, 2003). Gambar sonografi dari beberapa gambaran ini ditunjukkan
pada Bab 10.
Abnormalitas kranial dan ekstremitas juga sering terjadi, termasuk oksiput yang
menonjol, telinga yang berotasi ke belakang dan terjadi malformasi, mikrognatia,
tangan yang terkepal dengan jari yang tumpang tindih, aplasia radial dengan hiperfleksi
pada pergelangan tangan, dan rockerbottom atau clubbed feet (Gbr. 13-5). Kranium
"berbentuk stroberi" dilaporkan terjadi di sekitar 40 % kasus, lebih dari 90 % cavum
septum pellucidum memiliki lebar yang abnormal, dan kista pleksus choroid hingga 50
% (Abele, 2013; Yeo, 2003). Yang perlu diingat, bahwa kista choroid pleksus terisolasi
tidak terkait dengan trisomi 18. Kista tersebut hanya meningkatkan risiko trisomi 18
jika kelainan struktural janin atau hasil tes skrining aneuploidi abnormal juga ditemukan
(Reddy, 2014).
Kehamilan dengan trisomi 18 yang mencapai trimester ketiga sering mengalami
restriksi pertumbuhan janin, dan berat lahir rata-rata adalah < 2500 g (Lin, 2006; Rosa,
2011). Karena denyut jantung janin yang abnormal sering terjadi selama persalinan,
cara persalinan dan penatalaksanaan kelainan denyut jantung harus didiskusikan
sebelumnya. Dalam laporan sebelumnya, lebih dari setengah janin yang tidak
terdiagnosis menjalani persalinan cesar akibat “gawat janin” (Schneider, 1981).
 Trisomi 13 — Sindrom Patau
Keseluruhan kelainan janin dan hubungannya dengan trisomi autosomal pertama
kali dijelaskan oleh Patau dan rekannya (1960). Prevalensi trisomi 13 mendekati 1 dari
12.000 kelahiran hidup dan 1 dari 5000 kehamilan, yang meliputi abortus dan kelahiran
mati (Loane, 2013; Parker, 2010). Seperti halnya trisomi 18, trisomi 13 sangat
mematikan, dan sebagian besar janin yang terkena meninggal atau kehamilan
dihentikan.
Sekitar 80 % kehamilan dengan sindrom Patau adalah akibat dari trisomi 13.
Sisanya disebabkan oleh translokasi robertsonian yang melibatkan kromosom 13.
Penataan ulang kromosom struktural yang paling sering adalah translokasi antara
kromosom 13 dan 14, der(13;14)(q10;q10). Translokasi ini terjadi pada sekitar 1 dari
1300 orang, meskipun risiko neonatus yang dapat hidup kurang dari 2 % (Nussbaum,
2007).
Trisomi 13 dikaitkan dengan kelainan pada hampir setiap sistem organ. Satu
temuan karakteristik adalah holoprosencephaly (Gbr. 10-15). Kondisi ini hadir pada
sekitar dua pertiga kasus dan dapat disertai dengan mikrosefali, hipotelorisme, dan
kelainan hidung yang berkisar dari lubang hidung hingga proboscis. Defek pada jantung
ditemukan pada hingga 90 % janin dengan trisomi 13 (Shipp, 2002). Kelainan lain yang
menunjukkan trisomi 13 termasuk defek pada tabung saraf — terutama sefalokel,
mikrofthalmia, bibir sumbing hingga langit-langit, omphalokel, displasia ginjal kistik,
polidaktili, kaki rockerbottom, dan area kulit yang mengalami aplasia (Lin, 2007).
Untuk janin atau bayi baru lahir dengan sefalokel, ginjal kistik, dan polidaktili,
diagnosis banding meliputi trisomi 13 dan sindrom Meckel-Gruber autosomal-resesif.
Gambar sonografi dari beberapa gambaran ini ditunjukkan pada Bab 10 (Defek Neural-
Tube).
Beberapa janin dengan trisomi 13 bertahan hidup sampai kelahiran. Dari
mereka, tingkat kelangsungan hidup 1 minggu mendekati 40 %, dan tingkat
kelangsungan hidup 1 tahun hanya sekitar 3 % (Tennant, 2010; Vendola, 2010).
Konseling mengenai diagnosis prenatal dan opsi manajemen serupa dengan yang
dijelaskan untuk trisomi 18.
 Tidak seperti aneuploidi lainnya, trisomi 13 pada janin memberikan risiko pada
wanita hamil. Hiperplasentosis dan preeklamsia terjadi pada setengah kehamilan dengan
trisomi 13 yang terjadi setelah trimester kedua (Tuohy, 1992). Kromosom 13
mengandung gen tyrosine kinase-1 fms yang larut seperti sFlt-1, yang merupakan
protein antiangiogenik yang terkait dengan preeklampsia (Bab 40, Cedera Sel Endotel).
Para peneliti telah mendokumentasikan ekspresi berlebih dari protein sflt-1 oleh
plasenta trisomi 13 dan serum wanita dengan preeklampsia (Bdolah, 2006; Silasi,
2011).

Trisomi lainnya
Dengan tidak adanya mosaikisme, yang akan dibahas kemudian (Mosaikisme
kromosom), trisomi autosom lainnya jarang menyebabkan neonatus yang dapat hidup.
Kasus kelahiran hidup dengan trisomi 9 dan dengan trisomi 22 telah dicatat (Kannan,
2009; Tinkle, 2003). Trisomi 16 adalah trisomi paling umum ditemukan dengan
hilangnya kehamilan di trimester pertama dan menyumbang 16 % dari kerugian ini.
Namun, kondisi tersebut tidak diidentifikasi kemudian dalam kehamilan. Trisomi 1
tidak pernah dilaporkan.

Monosomi
Nondisjunction menghasilkan gamet nullisomic dan disomic dengan jumlah
yang sama. Sebagai aturan, materi kromosom yang hilang lebih merusak daripada
materi kromosom tambahan, dan hampir semua konsepsi monosomik adalah hilang
sebelum implantasi. Satu pengecualian adalah monosomi untuk kromosom X (45, X),
sindrom Turner, yang dibahas selanjutnya. Meskipun terdapat hubungan yang kuat
antara usia ibu dan trisomi, namun usia ibu dan monosomi tidak memiliki kaitan.

Poliploidi
Merupakan jumlah abnormal dari set kromosom haploid lengkap. Poliploidi
menyumbang sekitar 20 % dari kasus aborsi spontan tetapi jarang terjadi pada
kehamilan berikutnya.
Kehamilan triploid memiliki tiga set haploid — 69 kromosom. Satu induk harus
berkontribusi dua set, dan presentasi fenotipik berbeda sesuai dengan induk asal.
Dengan triploidi diandrik, juga dikenal sebagai triploidi tipe I, set kromosom ekstra
adalah paternal, yang dihasilkan dari pembuahan satu sel telur oleh dua sperma atau
oleh satu diploid tunggal — dan karenanya dapat dikatakan berasal dari sperma yang
abnormal. Triploidi diandrik menghasilkan kehamilan mola parsial, dibahas pada Bab
20 (Epidemiologi dan Faktor Risiko). Triploidi diandrik menyumbang sebagian besar
konsepsi triploid, tetapi tingkat hilangnya kehamilan di trimester pertama mereka sangat
tinggi. Akibatnya, dua pertiga dari kehamilan triploid yang diidentifikasi setelah
trimester pertama lebih disebabkan oleh triploidi digynic (Jauniaux, 1999). Dengan
kehamilan triploidi digynic, juga dikenal sebagai triploidi tipe II, set kromosom ekstra
adalah maternal, dan telur gagal menjalani pembelahan meiosis pertama atau kedua
sebelum pembuahan. Plasenta triploid digynic tidak mengalami perubahan molar.
Namun, janin biasanya menunjukkan restriksi pertumbuhan asimetris.
Prevalensi kehamilan triploid yang diakui mendekati 1 dari 5000 kehamilan
(Zalel, 2016). Triploidi adalah aneuploidi yang mematikan, dan lebih dari 90 % janin
dengan bentuk diandrik atau digynic memiliki anomali struktural ganda. Termasuk
didalamnya defek pada sistem saraf pusat — terutama yang melibatkan fossa posterior,
serta anomali jantung, ginjal, dan ekstremitas (Jauniaux, 1999; Zalel, 2016). Pilihan
konseling, diagnosis prenatal, dan persalinan serupa dengan pada trisomi 18 dan 13.
Risiko kambuh untuk wanita yang janin triploidnya bertahan melewati trimester
pertama adalah 1 hingga 1,5 %, dan dengan demikian diagnosis prenatal perlu
ditawarkan pada kehamilan berikutnya (Gardner, 1996).
Kehamilan tetraploid memiliki empat set kromosom haploid, menghasilkan 92,
XXXX atau 92, XXYY. Kondisi ini menunjukkan kegagalan postzygotic dalam
menyelesaikan pembelahan awal. Hasil konsepsi selalu mati, dan risiko kekambuhan
minimal.

Abnormalitas Kromosom Seks

45, X — Sindrom Turner
Pertama kali dijelaskan oleh Turner (1938), sindrom ini kemudian ditemukan
disebabkan oleh monosomi X (Ford, 1959). Prevalensi sindrom Turner adalah sekitar 1
dari 2500 gadis hidup (Cragan, 2009; Dolk, 2010). Kromosom X yang hilang 80 %
berasal dari kasus paternal (Cockwell, 1991; Hassold, 1990). Skrining untuk sindrom
Turner dengan DNA bebas-sel (cell-free) dibahas dalam Bab 14 (Skrining DNA Bebas-
Sel).
Sindrom Turner adalah satu-satunya monosomi yang kompatibel dengan
kehidupan, tetapi juga merupakan aneuploidi paling umum menyebabkan hilangnya
kehamilan di trimester pertama, terhitung sebesar 20 %. Hal ini dapat dijelaskan oleh
berbagai fenotip. Sekitar 98 % dari konsepsi yang terkena sangat tidak normal
menyebabkan terjadinya abortus pada awal trimester pertama. Sisanya, banyak memiliki
manifestasi, higroma kistik berseptum pada trimester akhir pertama atau awal kedua
(Gbr. 10-22). Ketika higroma kistik yang terjadi disertai dengan hidrops fetalis, janin
hampir selalu mati dalam rahim (Bab 15, Hidrops Fetalis). Kurang dari 1 % kehamilan
dengan sindrom Turner menghasilkan neonatus yang masih hidup. Dan, hanya setengah
dari ini yang benar-benar memiliki monosomi X. Kira-kira 4 akan memiliki
mosaikisme, seperti 45,X/46, XX atau 45,X/46,XY, dan 15 % lainnya memiliki
isokromosom X, yaitu, 46,X,i(Xq) (Milunsky, 2004; Nussbaum, 2007).
Kelainan yang terkait dengan sindrom Turner termasuk defek jantung sisi kiri —
seperti koarktasio aorta, sindrom jantung kiri hipoplastik, atau katup aorta bikuspid —
pada 30 hingga 50 % kasus; anomali ginjal, khususnya ginjal tapal kuda; dan
hipotiroidisme. Ciri-ciri lain adalah perawakan pendek, dada lebar dengan puting yang
lebar, limfedema kongenital — pembengkakan di dorsum tangan dan kaki, dan leher
posterior "berselaput" yang diakibatkan oleh higroma kistik. Skor kecerdasan umumnya
dalam kisaran normal, tetapi individu yang terpengaruh beresiko untuk kesulitan dengan
organisasi visual-spasial, penyelesaian masalah nonverbal, dan interpretasi isyarat sosial
(Jones, 2006). Hormon pertumbuhan biasanya diberikan pada masa kanak-kanak untuk
memperbaiki perawakan pendek (Kappelgaard, 2011). Lebih dari 90 % memiliki
disgenesis ovarium dan membutuhkan penggantian estrogen mulai sebelum remaja.
Pengecualiannya adalah mosaikisme yang melibatkan kromosom Y, karena hal ini
mengakibatkan risiko terjadinya neoplasma sel germinal — terlepas dari apakah anak
itu secara fenotip pria atau wanita. Dengan demikian, gonadektomi bilateral profilaksis
diindikasikan (Cools, 2011; Schorge, 2016).

47, XXX
 Sekitar 1 dari 1.000 bayi perempuan yang baru lahir memiliki kromosom X
tambahan — 47,XXX. X tambahan secara maternal diturunkan pada lebih dari 90 %
kasus (Milunsky, 2004). Bayi yang terkena dampak tidak memiliki penampilan yang
khas, dan di masa lalu kebanyakan anak-anak tidak diperhatikan gejalanya sampai usia
sekolah. Pada kasus 47,XXX memiliki hubungan yang lemah dengan usia ibu, dan
skrining DNA bebas-sel menunjukkan perbaikan untuk mendiagnosis kondisi tersebut
(Tabel 14-5). Fitur yang sering tampak termasuk perawakan tinggi, hipertelorisme,
lipatan epikantus, kifoskoliosis, klinodaktili, dan hipotonia (Tartaglia, 2010; Wigby,
2016). Lebih dari sepertiga kasus didiagnosis dengan ketidakmampuan belajar, setengah
memiliki gangguan defisit perhatian, dan skor kognitif keseluruhan berada dalam
kisaran rata-rata rendah. Tidak ada pola malformasi spesifik yang telah dijelaskan,
tetapi masalah genitourinari dan gangguan kejang lebih sering terjadi (Wigby, 2016).
Perkembangan pubertas tidak terpengaruh. Insufisiensi ovarium primer telah dilaporkan
(Holland, 2001). Karena presentasi variabel dan temuan abnormal yang halus,
diperkirakan bahwa diagnosis ini dipastikan secara klinis hanya pada 10 % anak yang
terkena.
Wanita dengan dua atau lebih kromosom X — 48, XXXX atau 49, XXXXX —
kemungkinan memiliki kelainan fisik yang tampak saat lahir. Keluhan X abnormal ini
terkait dengan disabilitas intelektual. Untuk pria dan wanita, skor IQ lebih rendah
dengan setiap kromosom X tambahan.

47, XXY — Sindrom Klinefelter

Merupakan kelainan kromosom seks yang paling umum dan ditemukan pada
sekitar 1 dari 600 bayi laki-laki. Kromosom X tambahan diturunkan secara maternal
atau paternal dengan kecenderungan yang sama (Jacobs, 1995; Lowe, 2001).
Hubungannya dengan usia ibu atau ayah yang lanjut, lemah (Milunsky, 2004).
Seperti 47,XXX, bayi baru lahir dengan 47,XXY biasanya tampak normal secara
fenotip dan tidak memiliki insiden anomali yang lebih tinggi. Pada masa kanak-kanak,
anak laki-laki biasanya lebih tinggi dari rata-rata dan memiliki perkembangan
prapubertas yang normal. Namun, mereka memiliki disgenesis gonad, tidak menjalani
virilisasi normal, dan memerlukan suplementasi testosteron yang dimulai pada masa
remaja. Mereka dapat mengembangkan ginekomastia. Skor IQ biasanya terletak pada
kisaran rata-rata hingga rendah, dan banyak yang mengalami keterlambatan dalam
pengembangan bahasa dan membaca (Boada, 2009; Girardin, 2011).

47, XYY
Aneuploidi ini terjadi pada sekitar 1 dari 1000 bayi laki-laki. Seperti pada
individu 47, XXX dan XXY, anak laki-laki yang terpengaruh cenderung memiliki tubuh
tinggu. Yang ketiga memiliki makrosefali, hampir dua pertiganya menunjukkan
hipotonia, dan tremor juga sering terjadi (Bardsley, 2013). Tingkat anomali utama tidak
meningkat, walaupun hipertelorisme dan klinodaktili secara klinis dapat diidentifikasi
pada lebih dari setengah kasus. Perkembangan pubertas dalam tahap normal, dan
kesuburan tidak terganggu. Anak-anak yang terkena membawa risiko untuk gangguan
bahasa lisan dan tertulis, gangguan defisit perhatian yang didiagnosis pada lebih dari
setengah kasus, dan tingkat gangguan spektrum autisme juga meningkat (Bardsley,
2013; Ross, 2009). Skor kecerdasan umumnya berada pada kisaran normal.
Laki-laki dengan lebih dari dua kromosom Y — 48, XYYY — atau dengan
kromosom X dan Y tambahan — 48, XXYY atau 49, XXXYY — lebih mungkin
memiliki kelainan bawaan, masalah medis, dan cacat intelektual (Tartaglia, 2011).

Abnormalitas Struktur Kromosom

Kelainan kromosom struktural meliputi delesi, duplikasi, translokasi,
isokromosom, inversi, kromosom cincin, dan mosaikisme (lihat Tabel 13-1). Prevalensi
terkait kelahiran secara keseluruhan adalah sekitar 0,3 % (Nussbaum, 2007). Identifikasi
kelainan kromosom struktural menimbulkan dua pertanyaan utama. Pertama,
abnormalitas fenotipik atau abnormalitas perkembangan apa yang terkait dengan
temuan ini? Kedua, apakah evaluasi kariotipe orangtua perlu diindikasikan —
khususnya, apakah orang tua berisiko lebih tinggi membawa kelainan ini? Jika
demikian, bagaimana risiko mereka memiliki keturunan yang terkena penyakit ini di
masa depan?

Delesi dan Duplikasi

Delesi kromosom menunjukkan bahwa sebagian kromosom tidak ada/hilang,
sedangkan duplikasi berarti sebagian telah dimasukkan dua kali. Sebagian besar delesi
dan duplikasi terjadi selama meiosis, sebagai hasil dari malalignment atau
ketidakcocokan selama pemasangan kromosom homolog. Segmen yang tidak selaras
(misaligned) kemudian dapat dihapus, atau jika ketidakcocokan tetap terjadi ketika
kedua kromosom bergabung kembali, hal tersebut dapat mengakibatkan delesi dalam
satu kromosom dan duplikasi pada yang lain (Gbr. 13-6).
Ketika delesi atau duplikasi diidentifikasi pada janin atau bayi, pemeriksaan
kariotipe orang tua harus ditawarkan, karena jika salah satu orangtua membawa
translokasi yang seimbang, risiko kekambuhan pada kehamilan berikutnya meningkat
secara signifikan. Delesi melibatkan segmen DNA yang cukup besar untuk dapat
dilihat, dengan kariotipe sitogenetik standar yang diidentifikasi pada sekitar 1 dari 7000
kelahiran (Nussbaum, 2007). Delesi umum dapat disebut dengan eponim — misalnya,
del 5p disebut sindrom cri du chat.

Mikrodelesi dan Mikroduplikasi

Delesi atau duplikasi kromosom ini — lebih kecil dari 3 hingga 5 juta pasangan
basa — terlalu kecil untuk dideteksi dengan kariotipe standar. Namun, dengan analisis
prenatal menggunakan chromosomal microarray analysis (CMA), yang akan dijelaskan
kemudian (Chromosomal Microarray Analysis), memungkinkan identifikasi sindrom
yang terkait dengan mikrodelesi atau duplikasi ini. Ketika CMA digunakan, wilayah
DNA yang hilang atau diduplikasi disebut varian nomor salinan genom (genomic copy
number variant). Meskipun ukurannya relatif kecil, mikrodelesi atau duplikasi dapat
melibatkan hamparan DNA yang mengandung banyak gen — menyebabkan sindrom
gen yang letaknya berdekatan, yang dapat mencakup kelainan fenotipik serius namun
tidak terkait (Schmickel, 1986). Dalam beberapa kasus, mikroduplikasi dapat
melibatkan wilayah DNA yang tepat, yang menyebabkan sindrom mikrodelesi yang
sudah dikenali (Tabel 13-2). Ketika suatu sindrom mikrodelesi spesifik dicurigai secara
klinis, selanjutnya dapat dikonfirmasi menggunakan CMA atau hibridisasi fluoresensi
in situ.

22q11.2 Sindrom Mikrodelesi

Sindrom ini juga dikenal sebagai sindrom DiGeorge, sindrom Shprintzen, dan
sindrom velocardiofacial. Merupakan mikrodelesi yang paling umum, dengan
prevalensi 1 dari 3000 hingga 6000 kelahiran. Meskipun diwarisi secara dominan
autosomal, lebih dari 90 % kasus muncul akibat dari mutasi de novo.
Delesi penuh mencakup 3 juta pasang basa, mencakup 40 gen, dan dapat
mencakup 180 fitur yang berbeda, dengan demikian menimbulkan beberapa tantangan
saat konseling (Shprintzen, 2008). Fitur dapat sangat bervariasi, bahkan di antara
anggota keluarga yang sama-sama terkena dampak. Sebelumnya, kumpulan fitur yang
berbeda dianggap mencirikan fenotip DiGeorge dan Shprintzen, tetapi sekarang
disebutkan bahwa keduanya mewakili mikrodelesi yang sama (McDonald-McGinn,
2015).
Pada sekitar 75 % individu yang terkena, kelainan terkait termasuk anomali
jantung conotruncal, seperti tetralogi Fallot, trunkus arteriosus, arkus aorta
terputus/interrupted, dan defek septum ventrikel (McDonald-McGinn, 2015). Defisiensi
imun, seperti limfopenia sel-T, juga berkembang pada sekitar 75 %. Lebih dari 70 %
kasus memiliki insufisiensi velopharyngeal atau sumbing pada langit-langit mulut (cleft
palate). Ketidakmampuan belajar, gangguan spektrum autisme, dan disabilitas
intelektual juga umum ditemukan. Manifestasi lain termasuk hipokalsemia, anomali
ginjal, dismotilitas esofagus, gangguan pendengaran, gangguan perilaku, dan penyakit
kejiwaan - khususnya skizofrenia. Fisura palpebra pendek, ujung hidung bulat,
mikrognatia, philtrum pendek, dan telinga kecil atau telinga yang berotasi ke posterior
adalah ciri-ciri wajah yang khas.

Translokasi Kromosom
Merupakan penyusunan ulang DNA di mana segmen DNA terpisah dari satu
kromosom dan kemudian melekat pada yang lain. Kromosom yang disusun ulang
disebut turunan/derivatif (der) kromosom. Ada dua jenis — translokasi resiprokal dan
robertsonia.

Translokasi Resiprokal
Translokasi segmen-ganda atau resiprokal dimulai ketika terjadi kerusakan
(breaks) pada dua kromosom yang berbeda. Fragmen yang rusak kemudian ditukar,
sehingga masing-masing kromosom yang terkena menjadi mengandung fragmen yang
lain. Jika tidak ada bahan kromosom yang didapat atau hilang dalam proses ini,
translokasi dianggap seimbang. Prevalensi translokasi resiprokal mendekati 1 dari 600
kelahiran (Nussbaum, 2007). Meskipun pembawa translokasi seimbang biasanya normal
secara fenotip, reposisi gen spesifik dalam segmen kromosom dapat menyebabkan
kelainan. Risiko kelainan struktural atau perkembangan utama pada pembawa
translokasi seimbang tampak pada sekitar 6 % kasus. Menariknya, dengan
menggunakan teknologi CMA, hingga 20 % orang yang tampaknya memiliki
translokasi seimbang, ditemukan sebagai gantinya memiliki segmen DNA yang hilang
atau berlebihan (Manning, 2010).
Pembawa/karier translokasi seimbang berisiko untuk menghasilkan gamet yang
tidak seimbang, yang kemudian akan menghasilkan keturunan abnormal. Seperti yang
ditunjukkan pada Gambar 13-7, jika oosit atau sperma mengandung kromosom yang
mengalami translokasi, adanya fertilisasi/pembuahan mengakibatkan translokasi yang
tidak seimbang — monosomi untuk bagian dari satu kromosom yang terkena dan
trisomi untuk bagian yang lain. Risiko yang diamati dari translokasi tertentu sering
dapat diperkirakan oleh konselor genetik. Secara umum, karier translokasi yang
diidentifikasi setelah kelahiran anak yang abnormal memiliki risiko 5 hingga 30 %
menghasilkan keturunan yang hidup dengan translokasi yang tidak seimbang. Karier
yang diidentifikasi karena alasan lain, misalnya, selama evaluasi infertilitas, hanya
memiliki risiko 5 %. Kemungkinan hal ini terjadi karena gamet sangat abnormal
sehingga konsepsi tidak dapat hidup.

Translokasi Robertsonian
Kondisi ini hanya melibatkan kromosom akrosentrik, yaitu kromosom 13, 14,
15, 21, dan 22. Kromosom akrosentrik memiliki lengan p yang sangat pendek. Dalam
translokasi robertsonian, lengan q dari dua kromosom akrosentrik menyatu pada satu
sentromer untuk membentuk kromosom turunan. Sentromer lainnya dan kedua set
lengan p hilang. Karena jumlah sentromer menentukan jumlah kromosom, pembawa
translokasi robertsonian hanya memiliki 45 kromosom. Untungnya, lengan p dari
kromosom akrosentrik — daerah satelit — mengandung salinan gen yang berlebihan
yang mengkode RNA ribosom. Karena kondisi ini hadir dalam beberapa salinan pada
kromosom akrosentrik lain, kehilangannya tidak mempengaruhi pembawa translokasi,
yang biasanya memiliki fenotip normal. Namun, ketika kromosom turunan dipasangkan
selama pembuahan dengan kromosom haploid dari pasangan, keturunan yang dihasilkan
akan trisomik untuk kromosom itu.
Translokasi Robertsonian ditemukan dalam 1 dari 1000 orang. Insiden
keturunan abnormal mendekati 15 % jika translokasi robertsonian dibawa oleh ibu dan 2
% jika dibawa oleh ayah. Translokasi Robertsonian bukan merupakan penyebab utama
abortus dan ditemukan pada kurang dari 5 % pasangan dengan abortus berulang. Ketika
janin atau anak ditemukan memiliki trisomi translokasi, kedua orang tua harus
ditawarkan untuk melakukan analisis kariotipe. Jika tidak ada orang tua yang menjadi
pembawa, risiko kekambuhan sangat rendah.
Karier robertsonian yang seimbang memiliki kesulitan reproduksi karena
sejumlah alasan. Jika kromosom yang menyatu bersifat homolog, yaitu dari pasangan
kromosom yang sama, pembawa/karier hanya dapat menghasilkan gamet yang tidak
seimbang. Setiap telur atau sperma mengandung kedua salinan kromosom yang
mengalami translokasi, yang akan menghasilkan trisomi jika dibuahi, atau tidak ada
salinan, yang akan menghasilkan monosomi. Jika kromosom yang menyatu bukan
homolog, empat dari enam kemungkinan gamet akan menjadi abnormal. Translokasi
robertsonian yang paling umum adalah der(13;14)(q10;q10), yang menyumbang hingga
20 % kasus sindrom Patau (Trisomi 18— Sindrom Edwards).

Isokromosom
Kromosom yang abnormal ini terdiri dari dua lengan q atau dua lengan p dari
satu kromosom yang menyatu bersama. Isokromosom diperkirakan muncul ketika
sentromer rusak (breaks) secara transversal dan bukan secara longitudinal selama
meiosis II atau mitosis. Mereka juga dapat merupakan hasil dari kesalahan meiosis
dalam kromosom dengan translokasi robertsonian. Isokromosom yang mengandung
lengan q dari kromosom akrosentrik berperilaku seperti translokasi robertsonian
homolog, dan karier semacam itu hanya dapat menghasilkan gamet tidak seimbang yang
abnormal. Ketika isokromosom melibatkan kromosom non akrosentrik, dengan lengan p
yang mengandung bahan genetik penting, fusi dan sentromer yang tidak normal
menghasilkan dua isokromosom. Satu terdiri dari kedua lengan p, dan satu terdiri dari
kedua lengan q. Kemungkinan salah satu dari isokromosom ini akan hilang selama
pembelahan sel, menghasilkan delesi semua gen yang terletak di lengan yang hilang.
Jadi, pembawa/karier biasanya memiliki fenotipik abnormal dan menghasilkan gamet
abnormal. Isokromosom yang paling umum melibatkan lengan panjang kromosom X,
i(Xq), yang merupakan etiologi dari 15 % kasus sindrom Turner.

Inversi Kromosom
Ketika terjadi dua kerusakan dalam kromosom yang sama, dan materi genetik
yang mengintervensi diinversi sebelum kerusakan diperbaiki, hasilnya adalah inversi
kromosom. Meskipun tidak ada bahan genetik yang hilang atau diduplikasi, pengaturan
ulang dapat mengubah fungsi gen. Ada dua jenis — inversi perisentrik dan parasentrik.

Inversi Perisentrik
Merupakan hasil dari kerusakan/breaks di kedua lengan p dan q kromosom,
menyebabkan material terinversi termasuk sentromer (Gbr. 13-8). Inversi perisentrik
menyebabkan masalah dalam penyelarasan kromosom selama meiosis dan memberikan
risiko signifikan bagi karier untuk menghasilkan gamet abnormal dan keturunan
abnormal. Secara umum, risiko yang diamati dari keturunan abnormal karier inversi
perisentrik adalah 5 hingga 10 %, jika proses pemastian dilakukan setelah kelahiran
anak yang abnormal. Tetapi risikonya hanya 1 hingga 3 % jika diminta akibat adanya
indikasi lain. Pengecualian penting adalah inversi perisentrik pada kromosom 9. Yaitu
inv(9)(p11q12), yang merupakan varian normal yang ada pada sekitar 1 % populasi.

Inversi Parasentrik
Jika ada dua kerusakan/breaks dalam satu lengan kromosom — baik p atau q —
materi yang mengalami inversi tidak termasuk sentromer, dan inversinya parasentrik
(lihat Gambar 13-8). Karier menghasilkan gamet seimbang normal atau gamet yang
sangat tidak normal sehingga menghalangi terjadinya fertilisasi. Dengan demikian,
meskipun infertilitas mungkin menjadi masalah, risiko memiliki keturunan abnormal
sangat rendah.

Cincin Kromosom
Jika terjadi delesi di setiap ujung kromosom yang sama, ujung-ujungnya bisa
bersatu membentuk kromosom cincin. Daerah telomer yang merupakan ujung
kromosom, mengandung kompleks nukleoprotein khusus yang dapat menstabilkan
kromosom. Jika hanya telomer yang hilang, semua materi genetik yang diperlukan
dipertahankan, dan karier pada dasarnya seimbang. Jika delesi meluas lebih proksimal
daripada telomer, karier/pembawa cenderung memiliki fenotip abnormal. Contohnya
adalah kromosom cincin X, yang dapat menyebabkan sindrom Turner.

Mosaikisme Kromosom
Individu mosaik memiliki dua atau lebih garis sel yang berbeda secara
sitogenetik yang berasal dari zigot tunggal. Ekspresi fenotipik mosaikisme tergantung
pada beberapa faktor, termasuk apakah sel-sel abnormal sitogenetis melibatkan janin,
bagian janin, hanya plasenta, atau beberapa kombinasi. Dari kultur cairan amnion,
mosaikisme ditemukan pada sekitar 0,3 % tetapi mungkin tidak mencerminkan
komplemen kromosom janin (Carey, 2014). Ketika sel-sel abnormal hadir hanya dalam
suatu kumpulan (flask) cairan amnion, temuan tersebut kemungkinan berupa
pseudomosaikisme, yang disebabkan oleh artefak kultur-sel (Bui, 1984; Hsu, 1984).
Namun, ketika sel-sel abnormal melibatkan banyak kultur, kemungkinan mosaik yang
sebenarnya lebih mungkin terjadi, dan pengujian lebih lanjut mungkin diperlukan. Garis
sel kedua diverifikasi pada 60 hingga 70 % janin ini (Hsu, 1984; Worton, 1984).

Mosaikisme Plasenta Terbatas

Dengan pengambilan sampel villus chorionic, penelitian menunjukkan bahwa
hingga 2 % dari plasenta adalah mosaik, dengan mosaikisme yang terbatas pada
plasenta dalam sebagian besar kasus ini (Bauero, 2012; Henderson, 1996).
Amniosentesis harus diusahakan. Dalam studi pada lebih dari 1000 kehamilan dengan
mosaikisme yang ditemukan dari sampel chorionic villus, amniosentesis yang dilakukan
dapat mengidentifikasi mosaikisme janin yang sebenarnya (true fetal mosaicism)
sebanyak 13 %. Disomy uniparental, dibahas kemudian (Imprinting), ditemukan dalam
2 %, dan sisanya dihasilkan dari mosaikisme plasenta terbatas (Malvestiti, 2015). Jika
mosaikisme terdeteksi pada kromosom yang diketahui mengandung gen yang tercetak
(imprinted) — seperti kromosom 6, 7, 11, 14, atau 15 — pengujian untuk disomi
uniparental harus dipertimbangkan, karena mungkin terdapat konsekuensi pada janin
(Grati, 2014a).
 Meskipun outcome pada kasus mosaikisme plasenta terbatas umumnya baik,
restriksi pada pertumbuhan janin lebih umum terjadi, dan risiko lahir mati juga lebih
tinggi (Reddy, 2009). Restriksi pertumbuhan janin dapat berasal dari gangguan fungsi
sel plasenta aneuploid (Bauero, 2012). Mosaikisme plasenta untuk trisomi 16
memberikan prognosis yang buruk.

Mosaikisme Gonadal
Mosaikisme terbatas pada sel gonad, kemungkinan timbul akibat kesalahan
mitosis pada sel yang akan menjadi gonad, sehingga menghasilkan populasi sel
germinal yang abnormal. Karena spermatogonia dan oogonia membelah sepanjang
kehidupan janin, dan spermatogonia terus membelah sepanjang masa dewasa,
mosaikisme gonad juga dapat mengikuti kesalahan meiotik pada sel-sel benih yang
sebelumnya normal. Mosaikisme Gonadal dapat menjelaskan penyakit de novo pada
keturunan orang tua normal. Contoh-contoh dominan autosomal adalah achondroplasia
dan osteogenesis imperfecta, dan X-linked mencakup distrofi otot Duchenne.
Mosaikisme Gonadal juga memiliko risiko kekambuhan sebesar 6 % setelah kelahiran
anak, dengan penyakit yang disebabkan oleh mutasi "baru".

MODE PEWARISAN
Gangguan monogenik atau mendel disebabkan oleh mutasi atau perubahan pada satu
lokus atau gen dalam satu atau kedua anggota pasangan gen. Jenis-jenis pewarisan mendelian
meliputi autosom dominan, resesif autosom, terkait X, dan terkait Y. Pola pewarisan monogenik
lainnya, dijelaskan selanjutnya, meliputi pewarisan mitokondria, disomi uniparental, imprinting,
dan ekspansi berulang trinukleotida — juga disebut antisipasi. Pada usia 25, sekitar 0,4 persen
dari populasi menunjukkan kelainan yang disebabkan oleh gangguan monogenik, dan 2 persen
akan memiliki setidaknya satu gangguan tersebut selama masa hidup mereka (Tabel 13-3).

Hubungan antara Fenotip dan Genotip

Ketika mempertimbangkan pewarisan, adalah fenotip yang dominan atau resesif, bukan
genotipe.Dengan penyakit dominan, gen normal dapat mengarahkan produksi protein normal,
tetapi fenotipnya abnormal karena ditentukan oleh protein yang diproduksi oleh gen abnormal.
Dengan penyakit resesif, pembawa heterozigot dapat menghasilkan kadar produk gen abnormal
yang dapat dideteksi tetapi tidak memiliki ciri kondisi karena fenotipe diarahkan oleh produk
dari co-gen normal. Sebagai contoh, eritrosit dari pembawa / carrier anemia sel sabit
mengandung sekitar 30 persen hemoglobin S, tetapi karena 70 persen lainnya adalah
hemoglobin A, sel-sel ini biasanya tidak sabit secara in vitro.

Heterogenitas
Heterogenitas genetik menjelaskan bagaimana mekanisme genetik yang berbeda dapat
menghasilkan fenotipe yang sama. Heterogenitas lokus menunjukkan bahwa fenotipe penyakit
tertentu dapat disebabkan oleh mutasi pada lokus genetik yang berbeda.Ini juga menjelaskan
mengapa beberapa penyakit tampaknya mengikuti lebih dari satu jenis pewarisan. Contohnya
adalah retinitis pigmentosa, yang dapat berkembang setelah mutasi pada setidaknya 35 gen atau
lokus yang berbeda dan dapat mengakibatkan autosom dominan, resesif autosom, atau bentuk
X-linked.
Heterogenitas alel menjelaskan bagaimana perbedaan mutasi gen yang sama dapat
memengaruhi presentasi penyakit tertentu. Sebagai contoh, walaupun hanya satu gen yang
dikaitkan dengan fibrosis kistik — gen regulator transmembran konduktansi fibrosis kistik—
lebih dari 2000 mutasi pada gen ini telah dijelaskan dan menghasilkan keparahan penyakit yang
bervariasi (Bab 14 dan 51, Cystic Fibrosis and Sarcoidosis).
Heterogenitas fenotipik menjelaskan bagaimana keadaan penyakit yang berbeda dapat
muncul dari mutasi yang berbeda pada gen yang sama. Sebagai contoh, mutasi pada gen
fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) dapat menyebabkan beberapa gangguan skeletal
yang berbeda, termasuk akondroplasia dan disatasia tanatoforik, yang keduanya dibahas pada
Bab 10 (Abnormalitas Skeletal).

Pewarisan Dominan Autosomal

Jika hanya satu salinan pasangan gen yang menentukan fenotip, gen tersebut dianggap
dominan.Carrier memiliki peluang 50 persen untuk mewariskan gen yang terpengaruh dengan
setiap konsepsi. Gen dengan mutasi dominan umumnya menentukan fenotip preferensi daripada
gen normal. Tidak semua individu harus memanifestasikan kondisi dominan autosom dengan
cara yang sama. Faktor-faktor yang mempengaruhi fenotipe kondisi dominan autosomal
mencakup penetrans, ekspresivitas, dan kadang-kadang, adanya gen kodominan.

Penetrance
Karakteristik ini menggambarkan apakah gen dominan diekspresikan atau tidak. Gen
dengan ekspresi fenotipik yang dapat dikenali pada semua individu adalah 100 persen penetran,
sedangkan penetraninkomplit jika beberapa pembawa mengekspresikan gen tetapi beberapa
tidak. Ini mungkin diekspresikan secara kuantitatif — misalnya, gen yang diekspresikan dengan
cara tertentu pada 80 persen individu yang memiliki gen itu adalah 80 persen penetran. Yang
penting, penetraninkomplit menjelaskan mengapa beberapa penyakit dominan autosomal
tampaknya muncul untuk "melewati / skip" generasi.

Ekspresivitas
Individu dengan sifat dominan autosomal yang sama dapat memanifestasikan kondisi
berbeda, bahkan dalam keluarga yang sama. Gen dengan ekspresivitas bervariasi dapat
menghasilkan manifestasi penyakit yang berkisar dari ringan hingga berat. Contohnya termasuk
neurofibromatosis, tuberous sclerosis, dan penyakit ginjal polikistik dewasa.

Gen Codominant
Jika dua alel yang berbeda pada pasangan gen keduanya diekspresikan dalam fenotip,
ini dianggap kodominan. Golongan darah, misalnya, ditentukan oleh ekspresi antigen sel darah
merah dominan A dan B yang dapat diekspresikan secara bersamaan. Contoh lain kodominan
adalah kelompok gen yang bertanggung jawab untuk produksi hemoglobin. Seseorang dengan
satu gen yang mengarahkan produksi hemoglobin S dan yang lainnya mengarahkan produksi
hemoglobin C akan menghasilkan hemoglobin S dan C (Bab 56, Kehamilan dan Sindrom Sel
Sabit).

Usia Ayah yang Lanjut

Usia ayah yang lebih tua dari 40 dikaitkan dengan peningkatan risiko mutasi genetik
spontan, khususnya substitusi basa tunggal. Hal ini dapat berakibat timbulnya kelainan
autosomal dominan baru atau keadaan karier terkait X. Secara khusus, usia ayah lanjut telah
dikaitkan dengan mutasi pada gen fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2), yang dapat
menyebabkan sindrom craniosynostosis seperti sindrom Apert, Crouzon, dan Pfeiffer; mutasi
pada gen FGFR3, yang dapat menyebabkan akondroplasia dan displasia thanatoforik; dan
mutasi pada proto-onkogen RET, yang dapat menyebabkan beberapa sindrom neoplasia
endokrin. Menggunakan sekuensing genom keseluruhan, yang dijelaskan kemudian (Whole
Genome Sequencing dan Whole Exome Sequencing), Kong dan rekan (2012) juga menunjukkan
bahwa usia ayah berkontribusi terhadap peningkatan laju polimorfisme nukleotida tunggal di
antara keturunan. Angka ini kira-kira dua mutasi untuk setiap tahun usia ayah. Karena gangguan
dominan autosomal individu jarang terjadi, risiko aktual untuk kondisi tertentu rendah, dan
tidak ada skrining atau pengujian yang direkomendasikan secara khusus.
Usia ayah yang lanjut juga telah dikaitkan dengan risiko yang sedikit lebih besar untuk
sindrom Down janin dan untuk kelainan struktural terisolasi. Ini umumnya tidak dianggap
menimbulkan risiko tinggi untuk aneuploidilain, mungkin karena sperma aneuploid tidak dapat
membuahi sel telur.

Pewarisan Resesif Autosom

Penyakit resesif berkembang hanya ketika kedua salinan gen abnormal.Banyak penyakit
defisiensi enzim menunjukkan pewarisan resesif autosomal, dan aktivitas enzim pada carrier
biasanya sekitar setengah dari normal.Kecuali jika karier diskrining untuk penyakit tertentu,
seperti cystic fibrosis, mereka biasanya hanya dikenali setelah kelahiran anak yang terkena atau
diagnosis anggota keluarga yang terkena (Bab 14, Cystic Fibrosis).Jika pasangan memiliki anak
dengan penyakit resesif autosom, risiko kekambuhannya adalah 25 persen untuk setiap
kehamilan berikutnya. Jadi, 1/4 dari keturunannya akan menjadi homozigot normal, 2/4 akan
menjadi karier heterozigot, dan 1/4 akan abnormal homozigot. Dengan kata lain, tiga dari empat
anak akan menjadi fenotip normal, dan 2/3dari saudara kandung yang normal secara fenotip
sebenarnya adalah karier.
Karier heterozigot dari kondisi resesif hanya berisiko memiliki anak yang terkena jika
pasangannya heterozigot atau homozigot untuk penyakit ini. Gen untuk kondisi resesif autosom
yang langka memiliki prevalensi rendah pada populasi umum. Dengan demikian, kemungkinan
pasangan akan menjadi karier gen kecil, kecuali kerabat atau pasangan adalah anggota dari
kelompok berisiko. Karier heterozigot biasanya tidak terdeteksi secara klinis tetapi mungkin
memiliki kelainan tes biokimia yang dapat digunakan untuk skrining karier.Kondisi resesif
lainnya hanya dapat diidentifikasi dengan pengujian genetik molekuler (Bab 14, Skrining Karier
untuk Gangguan Genetik).

Metabolisme abnormal kongenital

Sebagian besar penyakit resesif autosom terjadi akibat tidak adanya enzim penting,
yang menyebabkan metabolisme protein, lipid, atau karbohidrat inkomplit.Intermediat
metabolik yang terakumulasi adalah toksik bagi berbagai jaringan dan dapat menyebabkan
disabilitas intelektual atau kelainan lain.

Fenilketonuria
Juga dikenal sebagai defisiensi fenilalanin hidroksilase (phenylalanine hydroxylase /
PAH), penyakit resesif autosom ini disebabkan oleh mutasi pada gen PAH. PAH
memetabolisme fenilalanin menjadi tirosin, dan homozigot memiliki aktivitas enzim yang
berkurang atau tidak ada aktivitas enzim. Hal ini menyebabkan tingkat fenilalanin yang tinggi
secara abnormal, mengakibatkan gangguan intelektual progresif, autisme, kejang, defisit
motorik, dan kelainan neuropsikologis.Karena fenilalanin secara kompetitif menghambat tirosin
hidroksilase — yang penting untuk produksi melanin, individu yang terpengaruh juga
mengalami hipopigmentasi rambut, mata, dan kulit. Lebih dari 500 mutasi gen PAH telah
dikenali, dan frekuensi karier adalah 1 dalam 60, sehingga penyakit mengenai sekitar 1 dari
15.000 bayi baru lahir (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017c).
Diagnosis yang cepat dan pembatasan fenilalanin dari makanan yang dimulai awal masa bayi
sangat penting untuk mencegah kerusakan neurologis, dan semua negara mengamanatkan
skrining bayi baru lahir untuk fenilketonuria (PKU).
Pembatasan fenilalanin saja akan menghasilkan konsumsi protein yang tidak adekuat,
dan diperlukan suplementasi berbasis asam amino fenilalanin. Juga, pada tahun 2007, bentuk
sintetis dari kofaktor tetrahydrobiopterin (sapropterin) disetujui untuk pengobatan PKU. Kira-
kira 25 hingga 50 persen individu yang terkena responsif terhadap sapropterin dan mungkin
mengalami penurunan kadar fenilalanin yang signifikan dan perbaikan gejala neuropsikiatri.
Pemeliharaan konsentrasi fenilalanin seumur hidup dalam kisaran 2 hingga 6 mg / dL (120
hingga 360 μmol / L) diperlukan untuk mencegah memburuknya masalah neurokognitif dan
kejiwaan.Untungnya, bahkan mereka yang sebelumnya menghentikan terapi dapat mengalami
perbaikan fungsi neuropsikologis dengan pengobatan.
Selama kehamilan, wanita dengan PKU yang kadar fenilalaninnya tetap di atas kisaran
yang disarankan beresiko memiliki keturunan normal (heterozigot) yang mengalami kerusakan
uterus akibat terpapar pada konsentrasi fenilalanin toksik. Fenilalanin secara aktif diangkut ke
janin.Hyperphenylalaninemia meningkatkan risiko keguguran dan embriopati PKU, ditandai
dengan kecacatan intelektual, mikrosefali, kejang, gangguan pertumbuhan, dan anomali jantung.
Di antara wanita dengan diet yang tidak ddibatasi, risiko memiliki anak dengan cacat intelektual
melebihi 90 persen, mikrosefali terjadi pada lebih dari 70 persen, dan sebanyak 1 dari 6 anak
memiliki cacat jantung. Studi Kolaboratif Fenilketonuria Maternal, yang mencakup 572
kehamilan yang diikuti lebih dari 18 tahun, melaporkan bahwa pemeliharaan kadar fenilalanin
serum dalam kisaran yang direkomendasikan antara 2 dan 6 mg / dL secara signifikan
mengurangi risiko kelainan janin dan menghasilkan skor IQ masa kanak-kanak dalam kisaran
normal. Disarankan untuk konseling dan konsultasi prakonsepsi dengan konselor dari pusat
PKU yang berpengalaman.

Konsanguinitas / kekerabatan
Dua individu dianggap konsanguin jika mereka memiliki setidaknya satu nenek moyang
yang sama. Meskipun tidak umum di negara-negara Barat, lebih dari 1 miliar orang
diperkirakan tinggal di negara-negara di mana 20 hingga 50 persen pernikahan adalah
konsanguin. Dalam genetika medis, union adalah konsanguin jika antara sepupu kedua atau
kerabat dekat. Keluarga tingkat pertama memiliki separuh gen yang sama, keluarga tingkat
kedua memiliki seperempat, dan keluarga tingkat ketiga — sepupu pertama — memiliki
seperdelapan gen yang sama. Karena potensi untuk berbagi gen jahat yang sama, kerabat
memiliki peningkatan risiko untuk keturunan dengan penyakit resesif autosom yang jarang
terjadi atau gangguan multifaktorial. Dalam seri berbasis populasi, sepupu pertama dilaporkan
memiliki risiko dua kali lipat untuk anomali kongenital.Kekerabatan juga dikaitkan dengan
tingkat kelahiran mati yang lebih besar.Karena CMA yang dilakukan dengan menggunakan
platform polimorfisme nukleotida tunggal dapat mengidentifikasi kerabat, penting bahwa
konseling praprosedural menyertakan kemungkinan ini.
Inses didefinisikan sebagai hubungan seksual antara kerabat tingkat pertama seperti
orang tua-anak atau saudara laki-laki dan secara universal ilegal. Progeni dari penyatuan
tersebut memiliki risiko tertinggi untuk hasil yang abnormal, dan studi yang lebih lama
melaporkan bahwa hingga 40 persen dari keturunannya adalah abnormal sebagai akibat dari
gangguan resesif dan multifaktorial.

Pewarisan X-Linked dan Y-Linked

Sebagian besar penyakit terkait X bersifat resesif. Contoh umum termasuk buta warna,
hemofilia A dan B, dan distrofi otot Duchenne dan Becker. Laki-laki dengan gen resesif terkait
X biasanya terkena penyakit yang ditimbulkannya, karena mereka tidak memiliki kromosom X
kedua untuk mengekspresikan gen dominan normal. Laki-laki dengan penyakit terkait X tidak
dapat memiliki anak laki-laki yang terkena karena mereka tidak dapat menerima kromosom X-
nya. Ketika seorang wanita karier gen yang menyebabkan kondisi resesif terkait X, masing-
masing putranya memiliki risiko 50 persen terkena, dan setiap anak perempuan memiliki
peluang 50 persen menjadi karier.
Wanita dengan gen resesif terkait X umumnya tidak terkena penyakit yang
ditimbulkannya.Namun, dalam beberapa kasus, inaktivasi random satu kromosom X di setiap
sel — disebut lyonisasi — cenderung miring, dan karier wanita mungkin memiliki ciri-ciri
kondisi tersebut. Sebagai contoh, sekitar 10 persen karier hemofilia perempuan akan memiliki
kadar faktor VIII kurang dari 30 persen dari normal, dan proporsi karier hemofilia perempuan
yang sama memiliki kadar faktor IX kurang dari 30 persen. Tingkat di bawah ambang batas ini
memberikan risiko lebih besar untuk perdarahan abnormal ketika wanita yang terkena
melahirkan.Memang, bahkan dengan tingkat yang lebih tinggi, karier dilaporkan berada pada
peningkatan risiko komplikasi perdarahan.Demikian pula, kairer distrofi otot Duchenne atau
Becker perempuan membawa risiko tinggi untuk kardiomiopati, dan evaluasi berkala untuk
disfungsi jantung dan gangguan neuromuskuler direkomendasikan.
Gangguan dominan terkait X terutama mempengaruhi wanita, karena gangguan ini
cenderung mematikan pada pria.Dua contoh adalah rakhitis resisten vitamin D dan
incontinentia pigmenti.Satu pengecualian adalah sindrom X fragil, yang dibahas selanjutnya.
Prevalensi gangguan kromosom terkait Y rendah.Kromosom ini membawa gen penting
untuk penentuan jenis kelamin dan berbagai fungsi seluler yang terkait dengan spermatogenesis
dan perkembangan tulang.Delesi gen pada lengan panjang Y menghasilkan cacat spermatogenik
yang parah, sedangkan gen di ujung lengan pendek sangat penting untuk pemasangan / pairing
kromosom selama meiosis dan untuk fertilitas.

Pewarisan mitokondria
Sel manusia mengandung ratusan mitokondria, masing-masing dengan genom sendiri
dan sistem replikasi terkait.Oosit mengandung sekitar 100.000 mitokondria.Sperma hanya
memiliki sekitar 100, dan ini dihancurkan setelah pembuahan. Setiap mitokondria memiliki
banyak salinan dari molekul DNA sirkular 16,5 kb yang berisi 37 gen. DNA mitokondria
mengkode peptida yang diperlukan untuk fosforilasi oksidatif dan mengkode ribosom dan
transfer RNA.
Mitokondria diwarisi secara eksklusif dari ibu.Jadi, meskipun laki-laki dan perempuan
keduanya dapat dipengaruhi oleh kelainan mitokondria, transmisinya hanya melalui ibu. Ketika
sebuah sel bereplikasi, DNA mitokondria menyortir secara acak ke masing-masing sel anak,
sebuah proses yang disebut segregasi replikatif. Konsekuensi dari segregasi replikatif adalah
bahwa setiap mutasi mitokondria akan disebarkan secara acak ke dalam sel anak. Karena setiap
sel memiliki banyak salinan DNA mitokondria, mitokondria hanya dapat mengandung DNA
normal atau hanya abnormal, disebut homoplasmi.Atau, mungkin mengandung DNA normal
dan bermutasi, yaitu heteroplasmi.Jika oosit heteroplasma dibuahi, proporsi relatif dari DNA
yang bermutasi dapat mempengaruhi apakah individu memanifestasikan penyakit mitokondria
yang diberikan.Tidak mungkin untuk memprediksi tingkat potensi heteroplasma di antara
keturunan, dan ini menimbulkan tantangan untuk konseling genetik.
Pada 2016, 33 penyakit mitokondria atau kondisi dengan dasar molekuler yang
diketahui dijelaskan dalam Online Mendelian Inheritance in Man(Johns Hopkins University,
2017). Contohnya termasuk myoclonic epilepsy with ragged red fibers(MERRF), atrofi optik
Leber, sindrom Kearns-Sayre, sindrom Leigh, beberapa bentuk miopati mitokondria dan
kardiomiopati, dan kerentanan terhadap toksisitas kloramfenikol.
 Ekspansi Berulang Triplet DNA — Antisipasi
Hukum pertama Mendel adalah bahwa gen yang diturunkan tidak berubah dari induk ke
keturunan, dan menghalangi mutasi baru, ini berlaku untuk banyak gen atau sifat. Namun, gen
tertentu tidak stabil, dan ukurannya, dan dengan demikian fungsinya, dapat berubah selama
transmisi dari orang tua ke anak. Ini dimanifestasikan secara klinis dengan antisipasi — sebuah
fenomena di mana gejala penyakit tampak lebih parah dan muncul pada usia lebih dini pada
setiap generasi berikutnya. Contoh beberapa penyakit berulang DNA triplet (trinucleotide)
ditunjukkan pada Tabel 13-4.

Sindrom X Fragil
Ini adalah bentuk disabilitas intelektual yang paling umum dan mengenai sekitar 1 dari
3600 pria dan 1 dari 4000 hingga 6000 wanita. Sindrom Fragile X disebabkan oleh ekspansi
segmen DNA trinukleotida yang berulang — cytosine-guanine-guanine (CGG) —pada
kromosom Xq27.3. Ketika jumlah ulangan CGG mencapai ukuran kritis — mutasi penuh —
gen fragile X mental retardation (FMR1) menjadi termetilasi. Metilasi menonaktifkan gen,
yang menghentikan ekspresi protein FMR1.Protein ini paling banyak terdapat dalam sel-sel
saraf dan sangat penting untuk perkembangan kognitif normal.
Meskipun penularan sindrom ini terkait dengan X, baik jenis kelamin individu yang
terpengaruh dan jumlah pengulangan CGG menentukan tingkat normalitas atau gangguan
klinis.Kecacatan intelektual umumnya lebih parah pada pria, di mana skor IQ rata-rata adalah
35 hingga 45.Individu yang terkena mungkin memiliki masalah bicara dan bahasa dan gangguan
attention-deficit / hyperactivity.Sindrom Fragile X juga merupakan penyebab autisme atau
perilaku "autistik" yang paling umum diketahui. Kelainan fenotipik terkait menjadi lebih
menonjol seiring bertambahnya usia dan mencakup wajah sempit dengan rahang besar, telinga
menonjol, kelainan jaringan ikat, dan makroorchidisme pada pria pascapubertas. Secara klinis,
empat kelompok telah dideskripsikan (American College of Obstetricians and Gynaecologists,
2017a):
Mutasi penuh — lebih dari 200 pengulangan
Premutasi — 55 hingga 200 pengulangan
Menengah — 45 hingga 54 pengulangan
Tidak Terkena — kurang dari 45 pengulangan
Mutasi penuh diekspresikan (penetran) pada semua pria dan banyak wanita.Ketika
mutasi penuh terjadi, laki-laki biasanya memiliki kelainan kognitif dan perilaku dan fitur
fenotipikyang signifikan.Pada wanita, inaktivasi X secara acak, bagaimanapun, menghasilkan
ekspresi bervariasi, dan kecacatan mungkin jauh lebih ringan.Dengan pengecualian yang jarang,
orang tua ekspansi berulang yang mengarah ke mutasi penuh adalah perempuan.
Untuk individu dengan premutasi, evaluasi dan konseling lebih kompleks.Seorang
wanita dengan premutasi X fragil beresiko memiliki keturunan dengan mutasi penuh,
tergantung pada jumlahpengulangan. Risiko mutasi penuh pada keturunan adalah 5 persen atau
kurang jika angka pengulangan CGG <70 tetapi melebihi 95 persen dengan 100 hingga 200
pengulangan CGG. Ekspansi sangat tidak mungkin pada karier premutasi laki-laki, tetapi semua
putrinya akan membawa premutasi. Di antara wanita tanpa faktor risiko, sekitar 1 dari 250
membawa premutasi X fragil, dan risiko mendekati 1 dalam 90 pada wanita dengan riwayat
keluarga dengan kecacatan intelektual. Karier premutasi sendiri dapat mengalami konsekuensi
kesehatan yang signifikan.Laki-laki dengan premutasi memiliki risiko lebih tinggi untuk fragile
X tremor ataxia syndrome (FXTAS).Sindrom ini ditandai dengan kehilangan memori, defisit
fungsi eksekutif, kecemasan, dan demensia.Wanita juga berisiko terhadap FXTAS, meskipun
kurang begitu berisiko.Mereka juga memiliki risiko 20 persen untuk insufisiensi ovarium primer
terkait X fragil.
American College of Obstetricians and Gynecologists (2016c, 2017a)
merekomendasikan skrining karier untuk wanita dengan riwayat keluarga sindrom X fragil;
individu dengan kecacatan intelektual yang tidak dapat dijelaskan, keterlambatan
perkembangan, atau autisme; dan wanita dengan insufisiensi ovarium primer. Diagnosis
prenatal dapat dilakukan dengan amniosentesis atau pengambilan sampel chorionic villus.
Spesimen yang diperoleh dapat menentukan jumlah pengulangan CGG, meskipun pengambilan
sampel vilus korionik mungkin tidak secara akurat menentukan status metilasi gen FMR1.

Imprinting
Istilah ini menjelaskan beberapa gen yang diwariskan tetapi tidak terekspresikan,
tergantung pada apakah diwarisi dari ibu atau ayah.Dengan demikian, fenotipe yang dihasilkan
bervariasi sesuai dengan induk asal.Imprintingmempengaruhi ekspresi gen dengan kontrol
epigenetik, yang memodifikasi struktur genetik menggunakan metode selain mengubah urutan
nukleotida yang mendasarinya. Sebagai contoh, penambahan kelompok metil dapat mengubah
ekspresi gen dan dengan demikian mempengaruhi fenotipe tanpa mengubah genotipe. Yang
penting, efeknya dapat dibalik pada generasi berikutnya, karena seorang wanita yang mewarisi
gen yang tercetak dari ayahnya akan meneruskannya dalam oositnya dengan imprint ibu —
bukannya ayah — dan juga sebaliknya.
Penyakit tertentu yang dapat melibatkan imprinting ditunjukkan pada Tabel 13-5.
Contoh yang bermanfaat mencakup dua penyakit yang sangat berbeda yang mempengaruhi
wilayah DNA yang sama. Pertama, sindrom Prader-Willi ditandai oleh obesitas dan hiperfagia;
perawakan pendek; tangan, kaki, dan genitalia eksternakecil; dan keterbelakangan mental
ringan.Dalam lebih dari 70 persen kasus, sindrom Prader-Willi disebabkan oleh mikrodelesi
atau gangguan pada 15q11.2-q13ayah.Sisanya adalah karena disomi uniparental ibu atau karena
imprinting gen ibu dengan gen paternal yang tidak aktif.
Sebaliknya, sindrom Angelman mencakup kecacatan intelektual yang parah; perawakan
dan berat badan normal; tidak bisa bicara; penyakit kejang; ataksia dan gerakan lengan yang
tersentak-sentak / jerky; dan serangan tiba-tiba.Pada sekitar 70 persen kasus, sindrom Angelman
disebabkan oleh mikrodelesi 15q11.2-q13 ibu. Pada 2 persen, sindrom ini disebabkan oleh
disomy uniparental paternal, dan 2 sampai 3 persen lainnya disebabkan oleh gen paternal
imprinting dengan gen maternal yang tidak aktif.
Terdapat contoh lain dari imprinting yang penting untuk kebidanan. Mola hidatidosa
komplit, dengan komplemen kromosom diploid yang diturunkan dari ayah, ditandai oleh
pertumbuhan plasenta yang berlimpah tanpa struktur janin (Bab 20, Epidemiologi, dan Faktor
Risiko).Sebaliknya, teratoma ovarium, dengan komplemen kromosom diploid yang diturunkan
secara maternal, ditandai dengan pertumbuhan janin yang bervariasi tetapi tidak ada jaringan
plasenta.

Disomi Uniparental
Ini terjadi ketika kedua anggota dari pasangan kromosom diwarisi dari orang tua yang
sama. Seringnya, disomi uniparental tidak memiliki konsekuensi klinis.Meskipun kedua salinan
diwarisi dari satu orangtua, ini tidak identik.Namun, jika kromosom 6, 7, 11, 14, atau 15
terlibat, keturunan berada pada peningkatan risiko kelainan karena perbedaan dalam ekspresi
gen orang tua.Beberapa mekanisme genetik dapat menyebabkan disomi uniparental, yang paling
umum adalah trismoic rescue, ditunjukkan pada Gambar 13-9.Jika kejadian yang tidak saling
terkait menghasilkan trisomic conceptus, salah satu dari tiga homolog dapat hilang. Ini akan
menghasilkan disomi uniparental untuk kromosom tersebut pada sekitar sepertiga kasus.
Isodisomi adalah situasi unik di mana seorang individu menerima dua salinan identik
satu kromosom dalam pasangan dari satu orangtua. Mekanisme ini menjelaskan beberapa kasus
fibrosis kistik, di mana hanya satu orangtua adalah karier tetapi janin mewarisi dua salinan
kromosom abnormal yang sama dari orangtua tersebut. Ini juga terlibat dalam pertumbuhan
abnormal terkait dengan mosaicisme plasenta.

Pewarisan multifaktorial
 Ciri atau penyakit dianggap memiliki pewarisan multifaktorial jika ditentukan oleh
kombinasi beberapa gen dan faktor lingkungan (Tabel 13-6).Ciri-ciri poligenik ditentukan oleh
pengaruh gabungan lebih dari satu gen. Sebagian besar kondisi bawaan dan didapat, serta ciri-
ciri umum, menampilkan pewarisan multifaktorial.Contohnya termasuk malformasi seperti
celah dan defek tabung neural, penyakit seperti diabetes dan penyakit jantung, dan fitur atau
sifat-sifat seperti ukuran kepala atau tinggi. Abnormalitas yang menunjukkan pewarisan
multifaktorial cenderung berulang dalam keluarga, tetapi tidak sesuai dengan pola mendelian.
Jika pasangan memiliki anak dengan cacat lahir multifaktorial, risiko empiris mereka untuk
memiliki anak lain yang terkena adalah 3 hingga 5 persen. Risiko ini menurun secara
eksponensial dengan hubungan yang lebih jauh secara berturut-turut.
Ciri multifaktorial yang memiliki distribusi normal dalam populasi disebut variabel
kontinu. Pengukuran yang lebih dari dua standar deviasi di atas atau di bawah rata-rata populasi
dianggap abnormal. Ciri-ciri variabel kontinu cenderung kurang ekstrim pada keturunan
individu yang terkena, karena prinsip statistik regresi terhadap rata-rata.

Sifat Ambang Batas

Beberapa sifat multifaktorial tidak muncul sampai ambang terlampaui. Faktor genetik
dan lingkungan yang menciptakan kecenderungan atau liabilitas atas sifat itu sendiri, biasanya
terdistribusi secara normal, dan hanya individu-individu yang berada paling ekstrim dari
distribusi yang melampaui ambang batas dan menunjukkan sifat atau cacat tersebut. Kelainan
fenotipik merupakan fenomena semua atau tidak sama sekali. Contohnya termasuk celah bibir-
palatum dan stenosis pilorik.
Ciri ambang tertentu memiliki dominasi laki-laki atau perempuan yang jelas.Jika
seorang individu dari jenis kelamin yang kurang umum memiliki karakteristik atau cacat, risiko
kekambuhan lebih besar pada keturunan (Gbr. 13-10).Contohnya adalah stenosis pilorik, yang
kira-kira empat kali lebih umum pada pria. Seorang wanita dengan stenosis pilorik
kemungkinan mewarisi lebih banyak faktor genetik yang lebih dominan daripada yang
diperlukan untuk menghasilkan cacat pada pria, dan risiko kekambuhan untuk anak-anak atau
saudara kandungnya lebih tinggi 3 hingga 5 persendari yang diantisipasikan. Adik laki-laki atau
keturunan laki-lakinya akan memiliki liabilitas tertinggi karena mereka tidak hanya akan
mewarisi lebih dari jumlah gen predisposisi yang biasa tetapi juga jenis kelamin yang lebih
rentan.
Risiko kekambuhan untuk sifat ambang batas juga lebih besar jika cacat parah. Sebagai
contoh, risiko kekambuhan setelah kelahiran anak dengan celah bibir dan palatum bilateral
adalah sekitar 8 persen, tetapi hanya sekitar 4 persen pada anak dengan celah bibir unilateral
saja.

Defek Jantung
Anomali jantung struktural adalah cacat lahir yang paling umum, dengan prevalensi 8
kasus per 1000kelahiran. Lebih dari 100 gen yang diyakini terlibat dalam morfogenesis
kardiovaskular telah diidentifikasi, termasuk yang mengarahkan produksi berbagai protein,
reseptor protein, dan faktor transkripsi.
Risiko memiliki anak dengan kelainan jantung sekitar 5 hingga 6 persen jika ibu
memiliki defek dan 2 hingga 3 persen jika ayah memiliki defek. Lesi sisi kiri selektif mencakup
sindrom jantung kiri hipoplastik, koarktasio aorta, dan katup aorta bikuspid, mungkin memiliki
risiko kambuh empat hingga enam kali lipat lebih tinggi.Risiko kekambuhan yang diamati untuk
kelainan jantung spesifik tercantum pada Tabel 49-4.

Defek Neural-Tube
Gangguan ini juga merupakan contoh klasik dari pewarisan multifaktorial.
Perkembangan neural-tube defects (NTDs) dapat dipengaruhi oleh hipertermia, hiperglikemia,
paparan teratogen, etnis, riwayat keluarga, jenis kelamin janin, dan berbagai gen. Risiko selektif
lebih kuat terkait dengan lokasi cacat spesifik. Hipertermia dikaitkan dengan risiko anensefali;
diabetes pregestasional dengan defek kranial dan servikal-toraks; dan paparan asam valproat
dengan defek lumbosakral. Gambaran sonografi NTD dijelaskan pada Bab 10 (Cacat Neural-
Tube), pencegahannya dengan asam folat dibahas pada Bab 9 (Pengawasan Nutrisi Pragmatis),
dan terapi janin untuk mielomeningokel ditinjau dalam Bab 16 (Bedah Janin Terbuka).
Lebih dari 50 tahun yang lalu, Hibbard dan Smithells (1965) mendalilkan bahwa
metabolisme folat abnormal bertanggung jawab atas banyak NTD. Untuk seorang wanita
dengan anak yang terkena sebelumnya, risiko kekambuhan 3 hingga 5 persen berkurang
setidaknya 70 persen — dan berpotensi sebanyak 85 hingga 90 persen — dengan suplementasi
asam folat oral perikonseptif dengan dosis 4 mg / d. Namun, sebagian besar kasus NTD tidak
terjadi dalam kondisi defisiensi asam folat ibu, dan telah menjadi jelas bahwa interaksi gen-
nutrisi yang mendasari NTD responsif folat kompleks. Risiko NTD dapat dipengaruhi oleh
variasi genetik dalam transportasi atau akumulasi folat, gangguan pemanfaatan folat melalui
defisiensi nutrisi sekunder seperti defisiensi vitamin B12 atau kolin, dan variasi genetik dalam
aktivitas enzim metabolik yang bergantung pada folat.

UJI GENETIK
 Semua wanita hamil harus memiliki opsi skrining aneuploidi prenatal dan diagnosis
genetik prenatal. Skrining aneuploidi dapat dilakukan dengan skrining berbasis analit serum
atau dengan skrining berbasis DNA, yaitu, DNA bebas sel yang ditemukan dalam sirkulasi
ibu.Skrining genetik prenatal dari orang tua juga membantu penentuan status karier pada
individu yang berisiko (Bab 14, Skrining Carrier untuk Gangguan Genetik).
Untuk diagnosis genetik prenatal, tes yang paling umum digunakan adalah analisis
sitogenetik (kariotipe), hibridisasi fluoresensi in situ(fluorescence in situ hybridization / FISH),
dan analisis microarray kromosom. Pengujian dapat dilakukan pada cairan amnion atau vili
korionik.Dalam keadaan tertentu, seluruh genom atau sekuensing eksome keseluruhan dapat
dipertimbangkan, tetapi ini tidak direkomendasikan untuk penggunaan rutin. Untuk
mendiagnosis penyakit tertentu yang basis genetiknya diketahui, tes berbasis DNA sering
dilakukan, biasanya menggunakan polymerase chain reaction (PCR) untuk amplifikasi sekuens
DNA yang cepat.

Analisis sitogenetik
Analisis kariotipe umumnya dilakukan untuk menguji kelainan kromosom.Setiap
jaringan yang mengandung sel yang membelah atau sel yang dapat distimulasi untuk membelah
cocok untuk analisis sitogenetik.Karyotyping mendeteksi abnormalitas numerik, yaitu
aneuploidi. Ini juga mengidentifikasi penataan ulang struktur yang seimbang atau tidak
seimbang setidaknya dari 5 hingga 10 megabase. Karyotyping memiliki akurasi diagnostik
melebihi 99 persen.
Sel-sel yang membelah ditangkap dalam metafase, dan kromosomnya diwarnai untuk
mengungkapkan pita terang dan gelap.Teknik yang paling umum digunakan adalah pewarnaan
Giemsa, yang menghasilkan G-band yang ditunjukkan pada Gambar 13-3.Setiap kromosom
memiliki pola pita unik yang memungkinkan identifikasi dan deteksi segmen yang mengalami
delesi, duplikasi, atau tersusun ulang.Keakuratan analisis sitogenetik meningkat dengan jumlah
pita yang diproduksi.Pita metafase beresolusi tinggi secara rutin menghasilkan 450 hingga 550
band yang terlihat per set kromosom haploid.Bandingkromosom profase umumnya
menghasilkan 850 pita.
Karena hanya sel membelah yang dapat dievaluasi, kecepatan hasil yang diperoleh
berkorelasi dengan kecepatan pertumbuhan sel dalam kultur. Cairan amnion, yang mengandung
sel epitel, sel mukosa saluran cerna, dan amniosit, biasanya menghasilkan hasil dalam 7 hingga
10 hari. Sel darah janin dapat memberikan hasil dalam 36 hingga 48 jam tetapi jarang
dibutuhkan (Bab 14, Pengambilan Sampel Darah Janin). Jika fibroblast kulit janin dievaluasi
postmortem, stimulasi pertumbuhan sel dapat lebih sulit, dan analisis sitogenetik dapat
memakan waktu 2 hingga 3 minggu (Bab 35, Evaluasi Laboratorium).

Fluorescence in situ hybridization

Teknik ini dapat digunakan untuk identifikasi cepat suatu kelainan kromosom spesifik
dan untuk verifikasi dugaan mikrodelesi atau sindrom duplikasi, seperti mikrodelesi 22q11,2
yang dijelaskan sebelumnya (Abnormalitas Struktur Kromosom). Karena waktu penyelesaian 1-
2 hari, FISH dipilih untuk kasus-kasus di mana temuan dapat mengubah manajemen
kehamilan.Untuk melakukan FISH, sel-sel difiksasi pada slide kaca, dan probe berlabel
fluoresen di hibridisasi ke kromosom terfiksir (Gambar 13-11 dan 13-12). Setiap probe adalah
sekuens DNA yang komplementer terhadap wilayah kromosom atau gen yang diselidiki. Jika
terdapat sekuens DNA, hibridisasi dideteksi sebagai sinyal cerah yang terlihat oleh mikroskop.
Jumlah sinyal menunjukkan jumlah kromosom atau gen dari jenis itu dalam sel yang dianalisis.
Temuan spesifik probe, yakni, FISH tidak memberikan informasi tentang seluruh komplemen
kromosom tetapi hanya wilayah kromosom atau gen yang diteliti.
Aplikasi prenatal FISH yang paling umum melibatkan pengujian kromosom interphase
dengan sekuens DNA spesifik untuk kromosom 21, 18, 13, X, dan Y. Gambar 13-12
menunjukkan contoh interfase FISH menggunakan probe satelit α untuk kromosom 18, X, dan
Y untuk mengkonfirmasi trisomi 18. Dalam peninjauan lebih dari 45.000 sampel, kesesuaian
antara analisis FISH dan kariotipe sitogenetik standar adalah 99,8 persen. American College of
Obstetricians dan gynecologists (2016b) merekomendasikan bahwa pengambilan keputusan
klinis berdasarkan FISH memasukkan informasi klinis yang konsisten dengan dugaan diagnosis,
seperti hasil tes skrining aneuploidi abnormal atau temuan sonografi, atau menggabungkan tes
diagnostik konfirmasi seperti karyotyping atau CMA.

Analisis Mikroarray Kromosom / Chromosomal Microarray Analysis(CMA)

Tes ini 100 kali lebih sensitif daripada kariotipe standar dan mendeteksi mikroduplikasi
dan mikrodelesi sekecil 50 hingga 100 kilobase. CMA langsung dapat memberikan hasil dalam
3 hingga 5 hari, sedangkan jika sel yang dikultur diperlukan, hasilnya mungkin memakan waktu
10 hingga 14 hari. Microarray menggunakan platform hibridisasi genomik komparatif (CGH),
platform polimorfisme nukleotida tunggal (SNP), atau kombinasi keduanya.Platform microarray
CGH membandingkan DNA spesimen uji dengan sampel kontrol normal.Ditampilkan pada
Gambar 13-13, chip CGH berisi referensi fragmen DNA dari sekuens oligonukleotida yang
diketahui.DNA janin dari amniosentesis atau spesimen sampel chorionic villus dilabeli dengan
pewarna fluorescent dan kemudian disatukan dengan DNA pada chip. DNA kontrol normal
diberi label dengan probe yang berbeda dan juga digabungkan ke dalam chip. Kemudian,
intensitas sinyal fluoresen dari dua sampel dibandingkan.Dengan susunan SNP, chip tersebut
berisi varian sekuens DNA yang diketahui — polimorfisme nukleotida tunggal. Ketika DNA
janin dilabeli dan disatukan dengan chip, intensitas sinyal fluoresen menunjukkan variasi nomor
salinan.
Kedua jenis platform mendeteksi aneuploidi, translokasi yang tidak seimbang, dan
mikrodelesi dan mikroduplikasi.Kedua jenis platform array saat ini mendeteksi pengaturan
ulang kromosom yang seimbang.Untuk alasan ini, pasangan dengan keguguran berulang harus
diberikan karyotyping sebagai tes lini pertama. Selain itu, SNPmampu mengidentifikasi
triploidi dan dapat mendeteksi tidak adanya heterozigositas. Yang terakhir dapat terjadi dengan
disomi uniparental ketika kedua salinan kromosom diwarisi dari satu orangtua.Selanjutnya,
tidak adanya heterozigositas dapat terjadi ketika terdapat konsanguinitas, dan konseling sebelum
kinerja array SNP harus mencakup kemungkinan ini.
Array mungkin genom-wide atau mungkin ditargetkan untuk sindrom genetik yang
diketahui. Array genom-widebiasanya digunakan dalam penelitian, misalnya, untuk
mengidentifikasi sindrom mikrodelesi baru pada individu dengan disabilitas intelektual. Array
yang ditargetkan umumnya lebih disukai secara prenatal karena kemungkinan mendeteksi copy
number variant of uncertain clinical significancelebih rendah. Dalam tinjauan sistematis,
Hillman dan rekan (2013) mengidentifikasi copy number variant of uncertain clinical
significancedalam 1 hingga 2 persen dari spesimen prenatal. Tidak disangka-sangka, ini bisa
menjadi sumber distres yang signifikan bagi keluarga, bahkan dengan konseling pretest yang
komprehensif.

Aplikasi Klinis
Pada kehamilan dengan peningkatan risiko untuk trisomi autosomal berdasarkan
skrining aneuploidi, kariotipe atau FISH ditambah kariotipe harus ditawarkan, dan CMA harus
tersedia (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2016b). Ketika kariotipe
normal, CMA mengidentifikasi varian nomor salinan yang relevan secara klinis pada sekitar 6,5
persen kehamilan dengan kelainan janin dan 1 hingga 2 persen tanpa kelainan janin yang jelas.
American College of Obstetricians and Gynecologists (2016b) dan Society for Maternal-Fetal
Medicine (2016) merekomendasikan agar CMA ditawarkan sebagai tes tingkat pertama ketika
kelainan struktural janin teridentifikasi, menggantikan karyotyping janin dalam kasus ini. Jika
anomali tertentu yang sangat sugestif aneuploidi tertentu teridentifikasi, seperti defek cushion
endokardial (trisomi 21) atau alobar holoprosencephaly (trisomi 13), karyotyping atau FISH
dapat ditawarkan sebagai tes awal. Disarankan bahwa konseling genetik mencakup informasi
tentang manfaat dan keterbatasan CMA dan kariotipe, dan masing-masing tersedia untuk wanita
yang memilih diagnosis prenatal (Society for Maternal-Fetal Medicine, 2016).CMA dapat
mengidentifikasi contoh-contoh kelainan genetik dominan autosomal yang belum
bermanifestasi pada orang tua yang terkena, dan CMA juga dapat mengidentifikasi
nonpaternitas.
Untuk evaluasi lahir mati, CMA lebih mungkin daripada karyotyping standar untuk
memberikan diagnosis genetik, sebagian karena tidak memerlukan pembelahan sel. Stillbirth
Collaborative Research Network menemukan bahwa ketika karyotyping tidak informatif,
sekitar 6 persen dari kasus memiliki aneuploidy atau varian nomor salinan patogen yang
diidentifikasi dengan CMA. Secara keseluruhan, CMA menghasilkan hasil hampir 25 persen
lebih banyak daripada hanya karyotyping standar.

Sequencing Genom Utuh dan Urutan Whome Exome

Kebanyakan janin dengan kelainan struktural memiliki kariotipe normal dan hasil CMA
normal.Whole genome sequencing (WGS) adalah teknik untuk menganalisis seluruh
genom.Whole exome sequencing (WES) menganalisis hanya daerah pengkodean DNA, yang
menyumbang sekitar 1 persen dari genom.Alat sekuens generasi selanjutnya ini semakin banyak
digunakan dalam pascanatal untuk mengevaluasi dugaan sindrom genetik dan disabilitas
intelektual.American College of Medical Genetics Board of Directors (2012) menyatakan
bahwa WGS dan WES dapat dipertimbangkan untuk evaluasi janin dengan kelainan genetik
yang mungkin di mana CMA gagal mencapai diagnosis.American College of Obstetricians dan
Gynecologists (2016a) menyarankan bahwa ini hanya dalam keadaan tertentu, misalnya, dengan
anomali berulang atau mematikan di mana pendekatan lain noninformatif. Yang penting, WGS
dan WES memiliki keterbatasan yang signifikan dalam bentuknya saat ini, termasuk waktu
penyelesaian yang mungkin panjang dan variasi varian signifikan yang tidak pasti.Akibatnya,
utilitas klinis dari teknologi yang menjanjikan ini untuk kasus prenatal saat ini terbatas.

DNA janin dalam Sirkulasi Maternal

Sel janin terdapat dalam darah ibu dengan konsentrasi yang sangat rendah, hanya 2
hingga 6 sel per mililiter.Kadang-kadang, sel janin yang intak dapat bertahan dalam sirkulasi
ibu selama beberapa dekade setelah melahirkan.Sel-sel janin yang persisten dapat terukir pada
ibu dan menghasilkan mikrochimerisme, yang telah berimplikasi pada penyakit autoimun ibu
seperti skleroderma, lupus erythematosus sistemik, dan tiroiditis Hashimoto.Untuk diagnosis
prenatal, penggunaan sel janin yang intak dari darah ibu dibatasi oleh konsentrasi sel yang
rendah, persistensi sel menjadi kehamilan berturut-turut, dan kesulitan dalam membedakan sel
janin dari sel ibu.Namun, dalam kasus ini, DNA bebas sel mengatasi keterbatasan ini.

Cell-free DNA
Fragmen-fragmen DNA ini berasal dari sel-sel ibu dan dari sel-sel trofoblas plasenta
apoptosis — walaupun DNA dari sel terakhir disebut “janin”. DNA bebas sel dapat dengan
andal dideteksi dalam darah ibu setelah usia kehamilan 9 hingga 10 minggu (American College
of Obstetricians and Gynaecologists, 2017b). Proporsi DNA bebas sel yang bersifat plasenta
disebut fraksi janin, dan menyusun sekitar 10 persen dari total DNA bebas sel yang bersirkulasi
dalam plasma ibu. Tidak seperti sel janin yang intak, DNA bebas sel dibersihkan dalam
beberapa menit dari darah ibu.Dalam kondisi penelitian, DNA bebas sel telah digunakan untuk
mendeteksi berbagai kelainan gen yang ditransmisikan melalui alel yang diturunkan dari
ayah.Ini termasuk distrofi miotonik, achondroplasia, penyakit Huntington, hiperplasia adrenal
kongenital, fibrosis kistik, dan α-thalassemia.Aplikasi klinis DNA bebas sel adalah skrining
aneuploidi, penentuan jenis kelamin janin, dan genotip Rh D (Gambar 13-14).
GAMBAR 13-14DNA bebas sel sebenarnya berasal dari trofoblas apoptosis.DNA
diisolasi dari plasma ibu, dan PCR kuantitatif real-time dapat digunakan untuk menargetkan
regio atau sekuens tertentu.Ini dapat digunakan untuk genotipe Rh D, deteksi kelainan gen
tunggal yang diturunkan dari ayah, atau penentuan jenis kelamin janin.Skrining untuk trisomi
autosomal dan aneuploidies kromosom seks dilakukan menggunakan whole genome
sequencing, sekuensing selektif atau target kromosom, dan analisis polimorfisme nukleotida
tunggal.
Beberapa jenis tes yang berbeda digunakan untuk menskrining trisomi autosom janin
dan aneuploidi kromosom seks.Ini termasuk whole genome sequencing, yang juga disebut
massively parallel atau shotgun sequencing; sekuensing selektif atau bertarget kromosom; dan
analisis SNP (American College of Obstetricians and Gynaecologists, 2016a, b).Dengan secara
simultan melakukan sekuens jutaan fragmen DNA, peneliti dapat mengidentifikasi apakah
proporsi atau rasio fragmen dari satu kromosom lebih tinggi dari yang diharapkan.Sekuens
DNA janin spesifik untuk kromosom individu. Dengan demikian, sampel dari wanita dengan
janin sindrom Down memiliki proporsi sekuens DNA yang lebih besar dari kromosom 21.
Kinerja skrining DNA bebas sel sangat baik. Dalam metaanalisis 37 studi kehamilan
yang sebagian besar berisiko tinggi, sensitivitas gabungan untuk mendeteksi sindrom Down
adalah 99 persen, dan untuk mengidentifikasi trisomi 18 dan 13, 96 dan 91 persen, masing-
masing. Untuk masing-masing, spesifisitasnya adalah 99,9 persen. Tingkat false-positif adalah
kumulatif untuk setiap aneuploidi yang dilakukanskrining, tetapi biasanya di bawah 1 persen.
Akibatnya, skrining DNA bebas sel direkomendasikan sebagai opsi skrining pada mereka yang
berisiko lebih besar untuk trisomi autosom janin).
Sayangnya, skrining DNA bebas sel tidak menghasilkan hasil pada 4 hingga 8 persen
kasus. Ini mungkin karena kegagalan pengujian, varians uji tinggi, atau fraksi janin yang
rendah. Kehamilan tersebut membawa risiko lebih besar untuk aneuploidi janin. Selain itu, hasil
mungkin tidak mencerminkan komplemen DNA janin tetapi mungkin menunjukkan mosaikisme
plasenta terbatas, kematian dini aneuploid cotwin, mosaik ibu, atau jarang keganasan ibu.
Rekomendasi untuk konseling dibahas dalam Bab 14 (DNA Bebas Sel untuk Skrining
Sekunder).

Penentuan Jenis Kelamin Janin

Dari sudut pandang penyakit genetik, penentuan jenis kelamin janin dapat berguna
secara klinis jika janin berisiko mengalami gangguan terkait X. Mungkin juga bermanfaat jika
janin berisiko mengalami hiperplasia adrenal kongenital karena terapi kortikosteroid ibu dapat
dihindari jika janinnya laki-laki (Bab 16, Hiperplasia Adrenal Kongenital). Dalam metaanalisis
lebih dari 6000 kehamilan oleh Devaney dan rekan (2011), sensitivitas tes DNA bebas sel untuk
penentuan jenis kelamin janin diperkirakan sekitar 95 persen antara usia kehamilan 7 dan 12
minggu dan meningkat menjadi 99 persen setelah 20 minggu. Spesifisitas tes tersebut adalah 99
persen pada kedua periode waktu, menunjukkan bahwa DNA janin bebas sel adalah alternatif
yang masuk akal untuk pengujian invasif dalam kasus-kasus tertentu.

Evaluasi Genotipe Rh D
Dalam populasi yang didominasi kulit putih, hampir 40 persen janin wanita dengan Rh-
negatif adalah Rh negatif.Penilaian genotipe Rh D janin dari darah ibu dapat mengeliminasi
pemberian globulin imun anti-D pada kehamilan ini, sehingga mengurangi biaya dan risiko
potensial. Dengan alloimunisasi Rh D, identifikasi dini janin Rh-negatif D dapat menghindari
penilaian Doppler arteri serebral atau amniosentesisyang tidak perlu. Evaluasi menggunakan
DNA bebas sel dilakukan dengan menggunakan PCR real-time untuk menargetkan beberapa
ekson gen RHD. Ini biasanya ekson 4, 5, dan 7.
Genotipe Rh D dilakukan secara rutin dengan DNA bebas sel di Denmark dan Belanda.
Dalam sebuah studi berbasis populasi terhadap lebih dari 25.000 wanita Rh-negatif D yang
diskrining pada 27 minggu, angka negatif-negatif — di mana status Rh-negatif terlewatkan —
hanya 0,03 persen. Tingkat positif palsu - di mana globulin imun Rh akan diberikan secara tidak
perlu - adalah kurang dari 1 persen. Hasil serupa dilaporkan dari Inggris, meskipun tingkat
false-negatif lebih tinggi pada trimester pertama. Peneliti menyimpulkan bahwa hasil skrining
negatif palsu dapat meningkatkan risiko alloimunisasi, tetapi kurang dari 1 kasus per juta
kelahiran. Aloimunisasi Rh D dibahas pada Bab 15 (Alloimunisasi Sel Darah Merah).