PRINSIP DASAR FARMAKOLOGI

Oleh :

A. A. Ngurah Wisnu Nayaka Putra

dr. I Gede Budiarta,SpAn.KMN

DALAM RANGKA MENGIKUTI KEPANITERAAN KLINIK MADYA

DI BAGIAN/SMF ANESTESIOLOGI DAN REANIMASI
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS UDAYANA
RUMAH SAKIT UMUM PUSAT (RSUP) SANGLAH DENPASAR
2017
 DAFTAR ISI

COVER ............................................................................................................. i
KATA PENGANTAR. .................................................................................... ii
DAFTAR ISI .................................................................................................. iii
DAFTAR TABEL .......................................................................................... iv
DAFTAR GAMBAR .......................................................................................v
PRINSIP DASAR FARMAKOLOGI ...............................................................1
Teori Reseptor ...................................................................................................1
Kerja Reseptor .........................................................................................5
Tipe Reseptor ...........................................................................................6
Farmakokinetik .................................................................................................6
Distribusi .................................................................................................7
Ikatan Protein ...........................................................................................9
Metabolisme ..........................................................................................10
Jalur Metabolisme..................................................................................11
Enzim Fase I ..........................................................................................11
Oksidasi ..........................................................................................12
Reduksi ...........................................................................................13
Konjugasi ........................................................................................13
Hidrolisis ........................................................................................13
Enzim Fase II .........................................................................................14
Hepatic Clearance ..........................................................................................14
Renal Clearace ................................................................................................22
Absorpsi ..........................................................................................................23
Ionisasi ............................................................................................................24
Determinan dari Derajat Ionisasi ...........................................................24
Ion Trapping ..........................................................................................25
Rute Administrasi dan Absorpsi Sistemik Obat..............................................26
Absorpsi Oral .........................................................................................26
First-pass Hepatic Effect ................................................................27
Administrasi Transmukosa Oral ............................................................27
 Administrasi Transdermal ......................................................................27
Administrasi Rektal................................................................................28
Model Farmakokinetik ....................................................................................29
Proses Tingkat Nol dan Tingkat Pertama ..............................................29
Model Farmakokinetik Fisiologis ..........................................................31
Model Farmakokinetik Kompartemen ...................................................32
Model Satu Kompartemen .....................................................................33
Farmakokinetik Bolus.....................................................................33
Farmakokinetik Infus ......................................................................36
Farmakokinetik Absorpsi ...............................................................38
Model Multikompartemen .....................................................................39
Waktu yang Diperlukan untuk Efek Obat .......................................................45
Perhitungan Dosis ..........................................................................................48
Menghitung Dosis untuk Bolus .............................................................48
Tingkat Pertahanan Infusi ..............................................................................51
Waktu Paruh Konteks-sensitif ........................................................................55
Farmakodinamik .............................................................................................57
Hubungan Konsentrasi versus Respon ...................................................58
Potensi dan Keampuhan .........................................................................59
Interaksi Obat ..................................................................................................62
Aksi pada Reseptor-reseptor yang berbeda ............................................62
Stereokimia .....................................................................................................65
Aspek-aspek Klinis Kiralitas .................................................................68
Variabilitas Individual .....................................................................................69
Pasien lansia ...........................................................................................71
Aktivitas Enzim......................................................................................71
Gangguan Genetik ..................................................................................72
Interaksi Obat .........................................................................................72
Referensi .........................................................................................................74
 DAFTAR TABEL

Tabel 2-1. Karakteristik Molekul Obat yang Tidak Terionisasi dan yang
Terionisasi ....................................................................................... 24
Tabel 2-2. Volum Distribusi Pada Waktu Efek Puncak ...................................... 50
Tabel 2-3. Waktu Untuk Efek Puncak ................................................................ 50
Tabel 2-4. Kejadian Yang Bertanggung Jawab Untuk Variasi Respon Obat
Antar Individu .................................................................................. 69
 DAFTAR GAMBAR

Gambar 2-1. Interaksi reseptor dengan agonis digambarkan sebagai berikatan

dan tidak berikatan. Reseptor yang tidak berikatan digambarkan
inaktif. Ketika reseptor berikatan dengan ligan agonis, maka
akan teraktivasi, R*, dan memediasi efek obat. Gambaran ini
cukup sederhana, tetapi dapat memberikan pengertian dasar dari
sifat agonis. ...................................................................................... 1
Gambar 2-2. Gambaran sederhana tentang pengaktivan reseptor dan kerja
antagonis. Pada kasus ini, antagonis (merah) berikatan dengan
reseptor, tetapi tidak menyebabkan aktivasi. Ikatan dengan
antagonis kemudian mencegah agonis berikatan dengan
reseptor, sehingga tidak muncul efek obat. Jika ikatan reversible,
disebut antagonis kompetitif. Jika tidak reversible, disebut
antagonis non kompetitif ................................................................. 2
Gambar 2-3. Hubungan antara konsentrasi dengan respon EEG untuk empat
ligan benzodiazepin: midazolam (full agonist), bretazenil
(partial agonist), flumazenil (antagonis kompetitif), dan RO 19-
4063 (inverse agonist) ..................................................................... 3
Gambar 2-4. Reseptor memiliki sejumlah bentuk, dan berubah antara bentuk
tersebut secara spontan. Dalam kasus ini, reseptor memiliki
hanya dua bentuk. Reseptor berada pada bentuk inaktif selama
80% waktunya, dan dalam bentuk aktif selama 20% tanpa
adanya ligan ..................................................................................... 3
Gambar 2-5. Kerja dari agonis (A), partial agonist (B), antagonis (C), dan
inverse agonist (D) bisa diinterpretasikan sebagai perubahan
keseimbangan antara bentuk aktif dan inaktif dari reseptor. Pada
kasus ini, dalam kondisi tidak ada agonis, reseptor berada pada
bentuk aktif selama 20% waktunya. Persentase ini berubah
berdasarkan sifat alami dari ligan yang berikatan dengan
reseptor ............................................................................................ 4
Gambar 2-6. Volume sentral adalah volume yang paling awal bercampur
dengan obat intravena yang diinjeksikan ........................................ 8
Gambar 2-7. Hubungan antara laju metabolisme obat bisa dihitung sebagai
aliran darah hati dikali perbedaan konsentrasi obat masuk dan
keluar. Ini adalah pendekatan umum untuk menganalisis
metabolisme atau penyerapan jaringan pada suatu organ pada
pengkajian keseimbangan massa farmakokinetik ......................... 15
Gambar 2-8. Bentuk persamaan dari proses penjenuhan.................................... 16
Gambar 2-9. Hubungan antara konsentrasi, yang digambarkan sebagai fraksi
dari Michaelis constant (Km), dan metabolisme obat, yang
digambarkan sebagai fraksi dari laju maksimum (Vm).
Metabolisme meningkat sebanding dengan konsentrasi selama
konsentrasi aliran keluar kurang dari setengah Km, sesuai
dengan laju metabolik yang kurang lebih sepertiga laju
maksimal........................................................................................ 17
Gambar 2-10. Hubungan antara aliran darah hati (Q), clearance, dan extraction
ratio. Untuk obat dengan extraction ratio yang tinggi, clearance
hampir sama besarnya dengan aliran darah hati. Untuk obat
dengan extraction ratio rendah, perubahan pada aliran darah hati
hampir tidak mempengaruhi besarnya clearance .......................... 19
Gambar 2-11. Perubahan pada kecepatan metabolik maksimum (Vm) memiliki
efek yang kecil terhadap obat dengan extraction ratio yang
tinggi tetapi menyebabkan penurunan clearance yang sebanding
pada obat dengan extraction ratio yang rendah ............................ 20
Gambar 2-12. Extraction ratio sebagai fungsi intrinsic clearance dihitung pada
aliran darah hati sebesar 1.400 mL/menit...................................... 21
Gambar 2-13. Creatinin clearance merupakan fungsi dari usia dan kreatinin
serum berdasarkan persamaan Cockroft dan Gault ...................... 23
Gambar 2-14. Kurva eksponensial, yang ditunjukkan dengan x(t) = x0 e-kt, di
plot pada sumbu standar (A) dan sumbu logaritmik (B) ............... 30
Gambar 2-15. Model fisiologis thiopental pada tikus. Farmakokinetik distribusi
ke masing-masing organ telah ditentukan secara individu.
 Komponen model dihubungkan dengan proses tingkat nol
(aliran) dan proses tingkat pertama (difusi)................................... 32
Gambar 2-16. Standar satu (A), dua (B), dan tiga kompartemen (C) pada
model farmakokinetik mammilary. I mewakili berbagai input
pada sistem (misalnya bolus atau infus). Volume diwakili oleh V
dan konstanta laju oleh k. susbskrip pada konstanta laju
menunjukkan arah aliran, ditulis sebagai kdari-ke ............................ 33
Gambar 2-17. Hubungan antara colume dan clearance dan waktu paruh dapat
dilihat dengan melihat dua kondisi: volume besar dengan
clearance kecil (A) dan volume kecil dengan clearance besar
(B). Obat akan dieliminasi lebih cepat pada kasus berikutnya ..... 35
Gambar 2-18. Selang waktu tipikal dari konsentrasi plasma setelah injeksi
bolus dari suatu obat intravena, dengan fase cepat (merah), dan
fase intermediet (biru), dan fase log-linier lambat (hijau).
Stimulasi dilakukan dengan farmakokinetik fentanil .................... 42
Gambar 2-19. Ekuivalen hidrolik dari model pada gambar 2-18 ......................... 42
Gambar 2-20. Persamaan polieksponensial yang menggambarkan penurunan
pada konsentrasi plasma dari sebagian obat anestesi intravena,
penjumlahan aljabar dari istilah eksponensial yang mewakili
fase cepat ditunjukkan oleh garis merah, fase intermediet
ditunjukkan oleh garis biru, dan fase lambat ditunjukkan oleh
garis hijau ..................................................................................... 43
Gambar 2-21. Konsentrasi arterial fentanil dan alfentanil (lingkaran) dan
respon elektroensefalografi (EEG) (garis ireguler) terhadap
infuse intravena. Alfentanil menunjukkan jeda waktu yang lebih
sedikit diantara kenaikan dan penurunan konsentrasi anterial dan
kenaikan dan penurunan respon EEG dibandingkan dengan
fentanil karena obat tersebut diekuilibrasi dengan otak dengan
lebih cepat ..................................................................................... 45
Gambar 2-22. Model tiga kompartemen dari gambar 2-16 dengan ditambahkan
lokasi efek untuk memperhitungkan keterlambatan
penyeimbangan (ekuilibrisasi) atara konsentrasi plasma dan efek
 obat yang diamati. Lokasi efek memiliki volume yang tidak
berarti. Oleh karena itu, hanya terdapat ke0 sebagai parameter
yang memengaruhi keterlambatan ................................................ 46
Gambar 2-23. Konsentrasi plasma (garis hitam) dan lokasi efek (garis merah)
setelah suatu dosis bolus dari fentanil (A) atau alfentanil (B)....... 47
Gambar 2-24Volum kompartemen pusat fentanil adalah 13 L. Volum distribusi
pada kondisi stabil adalah 360 L. Untuk konsentrasi target
sebesar 2 µg/L (garis titik-titik), dosis yang dihitung pada V1,
2,6 µg, menyebabkan kekurangan yang substansial. Dosis yang
dihitung menggunakan VdSS, 720 µg, menghasilkan kelebihan
yang sangat banyak. Hanya dosis yang berdasarkan Vdefek
puncak, 150 µg, yang menghasilkan konsentrasi yang
diinginkan pada lokasi efek. Garis hitam menunjukkan
konsentrasi plasma seiring bertambahnya waktu. ....................... 49
Gambar 2-25 Laju infusi fentanil untuk mempertahankan konsentrasi plasma
sebesar 1 µg/jam. Laju awal cukup tinggi karena fentanil banyak
diambil oleh lemak tubuh. Laju infusi yang diperlukan menurun
saat lemak disetimbangkan dengan plasma…………………….51
Gambar 2-26Pemberian dosis nomogram, yang menunjukkan laju infusi (angka
pada perimeter) yang diperlukan untuk mempertahankan
konsentrasi fentanil yang stabil (1,0 µg/mL), alfentanil (75 µg/mL),
sufentanil (0,1 µg/mL), dan propofol (3,5 µg/mL)……………..53
Gambar 2-27Penggaris propofol untuk menghitung pertahanan laju infusi,
berdasarkan berat tubuh pasien dan waktu sejak dimulainya infusi,
sebagaimana yang diajukan oleh Bruhn dan rekannya (Diadaptasi
dari Bruhn J, Bouillon TW, Ropcke H, et al. A manual slide rule
for target-controlled infusion of propofol: development and
evaluation. Anesth Analg. 2003;96:142–147.) Untuk
menggunakannya sebagai alat hitung, buat sebuah fotokopi dan
potong bagian atas (berat tubuh), tengah (waktu sejak
dimulainyainfusi/konsentrasi target propofol), dan bawah (laju
infusi propofol 1%) – perhitungan membutuhkan pereseran bagian
 tengah untuk melihat hubungannya dengan bagian atas dan bawah,
yang mana tidak bergerak………………………………………..54
Gambar 2-28 Waktu paruh konteks-sensitif sebagai fungsi durasi infusi obat
intravena untuk fentanil, alfentanil, sufentanil, propofol,
midazolam, dan tiopental. (Dari Hughes MA, Glass PSA, Jacobs
JR. Context-sensitive half-time in multicompartment
pharmacokinetic models for intravenous anesthetic drugs.
Anesthesiology. 1992;76:334–341, dengan izin.)……………….55
Gambar 2-29Waktu pengurangan lokasi efek. Waktu pengurangan 20%, 50%, dan
80% untuk fentanil (hitam), alfentanil (hijau), sufentanil (merah),
dan remifetanil (biru). Ketika terdapat ketidaksetimbangan lokasi
efek-plasma yang substansial, waktu pengurangan lokasi efek akan
memberikan estimasi yang lebih baik dari waktu yang diperlukan
untuk memulihkan dibandingkan dengan waktu paruh konteks-
sensitif. (Diadaptasi dari Youngs EJ, Shafer SL. Pharmacokinetic
parameters relevant to recovery from opioids. Anesthesiology.
1994;81:833–842, dengan izin.)…….56
Gambar 2-30 Hubungan paparan obat (dosis, konsentrasi, dll.) versus efek obat.
Potensi mengacu pada posisi kurva sepanjang x-axis. Keampuhan
mengacu pada posisi efek maksimal pada y-axis……………….58
Gambar 2-31Hubungan dosis versus respon untuk tiga obat dengan potensi. Obat
A adalah yang paling berpengaruh, dan obat C adalah yang paling
tidak berpengaruh……………………………………………….59
Gambar 2-32 Kurva konsentrasi versus respon untuk obat-obatan dengan
keampuhan yang berbeda. Meskipun C50 dari masing-masing
kurva adalah sama, agonis parsial kurang berpengaruh
dibandingkan dengan agonis penuh karena penurunan
keampuhan……………………………………………………….60
Gambar 2-33Analisis untuk menentukan LD50, LD99, dan indeks terapeutik dari
suatu obat…………………………………………………………60
Gambar 2-34Interaksi antara fentanil dan isoflurane atau desflurane pada
konsentrasi alveolus minimal yang diperlukan untuk menekan
 pergerakan terhadap stimulasi bahaya. (Diadaptasi dari Sebel PS,
Glass PS, Fletcher JE, et al. Reduction of the MAC of desflurane
with fentanyl. Anesthesiology. 1992;76:52–59; McEwan AI, Smith
C, Dyar O, et al. Isoflurane minimum alveolar concentration
reduction by fentanyl. Anesthesiology. 1993;78:864–869.)……..62
Gambar 2-35Interaksi propofol dengan alfentanil pada konsentrasi yang
diperlukan untuk menekan respon terhadap intubasi, menjaga agar
tidak responsif selama operasi, dan kemudian bangun dari
anestesia. (Diadaptasi dari Vuyk J, Lim T, Engbers FH, et al. The
pharmacodynamics interaction of propofol and alfentanil during
lower abdominal surgery in women. Anesthesiology. 1995;83:8–
22, dengan izin.)…………………………………………………63
Gambar 2-36Survey interaksi antara hipnotik dan analgesik oleh Hendrickx dkk.
(Dari From Hendrickx JF, Eger EI II, Sonner JM, et al. Is synergy
the rule? A review of anesthetic interactions producing hypnosis
and immobility. Anesth Analg. 2008;107:494–550, dengan izin).64
 PRINSIP DASAR FARMAKOLOGI
Pamela Flood dan Steven Shafer

Teori Reseptor
Obat yang mengaktifkan reseptor dengan berikatan dengan reseptor tersebut
disebut agonis. Sebagian besar agonis berikatan melalui ikatan ion, hidrogen, dan
van der Waals (jumlah gaya tarik dan dorong antara molekul). Ikatan-ikatan ini
bersifat reversibel. Sedangkan sebagian kecil agonis berikatan dengan reseptor
secara kovalen, dan ikatan ini bersifat ireversibel. Reseptor sering digambarkan
sebagai protein yang bisa berikatan ataupun tidak berikatan dengan ligan agonis.
Ketika reseptor berikatan dengan ligan agonis, maka akan menghasilkan efek
obat. Ketika tidak berikatan, maka efek obat tidak akan muncul. Keadaan reseptor
dibagi menjadi berikatan dan tidak berikatan, yang masing-masing menghasilkan
bentuk yang berbeda. Agonis secara sederhana sering digambarkan sebagai
pengaktif reseptor (Gambar 2-1). Dalam hal ini, besarnya efek obat tergantung
dari total jumlah reseptor yang terikat. Sehingga efek obat paling maksimal terjadi
ketika semua reseptor terikat.

Gambar 2-1 Interaksi reseptor dengan agonis digambarkan sebagai berikatan dan tidak berikatan.
Reseptor yang tidak berikatan digambarkan inaktif. Ketika reseptor berikatan dengan ligan agonis,
maka akan teraktivasi, R*, dan memediasi efek obat. Gambaran ini cukup sederhana, tetapi dapat
memberikan pengertian dasar dari sifat agonis.

Gambar 2-2 menjelaskan secara sederhana aksi dari antagonis. Antagonis

adalah obat yang berikatan dengan reseptor tanpa mengaktifkan reseptor tersebut.
Antagonis biasanya berikatan melalui ikatan ion, hidrogen, atau van der Waals
sehingga bersifat reversibel. Antagonis menghalangi kerja agonis dengan

1
 2

mencegah agonis berikatan dengan reseptor sehingga efek obat tidak bisa
dihasilkan. Antagonis kompetitif terjadi saat konsentrasi antagonis meningkat dan
menghambat respon agonis secara progresif. Hal ini menyebabkan perpindahan ke
kanan hubungan dosis-respon dari agonis. Antagonis non kompetitif terjadi bila
setelah pemberian antagonis, konsentrasi agonis yang tinggi sekalipun tetap tidak
mampu melampaui antagonis. Hal ini bisa dikarenakan agonis berikatan secara
ireversibel dengan reseptor, atau agonis tersebut berikatan di lokasi yang berbeda
pada molekul dan interaksinya bersifat alosterik (berdasarkan perubahan pada
bentuk dan aktivitas reseptor). Antagonis non kompetitif menyebabkan pergeseran
ke kanan dari hubungan dosis-respon dan juga menurunkan efikasi maksimun dari
konsentrasi berbanding respon.

Gambar 2-2 Gambaran sederhana tentang pengaktivan reseptor dan kerja antagonis. Pada kasus
ini, antagonis (merah) berikatan dengan reseptor, tetapi tidak menyebabkan aktivasi. Ikatan dengan
antagonis kemudian mencegah agonis berikatan dengan reseptor, sehingga tidak muncul efek obat.
Jika ikatan reversible, disebut antagonis kompetitif. Jika tidak reversible, disebut antagonis non
kompetitif.

Partial agonist adalah obat yang berikatan dengan reseptor dan

mengaktifkannya tetapi tidak sebesarfull agonist. Walaupun pada dosis
supramaksimal, partial agonist tidak bisa menimbulkan efek obat yang optimal.
Partial agonist juga memiliki aktivitas antagonis yang disebut agonis-antagonis.
Ketika partial agonist diberikkan bersama full agonist, hal ini akan mengurangi
efek dari full agonist. Sebagai contoh, butorphanol adalah partial agonist pada
reseptor μ opioid. Ketika diberikan tunggal, butorphanol memberikan efek
analgesik yang sedang. Ketika diberikan dengan fentanyl, maka akan membalikan
 3

separuh efek analgesik dari fentanyl, dan pada pasien yang menggunakan opioid
kronik maka akan menimbulkan withdrawal. Inverse agonist berikatan pada
lokasi yang sama dengan agonis (dan biasanya berkompetisi), tetapi menghasilkan
efek yang berlawanan dengan agonis. Inverse agonist mematikan kerja konstitutif
dari reseptor.

Gambar 2-3 Hubungan antara konsentrasi dengan respon EEG untuk empat ligan benzodiazepin:
midazolam (full agonist), bretazenil (partial agonist), flumazenil (antagonis kompetitif), dan RO
19-4063 (inverse agonist).

Gambar 2-4 Reseptor memiliki sejumlah bentuk, dan berubah antara bentuk tersebut secara
spontan. Dalam kasus ini, reseptor memiliki hanya dua bentuk. Reseptor berada pada bentuk
inaktif selama 80% waktunya, dan dalam bentuk aktif selama 20% tanpa adanya ligan.

Reseptor memiliki beberapa bentuk, dan secara alami berubah-ubah antara

bentuk tersebut. Beberapa bentuk terkait dengan efek farmakologi dan beberapa
tidak. Pada contoh gambar 2-4, reseptor hanya memiliki 2 bentuk: yakni bentuk
 4

inaktif, dan bentuk aktif yang menghasilkan efek yang sama seperti saat reseptor
tersebut berikatan dengan agonis, walau pada tingkat yang lebih rendah karena
reseptor hanya menghabiskan 20% waktunya dalam bentuk aktif ini.
Pada gambaran ini, ligan tidak menyebabkan bentuk reseptor berubah. Hal
tersebut terjadi spontan. Namun ligan merubah perbandingan antara bentuk inaktif
dan aktif (secara termodinamik) dengan lebih mencenderungkan satu bentuk.
Gambar 2-5 menunjukkan reseptor seperti pada gambar 2-4 dengan adanya
agonis, partial agonist, antagonis, dan inverse agonist. Adanya full agonist
menyebabkan perubahan lebih cenderung ke bentuk aktif, sehingga reseptor
berada pada bentuk ini selama hampir 100%. Partial agonist tidak seefektif itu
untuk mempertahankan reseptor dalam bentuk aktif, sehingga reseptor yang
berikatan hanya menghabiskan waktu 50% dalam bentuk aktif. Antagonis tidak
merubah ke bentuk apapun, hanya mencegah terjadinya ikatan. Sedangkan inverse
agonist akan merubah ke bentuk inaktif, merubah aktivitas dasar reseptor.

Gambar 2-5 Kerja dari agonis (A), partial agonist (B), antagonis (C), dan inverse agonist (D) bisa
diinterpretasikan sebagai perubahan keseimbangan antara bentuk aktif dan inaktif dari reseptor.
Pada kasus ini, dalam kondisi tidak ada agonis, reseptor berada pada bentuk aktif selama 20%
waktunya. Persentase ini berubah berdasarkan sifat alami dari ligan yang berikatan dengan
reseptor.
 5

Dengan informasi ini, kita bisa menginterpretasikan kerja dari beberapa

ligan untuk reseptor benzodiazepin (Gambar 2-3). Contohnya kerja dari full
agonist (midazolam), partial agonist (bretazenil), agonis kompetitif (flumazenil),
dan inverse agonist (RO 19-4063). Perbedaan kerja ini dapat dijelaskan dengan
mempertimbangkan bentuk reseptor. Misakalkan reseptor γ-aminobutyric acid
(GABA) memiliki beberapa bentuk, salah satunya bentuk yang sensitif terhadap
GABA endogen. Biasanya terdapat beberapa reseptor GABA berada dalam
bentuk yang lebih sensitif ini. Sebagai full agonist, midazolam menyebabkan
hampir seluruh sensitivitas reseptor GABA meningkat. Bretazenil juga sama
tetapi tidak sekuat itu. Bahkan ketika seluruh reseptor benzodiazepin terisi oleh
bretazenil, hanya sedikit reseptor GABA dalam bentuk yang sensitif. Bretazenil
tidak mendukung perubahan tersebut seperti midazolam. Ketika flumazenil
berikatan, tidak mempengaruhi kemungkinan reseptor untuk berubah bentuk.
Flumazenil hanya menghalangi obat lain untuk berikatan. RO 19-4063
menurunkan jumlah reseptor GABA yang lebih sensitif. Biasanya terdapat
beberapa reseptor GABA yang berada dalam bentuk sensitif, namun jumlah
tersebut malah diturunkan oleh inverse agonist RO 19-4063. Gagasan mengenai
obat memiliki beberapa bentuk, dan obat bekerja dengan memilih beberapa
bentuk, membantu untuk mengerti kerja agonis, partial agonist, antagonis, dan
inverse agonist.

Kerja Reseptor
Jumlah reseptor pada membran sel berubah-ubah, bisa meningkat atau
menurun tergantung respon terhadap stimuli tertentu. Sebagai contoh pasien
pheochromocytoma memiliki kadar sirkulasi katekolamin yang tinggi. Sebagai
respon untuk menjaga homeostasis, jumlah reseptor β-adrenegik pada membran
selnya menurun. Sama halnya pada pasien asma yang mendapat terapi β-agonis
jangka panjang. Pada pasien ini akan terjadi takifilaksis (penurunan respon
terhadap β-agonis dalam dosis yang sama, disebut juga tolerans) akibat penurunan
reseptor β-adrenegik. Lain halnya pada cedera lower motor neuron yang akan
menyebabkan peningkatan jumlah reseptor nicotinic acetylcholine pada
neuromuscular junction, yang menyebabkan peningkatan respon terhadap
 6

succinylcholine. Perubahan jumlah reseptor adalah salah satu dari banyak

mekanisme yang menyebabkan perbedaan respon terhadap obat.

Tipe Reseptor
Reseptor dapat diklasifikasikan berdasarkan lokasinya. Sebagian besar
reseptor yang berperan penting dalam interaksi anestesi terletak pada lapisan lipid
bilyer dari membran sel. Sebagai contoh, opioid, sedatif hipnotik intravena,
benzodiazepin, β-blocker, katekolamin, dan relaksan otot (yang sebagian besar
antagonis) semua berinteraksi dengan reseptor pada membran. Tipe reseptor lain
adalah protein intraseluler. Obat seperti kafein, insulin, steroid, teofilin, dan
milrinone berinteraksi dengan protein intraseluler. Protein dalam sirkulasi juga
bisa menjadi target obat, contohnya obat-obatan yang mempengaruhi komponen
kaskade koagulasi.
Terdapat juga obat yang tidak berinteraksi dengan protein sama sekali.
Antasida seperti sodium sitrat misalnya bekerja hanya dengan mengubah pH
lambung. Chelating drugs bekerja dengan berikatan dengan kation divalen. Iodin
membunuh bakteria dengan tekanan osmotik (intracelullar desiccation), dan
sodium bikarbonat intravena mengubah pH plasma. Mekanisme kerja obat-obat
ini tidak melibatkan reseptor sehingga tidak dibahas lebih lanjut dalam sesi ini.
Salah satu fungsi protein dalam tubuh adalah sebagai mesin kecil,
katalisator reaksi enzimatik dan kanal ion. Ketika sebuah obat berikatan dengan
reseptor, maka akan merubah aktivitas mesinnya, bisa meningkat (propofol
meningkatkan sensivitas GABA-A reseptor pada GABA, ligan endogen),
menurun (ketamin menurunkan aktivitas reseptorN-methyl-d-aspartate (NMDA))
atau memicu reaksi berantai (opioid berikatan dengan resepto μ opioid yang
mengaktifkan protein G penghambat yang menurunkan aktivitas adenylyl
cyclase). Respon protein terhadap ikatan obat berperan dalam efek obat tersebut.

Farmakokinetik
Farmakokinetik adalah pengkajian kuantitatif mengenai proses penyerapan,
distribusi, metabolisme, dan eksresi obat dan metabolitnya. Secara singkat
farmakokinetik menjelaskan apa yang dilakukan tubuh terhadap suatu obat.
 7

Farmakodinamik adalah pengkajian kuantitatif mengenai respon tubuh terhadap

suatu obat. Atau dengan kata lain farmakodinamik menjelaskan apa yang obat
lakukan terhadap tubuh.
Farmakokinetik menentukan konsentrasi obat dalam plasma
dankonsentrasiobat pada tempat kerjanya. Variabilitas farmakokinetik merupakan
salah satu penyebabperbedaan respon obat antar pasien.Hal tersebut bisa
disebabkan oleh perbedaan metabolisme secara genetik, interaksi dengan obat
lain, atau adanya penyakit pada hati, ginjal, dan organ metabolisme lainnya.
Prinsip dasar farmakokinetik adalah penyerapan, metabolisme, distribusi,
dan eliminasi. Proses ini adalah proses dasaruntuk semua obat. Proses ini bisa
dijelaskan secara fisiologis atau secara matematika, dimana semuanya memiliki
tujuan tertentu. Penjelasan secara fisiologis dapat memperkirakan bagaimana
perubahan pada fungsi organ akan mempengaruhi disposisi obat. Sedangkan
penjelasan secara matematika dapat digunakan untuk menghitung konsentrasi obat
dalam darah atau jaringan.

Distribusi
Setelah masuk ke dalam tubuh, obat akan bercampur dengan jaringan tubuh
dan langsung mengalami dilusi dari konsentrasi saat injeksi menjadi konsentrasi
yang lebih cairsaat di dalam plasma dan jaringan. Distribusi awal ini (dalam 1
menit) setelah injeksi bolus diperkirakan terjadi di dalam kompartemen
sentral(Gambar 2-6). Kompartemen sentralsecara fisik terdiri dari bagian tubuh
yang mendilusikan obat dalam menit pertama setelah injeksi: volume darahvena
lengan, volume pembuluh darah besar, jantung, paru, aorta bagian atas, dan
bagian tubuh lain yang menyerap obat padafirst passagehingga ke paru. Sebagian
besar dari volume ini berada dalam jumlah tetap, tetapi obat yang larut dalam
lemak akan banyak diserappadafirst passagehingga paru. Hal ini akan mengurangi
konsentrasinya dalam arteri dan meningkatkan ukuran kompartemen sentral.
Sebagai contoh, first-pass pulmonary uptake dari dosis awal lidocaine,
propanolol, meperidine, fentanyl, sufentanil, dan alfentanil melebihi 65% dari
dosis.
 8

Tubuh adalah ruang kompleks, dan pencampuran adalah proses yang terus
berlangsung. Sesuai definisi, kompartemen sentral adalah pencampuran dengan
sebagian kecil dari volume darah dan jaringan paru. Beberapa menit kemudian,
obat akan bercampur sepenuhnya dengan seluruh volume darah. Namun, akan
memerlukan waktu beberapa jam hingga hari hingga obat bercampur sepenuhnya
dengan jaringan tubuh karena beberapa jaringan memiliki perfusi yang sangat
rendah.

Gambar 2-6 Volume sentral adalah volume yang paling awal bercampur dengan obat intravena
yang diinjeksikan.

Dalam proses pencampuran, suatu molekul tertarik ke molekul lain, dengan

beberapa lokasi ikatan spesifik. Obat yang polar akan tertarik oleh air, dimana
molekul air yang polar akan mencapai bentuk rendah energi dengan berasosiasi
dengan bagian molekul yang bermuatan. Obat yang tidak polar memiliki afinitas
yang tinggi terhadap lemak, dimana ikatan van der Waals memberikan beberapa
lokasi ikatan yang lemah. Banyak obat anestesi yang larut dalam lemak dan
kurang larut dalam air. Solubilitas yang tinggi dalam lemak berarti molekul akan
memiliki volume distribusi yang besar karena akan cenderung dibawa oleh lemak,
dan konsentrasi dalam plasma akan berkurang. Sebagai contohyakni propofol
yang sulit dipisahkan dari lemak. Kapasitas lemak tubuh untuk mengikat propofol
sangat besar dan dalam beberapa studi disebutkan volume distribusi propofol
sebanyak 5.000 L. Namun tentu saja tidak ada yang memiliki total volume 5.000
L. Penting untuk diketahui bahwa 5.000 L tersebut adalah jumlah plasma imajiner
yang diperlukan untuk melarutkan dosis awal propofol. Karena propofol bersifat
 9

larut lemak, propofol dalam jumlah besar larut dalam jaringan lemak tubuh dan
konsentrasi yang terukur dalam darah akan rendah.
Setelah injeksi bolus, obat akan masuk terutama ke dalam jaringan yang
menerima aliran darah arteri dalam jumlah besar: otak, jantung, ginjal, dan hati.
Jaringan ini sering disebut the vessel rich group. Aliran darah yang cepat
memastikan konsentrasi pada jaringan ini meningkat dengan cepat untuk
menyeimbangkan dengan darah arteri. Namun, untuk obat yang larut dalam
lemak, kapasitas lemak untuk mengikat obat melebihi kapasitas jaringan yang
memiliki perfusi tinggi. Awalnya, kompartemen lemakhampir tidak terlihat
karena suplai darah ke lemak cukup terbatas. Namun seiring waktu, lemak secara
perlahan menyerap obat, dan akan menyitanya dari jaringan dengan perfusi tinggi.
Redistribusi obat dari jaringan dengan perfusi tinggi ke lemak merupakan bagian
substansial yang berperan dalam efek obat berlebih setelah bolus pada obat
anestesia intravena atau opioid yang larut lemak (e.g., fentanyl). Otot merupakan
perantara dalam proses ini, dimana otot memiliki aliran darah yang menengah,
antara jaringan perfusi tinggi dengan lemak.

Ikatan Protein
Sebagian besar obat berikatan dengan protein plasma hingga tingkat
tertentu, terutama albumin, α1-acid glycoprotein, dan lipoprotein. Obat yang
bersifat asam utamanya berikatan dengan albumin, sedangkan obat yang bersifat
basa berikatan dengan α1-acid glycoprotein. Ikatan protein mempengaruhi baik
distribusi obat (karena hanya fraksi yang bebas atau tidak berikatan yang bisa
melewati membran sel) dan efek obat, yang kembali lagi karena fraksi bebaslah
yang menentukan konsentrasi obat yang berikatan pada reseptor.
Tingkat ikatan protein sebanding dengan solubilitas obat terhadap lipid. Hal
ini karena obat yang hidrofobik lebih mudah berikatan dengan protein plasma dan
lipid lemak. Untuk obat anestesi intravena, yang cenderung cukup poten, jumlah
lokasi ikatan proteindi dalam plasma jauh melebihi jumlah lokasi yang benar-
benar berikatan. Sehingga fraksi yang berikatan tidak tergantung pada konsentrasi
obat anestesi dan hanya bergantung pada konsentrasi protein.
 10

Ikatan obat dengan albumin plasma bersifat non selektif, dan obat dengan
karakteristik psikokemikal yang mirip, dapat berkompetisi satu sama lain dan
dengan zat endogen untuk berikatan dengan protein. Sebagai contoh, sulfonamid
bisa menggeser bilirubin yang tidak terkonjugasi dari ikatannya dengan albumin,
sehingga berisiko terjadi bilirubin ensefalopati pada neonatus.
Usia, penyakit hati, gagal ginjal, dan kehamilan menyebabkan penurunan
konsentrasi plasma protein. Perubaan pada ikatan protein penting pada obat yang
memiliki ikatan protein yang tinggi (>90%). Pada obat tersebut, fraksi bebas
berubah menjadi proporsi yang terbalik dengan perubahan pada konsentrasi
protein. Jika fraksi bebas pada keadaan normal 2%, maka pada pasien dengan
penurunan protein plasma sebanyak 50%, fraksi bebas akan meningkat sebanyak
100% menjadi 4%.
Secara teori, peningkatan fraksi bebas obat dapat meningkatkan efek
farmakologi obat, tetapi dalam prakteknya masih diragukan apakah terjadi
perubahan efek farmakologi. Alasannya adalah karena fraksi yang tidak berikatan
akan mengalami penyeimbangan di seluruh tubuh, termasuk pada reseptor.
Protein plasma hanya sebagian kecil dari total tempat berikatan obat di dalam
tubuh. Karena konsentrasi obat bebas di plasma dan jaringan menggambarkan
bagian dari seluruh binding sites, tidak hanya binding sites plasma, konsentrasi
obat bebas yang sesungguhnya yang mendorong atau menarik obat dari reseptor
berubah hanya sedikit dengan adanya perubahan pada konsentrasi protein plasma.

Metabolisme
Metabolisme mengubah obat larut lemak yang aktif secara farmakologis
menjadi larut air dan tidak aktif secara farmakologis. Namun hal ini tidak selalu
terjadi. Sebagai contoh, diazepam dan propanolol bisa dimetabolisme menjadi
senyawa aktif. Morphine-6-glucoronide, yang merupakan metabolit morfin,
merupakan opioid yang lebih poten dibandingkan morfin itu sendiri. Dalam
beberapa contoh, senyawa induk inaktif (prodrug) dimetabolisme menjadi obat
aktif. Hal ini terjadi pada kodein, yang merupakan opioid lemah. Kodein
dimetabolisme menjadi morfin, yang kemudian berperan dalam efek analgesik
dari kodein.
 11

Jalur Metabolisme
Empat jalur dasar metabolisme adalah (a) oksidasi, (b) reduksi, (c)
hidrolisis, (d) konjugasi. Secara tradisional, metabolisme dibagi menjadi reaksi
fase I dan fase II. Reaksi fase I meliputi oksidasi, reduksi, dan hidrolisis, yang
meningkatkan polaritas obat dan menyiapkannya untuk reaksi fase II. Reaksi fase
II adalah konjugasi yang mengikatkan obat atau metabolitnya secara kovalen
dengan molekul polar (karbohidrat atau asam amino), yang menyebabkan
konjugat tersebut lebih laruh air untuk nantinya diekskresi. Enzim hepatik
mikrosomal berperan dalam hampir sebagian besar metabolisme obat. Lokasi
metabolisme obat lain adalah plasma (Hofmann elimination, hidrolisis ester),
paru, ginjal, dan saluran gastrointestinal, serta plasenta (esterase jaringan).
Enzim hepatik mikrosomal, yang berperan dalam sebagian besar
metabolisme obat, terletak di dalam smoothendoplasmic reticulum dari hati.
Enzim ini juga terdapat dalam ginjal, saluran penernaan, dan korteks adrenal.
Mikrosom adalah struktur seperti vesikel yang terbentuk dari potongan
endoplasmik retikulum saat sel terhomogenasi. Dan enzim mikrosomal adalah
enzim yang terkonsentrasi pada struktur tersebut.

Enzim Fase I
Enzim yang berperan dalam reaksi fase I meliputi cytochrome P450, non-
cytochrome P450, dan flavin-containing monooxygenase. Sistem enzim
cytochrome P450 (CYP) adalah gabungan besar dari protein membrane-bound
yang mengandung kofaktor heme yang mengkatalis metabolisme senyawa
endogen. Enzim P450 sebagian besar adalah enzim hepatik mikrozomal, walau
terdapat beberapa enzim P450 mitokondrial. Penamaan cytochrome P450
dikarenakan penyerapan oleh senyawa ini memuncak pada 450 nm ketika
dikombinasi dengan karbon monoksida. Sistem cytochrome P450 juga merupakan
fungsi campuran dari sistem oksidase karena melibatkan tahap oksidasi dan
reduksi. Reaksi yang paling umum dikatalis oleh enzim cytochrome P450 adalah
reaksi monooksigenase, sebagai contoh, pemasukan satu atom oksigen ke dalam
substrat organik sedangkan atom oksigen lain direduksi menjadi air. Cytochrome
P450 juga berfungsi sebagai oksidase akhir dalam rantai transpor elektron.
 12

Enzim cytochrome P450 berkembang dari protein umum. Enzim

cytochrome P450 atau CYP, yang memiliki homologi hingga 40% pada
sekuennya, dikelompokkan dan dinamai berdasarkan angka (contoh CYP2),
sedangkan yang memiliki 55% homologi dikelompokkan lagi dan dinamani
berdasarkan huruf (contoh CYP2A), dan enzim CYP individual ditandai dengan
nomor ketiga (contoh CYP2A6). Sepuluh isoform dari cytochrome P450
bertanggung jawab terhadap metabolisme oksidatif dari sebagian besar obat.
Aktifitas CYP yang lebih besar untuk obat anestesi disebabkan oleh CYP3A4,
yang merupakan isoform yang paling banyak diekspresikan, sekitar 20% hingga
60% dari total aktivitas P450. P450 3A4 memetabolisme lebih dari satu setengah
dari seluruh obat yang ada saat ini, termasuk opioid (alfentanil, sufentanil,
fentanyl), benzodiazepin, anestesi lokal (lidocaine, ropivacaine), imunosupresan
(siklosporin), dan antihistamin (terfenadine).
Obat bisa mempengaruhi aktivitas enzim ini melalui induksi dan inhibisi.
Induksi terjadi melalui peningkatan ekspresi dari enzim. Sebagai contoh,
fenobarbital memicu enzim mikrosomal sehingga menyebabkan obat kurang
efektif akibat metabolisme meningkat. Sebaliknya, obat lain bisa menghambat
enzim. Salah satunya adalah jus anggur yang menghambat CYP 3A4, sehingga
dapat meningkatkan konsentrasi obat anestesi dan obat lain.

Oksidasi
Enzim cytochrome P450 sangat penting dalam reaksi oksidasi. Untuk kerja
tersebut enzim ini memerlukan donor elektron dalam bentuk reduced
nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) dan oksigen molekular. Molekul
oksigen terbagi, dimana satu atom oksigen mengoksidasi tiap molekul obat dan
atom oksigen lain tergabung menjadi molekul air. Contoh metabolisme oksidatif
dari obat yang dikatalis oleh enzim cytochrome P450 meliputi hidroksilasi,
deaminasi, desulfurasi, dealkilasi, dan dehalogenasi. Demetilasi morfin menjadi
normorfin merupakan contoh dealkilasi oksidatif. Dehalogenasi meliputi oksidasi
dari ikatan karbon-hidrogen untuk membentuk metabolit sementara yang tidak
stabil dan melepaskan atom halogen secara spontan. Halogenated volatile
anestethic berperan dalam dehalogenasi, dan menyebabkan lepasnya ion bromida,
 13

klorida, dan fluorida. Oksidasi alifatik adalah oksidasi dari rantai samping.
Sebagai contoh, oksidasi rantai samping dari tiopental mengubah obat induk yang
laruh lemak menjadi turunan asam karboksilik yang lebih larut air. Tiopental juga
mengalami desulfurasi menjadi fenobarbital melalui tahap oksidatif. Epoksida
dalam metabolisme oksidatif obat berperan dalam ikatan kovalen dengan
makromolekul dan juga berperan dalam beberapa toksisitas organ akibat obat,
seperti disfungsi hepatik. Normalnya, bentuk yang sangat reaktif ini, hanya ada
sementara dan tidak menghasilkan aksi biologis. Ketika terjadi induksi enzim,
intermediat yang reaktif ini dihasilkan dalam jmlah besar, dan mengakibatkan
kerusakan organ. Hal ini terutama terjadi jika antioksidan glutathione, yang
jumlahnya terbatas dalam hati, habis oleh intermediat reaktif.

Reduksi
Enzim cytochrome P450 juga penting dalam reaksi reduksi. Dalam kondisi
tekanan parsial oksigen rendah, enzim cytochrome P450 menstransfer elektron
langsung ke substrat seperti halothane dibanding ke oksigen. Penambahan
elektron ini hanya terjadi jika jumlah oksigen kurang untuk berkompetisi dengan
elektron.

Konjugasi
Konjugasi dengan asam glukuronik melibatkan enzim cytochrome P450.
Asam glukuronik disintesis dari gula dan ditambahkan ke obat larut lemak dan
mengubahnya menjadi larut air. Hasil ini kemudian diekskresikan di empedu dan
urin. Pada bayi prematur, penurunan aktivitas enzim mirkosomal menyebabkan
gangguan dalam konjugasi, sehingga terjadi hiperbilirubinemia neonatus dan
risiko bilirubin ensefalopati. Penurunan kemampuan konjugasi pada neonatus
akan meningkatkan efek dan potensi toksik obat yang normalnya dihambat
melalui konjugasi oleh asam glukuronik.

Hidrolisis
Enzim yang berperan dalam hidrolisisobat, biasanya ikatan ester, tidak
melibatkan sistem enzim cytochrome P450. Hidrolisis biasanya terjadi diluar hati.
 14

Seperti contoh, remifentanil, succinylcholine, esmolol, dan lokal anestesi ester,

dibersihkan di plasma dan jaringan melalui hidrolisis ester.

Enzim Fase II
Enzim fase II meliputi glucuronosyltrasferase, glutathione-S-transferase, N-
acetyl-transferase, dan sulfo-transferase. Uridine diphospate
glucuronosyltransferase mengkatalis tambahan kovalen asam glukuronik menjadi
senyawa endogen dan eksogen, dan mengubahnya menjadi lebih larut air.
Glukuronidasi adalah jalur metabolik penting untuk beberapa obat anestesia,
seperti propofol, morfin (menghasilkan morphine-3-glucuronide dan morphine-6-
glucuronide yang aktif secara farmakologis), dan midazolam (menghasilkan 1-
hydroxymidazolam yang aktif secara farmakologis). Enzim glutathione-S-
transferase (GST) utamanya adalah sistem perlawanan untuk detoksifikasi dan
perlindungan terhadap stres oksidatif. N-acetylation dikatalis oleh N-acetyl-
transferase (NAT), dan merupakan reaksi fase II umum untuk metabolisme
heterocyclic aromatic amines (terutama serotonin) dan arylamines, termasuk
inaktivasi isoniazid.

Hepatic Clearance
Laju metabolisme untuk sebagian besar obat anestesi sebanding dengan
konsentrasi obat, yang menyebabkan clearance dari obat bersifat konstan. Ini
merupakan asumsi dasar untuk farmakokinetik obat anestesi. Menelusuri asumsi
ini akan memberikan gambaran tentang apa itu clearance sebenarnya dan
bagaimana hal tersebut berhubungan dengan metabolisme obat.
Walaupun kapasitas metabolik tubuh cukup besar, metabolisme tidak selalu
sebanding dengan konsentrasi obat karena hati memiliki kapasitas metabolik yang
terbatas. Dalam beberapa kondisi, tergantung kecepatan aliran obat ke hati, obat
akan dimetabolisme secepat mungkin selama enzim metabolik hati tersedia. Pada
titik ini, metabolisme tidak lagi sebanding dengan konsentrasi obat karena
kapasitas metabolik organ telah terlewati.
Pemahaman metabolisme dimulai dengan keseimbangan massa yang
sederhana: kecepatan dimana obat mengalir keluar dari hati haruslah pada
 15

kecepatan dimana obat masuk ke hati, dikurangi kecepatan hati memetabolisme

obat. Kecepatan obat masuk ke hati adalah aliran darah hati, Q, dikali konsentrasi
obat yang mengalir masuk, Cinflow. Kecepatan aliran obat keluar dari hati, adalah
aliran darah hati, Q, dikali konsentrasi obat yang mengalir keluar, Qoutflow.
Kecepatan metabolisme hepatik oleh hati, R, adalah perbedaan antara konsentrasi
obat yang masuk dan konsentrasi obat yang keluar dari hati, dikali kecepatan
aliran darah hati:
Kecepatan metabolisme obat = R = Q (Cinflow – Coutflow)
Persamaan 2-1

Gambar 2-7 Hubungan antara laju metabolisme obat bisa dihitung sebagai aliran darah hati dikali
perbedaan konsentrasi obat masuk dan keluar. Ini adalah pendekatan umum untuk menganalisis
metabolisme atau penyerapan jaringan pada suatu organ pada pengkajian keseimbangan massa
farmakokinetik

Hubungan ini dijelaskan dalam gambar 2-7.Metabolisme bisa menjadi jenuh

karena hati memiliki kapasitas metabolik yang terbatas. Bentuk persamaan yang
umum digunakan untuk proses penjenuhan ini adalah:
C
Respon =
C50 + C Persamaan 2-2

Respon pada persamaan diatas berkisar antara 0 hingga 1, tergantung nilai

C. Dalam konteks ini, respon adalah fraksi dari laju metabolik maksimal. Respon
= 0 berarti tidak ada metabolisme, dan respon = 1 berarti metabolisme pada laju
tercepat. C adalah hal yang mendorong respon. Dalam hal ini, C adalah
konsentrasi obat. Ketika C adalah 0, maka respon 0. Jika C lebih besar dari 0 tapi
lebih kecil dari C50, maka pembilangnya akan sebesar C50 dan responnya akan
 16

C
sebanding dengan C: Respon ≈ . Bila kita meningkatkan C lebih jauh hingga
C50
C50
hampir sama dengan C50, maka respon adalah , atau sama dengan 0,5.
C50 + C50
Ini merupakan sumber dari sebutan “C50”: konsentrasi pada 50% respon. Karena
C
C menjadi lebih besar dari C50, maka persamaan akan menjadi , atau sama
C
dengan 1. Bentuk persamaan ini digambarkan pada gambar 2-8. Hubungannya
hampir linear pada konsentrasi rendah, namun pada konsentrasi tinggi, respon
akan menjenuh pada poin 1.

Gambar 2-8 Bentuk persamaan dari proses penjenuhan

Untuk memahami hepatic clearance, kita harus mengerti hubungan antara

metabolisme hepatik dan konsentrasi obat. Tapi konsentrasi apa yang menentukan
laju metabolisme: konsentrasi yang mengalir masuk ke hati, rata-rata konsentrasi
dalam hati, atau konsentrasi yang mengalir keluar dari hati? Semuanya digunakan,
tetapi yang paling umum, laju metabolisme dilihat sebagai fungsi dari konsentrasi
yang mengalir keluar dari hati, atau Coutflow.
Kita bisa memperluas persamaan metabolisme dan memasukkan hasil
pengamatan bahwa laju metabolisme, R, mendekati jenuh pada laju metabolik
maksimum, Vm, sebagai fungsi dari Coutflow.
Coutflow
Laju metabolisme obat = R = Q (Cinflow – Coutflow) = Vm
Km  Coutflow Persamaan 2-3
Persamaan kejenuhan muncul pada akhir persamaan diatas. Vmadalah laju
metabolik maksimum yang mungkin. Bagian kejenuhan dari persamaan ini,
 17

Coutflow
, menentukan fraksi dari laju metabolik maksimum. Km, atau
Km  Coutflow
“michaelis constant”, adalah arus keluar konsentrasi saat laju metabolik 50% dari
laju maksimum (Vm). Hubungan ini ditunjukkan dalam gambar 2-9. Sumbu x
adalah arus keluar konsentrasi, Coutflow, sebagai fraksi Km. Sumbu y adalah laju
metabolisme obat sebagai fraksi dari Vm. Dengan menormalkan sumbu x dan y
dalam cara ini, hubungan yang ditunjukkan dalam gambar 2-9 adalah benar untuk
semua nilai dari Vmdan Km. Selama konsentrasi arus keluar kurang dari setengah
Km (benar untuk hampir semua obat anestesi), terdapat perubahan yang hampir
sebanding dalam laju metabolik dengan perubahan konsentrasi arus keluar yang
sebanding. Interpretasi lain adalah metabolisme akan sebanding dengan
konsentrasi selama laju metabolik kurang dari sepertiga dari kapasitas metabolik
maksimum.

Gambar 2-9 Hubungan antara konsentrasi, yang digambarkan sebagai fraksi dari Michaelis
constant (Km), dan metabolisme obat, yang digambarkan sebagai fraksi dari laju maksimum (Vm).
Metabolisme meningkat sebanding dengan konsentrasi selama konsentrasi aliran keluar kurang
dari setengah Km, sesuai dengan laju metabolik yang kurang lebih sepertiga laju maksimal

Sejauh ini, kita telah membahas tentang laju metabolisme dan belum
membahas tentang hepatic clearance. Jika hati dapat mengesktrasi obat dari aliran
aferen secara sempurna, maka clearance akan sama dengan aliran darah hati,
yakni Q. Namun, hati tidak bisa membuang setiap molekul obat yang tersisa.
Akan selalu ada beberapa obat dalam limbah plasma. Fraksi dari arus masuk obat
 18

Cinflow - Coutflow
yang diekstrak oleh hati adalah . Hal ini disebut extraction ratio.
Cinflow
Clearance adalah jumlah darah yang dibersihkan dari obat secara sempurna per
unit waktu. Kita bisa menghitung clearance dengan mengalikan aliran darah hati
dengan extraction ratio
Cinflow - Coutflow
Clearance = Q x ER = Q
Cinflow Persamaan 2-4

Dengan pemahaman dasar mengenai clearance ini, mari kita membagi

masing-masing bagian dari persamaan diatas dengan Cinflow.
Laju metabolisme obat R  Cinflow  Coutflow  Coutflow  Vm 
=  Q   
Cinflow Cinflow  Cinflow  Cinflow  Km  Coutflow 
Persamaan 2-5
Istilah ketiga adalah clearance seperti didefinisikan pada persamaan diatas: Q
dikali extraction ratio. Sehingga, setiap bentuk pada persamaan diatas haruslah
clearance.
Laju metabolisme obat
Bentuk pertama menjelaskan bahwa clearance =
Cinflow
Hal ini mengindikasikan bahwa clearance adalah perbandingan konstan yang
menghubungkan konsentrasi pemasukan (e.g., arterial) dengan laju metabolisme.
Jika kita ingin mempertahankan konsentrasi obat dalam arteri yang stabil, kita
harus memasukkan obat dengan laju yang sama obat itu akan dimetabolisme.
Dengan pengertian ini, kita bisa mengubah persamaan tersebut dengan: infusion
rate = laju metabolik = Clearance x Cinflow. Sehingga infusion rate untuk
mempertahankan konsentrasi tersebut adalah clearance dikali dengan konsentrasi
yang diinginkan.
Cinflow - Coutflow
Bentuk ketiga dan keempat,clearance = Q dan clearance =
Cinflow
Coutflow Vm 
  akan lebih menarik jika ditaruh bersama. Ingat bahwa
Cinflow  Km  Coutflow 
Cinflow - Coutflow
adalah extraction ratio, persamaan yang menghubungkan
Cinflow
clearance dengan aliran darah hati dan extraction ratioseperti pada gambar 2-10.
Untuk obat dengan extraction ratio hingga hampir 1 (e.g., propofol), perubahan
 19

pada aliran darah hati menyebabkan perubahan yang hampir sebanding pada
clearance. Untuk obat dengan extraction ratio yang rendah (e.g., alfentanil),
clearance hampir tidak tergantung dengan kecepatan aliran darah hati. Jika
hampir 100% obat diekstraksi oleh hati, maka hati memiliki kapasitas metabolik
yang sangat besar terhadap obat. Pada kasus ini, aliran obat ke hati adalah hal
yang membatasi laju metabolik. Metabolism is flow limited. Penurunan dalam
aliran darah hati akibat anestesia bisa menyebabkan penurunan clearance. Namun,
perubahan sedang dalam fungsi metabolik hati sendiri akan memiliki dampak
yang kecil terhadap clearance karena kapasitas metabolik hati jauh melebihi
permintaan.

Gambar 2-10 Hubungan antara aliran darah hati (Q), clearance, dan extraction ratio. Untuk obat
dengan extraction ratio yang tinggi, clearance hampir sama besarnya dengan aliran darah hati.
Untuk obat dengan extraction ratio rendah, perubahan pada aliran darah hati hampir tidak
mempengaruhi besarnya clearance

Sebaliknya, untuk obat dengan extraction ratio kurang dari 1, clearance

terbatas oleh kapasitas hati untuk mengambil dan memetabolisme obat.
Metabolism is capacity limited. Clearance akan berubah sebagai respon terhadap
perubahan pada kapasitas hati untuk metabolisme obat, yang bisa dikarenakan
oleh penyakit hati atau induksi enzimatik. Walaupun demikian, aliran darah hati,
yang bisa dipengaruhi oleh anestesia, biasanya memiliki sedikit pengaruh pada
 20

clearance karena hati hanya menangani fraksi obat yang dilihat. Hubungan ini
dijelaskan pada gambar 2-11.
Kita juga bisa menempatkan bersama bentuk ketiga dan keempat dari
persamaan clearance untuk menunjukkan bagaimana extraction ratio mengatur
respon clearance terhadap perubahan dalam kapasitas metabolik (Vm). Gambar 2-
11 menunjukkan clearance untuk obat dengan extraction ratio berkisar antara 0,1
hingga 1, berdasarkan aliran darah hati sebesar 1,4 liter per menit. Extraction
ratio ini dihitung dengan Vm= 1. Perubahan pada Vm, yang bisa diakibatkan oleh
penyakit hati (penurunan Vm) atau induksi enzimatik (peningkatan Vm) memiliki
efek yang kecil pada obat dengan extraction ratio yang tinggi. Namun, obat
dengan extraction ratio rendahmemiliki perubahan yang hampir linear pada
clearance dengan perubahan dalam kapasitas metabolik intrinsik (Vm).

Gambar 2-11 Perubahan pada kecepatan metabolik maksimum (Vm) memiliki efek yang kecil
terhadap obat dengan extraction ratio yang tinggi tetapi menyebabkan penurunan clearance yang
sebanding pada obat dengan extraction ratio yang rendah

Vmdan Km biasanya tidak diketahui dan dipadatkan menjadi bentuk tunggal

 Vm 
  . Bentuk ini meringkas kapasitas metabolik hepatik dan disebut intrinsic
 Km 
Coutflow Vm 
clearance. Karena clearance =   maka pertimbangkan apa
Cinflow  Km  Coutflow 
 21

yang akan terjadi jika aliran darah hepatik meningkat menjadi tidak terhingga.
Pada aliran darah hepatik yang sangat tinggi, Coutflow menjadi tidak bisa dibedakan
dengan Cinflow karena kapasitas hepatik yang terbatas hanya memetabolisme
bagian yang terbatas dari obat yang masuk ke dalam hati. Sehingga hasilnya,
Vm
clearance menjadi . Kita bisa memecahkan ini dalam “linear range”
Km  Coutflow
 Vm 
dengan menemukan clearance ketika Cinflow = 0,   . Ini adalah intrinsic
 Km 
clearance, CInt. Hal ini dapat dijelaskan secara aljabar melalui definisi CIint dalam
CI int
linear range, CIintsecara langsung terkait dengan extraction ratio: .
Q  CI int
Gabungkan ini dengan persamaan diatas didapatkan hubungan antara hepatic
clearance dengan CIint.

Gambar 2-12Extraction ratio sebagai fungsi intrinsic clearance dihitung pada aliran darah hati
sebesar 1.400 mL/menit

QCI int
Hepatic clearance =
Q  CI int Persamaan 2-6

Hubungan antara intrinsic clearance dan extraction ratio ditunjukkan oleh

gambar 2-12, dihitung pada aliran darah hati 1.400 mL per menit. Secara umum,
true hepatic clearance dan extraction ratio merupakan konsep yang lebih
bermanfaat digunakan untuk obat anestesi dibanding intrinsic clearance. Namun
intrinsic clearance dijelaskan disini karena terkadang digunakan dalam analisis
farmakokinetik obat selama anestesi.
 22

Sejauh ini kita fokus pada linear farmakokinetik, terutama farmakokinetik

obat dengan laju metabolik pada dosis klinis kurang dari Vm/3. Clearance dari
obat tersebut secara umum dinyatakan konstan (sepserti propofol dengan
clearance = 1,6 L per menit). Beberapa obat seperti fenitoin, memiliki
farmakokinetik yang bisa menjadi jenuh (memiliki nilai Vm yang rendah sehingga
dosis tertentu akan melewati linear portion gambar 2-9). Clearance dari obat
dengan metabolisme jenuh terkait dengan konsentrasi obat ketimbang konstan.

Renal Clearance
Ekskresi obat-obatan melalui ginjal meliputi (a) filtrasi glomerulus, (b)
sekresi aktif tubulus, dan (c) reabsorpsi pasif tubulus. Jumlah obat yang masuk
pada lumen tubulus ginjal bergantung pada fraksi ikatan obat dengan protein dan
laju filtrasi glomerulus (LFG). Sekresi tubulus ginjal meliputi proses transport
aktif, yang dapat selektif terhadap beberapa obat-obatan dan metabolit, termasuk
senyawa yang berikatan dengan protein. Reabsorpsi dari tubulus ginjal
menghilangkan obat yang telah masuk ke dalam tubulus ginjal melalui filtrasi
glomerulus dan sekresi tubulus. Reabsorpsi ini paling prominen untuk obat yang
larut dalam lemak yang dengan mudah dapat melewati membran sel dari sel epitel
tubulus ginjal untuk memasuki cairan perikapiler. Memang, obat yang sangat larut
dalam lemak, seperti thiopental, hampir seluruhnya direabsorpsi sehingga hanya
sedikit atau tidak ada unchanged drug diekskresikan dalam urin. Sebaliknya,
produksi dari metabolit yang kurang larut dalam lemak membatasi reabsorpsi
tubulus ginjal dan mengalami ekskresi dalam urin.
Laju reabsorpsi dari tubulus ginjal dipengaruhi oleh beberapa faktor
seperti pH dan aliran urine tubulus. Reabsorpsi pasif dari basa dan asam lemah
dipengaruhi oleh pH urine, yang selanjutnya akan memengaruhi fraksi obat dalam
bentuk terionisasi. Sebagai contoh, asam lemah diekskresikan lebih cepat pada
urine yang basa. Hal ini terjadi karena alkalinisasi dari urin menyebabkan lebih
banyak obat yang terionisasi yang tidak dapat dengan mudah melewati sel epitel
tubulus ginjal, berdampak pada berkurangnya reabsorpsi pasif.
Aliran darah ginjal berkorelasi terbalik dengan usia, sama seperti creatinin
clearance, yang berkaitan erat dengan LFG karena kreatinin larut dalam air dan
 23

tidak direabsorpsi pada tubulus. Creatinin clearance dapat diprediksi dari usia dan
berat badan berdasarkan persamaan Cockroft Gault:
Laki-laki:
ml [140−usia (tahun)]x berat badan (kg)
𝐶𝑟𝑒𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛 𝐶𝑙𝑒𝑎𝑟𝑎𝑐𝑒 (menit) = 72 x serum kreatinin
persamaan 2-7

Perempuan: 85% dari hasil yang diperoleh pada persamaan diatas.

Persamaan 2-7 menunjukkan bahwa usia merupakan prediktor independen dari
creatinin clearance. Pasien lansia dengan serum kreatinin normal memiliki sekitar
setengah LFG dibandingkan dengan pasien yang lebih muda. Hal ini dapat dilihat
pada grafik yang terdapat pada gambar 2-13.

Gambar 2-13. Creatinin clearance merupakan fungsi dari usia dan kreatinin serum berdasarkan
persamaan Cockroft dan Gault. (Dari Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance
from serum creatinine. Nephron. 1976;16:
31–41)

Absorpsi
Secara umum, farmakokinetik dikatakan sebagai “absorpsi, distribusi,
metabolisme, dan eliminasi”. Karena kebanyakan obat-obat anestesi siberikan
secara intravena dan inhalasi farmakokinetik anestesi didiskusikan di tempat lain,
urutan ini telah diubah pada buku ini dan menempatkan absorpsi pada bagian
terakhir dari daftar. Absorpsi tidak terlalu relevan untuk kebanyakan obat-obat
anestesi.
 24

Ionisasi
Kebanyakan obat merupakan asam atau basa lemah yang terdapat pada
larutan dalam bentuk terionisasi atau tak terionisasi. Molekul yang tak terionisasi
biasanya larut dalam lemak dan dapat berdifusi melalui membran sel termasuk
sawar darah otak, epitel tubulus ginjal, epitel gastrointestinal, plasenta, dan
hepatosit (tabel 2-1). Akibatnya, biasanya obat-obat dalam bentuk tak terionisasi
yang aktif secara farmakologi, mengalami reabsorpsi pada tubulus ginjal,
diabsorpsi pada traktus gastrointestinal, dan mengalami metabolisme hepatik.
Sebaliknya, fraksi terionisasi kurang larut dalam lemak dan tidak dapat melewati
membran sel dengan mudah (tabel 2-1). Derajat ionisasi yang tinggi dapat
menganggu absorpsi obat pada traktus gastrointestinal, membatasi akses obat pada
enzim metabolik dalam hepatosit, dan memfasilitasi ekskresi dari unchanged
drug, karena sepertinya tidak terjadi reabsorpsi melalui epitel tubulus ginjal.

Tabel 2-1. Karakteristik Molekul Obat yang Tidak Terionisasi dan yang Terionisasi
Tidak Terionisasi Terionisasi
Efek farmakologis Aktif Inaktif
Kelarutan Lemak Air
Melewati membran lipid Ya Tidak
(traktus gastrointestinal,
sawar darah otak, plasenta)
Ekskresi ginjal Tidak Ya
Metabolisme hepatik Ya Tidak

Determinan dari Derajat Ionisasi

Derajat ionisasi obat merupakan fungsi dari konstanta disosiasi (pK) dan
pH dari cairan sekitar. Ketikan pK dan pH identik, akan terdapat obat dalam
bentuk terionisasi maupun tak terionisasi dengan jumlah masing-masing 50%.
Perubahan kecil pada pH dapat memberikan perubahan yang besar terhadap
luasnya ionisasi, khususnya jika nilai pH dan pK sama. Obat yang bersifat asam,
seperti barbiturat, cenderung lebih terionisasi pada pH basa, sementara obat yang
bersifat basa, seperti opioid dan anestesi lokal lebih terionisasi pada pH asam.
Obat-obat yang bersifat asam biasanya disuplai dalam larutan basa untuk
membuatnya lebih larut dalam air dan obat-obatan yang bersifat basa biasanya
disuplai dalam larutan asam untuk alasan yang sama, kecuali jika pH
 25

memengaruhi stabilitas obat, seperti pada kasus dari sebagian besar anestesi lokal
ester.

Ion trapping
Karena obat yang tak terionisasi berekuilibrasi melewati membran lipid,
dapat terjadi perbedaan konsentrasi total obat pada dua sisi membran yang
memisahkan dua cairan dengan pH yang berbeda, karena konsentrasi terionisasi
akan merefleksikan ekuilibrasi lokal diantara bentuk terionisasi dan tak terionisasi
berdasarkan pada pH. Hal ini merupakan pertimbangan yang penting karena satu
fraksi obat dapat lebih aktif secara farmakologis dibandingkan fraksi lainnya.
Administrasi sistemik dari basa lemah, seperti opioid, dapat menghasilkan
akumulasi dari obat terionisasi (ion trapping) pada lingkungan asam seperti
lambung. Fenomena yang sama terjadi dalam transfer obat yang bersifat basa,
seperti anestesi lokal, melewati plasenta dari ibu ke janin karena pH janin lebih
rendah daripada pH maternal. Fraksi tak terionisasi yang larut lemak dari anestesi
lokal melewati plasenta dan dikonversi menjadi fraksi terionisasi yang kurang
larut dalam lemak di dalam lingkungan yang lebih asam pada janin. Fraksi
terionisasi di dalam janin tidak dapat dengan mudah melewati plasenta ke
sirkulasi maternal dan dengan demikian secara efektif terperangkap di dalam
janin. Pada saat yang sama, korversi dari fraksi tak terionisasi menjadi terionisasi
menjaga gradien untuk melanjutkan perjalanan anestesi lokal menuju ke janin.
Akumulasi anestesi lokal pada janin ditekankan oleh asidosis yang menyertai
gawat janin. Ginjal merupakan organ yang penting untuk eliminasi dari
unchanged drug dan metabolitnya. Senyawa yang larut dalam air diekskresikan
dengan lebih efisien oleh ginjal dibandingkan senyawa yang sangat larut dalam
lemak. Hal ini menekankan pentingnya peranan dari metabolisme dalam
mengonversi metabolit yang larut dalam lemak menjadi obat yang larut dalam air.
Eliminasi obat oleh ginjal berkorelasi dengan creatinin clearance endogen atau
konsentrasi kreatinin serum. Besarnya perubahan dalam indeks ini memberikan
perkiraan untuk penyesuaian dosis obat yang diperlukan. Meskipun usia dan
berbagai penyakit berhubungan dengan penurunan creatinin clearance sehingga
 26

membutuhkan penurunan dosis, kehamilan berhubungan dengan peningkatan

creatinin clearance dan dibutuhkan dosis yang lebih tinggi pada beberapa obat.

Rute Administrasi dan Absorpsi Sistemik Obat

Pemilihan rute administrasi obat harus ditentukan oleh beberapa faktor
yang memengaruhi absorpsi sistemik obat. Laju absorpsi sistemik obat ditentukan
oleh besarnya efek obat dan lama kerjanya. Adanya perubahan pada laju absorpsi
sistemik mungkin memerlukan penyesuaian pada dosis atau interval waktu
diantara pengulangan dosis obat.
Absorpsi sistemik, melalui administrasi apa pun, bergantung pada
kelarutan obat. Kondisi lokal pada lokasi absorpsi memengaruhi kelarutan,
khususnya pada traktus gastrointestinal. Aliran darah menuju ke lokasi absorpsi
juga penting dalam kecepatan absorpsi. Sebagai contoh, peningkatan aliran darah
yang ditimbulkan dengan menggosok atau memberikan panas pada lokasi injeksi
intramuskuler atau intravena meningkatkan absorpsi sistemik, sementara
penurunan aliran darah karena vasokonstriksi menghambat absorpsi obat. Oleh
karena itu, area permukaan yang tersedia untuk absorpsi merupakan determinan
yang penting dari obat untuk memasuki sirkulasi.

Absorpsi Oral
Rute administrasi obat secara oral merupakan rute administrasi yang
paling mudah dan ekonomis. Kerugian dari pemberian secara oral meliputi (a)
emesis yang disebabkan oleh iritasi mukosa gastrointestital oleh obat, (b)
destruksi obat oleh enzim pencernaan atau asam lambung, dan (c) iregularitas
absorpsi oleh adanya makanan atau obat lain. Selain itu, obat mungkin
dimetabolisme oleh enzim atau bakteri di dalam traktus gastrointestinal sebelum
absorpsi sistemik terjadi.
Dengan administrasi oral, onset dari efek obat sangat ditentukan oleh laju
dan lamanya absorpsi dari traktus gastrointestinal. Lokasi dasar dari absorpsi obat
setelah administrasi oral adalah pada usus halus karena area permukaan yang luas.
Perubahan pada pH cairan gastrointestinal yang mendukung adanya obat dalam
fraksi tak terionisasi (larut dalam lemak) membantu absorpsi sistemik. Obat yang
 27

terdapat dalam bentuk asam lemah (seperti aspirin) menjadi lebih terionisasi pada
lingkungan asam di usus halus, tetapi absorpsinya tetap baik karena luasnya area
permukaan. Selain itu, absorpsi juga terjadi pada lambung, dimana cairannya
bersifat asam.

First-Pass Hepatic Effect

Obat yang diabsorpsi pada traktus gastrointestinal memasuki darah vena
porta dan melewati hepar sebelum masuk ke sirkulasi sistemik untuk
didistribusikan ke reseptor pada jaringan tubuh. Hal ini disebut sebagai first-pass
hepatic effect. Untuk obat-obatan yang melalui ekstraksi dan metabolisme hepatik
yang luas (propanolol, lidokain), hal ini merupakan alasan dari perbedaan yang
besar dalam efek farmakologis antara dosis oral dan intravena.

Administrasi Transmukosa Oral

Rute administrasi sublingual atau bukal membuat onset efek obat menjadi
lebih cepat karena aliran darah tidak melewati hepar dan mencegah adanya first-
pass hepatic effect pada konsentrasi plasma awal dari obat. Drainase vena dari
area sublingual adalah menuju ke vena kava superior. Bukti dari terlewatkannya
first-pass hepatic effect adalah efikasi dari nitrogliserin sublingual. Sebaliknya,
administrasi nitrogliserin secara oral tidak efektif karena metabolisme first-pass
hepatic menghalangi peningkatan konsentrasi plasma terapeutik. Administrasi
bukal merupakan alternatif dari administrasi sublingual, hal ini ditoleransi dengan
lebih baik dan tidak menstimulasi salivasi. Mukosa nasal juga dapat berkontribusi
untuk absorpsi yang efektif pada obat-obatan tertentu.

Administrasi Transdermal
Administrasi transdermal dari obat memungkinkan konsentrasi plasma
terapeutik obat dapat dipertahankan dan menurunkan kemungkinan hilangnya
efikasi terapeutik yang disebabkan oleh puncak dan lembahyang terjadi pada
injeksi obat intermiten secara konvensional. Rute administrasi ini
menghindarikompleksnya teknik infus kontinyu, dan insiden efek samping yang
rendah (karena penggunaan dosis kecil) berkontribusi dalam meningkatkan
 28

kepatuhan pasien. Karakteristik obat yang dapat mengalami absorpsi transdermal

yaitu (a) kombinasi kelarutan dengan lemak dan air, (b) berat molekul <1.000, (c)
pH 5-9 pada larutan akuos jenuh, (d) tidak memiliki efek pelepasan histamine, (e)
kebutuhan dosis harian < 10mg. Skopolamine, fentanil, klonidin, estrogen,
progesteron, dan nitrogliserinadalah obat-obat yang dapat diadministrasikan
secara transdermal. Akan tetapi, konsentrasi plasma yang berkelanjutanoleh
absorpsi skopolamin dan nitrogliserin secara transdermal dapat menimbulkan
toleransi dan menghilangkan efek terapeutik.
Tampaknya absorpsi transdermal dari obat terjadi melalui kelenjar
keringat dan folikel rambut yang berfungsi sebagai diffusion shunt. Tahapan yang
menghambat laju absorpsi transdermal obat adalah difusi melewati stratum
korneum dari epidermis. Perbedaan ketebalan dan sifat kimia dari stratum
korneum tercermin dalam permeabilitas kulit. Sebagai contoh, kulit dapat
memiliki ketebalan 10-20 m pada punggung dan abdomen dibandingkan dengan
400-600 m pada permukaan palmar tangan. Seperti pada studi permeasi yang
menunjukkan adanya perbedaan regional yang substansial untuk absorpsi sistemik
skopolamin. Zona post-aurikular, karena memiliki lapisan epidermal yang tipis
dan temperatur yang sedikit lebih tinggi, merupakan satu-satunya area yang cukup
permeabel untuk absorpsi skopolamin yang dapat diprediksi dan berkelanjutan.
Stratum korneum terkelupas dan mengalami regenerasi dalam jangka waktu
tertentu yang membuat batas waktu adesi selama 7 hari untuk satu aplikasi dari
sistem transdermal. Dermatitis kontak pada lokasi aplikasi patch transdermal
terjadi pada pasien dengan jumlah yang bermakna.

Administrasi Rektal
Obat yang diadministrasikan ke dalam rektum proksimal diabsorpsi ke
dalam vena hemoroid superior kemudian ditranspor melalui sistem vena porta ke
hepar (first-pass hepatic effect), dimana obat-obat tersebut dimetabolisme terlebih
dahulu sebelum memasuki sirkulasi sistemik. Di sisi lain, obat yang diabsorpsi
dari lokasi administrasi per-rektal yang terletak di bagian bawah akan langsung
menuju ke sirkulasi sistemik tanpa melalui hepar. Faktor-faktor ini, pada sebagian
 29

besar kasus, dapat menjelaskan renspon tak terduga yang terjadi setelah obat
diadministrasikan melalui rektal.

Model Farmakokinetik
Pada bagian ini, akan dijelaskan mengenai beberapa model
farmakokinetik. Meskipun tidak perlu bagi setiap klinisi untuk bisa menggunakan
model ini, sebuah pertimbangan dari mana mereka datang dapat mengambil
mereka dari “kotak hitam” dan dapat dipertimbangkan apa yang mereka
representasikan.

Proses Tingkat Nol dan Tingkat Pertama

Konsumsi oksigen dan produksi karbondioksida merupakan suatu proses
yang berlangsung dengan laju yang tetap. Hal ini disebut dengan proses tingkat
𝑑𝑥
nol. Laju perubahan (dx/dt) untuk proses tingkat nol adalah = 𝑘 . Ini
𝑑𝑡

menjukkan bahwa laju perubahan adalah konstan. Jika x merupakan jumlah obat
dan t adalah waktu, makan k adalah jumlah/waktu. Jika kita ingin mengethaui
nilai x pada waktu t, x(t), kita dapat menghitungnya sebagai suatu integral dari
persamaan ini dari waktu 0 ke waktu t, x(t) = x0 + kt, dimana x0 merupakan nilai x
pada waktu 0. Persamaan ini merupakan suatu garis lurus dengan kemiringan k
dan perpotongan dari x0.
Banyak proses terjadi pada laju yang proporsional terhadap jumlah.
Misalnya, pembayaran bunga pinjaman yang sebanding dengan saldo terutang.
Tingkat air yang mengalir dari bak mandi sebanding dengan jumlah (tinggi) air di
bak mandi. Ini adalah contoh dari proses tingkat nol yang hanya sedikit lebih
𝑑𝑥
kompleks dibandingkan dengan proses tingkat nol = 𝑘. Pada persamaan ini, x
𝑑𝑡

sudah memiliki satuan jumlah, sehingga satuan dari k adalah 1/waktu. Nilai x pada
waktu t, x(t) dapat dihitung sebagai integral dari waktu 0 sampai waktu t, x(t) = x0
ekt, dimana x0 adalah nilai dari x pada waktu 0. Jika k > 0, x(t) meningkat secara
eksponensial sampai tak terhingga. Jika k < 0, x(t) menurun secara eksponensial
ke 0. Pada farmakokinetik, k adalah negatif karena konsentrasi menurun dari
waktu ke waktu. Sebagai penjelasan, tanda minus biasanya eksplisit, sehingga k
 30

dinyatakan sebagai angka positif. Jadi, persamaan identik untuk farmakokinetik,

dengan tanda minus tertulis secara eksplisit adalah
x(t) = x0 e-kt persamaan 2-8

gambar 2-14 A menunjukkan hubungan eksponensial antara x dan waktu. x terus-

menerus menurun sepanjang waktu. Mengambil logaritma natural dari kesua sisi
x(t) = x0 e-kt memberikan:
In[x(t)] = In(x0e-kt)
= In(x0) + In (e-kt)
= In(x0) – k  t persamaan 2-9

Gambar 2-14. Kurva eksponensial, yang ditunjukkan dengan x(t) = x0 e-kt, di plot pada sumbu
standar (A) dan sumbu logaritmik (B)

Ini adalah persamaan garis lurus, seperti yang ditunjukkan pada gambar 2-
14B, dimana sumbu vertikal adalah In[x(t)], sumbu horizontal adalah t,
perpotongannya adalah In (x0), dan kemiringan garis adalah –k. Berapa lama
waktu yang dibutuhkan x dari beberapa titik, x1, sampai setengah dari nilai
tersebut, x1/2? Karena k adalah kemiringan dari garis lurus yang menghubungkan
In(x) dengan waktu, hal ini mengikuti

𝑥1
𝑥
∆In(𝑥1 ) − In( 21 ) 𝑛[ 𝑥 ]
( 1)
2
𝑘= = 1
𝑡1/2 𝑡 ⁄2
In(2) 0,693
= ≈ persamaan 2-10
t1/2 t1/2
 31

Dimana 𝑡1/2 adalah waktu paruh, waktu yang diperlukan untuk penurunan x
sebesar 50%. Log natural dari 2 mendekati 0,693 untuk tujuan penulis “≈” diganti
dengan “=” untuk pembacaannya. Jadi, hubungan dari kemiringan (atau
0,693
“konstanta laju”), k, terhadap waktu paruh (𝑡1/2 ) adalah k = . Jika kita
t1/2

menghitung waktu yang diperlukan x untuk berkurang menjadi 50% (𝑡1/2 ),kita
akan mengetahui konstanta laju (k). Sebaliknya, jika kita mengetahui k (konstanta
laju), kita dapat dengan mudah menghitung waktu yang diperlukan x untuk
berkurang menjadi 50%, seperti
0,693
𝑡1/2 = persamaan 2-11
𝑘

Model Farmakokinetik Fisiologis

Terdapat kemungkinan untuk menganalisis volume dan clearance dari
masing-masing organ dalam tubuh dan membuat suatu model farmakokinetik
dengan mengumpulkan model organ dari seluruh hewan menjadi model yang
akurat secara fisiologis dan anatomis. Gambar 2-15 menunjukkan suatu model
untuk thiopental pada tikus. Namun, model yang bekerja dengan jaringan
individual secara matematis tidak praktis dan tidak memberikan prediksi
konsentrasi obat plasma yang lebih baik dibandingkan dengan model yang
memotong jaringan menjadi beberapa kompartemen. Jika tujuannya adalah untuk
menentukan bagaimana cara pemberian obat untuk mendapatkan konsentrasi
plasma terapeutik, hal yang diperlukan adalah secara matematis menghubungkan
dosis dengan konsentrasi plasma. Untuk tujuan ini, model “kompartemen”
biasanya adekuat.
 32

Gambar 2-15. Model fisiologis thiopentalpada tikus. Farmakokinetik distribusi ke masing-masing

organ telah ditentukan secara individu. Komponen model dihubungkan dengan proses tingkat nol
(aliran) dan proses tingkat pertama (difusi). (Ebling WF, Wada DR, Stanski DR. From piecewise
to full physiologic pharmacokinetic modeling: applied to thiopental disposition in the rat.
J Pharmacokinetic Biopharm. 1994;22:259–292.)

Model Farmakokinetik Kompartemen

Modek kompartemen dibangun berdasarkan konsep dasar yang sama
seperti model fisiologis. “Model satu kompartemen” (Gambar 2-16A) berisi satu
volume dan satu clearance, seperti suatu ember cairan. Untuk obat-obat anestesi,
menyerupai beberapa ember yang dihubungkan oleh pipa. Biasanya ditunjukkan
menggunakan dua atau tiga model kompartemen, gambar 2-16B,C. Volume ke
bagian kiri pada model dua kompartemen dan di tengah dari model tiga
kompartemen adalah volume sentral dimana obat diinjeksikan. Volume lainnya
 33

adalah volume perifer dari distribusi. Jumlah dari seluruh volume adalah volume
distribusi pada keadaan stabil, Vdss. Clearance meninggalkan kompartemen
sentral menuju ke luar disebut sebagai clearance sistemik, pada keadaan ini obat
dibersihkan dari seluruh sistem. Clearance di antara kompartemen sentral dan
kompartemen perifer adalah clearance interkompartemen. Meskipun kosnsep
kompartemen menghasilkan perhitungan matematis yang berguna untuk
menentukan dosis, ketika hewan percobaan beku sekejap pada waktu yang
berbeda setelah pemberian obat anestesi, dan ditandai dengan menggunakan
model fisiologis, kompartemen diidentifikasi dalam model kompartemen
sederhana yang tidak bisa diidentifikasi secara anatomis.

Gambar 2-16. Standar satu (A), dua (B), dan tiga kompartemen (C) pada model farmakokinetik
mammilary. I mewakili berbagai input pada sistem (misalnya bolus atau infus). Volume diwakili
oleh V dan konstanta laju oleh k. susbskrip pada konstanta laju menunjukkan arah aliran, ditulis
sebagai kdari-ke.

Model Satu Kompartemen

Farmakokinetik Bolus
Kembali ke ember satu kompartemen, jumlah obat didalam ember
dinyatakan sebagai x0 (x pada saat waktu 0). Konsentrasi awal adalah x0/V, dimana
 34

V adalah volume cairan pada ember. Ingat bahwa definisi dari konsentrasi adalah
dosis (atau jumlah) per volume, kita dapat menghitung dosis yang diperlukan
untuk mendapatkan konsentrasi target spesifik, CT (konsentrasi target),
berdasarkan pada V, volume di dalam ember: Dosis = CT x V.
Mari kita asumsikan bahwa cairan mengalami sirkulasi melalui clearing
organ pada lanju yang konstan, yang kita sebut sebagai clearance, Cl. Berapakah
laju (dx/dt) yang diperlukan oleh obat (x) untuk meninggalkan ember?. Karena
konsentrasi adalah x/V dan Cl adalah laju cairan di dalam ember untuk melalui
clearing organ, maka laju yang diperlukan untuk eliminasi obat menjadi x/V x Cl,
yaitu konsentrasi dikali laju aliran. Laju ini merupakan proses tingkat pertama
jika, dan hanya jika, sama dengan konstanta (k) dikali jumlah obat (x) di dalam
ember. Itu karena kita bisa mengatur persamaannya sebagai x x Cl/V. Karena Cl
dan V adalah konstan, kita dapat mendefinisikan k sebagai Cl/V. Oleh karena itu,
laju adalah x x k, yang merupakan proses tingkat pertama. Hal ini dapat disusun
kembali untuk menghasilkan ciri khas dasar farmakologi linier.
Cl (clearance) = k (konstanta laju)x V (volume distribusi)
Mengapa ciri khas ini memberitahukan kita tentang hubungan antara
waktu paruh, volume, dan clearance? Menyusun kembali persamaan sebelumnya
𝐶𝑙 0,693
sebagai k = dan ingat bahwa 𝑡1/2 = , kita dapat menyimpulkan bahwa
𝑉 𝑘
waktu paruh sebanding dengan volume dan berbanding terbalik dengan clearance.
𝑉
𝑡1/2 = 0,693 𝐶𝑙 persamaan 2-12

Pertimbangkan dua model alternatif, satu dengan volume besar dan clearance
kecil, gambar 2-17A, dan satu dengan volume kecil dan clearance besar, gambar
2-17B. Ini(mudah-mudahan) jelas secara intuitif bahwa setelah injeksi bolus,
konsentrasi akan turun lebih cepat (paruh waktu lebih pendek) dengan clearance
lebih besar, seperti yang diprediksi oleh persamaan 2-12.
 35

Gambar 2-17. Hubungan antara colume dan clearance dan waktu paruh dapat dilihat dengan
melihat dua kondisi: volume besar dengan clearance kecil (A) dan volume kecil dengan clearance
besar (B). Obat akan dieliminasi lebih cepat pada kasus berikutnya.

Karena ini merupakan proses tingkat pertama, mari kita hitung konsentrasi
obat yang tersisa di dalam ember, sebagai obat yang sedang mengalami clearance
setelah injeksi bolus. Menggunakan persamaan yang mendeskripsikan proses
tingkat pertama, x(t) = x0e-kt, x(t) adalah jumlah obat pada waktu t, x0adalah
jumlah obat setelah injeksi bolus, dan k adalah konstanta laju (Cl/V). Jika kita
membagi kedua sisi dengan V, dan ingat bahwa x/V adalah definisi dari
konsentrasi, kita mendapatkan persamaan yang menghubungkan konsentrasi
setelah bolus intravena terhadap waktu dan konsentrasi awal:
C(t) = C0 e-kt persamaan 2-13

persamaan ini mendefinisikan kurva “konsentrasi sepanjang waktu” untuk model

satu kompartemen dan memiliki bentuk log linier seperti yang ditunjukkan pada
gambar 2-14B.
Pada percobaan khusus, kita mulai dengan konsentrasi, seperti yang
ditunjukkan pada gambar 2-14, dan menghitung clearance dengan salah satu dari
dua cara. Pertama, kita dapat menghitung V dengan menyususun kembali definisi
dari konsentrasi, V = dosis/konsentrasi awal = dosis/C0. Jika dosis diketahui dan
 36

C0 dapat diukur pada percobaan, maka V dapat dihitung. Jika kemudian garis log
(C) versus garis waktu dicocokkan dengan sebuah garis lurus, maka kemiringan (-
k) dapat diukur secara langsung. Kemudian clearace dapat dihitung sebagai k  V.
Solusi yang lebih umum adalah dengan menentukan integral dari kurva
konsentrasi sepanjang waktu, C(t) = C0 e-kt, dimana pada farmakokinetik dikenal
sebagai arena dibawah kurva/area under the curve (AUC):
∞

𝐴𝑈𝐶 = ∫ 𝐶0 𝑒 −𝑘𝑡 𝑑𝑡
0
𝐶𝑙
∞ 𝑥0
= ∫0 (𝑒 − 𝑉 𝑡 ) 𝑑𝑡
𝑉
𝑥0 𝑉
= x 𝐶𝑙
𝑉
𝑥0
= 𝐶𝑙 persamaan 2-14

Kita dapat menyusun kembali sisi kanan dan sebutan terakhir pada sisi kiri untuk
memecahkan clearance, Cl:
0 𝑥
𝐶𝑙 = 𝐴𝑈𝐶 persamaan 2-15

Karena x0adalah dosis obat, clearance sama dengan dosis dibagi dengan
AUC. Sifat dasar model farmakokinetik linier ini berlaku untuk model satu
kompartemen, model multikompartemen, dan untuk setiap jenis dosis obat
intravena (dosis total obat yang diadministrasikan secara sistemik digunakan
sebagai pembilang). Hal ini langsung mengikuti bahwa AUC sebanding dengan
dosis untuk model linier (yaitu, model dimana Cl konstan).

Farmakokinetik Infus
Jika kita memberikan infuse dengan laju I (untuk Input), konsentrasi
plasma akan meningkat selama obat masuk ke dalam tubuh (I), melebihi laju
keluarnya obat dari tubuh (C  Cl), dimana C adalah konsentrasi obat. Ketika I =
C  Cl, obat masuk dan keluar dengan laju yang sama, dan tubuh berada dalam
kondisi stabil. Kita dapat menghitung konsentrasi pada kondisi stabil dengan
mengobservasi bahwa laju obat masuk sama dengan laju obat keluar. Telah
ditentukan bahwa laju metabolisme obat pada keadaan stabil disebut sebagai laju
metabolik = Css  Cl, dimana Css adalah konsentrasi arterial pada kondisi stabil.
 37

Oleh karena definisi pada kondisi stabil laju infus sama dengan laju metabolik,
maka laju infus pada kondisi stabil adalah I = Css Cl. Untuk mengetahui
𝐼
konsentrasi pada kondisi stabil digunakan rumus Css = . Dengan demikian,
𝐶𝑙

konsentrasi pada kondisi stabil selama infus adalah laju masuknya obat dibagi
dengan clearance obat tersebut. Hal ini mengikuti bahwa jika kita ingin
menghitung laju infus yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi target (CT)
pada kondisi stabil, maka laju infus adalah CT  CL.
𝐼
𝐶∞ = serupa dengan persamaan yang menjelaskan konsentrasi setelah
𝐶𝑙
𝑥0
injeksi bolus: 𝐶0 = . Dengan demikian, volume adalah skalar yang
𝑉

berhubungan dengan bolus sampai konsentrasi awal, dan clearance adalah skalar
yang berhubungan dengan tingkat infus terhadap konsentrasi pada kondisi stabil.
Hal ini menunjukkan bahwa konsentrasi awal setelah bolus tidak tergantung pada
clearance, dan konsentrasi pada kondisi stabil selama infus kontinu tidak
tergantung pada volumenya.
Selama suatu infus, laju perubahan jumlah obat (x) adalah laju masuk (I)
𝑑𝑥
dikurangi laku keluar (k  x), yang diwakili oleh = 𝐼 − 𝑘𝑥 . Kita dapat
𝑑𝑡

menghitung x pada waktu t sebagai integral dari waktu 0 sampai dengan waktu t.
mengasumsikan bahwa kita memulai dengan keadaan tidak adanya obat di dalah
𝐼
tubuh (yaitu x0 = 0) hasilnya adalah x(t) = 𝑘 (𝐼 − 𝑒 −𝑘𝑡 ). Jika kita membagi kedua

sisi dengan volume (V) dan ingat bawah Cl = k  V, kita dapat menyelesaikan
𝐼
persamaan untuk konsentrasi: 𝐶(𝑡) = (𝐼 − 𝑒 −𝑘𝑡 ) . Ini merupakan persamaan
𝐶𝑙

untuk konsentrasi selama suatu infus pada model satu kompartemen.

𝐼
Jika t e-kt 0, persamaan x(t) = 𝑘 (𝐼 − 𝑒 −𝑘𝑡 ) dikurangi menjadi xss=
𝐼
. Selama suatu infus, jumlah di dalam tubuh mencapai xss (kondisi stabil) secara
𝑘

asimtotik, hanya dicapai pada waktu yang tak terhingga. Namun, kita dapat
menghitung seberapa lama diperlukan waktu untuk mencapai setengah dari
𝑥𝑠𝑠 𝐼 𝑥𝑠𝑠 𝐼 𝐼
jumlah pada kondisi stabil ( ). Jika xss= 𝑘 , maka = . Karena adalah
2 2 2𝑘 2𝑘

jumlah obat ketika masih setengah jalan menuju ke kondisi stabil, kita dapat
𝐼 𝐼
mensubstitusinya untuk rumus jumlah obat x(t) = (𝐼 − 𝑒 −𝑘𝑡 ) , menjadi =
𝑘 2𝑘
 38

𝐼 In(2)
(𝐼 − 𝑒 −𝑘𝑡 ) dan selesaikan untuk t. Penyelesaiannya adalah 𝑡1/2 = . Ini
𝑘 𝑘

merupakan waktu untuk peningkatan menjadi setengah dari kondisi stabil. Ingat
bahwa 𝑡1/2 , setengah waktu untuk turun menjadi 0 setelah injeksi bolus adalah
In(2)
. Kita kembali membandingkan antara bolus dan infus. Setelah bolus obat,
𝑘

diperlukan satu kali waktu paruh untuk meningkatkan konsentrasi sebesar

setengah dari konsentrasi pada kondisi stabil. Sama halnya dengan, diperlukan
dua kali waktu paruh untuk mencapai 75%, 3 kali waktu paruh untuk mencapai
87,5%, dan 5 kali waktu paruh untuk mencapai konsentrasi pada kondisi stabil.
Dengan 4 sampai 5 kali waktu paruh, pasien dapat dikatakan berada dalam
kondisi stabil, meskipun konsentrasi hanya asimtotik mendekati nilai pada kondisi
stabil.

Farmakokinetik Absorpsi
Ketika obat diberikan secara intravena, setiap molekul mencapai sirkulasi
sistemik. Ketika obat diberikan melalui rute yang berbeda seperti secara oral,
transdermal, atau intramuskuler, obat harus terlebih dahulu mencapai sirkulasi
sistemik. Obat-obat oral mungkin hanya sebagian yang diabsorpsi. Obat yang
diabsorpsi kemudian akan melewati ginjal (first-pass hepatic metabolism)
sebelum memasuki sirkulasi sistemik. Obat yang diaplikasikan secara transdermal
mungkin dapat tergosok, hilang karena terkena sabun atau alkohol, atau ikut
terkelupas bersama dengan stratum korneum sebelum sempat terabsorpsi. Dosis
obat yang akhirnya masuk ke sirkulasi sistemik dengan rute pemberian lain adalah
dosis dikali dengan f, fraksi “bioavailabilitas”.
Rute alternatif pemberian obat sering kali diasumsikan bahwa obat
diabsorpsi dari suatu penyimpanan atau gudang, biasanya digambarkan sebagai
kompartemen tambahan dengan laju monoeksponensial dari transfer menuju ke
sirkulasi sistemik, A(t) = f  Doral ka . e-kt, dimana A(t) adalah laju absorpsi pada
waktu t, f adalah fraksi bioavailabilitas, Doral adalah dosis obat yang diberikan
secara oral (atau secara intramuskuler, diaplikasikan pada kulit, dan lain-lain), ka
adalah konstanta laju absorpsi. Karena intergral dari kae-ktadalah I, jumlah total
obat yang diabsorpsi adalah f Doral. Untuk menghitung konsentrasi sepanjang
 39

waktu, pertama-tama kurangi masalah untuk persamaan diferensial dan

integrasikan.
𝑑𝑥
= 𝑝𝑒𝑚𝑎𝑠𝑢𝑘𝑎𝑛 − 𝑝𝑒𝑛𝑔𝑒𝑙𝑢𝑎𝑟𝑎𝑛 = 𝐴(𝑡) − 𝑘 ∙ 𝑥
𝑑𝑡
= 𝑓 ∙ 𝐷𝑜𝑟𝑎𝑙 ∙ 𝑘𝑎 ∙ 𝑒 −𝑘𝑦 − 𝑘 ∙ 𝑥 persamaan 2-16

Hal ini menyederhanakan laju absorpsi pada waktu t (A(t)), dikurangi laju
pengeluaran (k  x). Jumlah obat (x) pada kompartemen pada waktu t adalah
integral dari persamaan ini dari waktu 0 sampai dengan waktu t:
𝐷𝑜𝑟𝑎𝑙 𝑓𝑘𝑎
𝑥(𝑡) = (𝑒 −𝑘𝑡 − 𝑒 −𝑘𝑡 ) persamaan 2-17
𝑘−𝑘𝑎

Persamaan ini mendeskripsikan jumlah obat pada sirkulasi sistemik setelah

absorpsi tingkat pertama dari tempat penyimpanan, seperti lambung, injeksi
intramuskuler, kulit, atau bahkan dosis epidural. Untuk mendeskripsikan
konsentrasi, selain jumlah obat, perlu dilakukan pembagian pada kedua sisi
dengan V, volume distribusi.

Model Multikompartemen
Pada bagian sebelumnya telah dibahas mengenai model satu kompartemen
untuk mengenalkan konsep konstanta laju dan waktu paruh dan
menghubungkannya dengan konsep fisiologis dari volume dan clearance.
Sayangnya, tidak ada obat yang digunakan dalam anestesi yang dapat secara
akurat digambarkan oleh model satu kompartemen karena obat-obat anestesi
terdistribusi secara ekstensif ke jaringan perifer. Untuk emnggambarkan
farmakokinetik dari anestesi intravena, kita harus memperluas model satu
kompartemen untuk menghitung distribusi obat ini.
Konsentrasi plasma sepanjang waktu setelah bolus intravena menyerupai
kurva pada gambar 2-18. Berbada dengan gambar 2-14, gambar 2-18 bukan
merupakan garis lurus meskiipun diplot pada log sumbu y. Kurva ini memiliki
karakteristik yang mirip dengan kebanyakan obat yang diberikan secara bolus
intravena. Pertama-tama, konsentrasi terus-menerus menurun sepanjang waktu.
Kedua, laju penurunan awalnya curam tetapi menjadi lebih landai seiring waktu
sampai pada bagian yang disebut dengan “log-linier”.
 40

Banyak obat-obatan anestesi yang tampak memiliki tiga fase yang

berbada, seperti yang ditunjukkan pada gambar 2-18. Terdapat fase “distribusi
cepat” (merah pada gambar 2-18) yang dimulai segera setelah injeksi bolus.
Perpindahan obat yang sangat cepat dari plasma ke jaringan yang
menyeimbangkan dengan cepat merupakan ciri dari fase ini. Seringkali, terdapat
fase “distribusi lambat” (biru pada gambar 2-18) yang ditandai dengan
perpindahan oabt ke jaringan yang menyeimbangkan dengan lebih lambat. Fase
terminal (hijau pada gambar 2-18) adalah suatu garis lurus ketika diplot pada
grafik semilogaritmik. Untuk membedakan ciri dari fase eliminasi terminal adalah
konsentrasi plasma yang lebih rendah dibandingkan dengan konsentrasi jaringan,
dan proporsi relatif dari obat di dalam plasma dan volume distribusi perifer tetap
konstan. Selama “fase terminal” ini, obat kembali dari volume distribusi cepat dan
lambat ke plasma dan secara permanen dikeluarkan dari plasma oleh metabolisme
atau ekskresi.
Adanya tiga fase yang berbeda setelah injeksi bolus adalah suatu
karakteristik yang menentukan model mammilary dengan tiga kompartemen
(model mammilary terdiri dari kompartemen sentral dengan kompartemen perifer
yang menghubungkannya. Tidak ada interkoneksi diantara kompartemen lainnya).
Hal ini memungkinkan untuk mengembangkan model “hidrolik”, seperti yang
ditunjukkan pada gambar 2-19, untuk obat-obatan intravena. Pada model ini,
terdapat tiga tangki, sesuai (dari kiri ke kanan) dengan kompartemen perifer yang
menyeimbangkan dengan lambat, kompartemen sentral (plasma, dimana obat
diinjeksikan), dan secara cepat menyeimbangkan kompartemen perifer. Pipa
horizontal mewakili clearance interkompartemen atau clearance metabolik.
Volume dari masing-masing tangki sesuai dengan kompartemen untuk fentanil.
Area yang berpotongan dengan pipa berkorelasi dengan fentanil sistemik dan
clearance interkompartemen. Tinggi air pada masing-masing tangki sesuai
dengan konsentrasi obat.
Kita dapat mengikuti proses penurunan konsentrasi obat sepanjang waktu
setelah injeksi bolus. Pada awalnya, obat mengalir dari kompartemen sentral baik
ke kompartemen perifer dan dieliminasi melalui pipa drain melalui clearance
metabolik. Karena terdapat tiga tempat obat untuk pergi, konsentrasi
 41

kompartemen sentral menurun dengan sangat cepat. Pada transisi atara garis biru
dan merah, terdapat perubahan pada peranan dari sebagian besar kompartemen
yang menyeimbangkan dengan cepat. Pada transisi ini, konsentrasi kompartemen
sentral turun hingga dibawah konsentrasi pada kompartemen yang
menyeimbangkan dengan cepat, dan arah aliran diantara kompartemen tersebut
terbalik. Setelah transisi ini (garis biru), obat di dalam plasma hanya memiliki dua
tempat untuk pergi: kompartemen yang menyeimbangkan dengan lambat atau
keluar dari pipa drain. Proses ini sebagian diimbangi dengan kembalinya obat ke
plasma dari kompartemen yang menyeimbangkan dengan cepat, yang
memperlambat penurunan konsentrasi plasma. Ketika konsentrasi di dalam
kompartemen sentral turun hingga dibawah kompartemen yang menyeimbangkan
dengan cepat maupun lambat (garis hijau), lalu satu-satunya metode penurunan
konsentrasi plasma adalah clearance melalui pipa drain. Obat terakumulasi pada
kompartemen yang menyeimbangkan dengan cepat maupun lambat yang bekerja
sebagai hambatan besar pada sistem, dan pipa drain kecil sekarang bekerja
berlawanan dengan seluruh tempat penyimpanan obat di tubuh.
Kurva yang secara kontinu menurun sepanjang waktu, dengan kemiringan
yang meningkat secara kontinu (yaitu kurva yang tampat seperti gambar 2-18 dan
2-19), dapat dideskripsikan sebagai jumlah dari eksponensial negatif, seperti yang
ditunjukkan pada gambar 2-20, yang menunjukkan bagaimana tiga kurva
eksponensial tunggal yang ditambahkan bersama untuk mendapatkan jumlah dari
eksponensial yang menggambarkan konsentrasi plasma sepanjang waktu setelah
injeksi bolus:
𝐶(𝑡) = 𝐴𝑒 −𝑡 + 𝐵𝑒 −𝛽𝑡 + 𝐶𝑒 −𝛾𝑡 persamaan 2-18

dimana t adalah waktu sejak dilakukan bolus; 𝐶(𝑡) adalah konsentrasi obat setelah
dosis bolus; dan A, , B, β, C, dan  adalah parameter dari suatu model
farmakokinetik. A, B, dan C disebut koefisien, sementara , β, dan  disebut
sebagai eksponen. Setelah injeksi bolus, keenam parameter tersebut (A, , B, β, C,
dan ) akan lebih besar daripada 0.
 42

Gambar 2-18. Selang waktu tipikal dari konsentrasi plasma setelah injeksi bolus dari suatu obat
intravena, dengan fase cepat (merah), dan fase intermediet (biru), dan fase log-linier lambat
(hijau). Stimulasi dilakukan dengan farmakokinetik fentanil. (dari Scott JC, Stanski DR. Decrease
fentanyl and aldentanil dose requiremants with age. A simultaneous pharmacokinetic and
pharmacodynamics evaluation. J Pharmacol Exp Ther. 1987;240:159-166)

Gambar 2-19. Ekuivalen hidrolik dari model pada gambar 2-18. (Diadaptasi dari Youngs EJ,
Shafer SL. Basic pharmacokinetic and pharmacodynamic principle. In: White PF, ed. Textbook of
Intravenous Anesthesia. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins; 1997:10)
 43

Gambar 2-20. Persamaan polieksponensial yang menggambarkan penurunan pada konsentrasi

plasma dari sebagian obat anestesi intravena, penjumlahan aljabar dari istilah eksponensial yang
mewakili fase cepat ditunjukkan oleh garis merah, fase intermediet ditunjukkan oleh garis biru,
dan fase lambat ditunjukkan oleh garis hijau.

Alasan utama persamaan polieksponensial yang digunakan adalah bahwa

mereka bekerja. Persamaan ini menggambarkan konsentrasi plasma dengan cukup
akurat setelah injeksi bolus, kecuali untuk kesalahan spesifikasipada beberapa
menit pertama seperti yang dijelaskan sebelumnya.
Persamaan polieksponensial mengijinkan kita untuk menggunakan
gagasan satu kompartemen yang bari dikembangkan dengan beberapa generalisasi
konsep. 𝐶(𝑡) = 𝐴𝑒 −𝑡 + 𝐵𝑒 −𝛽𝑡 + 𝐶𝑒 −𝛾𝑡 menyebutkan bahwa konsentrasi
sepanjang waktu adalah penjumlahan aljabar dari tiga fungsi yang berbeda,
𝐴𝑒 −𝑡 , 𝐵𝑒 −𝛽𝑡 , 𝐶𝑒 −𝛾𝑡 . Secara khusus, > β > dengan besar sekitar satu tingkat.
Pada waktu 0 (t = 0), persamaan 2-18 berkurang menjadi C0= A + B + C. Dengan
kata lain, penjumlahan dari koefisien A, B, dan C sama dengan konsentrasi segera
setelah suatu bolus obat. Hal ini sesuai dengan A + B + C = jumlah bolus/V1.
Membangun suatu model farmakokinetik mewakili suatu trade-off antara
menggambarkan data secara akurat, memiliki kepercayaan pada hasil, dab
traktabilitas matematis. Menambahkan eksponen ke model biasanya memberikan
gambaran konsentrasi yang diamati dengan lebih baik. Namun, menambahkan
lebih banyak istilah eksponen biasanya menurunkan kepercayaan diri kita pada
seberapa baik kita mengetahui setiap koefisien dan eksponensial, dan sangat
 44

meningkatkan beban matematis dari model. Inilah sebabnya mengapa kebanyakan

model farmakokinetik terbatas pada dua atau tiga eksponen.
Model polieksponensial dapat diubah secara matematis dari bentuk
eksponensial yang diakui secara tidak intuitif dari 𝐶(𝑡) = 𝐴𝑒 −𝑡 + 𝐵𝑒 −𝛽𝑡 +
𝐶𝑒 −𝛾𝑡 ke bentuk kompartemen yang lebih mudah divisualisasikan, seperti yang
ditunjukkan pada persamaan 2-16. Konstanta laku mikri, dinyatakan sebagai kij,
menentukan tingkat transfer obat dari kompartemen i ke kompartemen j.
Kompartemen 0 adalah kompartemen di luar model, jadi k10 adalah konstanta laju
mikro untuk pemindahan obat ireversibel dari kompartemen sentral (analog
dengan k untuk model satu kompartemen). Konstanta laju mikro
interkompartemen (k12, k21, dll) menggambarkan perpindahan obat antara
kompartemen sentral dan perifer. Setiap kompartemen perifer memiliki dua
konstanta laju mikro, satu untuk obat masuk dan satu untuk obat keluar. Konstanta
untuk laju mikro model dua dan tiga kompartemen dapat dilihat pada gambar 2-
16. Persamaan diferensial yang menggambarkan tingkat perubahan jumlah obat di
kompartemen 1, 2, dan 3 mengikuti langsung dari konstanta laju mikro. Untuk
model dua kompartemen, persamaan diferensial untuk setiap kompartemen
adalah:
𝑑𝑥
= 𝐼 + 𝑥2 𝑘21 − 𝑥1 𝑘10 − 𝑥1 𝑘12
𝑑𝑡
𝑑𝑥
= 𝑥1 𝑘12 − 𝑥2 𝑘21 persamaan 2-19
𝑑𝑡

Dimana I adalah laju obat masuk. Untuk model tiga kompartemen, persamaan
diferensial untuk setiap kompartemen adalah:
𝑑𝑥1
= 𝐼 + 𝑥3 𝑘31 + 𝑥2 𝑘21 − 𝑥1 𝑘10 − 𝑥1 𝑘12 − 𝑥1 𝑘13
𝑑𝑡
𝑑𝑥2
= 𝑥1 𝑘12 − 𝑥2 𝑘21
𝑑𝑡
𝑑𝑥3
= 𝑥1 𝑘13 − 𝑥3 𝑘31 persamaan 2-20
𝑑𝑡

Untuk model satu kompartemen, k adalah konstanta laju dan sekaligus

sebagai eksponen. Untuk model multikompartemen, hubungan yang dimiliki lebih
kompleks. Interkonversi antara konstanta laju mikro dengan eksponen menjadi
semakin kompleks ketika lebih banyak eksponen yang ditambahkan, karena setiap
eksponen adalah fungsidari setiap konstanta laju mikro dan begitu juga
 45

sebaliknya. Ketertarikan seseoral pada suatu interkonversi dapat ditemukan pada

spreadsheet Exel “convert.xls”, yang dapat di unduh dari
http://anesthesia.stanford.edu/pkpd. Hal ini berguna karena publikasi pada
farmakokinetik dapat digunakan pada satu atau sistem lainnya dan sulit untuk
membandingkan tanpa mengkonversi eksponen menjadi konstanta laju mikro.

Waktu yang Diperlukan untuk Efek Obat

Plasma bukanlah tempat efek obat bagi obat-obatan anestesi. Terdapat jeda
waktu antara konsentrasi plasma obat dengan lokasi efek konsentrasi obat.
Pertimbangkan perbedaan laju dari onset fentanildan alfentanil. Gambar 2-21
dibuat oleh Stanski dan kawan-kawan. Batang hitam pada gambar 2-21A
menunjukkan durasi infus fentanil. Sampel arterial cepat mendokumentasikan
peningkatan pada konsentrasi fentanil. Waktu yang diperlukan dari efek EEG
(tepi spektral) tertinggal 2 sampai 3 menit dibelakang peningkatan konsentrasi
arterial yang cepat. Kelambatan ini disebut dengan hysteresis. Konsentrasi plasma
mencapai puncak pada saat infuse dihentikan. Setelah puncak konsentrasi plasma
(dan logo Disney yang muncul pada konsentrasi plasma puncak), konsentrasi
fentanilplasma menurun dengan cepat. Namun, efek obat fentanil jauh dibelakang
penurunan konsentrasi plasma. Gambar 2-21B menunjukkan desain penelitian
yang sama pada pasien yang mendapatkan alfentanil. Karena ekuilibrasi darah-
otak dari alfentanilberlangsung dengan cepat, maka hysteresis lebih rendah pada
alfentanildibandingkan dengan fentanil.

Gambar 2-21. Konsentrasi arterial fentanildan alfentanil (lingkaran) dan respon

elektroensefalografi (EEG) (garis ireguler) terhadap infuse intravena. Alfentanil menunjukkan jeda
waktu yang lebih sedikit diantara kenaikan dan penurunan konsentrasi anterial dan kenaikan dan
penurunan respon EEG dibandingkan dengan fentanylkarena obat tersebut diekuilibrasi dengan
 46

otak dengan lebih cepat. (Dimodifikasi dari Scott JC, Ponganis KV, Stanski DR. EEG quantitation
of narcotic effect: the comparative pharmacodynamics of fentanyl and alfentanil. Anesthesiology.
1985;62:234-241)

Hubungan antara plasma dan lokasi efek obat digambarkan dengan model
“lokasi efek”, seperti yang ditunjukkan pada gambar 2-22. Lokasi dari efek obat
berhubungan dengan plasma melalui proses tingkat pertama. Persamaan yang
menghubungkan konsentrasi pada lokasi efek dengan konsentrasi plasma adalah:
𝑑𝐶𝑒
= 𝑘𝑒0 ∙ 𝐶𝑝 − 𝑘𝑒0 ∙ 𝐶𝑒 persamaan 2-21
𝑑𝑡

Dimana Ce adalah konsentrasi pada lokasi efek dan Cp adalan konsentrasi obat
dalam plasma. ke0adalah konstanta laju untuk eliminasi obat dari lokasi efek. Hal
ini paling mudah dipahami dalam hal timbal baliknya, 0,639/ke0, waktu paruh
untuk menyeimbangkan antara plasma dan lokasi dari efek obat.

Gambar 2-22. Model tiga kompartemen dari gambar 2-16 dengan ditambahkan lokasi efek untuk
memperhitungkan keterlambatan penyeimbangan (ekuilibrisasi) atara konsentrasi plasma dan efek
obat yang diamati. Lokasi efek memiliki volume yang tidak berarti. Oleh karena itu, hanya
terdapat ke0sebagai parameter yang memengaruhi keterlambatan.

Gambar 2-23 menunjukkan konsentrasi plasma dan lokasi efek yang

diprediksi oleh model (lihat gambar 2-22) untuk fentanildan alfentanil.
Konsentrasi plasma (garis hitam) tidak jauh berbeda. Namun, konsentrasi pada
lokasi efek (garis merah) menunjukkan bahwa alfentanilmengalami
 47

penyeimbangan dengan lebih cepat. Sehingga terdapat dua konsekuensi. Pertama,

puncak efek lebih cepat (jelas). Kedua, penyeimbangan alfentanildengan cepat
memberikan otak untuk “melihat” konsentrasi plasma awal yang tinggi,
mengehasilnya peningkatan yang relatif lebih besar pada konsentras di lokasi efek
dibandingkan dengan yang diamati pada fentanil. Hal ini memungkinkan
alfentaniluntuk menghasilkan “ledakan” yang lebih tinggi untuk bolus.
Konstanta ke0 memiliki pengaruh yang besar pada laju peningkatan efek
obat, laju dari onset efek obat, waktu untuk mencapai efek puncak, dan dosis yang
diperlukan untuk menghasilkan efek obat yang diinginkan.

Gambar 2-23. Konsentrasi plasma (garis hitam) dan lokasi efek (garis merah) setelah suatu dosis
bolus dari fentanil (A) atau alfentanil (B). Diadopsi dari Shafer SL, Varvel JR. Pharmacokinetics,
pharmacodynamics, and rational opioid selection. Anesthesiology. 1991;74:53-63)
 48

Perhitungan Dosis
Menghitung Dosis untuk Bolus
Kami menyadari sebelumnya bahwa kami bisa menyusun ulang definisi
dari konsentrasi untuk menemukan jumlah obat yang dibutuhkan untuk
memproduksi konsentrasi target yang diinginkan untuk volum tertentu yang
diketahui, jumlah = CT X volum. Banyak dari teks farmakokinetik pendahuluan
menganjurkan penggunaan formula ini untuk menghitung muatan bolus yang
diperlukan untuk mencapai konsentrasi tertentu. Permasalahan dari penerapan
konsep ini dalam obat-obatan anestesi adalah bahwa ada beberapa volum: V1
(kompartemen pusat), V2 dan V3 (kompartemen perifer), dan VdSS, jumlah dari
volum-volum individual. V1 biasanya jauh lebih kecil dibandingkan VdSS,
sehingga sangat memungkinkan untuk mengatakan bahwa dosis yang diberikan
harus berada diantara CT X V1 dan CT X VdSS.
Hal tersebut terbukti merupakan saran yang tidak berguna. Mengingat
dosis awal fentanil. C50 untuk fentanil untuk melemahkan respon hemodinamik
terhadap intubasi (ketika dikombinasikan dengan hipnotik intravena) adalah
sekitar 2 ng/mL. V1 dan VdSS untuk fentanil adalah 13 L dan 360 L, secara
berturut-tururt. Maka dari itu dosis fentanil berkisar dari yang rendah yaitu 26 µg
(berdasarkan V1 sebesar 13 L) hingga yang tinggi yaitu 720 µg (berdasarkan VdSS
sebesar 360 L). Sebuah bolus fentanil sebesar 26 µg mencapai konsentrasi yang
diinginkan pada plasma untuk saat-saat awal (Gambar 2-24). Sayangnya, kadar
plasma hampir menurun secara instan di bawah batas target. Sebuah bolus fentanil
sebesar 720 µg, secara tidak mengejutkan, menghasilkan kadar plasma berlebih
yang sangat banyak dan bisa betahan berjam-jam. Adalah tidak masuk akal untuk
menggunakan persamaan dalam menghitung dosis fentanil apabila rekomendasi
yang dihasilkan adalah “dosis diantara 26 dan 720 µg.”
 49

Gambar 2-24 Volum kompartemen

pusat fentanil adalah 13 L. Volum
distribusi pada kondisi stabil adalah
360 L. Untuk konsentrasi target
sebesar 2 µg/L (garis titik-titik), dosis
yang dihitung pada V1, 2,6 µg,
menyebabkan kekurangan yang
substansial. Dosis yang dihitung
menggunakan VdSS, 720 µg,
menghasilkan kelebihan yang sangat
banyak. Hanya dosis yang
berdasarkan Vdefek puncak, 150 µg,
yang menghasilkan konsentrasi yang
diinginkan pada lokasi efek. Garis
hitam menunjukkan konsentrasi
plasma seiring bertambahnya waktu.
Garis dalam
Pendekatan-pendekatan yang konvensional merah menunjukkan
menghitung dosis bolus
konsentrasi lokasi efek seiring
dirancang untuk menghasilkan konsentrasibertambahnya
plasma tertentu. Hal ini sedikit masuk
waktu.
akal karena plasma bukanlah lokasi dari efek obat. Dengan mengetahui ke0
(tingkat konstanta untuk eliminasi obat dari lokasi efek) dari suatu anestesi
intravena, kia bisa merancang resimen dosis yang menghasilkan konsentrasi yang
diinginkan pada lokasi efek obat. Apabila kita tidak ingin membuat pasien
overdosis, kita harus memilih bolus yang menghasilkan konsentrasi puncak yang
diinginkan pada lokasi efek.
Penurunan pada konsentrasi plasma setelah bolus, hingga waktu efek puncak, bisa
dianggap sebagai suatu pengenceran bolus ke dalam volum yang lebih besar
dibandingkan volum kompartemen pusat. Salah satu karakteristik yang menarik
dari kesetimbangan antara plasma dan lokasi efek adalah bahwa waktu efek
puncak, konsentrasi plasma dan lokasi efek adalah sama (jika mereka tidak sama,
maka itu bukanlah puncak karena akan ada obat penggerak gradien di dalam atau
di luar lokasi efek). Hal ini mengenalkan konsep Vdpe, volum distribusi yang
tampak pada saat efek puncak. Ukuran dari volum ini bisa dihitung pada saat
konsentrasi plasma dan lokasi efek sama pada waktu efek puncak:
Vdpe = jumlah bolus/Cpe Persamaan 2-22
dimana Cpe adalah konsentrasi plasma pada waktu efek puncak. Kami menyusun
persamaan ini untuk menghitung dosis yang memberikan konsentrasi puncak
 50

lokasi efek yang diinginkan: dosis bolus = CT X Vdpe. Sebagai contohnya, Vdpe
untuk fentanil adalah 75 L.

Volum Distribusi pada Waktu Waktu untuk Efek Puncak dan t ½

ke0 yang menyertai dosis bolus
Efek Puncak

At ½ ke0 = 0,693/ke0, waktu paruh lokasi efek,

V1, volum dari kompartemen pusat; Vdpe,
volum distribusi yang terlihat pada waktu
efek puncak.
Dari Glass PSA, Shafer S, Reves JG.
Intravenous drug delivery systems. Dalam:
Miller RD, Eriksson LI, Fleisher LA, et al.,
eds. Miller’s Anesthesia. Vol 1. 7th ed.
Philadelphia, PA: Churchill Livingstone;
2010:825–858.
dimana ke0 adalah konstanta laju untuk
eliminasi obat dari lokasi efek obat dan t ½
ke0 adalah waktu yang diperlukan untuk
konsentrasi pada lokasi efek obat untuk
berkurang setengah dari nilainya.
Dari Glass PSA, Shafer S, Reves JG.
Intravenous drug delivery systems. Dalam:
Miller RD, Eriksson LI, Fleisher LA, et al.,
eds. Miller’s Anesthesia. Vol 1. 7th ed.
Philadelphia, PA: Churchill Livingstone;
2010:825–858.

Produksi konsentrasi puncak lokasi efek fentasil sebesar 2 ng/mL memerlukan

dosis bolus sebanyak 150 µg untuk pasien khusus, yang menghasilkan efek
puncak dalam waktu 3,6 menit. Ini merupakan panduan pemberian dosis yang
paling masuk akal dibandingkan dengan rekomendasi sebelumnya yang
mengambil dosis diantara 26 dan 760 µg. Tabel 2-2 menjabarkan V1dan Vdpe
untuk fentanil, alfentanil. Sufentanil, remifentanil, propofol, tiopental, dan
midazolam. Tabel 2-3 menjabarkan waktu untuk efek puncak dan t ½ ke 0 (waktu
paruh pada lokasi efek obat) dari anestesi intravena yang biasa digunakan. Tentu
saja, oranglain mungkin bisa memiliki nilai-nilai yang berbeda dari pasien khusus
ini. Karakteristik-karakteristik individual yang menyebabkan perbedaan bisa
diketahui (usia, berat badan, disfungsi ginjal atau hepatik) dimana dalam kasus ini
karakteristik-karakteristik tersebut bisa dibangun ke dalam model farmakokinetik
 51

jika bersifat signifikan. Di sisi lainnya, karakteristik yang menyebabkan

perbedaan bisa tidak diketahui, dimana dalam kasus semacam ini pengawasan
farmakodinamik diperlukan untuk penyempurnaan pemberian dosis.

Tingkat Pertahanan Infusi

Sebagaimana dijelaskan sebelumnya, untuk menjaga konsentrasi target
tertentu, CT, obat harus dihantarkan pada tingkatan yang sama dengan yang ada
dalam tubuh. Oleh karena itu, pertahanan laju infusi pada tingkat yang stabil
adalah pertahanan laju infusi =CT X ClS. Meskipun demikian, persamaan ini
hanya diterapkan setelah jaringan-jaringan perifer sepenuhnya disetimbangkan
dengan plasma, yang mungkin memerlukan waktu beberapa jam. Di waktu yang
lainnya, pertahanan laju infusi ini mengabaikan laju infusi untuk menjaga
konsentrasi target.
Dalam beberapa situasi, perhitungan sederhana ini mungkin bisa diterima.
Sebagai contoh, apabila suatu infusi pada tingkat ini digunakan setelah bolus
berdasarkan Vdpe (volum distribusi yang terlihat pada waktu efek puncak), dan
obat memiliki jeda yang panjang antara bolus dan efek puncak, maka kemudian
sebagian besar dari distribusi obat ke dalam jaringan mungkin terjadi pada saat
konsentrasi puncak lokasi efek. Dalam kasus ini, pertahanan laju infusi yang
dihitung sebagai waktu pembersihan konsentrasi target mungkin memuaskan
karena Vdpe cukup tinggi dibandingkan dengan V untuk memperhitungkan
distribusi obat ke dalam jaringan-jaringan perifer. Sayangnya, sebagian besar obat
yang digunakan pada anestesia memiliki keseimbangan lokasi efek plasma yang
cukup cepat dimana Vdpe tidak cukup memadai untuk mencakup proses distribusi,
yang membuat pendekatan ini tidak sesuai.

Gambar 2-25 Laju infusi fentanil

untuk mempertahankan konsentrasi
plasma sebesar 1 µg/jam. Laju
awal cukup tinggi karena fentanil
banyak diambil oleh lemak tubuh.
Laju infusi yang diperlukan
menurun saat lemak
disetimbangkan dengan plasma.
 52

Pendekatan secara matematis dan klinis bertanggung jawab untuk

distribusi jaringan. Pada awalnya, laju infusi lebih tinggi dibandingkan
penghitungan sederhana karena perlu untuk mengembalikan obat yang diserap
oleh jaringan-jaringan perifer. Meskipun demikian, aliran obat ke dalam jaringan-
jaringan perifer menurun dengan bertambahnya waktu. Maka dari itu, laju infusi
yang memerlukan pertahanan konsentrasi yang diinginkan juga akan menurun
dengan bertambahnya waktu. Menyertai injeksi bolus, persamaan untuk
mempertahankan konsentrasi yang diinginkan adalah:
Pertahanan laju infusi =
CT X V1 X (k10 + k12e-k21t+ k13e-k31t)
Persamaan 2-23
Persamaan ini mengindikasikan bahwa suatu tinkat infusi yang tinggi pada
awalnya diperlukan untuk mempertahankan CT. Seiring bertambahnya waktu, laju
infusi secara bertahap menurun (Gambar 2-25). Pada kesetimbangan (t = ∞), laju
infusi menurun ke CTV1k10, yang sama dengan CT X Cl. Tidak ada seorang pun
yang secara mental ingin memecahkan persamaan semacam ini selama pemberian
anestesi. Untungnya, terdapat teknik-teknik yang sederhana yang bisa digunakan
ditempat pada saat memecahkan ekspresi yang kompeks semacam ini. Gambar 2-
26 adalah suatu nomogram dimana persamaan 2-14 telah dipecahkan, yang
menunjukkan laju infusi sepanjang waktu yang diperlukan untuk mempertahankan
konsentrasi yang diinginkan dari fentanil, alfentanil, sufentanil, dan propofol.
Nomogram ini bersifat kompleks, dan bahkan peneliti pun tidak
menggunakannya. Alasan menyertakan nomogram adalah untuk menunjukkan
bagaimana laju infusi harus diturunkan seiring dengan bertambahnya waktu
sebagai akumulasi obat. Y-axis merepresentasikan konsentrasi target, CT.
Konsentrase awal target yang disarankan (ditunjukkan dalam garis merah) adalah
berdasarkan hasil penelitian Vuyk dan rekannya,17dan secara tepat ditimbang
untuk fentanil dan sufentanil. X-axis adalah waktu sejak permulaan anestesi.
Persimpangan dari konsentrasi target dan garis diagonal mengindikasikan
 53

laju infusi yang sesuai pada masing-masing titik waktu. Sebagai contoh, untuk
mempertahankan konsentrasi fentanil 1,0 ng/mL, tingkat yang sesuai adalah 3,0

Gambar 2-26 Pemberian dosis nomogram, yang menunjukkan laju infusi (angka pada
perimeter) yang diperlukan untuk mempertahankan konsentrasi fentanil yang stabil (1,0
µg/mL), alfentanil (75 µg/mL), sufentanil (0,1 µg/mL), dan propofol (3,5 µg/mL).
 54

mg/kg/jam pada menit le-15, 2,4 mg/kg/jam pada menit ke-30, 1,8 mg/kg/jam
pada menit ke-60, 2,1 mg/kg/jam pada menit ke-120, dan 0,9 mg/kg/jam pada
menit ke-180.
Pendekatan lainnya untuk menentukan laju infusi untuk mempertahankan
anestesia pada konsentrasi target yang diinginkan adalah melalui penggunaan
aturan pergeseran yang khusus.18 Gambar 2-27 mengilustrasikan aturan
pergeseran untuk propofol. Sebagaimana digambarkan oleh Bruhn dkk.,18 “Dosis
bolus yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi plasma target tertentu adalah
produk dari volum distribusi (terkait dengan berat) dan konsentrasi yang
diperlukan. Serupa dengan itu, laju infusi pada titik waktu tertentu adalah produk
dari konsentrasi target, berat tubuh, dan faktor koreksi yang bergantung pada
waktu yang dilewati sejak dimulainya infusi awal. Faktor ini bisa ditentukan
untuk setiap titik waktu dengan menggunakan program simulasi PK.

Gambar 2-27 Penggaris propofol untuk menghitung pertahanan laju

infusi, berdasarkan berat tubuh pasien dan waktu sejak dimulainya infusi,
sebagaimana yang diajukan oleh Bruhn dan rekannya (Diadaptasi dari
Bruhn J, Bouillon TW, Ropcke H, et al. A manual slide rule for target-
controlled infusion of propofol: development and evaluation. Anesth
Analg. 2003;96:142–147.) Untuk menggunakannya sebagai alat hitung,
buat sebuah fotokopi dan potong bagian atas (berat tubuh), tengah (waktu
sejak dimulainyainfusi/konsentrasi target propofol), dan bawah (laju infusi
propofol 1%) – perhitungan membutuhkan pereseran bagian tengah untuk
melihat hubungannya dengan bagian atas dan bawah, yang mana tidak
bergerak.
 55

Pendekatan yang terbaik adalah melalui penggunaan penghantaran obat

dengan target yang terkontrol. Melalui penghantaran obat dengan target yang
terkontrol, pengguna dengan mudah mengatur konsentrasi plasma atau lokasi obat
yang diinginkan. Berdasarkan hubungan farmakokinetik dan matematis obat antar
kovariat pasien (seperti berat, usia, jenis kelamin) dan parameter-parameter
farmakokinetik individual, komputer menghitung dosis obat yang dibutuhkan
untuk mencapai kemudian mempertahankan konsentrasi yang diinginkan dengan
cepat. Yang paling penting adalah pendekatan in bisa menaikkan dan menurunkan
konsentrasi dalam suatu model yang terkontrol, sebuah perhitungan yang tidak
bisa ditangkap oleh nomogram sederhana mana pun. Sistem penghantaran obat
terkontrol dan terkomputerisasi semacam ini sekarang sudat banyak tersedia.

Waktu paruh konteks-sensitif

Signifikansi khusus sering dianggap berasal dari eksponen terkecil, yang
menentukan slope (kemiringan) dari bagian log-linier akhir pada kurva. Ketika
pustaka medis menyebutkan waktu paruh obat, kecuali dinyatakan dalam bentuk
lainnya, waktu paruh adalah berdasarkan pada waktu paruh terminal (yaitu
0,693/eksponen terkecil). Meskipun demikian, waktu paruh terminal untuk obat-
obatan dengan eksponensial lebih dari 1 adalah hampir tidak mungkin untuk
diinterpretasikan. Waktu paruh terminal menetapkan batas atas pada waktu yang
dibutuhkan untuk konsentrasi turun 50% setelah pemberian obat. Biasanya, waktu
untuk penurunan sebesar 50% akan jauh lebih cepat dibandingkan batas atas.
Suatu konsep yang lebih berguna adalah “waktu paruh konteks-sensitif,” yang

Gambar 2-28 Waktu paruh konteks-sensitif sebagai fungsi durasi infusi obat intravena untuk fentanil,
alfentanil, sufentanil, propofol, midazolam, dan tiopental. (Dari Hughes MA, Glass PSA, Jacobs JR. Context-sensitive
half-time in multicompartment pharmacokinetic models for intravenous anesthetic drugs. Anesthesiology.
1992;76:334–341, dengan izin.)
 56

ditunjukkan oleh Gambar 2-28,19 yang merupakan waktu bagi konsentrasi plasma
untuk turun hingga 50% dari sebuah infusi yang mempertahankan konsentrasi
konstan. “Konteks”nya adalah durasi infusi. Waktu paruh konteks-sensitif
meningkat dengan durasi infusi yang lebih panjang karena butuh waktu yang lebih
lama untuk konsentrasi turun drastis apabila obat telah terakumulasi di jaringan-
jaringan perifer.

Waktu paruh konteks-sensitif adalah berdasarkan waktu untuk penurunan

sebesar 50%, yang dipilih untuk memberikan sebuah analogi waktu paruh, dan
karena, penurunan sebesar 50% dalam konsentrasi obat tampak diperlukan untuk
pemulihan setelah pemberian sebagian besar hipnotik intravena saat
pemberhentian operasi. Tentu saja, penurunan selain 50% mungkin secara klinis
relevan. Selain itu, waktu paruh konteks-sensitif tidak mempertimbangkan
disekuilibrium lokasi efek-plasma sehingga mungkin disalahartikan untuk obat-
obatan dengan kesetimbangan lokas efek-plasma yang sangat rendah.

Gambar 2-29 Waktu pengurangan

lokasi efek. Waktu pengurangan 20%,
50%, dan 80% untuk fentanil (hitam),
alfentanil (hijau), sufentanil (merah),
dan remifetanil (biru). Ketika terdapat
ketidaksetimbangan lokasi efek-plasma
yang substansial, waktu pengurangan
lokasi efek akan memberikan estimasi
yang lebih baik dari waktu yang
diperlukan untuk memulihkan
dibandingkan dengan waktu paruh
konteks-sensitif. (Diadaptasi dari
Youngs EJ, Shafer SL. Pharmacokinetic
parameters relevant to recovery from
opioids. Anesthesiology. 1994;81:833–
842, dengan izin.)
 57

Representasi yang terkait tetapi lebih relevan adalah waktu pengurangan lokasi
efek konteks-sensitif, sebagaimana yang ditunjukkan Gambar 2-29. Sebagai
contoh, garis hitam atas pada Gambar 2-29 adalah waktu pengurangan lokasi efek
20% konteks-sensitif untuk fentanil, yaitu waktu yang diperlukan untuk
konsentrasi lokasi efek fentanil berkurang sebanyak 20%, berdasarkan durasi
infusi fentanil. Waktu paruh konteks-sensitif dan waktu pengurangan lokasi efek
lebih berguna dibandingkan eliminasi waktu paruh dalam mengkarakterisasi
respon-respon klinis terhadap obat-obatan.20

FARMAKODINAMIK
Farmakodinamik adalah kajian mengenai sensitivitas atau responsivitas
intrinsik tubuh terhadap suatu obat dan mekanisme dimana efek-efek ini terjadi.
Oleh karena itu, farmakodinamik dapat juga dilihat sebagai apa yang dilakukan
oleh obat terhadap tubuh. Hubungan struktur-aktivitas mengaitkan aksi obat
dengan struktur kimianya dan memfasilitasi rancangan obat dengan sifat-sifat
farmakologis yang lebih diinginkan. Sensitivitas intrinsik ditentukan oleh
pengukuran konsentrasi plasma obat yang diperlukan untuk memicu respon
farmakologis tertentu. Sensitivitas intrinsik terhadap obat beragam diantara para
pasien dan di dalam pasien itu sendiri seiring bertambahnya usia. Sebagai
akibatnya, pada konsentrasi plasma obat yang sama, beberapa pasien
menunjukkan respon terapeutik, sedangkan yang lainnya tidak menunjukkan
respon, dan yang lainnya lagi mengalami toksisitas.
Prinsip dasar dari teori reseptor dibahas pada bagian pertama dari bab ini.
Bagian ini berfokus pada metode evaluasi efek-efek klinis obat seperti kurva-
kurva respon dosis, keampuhan, potensi, median dosis efektif (ED50), median
dosis letal (LD50), dan indeks terapeutik.

Hubungan Konsentrasi versus Respon

Hubungan yang paling penting dalam farmakologi adalah kurva
konsentrasi (atau dosis) versus respon, yang ditunjukkan pada Gambar 2-30.
Kurva ini adalah hubungan independen waktu antara paparan terhadap obat (x-
axis) dengan efek yang terukur (y-axis). Paparan bisa merupakan konsentrasi,
 58

dosis, area dalam konsentrasi versus kurva waktu, atau pengukuran paparan obat
lainnya yang secara klinis berarti. Efek yang terukur bisa merupakan sebuah
respon absolut (misal twitch height), suatu respon yang dinormalisasi (seperti
persentase twitch depression), suatu respon populasi (seperti fraksi dari subyek
yang bergerak saat insisi), atau respon fisiologis lainnya (arus klorida). Persamaan
standar untuk hubungan ini adalah persamaan “Hill”, yang kadang disebut
hubungan sigmoid-Emax:
Efek = E0 + (Emax – E0) (Cγ / C50γ + Cγ) Persamaan 2-24

Gambar 2-30 Hubungan paparan obat

(dosis, konsentrasi, dll.) versus efek obat.
Potensi mengacu pada posisi kurva
sepanjang x-axis. Keampuhan mengacu
pada posisi efek maksimal pada y-axis.

Dalam persamaan ini, E0 adalah baseline (nilai awal) efek saat tidak ada obat, dan
Emax adalah efek obat maksimal yang mungkin. C biasanya adalah konsentrasi
atau dosis, meskipun pengukuran paparan obat lainnya (seperti dosis, konsentrasi
puncak, area dalam konsentrasi vs. kurva waktu) bisa digunakan. C50 adalah
konsentrasi yang terkait dengan 50% efek puncak obat dan merupakan ukuran
potensi obat. (Cγ / C50γ + Cγ) adalah modifikasi dari persamaan saturasi (C / C50 +
C) yang disebutkan pada bagian sebelumnya. Sebelumnya, persamaan tersebut
tidak memiliki eksponen. Namun demikian, ketika digunakan dalam model
farmakodinamis, eksponen γ, yang juga disebut koefisien Hill, muncul. Eksponen
berhubungan dengan “sigmoiditas” dan kecuraman kurva. Apabila γ kurang dari 1
dan kurva diplotkan pada x-axis standar, maka kurva tampak hiperbolik (lihat
Gambar 2-8). Apabila γ lebih dari 1, maka kurva tampak sigmoidal, sebagaimana
terlihat pada Gambar 2-30. Apabila x-axis diplotkan pada sebuah skala log, maka
kurva akan selalu tampak sigmoidal terlepas berapapun nilai γ-nya.
 59

Potensi dan Keampuhan

Ada dua permasalahan terkait dengan istilah potensi. Para dokter sering
menggunakan istilah potensi untuk mengacu kepada dosis relatif dari dua obat,
seperti potensi relatif dari fentanil dan morfin. Permasalahan dari definisi ini
adalah bahwa ketika obat-obatan memiliki basis waktu yang sangat berbeda,
potensi relatif bervariasi tergantung pada waktu pengukurannya. Fentanil
mencapai efek puncak 3,5 menit setelah injeksi. Morfin mencapai efek puncak 90
menit setelah injeksi. Sebagai akibatnya, “potensi relatif” 3,5 menit setelah injeksi
mengindikasikan bahwa fentanil jauh lebih berpengaruh dibandingkan morfin.
Namun demikian, ketika morfin telah mencapai efek puncaknya pada 90 menit
setelah injeksi, efek dari fentanil sudah hampir hilang sepenuhnya. Dalam
pengukuran 90 menit setelah injeksi, morfin lebih berpengaruh. Dari sudut
pandang terapeutik, potensi seringkali didefinisikan dalam bentuk dosis relatif.
Meskipun begitu, dari sudut pandang farmakologis, potensi secara logika
lebih digambarkan sebagai hubungan konsentrasi versus respon. Sebagaimana
ditunjukkan pada Gambar 2-31, suatu obat dengan kurva konsentrasi versus
respon yang digeser ke kiri (yaitu C50 lebih rendah) dianggap lebih berpengaruh,
sedangkan obat dengan kurva dosis versus respon yang digeser ke kanan adalah
kurang berpengaruh. Agar tepat, potensi harus didefinisikan dalam bentuk efek

Gambar 2-31 Hubungan dosis versus

respon untuk tiga obat dengan potensi. Obat A
adalah yang paling berpengaruh, dan obat C
adalah yang paling tidak berpengaruh.

obat spesifik (seperti 50% efek maksimal dari agonis penuh). Hal ini terutama
penting apabila kedua obat memiliki koefisien Hill atau keampuhan (Emax) yang
berbeda.
 60

Keampuhan adalah ukuran kemampuan intrinsik obat untuk menghasilkan

suatu efek klinis atau fisiologis (lihat Gambar 2-30). Perhatikan contoh dari
benzodiazepine yang diberikan sebelumnya (lihat Gambar 2-). Keampuhan
intrinsik berkisar dari efek penuh untuk midazolam hingga efek parsial untuk

Gambar 2-32 Kurva konsentrasi versus

respon untuk obat-obatan dengan
keampuhan yang berbeda. Meskipun C50
dari masing-masing kurva adalah sama,
agonis parsial kurang berpengaruh
dibandingkan dengan agonis penuh
karena penurunan keampuhan.

bretazenil, dan tidak ada efek untuk flumazenil. Perbedaan antara agonis penuh,
agonis parsial, dan antagonis merepresentasikan perbedaan keampuhan.
Keampuhan mengacu pada posisi kurva konsentrasi versus respon pada y-axis,
sedangkan potensi mengacu pada konsentrasi obat relatif untuk suatu respon
tertentu pada y-axis.

Gambar 2-33 Analisis untuk menentukan LD50, LD99, dan indeks terapeutik dari
suatu obat.
 61

Dua obat mungkin memiliki C50 yang sama, tetapi bisa memiliki
keampuhan yang berbeda. Karena C50 didefinisikan relatif terhadap efek obat
maksimum, maka obat dengan keampuhan yang lebih rendah menggambarkan
efek yang lebih sedikit pada C50 (Gambar 2-32) dan maka dari itu obat tersebut
kurang berpengaruh. Hal ini memunculkan permasalahan dari istilah potensi.
Seseorang hanya bisa membandingkan potensi dengan membandingkan nilai-nilai
C50 apabila efek maksimal dan koefisien Hill adalah identik untuk kedua obat.
Jika tidak, maka potensi harus digambarkan dalam bentuk efek obat spesifik
(suatu titik tertentu pada y-axis dari kurva dosis versus respon).
Dosis Efektif dan Dosis Letal
ED50 adalah dosis obat yang diperlukan untuk menghasilkan efek spesifik
yang diinginkan pada 50% individu yang mendapatkan obat. LD50 adalah dosis
obat yang diperlukan untuk menghasilkan kematian pada 50% dari pasien (atau,
lebih sering, pada hewan) yang mendapatkan obat. Indeks terapeutik adalah rasio
antara LD50 dan ED50 (LD50/ED50). Semakin luas indeks terapeutik suatu obat,
maka akan semakin aman obat tersebut untuk pemberian klinis. Hubungan antara
ED50, LD50, dan indeks terapeutik ditunjukkan oleh Gambar 2-33. Perhitungan
klasik dari LD50 tidak secara klinis sangat membantu dalam anestesia dimana kita
mengharapkan 100% dari pasien untuk tertidur dan tidak ada yang meninggal.
Rasio yang lebih efektif adalah rasio LD1/ED99. Rasio tersebut menunjukkan
margin keamanan yang jauh lebih kecil dan sebenarnya terbalik pada Gambar 2-
33, yang berarti bahwa terdapat risiko kematian yang cukup besar, bahkan pada
dosis subterapeutik di beberapa individu. Obat-obatan anestesi secara unik
menurunkan rasio terapeutik, sehingga memerlukan kewaspadaan yang besar
dalam penggunaannya.
 62

Interaksi Obat
Aksi pada Reseptor-reseptor yang Berbeda
Opioid secara ampuh menurunkan konsentrasi alveolus minimum (MAC)
dari anestesi yang diinhalasi yang diperlukan untuk menekan pergerakan terhadap
stimulasi berbahaya (Gambar 2-34).21,22 Pada awalnya, interaksinya sangat besar,
dengan sekitar 50% penurunan MAC pada konsentrasi fentanil plasma sebesar 1,5
ng/mL. Akan tetapi, setelah penurunan awal MAC, terdapat manfaat yang cukup
terbatas dari penambahan fentanil. Manfaat klinis tersebut adalah jumlah opioid
yang sedikit secara dramatis menurunkan konsentrasi anestesi inhalasi yang
diperlukan untuk mencegah pergerakan. Manfaat kedua adalah bahwa bahkan
dengan dosis opioid yang sangat banyak, beberapa komponen hipnotik harus
ditambahkan ke anestesi untuk mencegah pergerakan. Penelitian yang serupa telah
dilakukan untuk propofol. Vuyk dan rekannya17 mengkarakterisasi interaksi dari
propofol dengan alfentanil. Sebagaimana ditunjukkan pada Gambar 2-35,
interaksinya sangatlah strategis, dengan jumlah alfentanil yang sedikit bisa sangat
megurangi jumlah propofol yang berkaitan dengan 50% kemungkinan respon
terhadap intubasi atau insisi bedah. Vuyk dan rekannya17 juga

Gambar 2-34 Interaksi antara fentanil

dan isoflurane atau desflurane pada
konsentrasi alveolus minimal yang
diperlukan untuk menekan pergerakan
terhadap stimulasi bahaya. (Diadaptasi
dari Sebel PS, Glass PS, Fletcher JE, et al.
Reduction of the MAC of desflurane with
fentanyl. Anesthesiology. 1992;76:52–59;
McEwan AI, Smith C, Dyar O, et al.
Isoflurane minimum alveolar
concentration reduction by fentanyl.
Anesthesiology. 1993;78:864–869.)

mendokumentasikan suatu interaksi yang serupa dari propofol dan alfentanil

dalam pengembalian kesadaran.
 63

Gambar 2-35 Interaksi propofol

dengan alfentanil pada konsentrasi yang
diperlukan untuk menekan respon
terhadap intubasi, menjaga agar tidak
responsif selama operasi, dan kemudian
bangun dari anestesia. (Diadaptasi dari
Vuyk J, Lim T, Engbers FH, et al. The
pharmacodynamics interaction of propofol
and alfentanil during lower abdominal
surgery in women. Anesthesiology.
1995;83:8–22, dengan izin.)

Hendrickx dan rekannya23 baru-baru ini melakukan survey interaksi dari

obat-obatan anestesi yang mempengaruhi nosisepsi, analgesia, dan hipnosis
(Gambar 2-36). Mereka menguji dua titik akhir: “hipnosis”, didefinisikan sebagai
kehilangan kesadaran pada manusia dan kehilangan refleks kanan pada hewan,
dan “imobilitas,” didefinisikan sebagai kehilangan respon gerakan terhadap
stimulasi bahaya pada subyek yang tidak lumpuh. Sebagaimana ditunjukkan oleh
Gambar 2-36, interaksi antara pasangan obat-obatan intrevena dan obat-obatan
intravena dan anestesi inhalasi biasanya bersifat sinergis. Sebuah pengecualian
adalah kombinasi dari antagonis NMDA, ketamin dan oksida nitrat, yang
menunjukkan sinergi, akitivitas, atau infra-aditivitas dalam model yang berbeda
yang sudah dipelajari. Berlawanan dengan itu, anestesi inhalasi sangat aditif
dalam interaksinya dengan anestesi inhalasi lainnya, berpotensi menggunakan
mekanisme aksi yang umum.
Penelitian-penelitian interaksi klasik, seperti yang digambarkan
sebelumnya, menguji konsentrasi yang berkaitan dengan suatu respon tertentu
(seperti 50% kemungkinan untuk bergerak) untuk dua obat, yang dievaluasi
secara terpisah dan dalam kombinasi. Meskipun demikian, pandangan yang lebih
umum adalah bahwa kombinasi apapun dari dua obat adalah berkaitan dengan
suatu respon. Hal ini paling baik dilihat sebagai suatu “permukaan respon”
dimana x-axis dan y-axis dari permukaan adalah konsentrasi (atau dosis) obat A
dan B, dan Z axis adalah respon terhadap kombinasi tertentu. Minto dkk.24 telah
 64

mengajukan sebuah kerangka matematis untuk permukaan respon dalam beragam

interaksi permukaan yang diminati kepada para ahli anestesi. Gambar 2-37
menunjukkan enam contoh permukaan respon yang mungkin, bergantung pada
sifat alamiah dari interaksi itu sendiri.

Gambar 2-36 Survey interaksi antara hipnotik dan analgesik oleh Hendrickx dkk.
(Dari From Hendrickx JF, Eger EI II, Sonner JM, et al. Is synergy the rule? A review of
anesthetic interactions producing hypnosis and immobility. Anesth Analg.
2008;107:494–550, dengan izin)
 65

STEREOKIMIA
Stereokimia adalah kajian mengenai bagaimana molekul terstruktur dalam
tiga dimensi.25,26 Kiralitas adalah suatu subset stereokimia yang unik, dan istilah
kiral digunakan untuk menandakan sebuah molekul yang memiliki satu pusat
(atau beberapa pusat) asimetri tiga dimensi. Konfigurasi molekul jenis ini hampir
selalu merupakan fungsi dari karakteristik-karakteristik ikatan tetrahedral karbon
atom yang unik.
Kiralitas adalah basis struktural dari enansiomerisme. Enansiomer
(senyawa-senyawa dari bentuk yang berlawanan) adalah sepasang molekul yang
ada dalam dua bentuk yang merupakan gambar cermin satu sama lain (tangan
kanan dan kiri) tetapi tidak bisa ditumpangkan satu sama lain. Dalam semua aspek
lainnya, enansiomer adalah identik. Sepasang enansiomer dibedakan oleh arah
dimana, ketika dilarutkan dalam cairan, mereka memutar cahaya terpolarisasi
searah jarum jam (dextrorotatory, d [+]) atau berlawanan arah jarum jam
(levorotatory, l [-]). Ciri-ciri rotasi yang diobservasi ini, d[+] dan l[-], seringkali
tertukar dengan sebutan D dan L yang digunakan pada kimia protein dan
karbohidrat. Karakteristik rotasi dari cahaya terpolarisasi adalah asal mula istilah
isomer optis. Ketika kedua enansiomer muncul dalam proporsi yang sama
(50:50), maka mereka disebut sebagai campuran rasemik. Sebuah campuran
rasemik tidak memutar cahaya terpolarisasi karena aktivitas optis dari masing-
masing enansiomer digagalkan oleh yang lainnya. Konvensi yang paling bisa
diterapkan dan tidak ambigu untuk penandaan isomer adalah klasifikasi sinister
(S) dan rektus (R) yang menentukan konfigurasi absolut pada penamaan
senyawa.26 Interaksi molekular yang merupakan fondasi mekanistik dari
farmakokinetik dan farmakodinamik adalah stereoselektif (perbedaan relatif antar
enansiomer) atau stereospesifik (perbedaan absolur antar enansiomer).26 Hipotesis
“gembok dan kunci” pada aktivitas substrat enzim menekankan bahwa sistem
biologis secara inheren stereospesifik. Perpanjangan farmakologis dari konsep ini
adalah bahwa obat-obatan bisa diharapkan berinteraksi dengan komponen-
komponen biologis lainnya dalam sebuah cara geometris spesifik.25 Secara
farmakologis, tidak semua enansiomer diciptakan sama. Interaksi-interaksi ikatan
obat spesifik, obat-enzim, dan obat-protein sebenarnya selalu secara tiga dimensi
 66

menyulitkan. Enansiomer bisa menunjukkan perbedaan pada absorpsi, distribusi,

pembersihan, potensi, dan toksisitas (interaksi obat). Enansiomer bahkan bisa
melawan efek-efek obat satu sama lain.
Pemberian suatu campuran obat rasemik pada kenyataanya mungkin
merepresentasikan dua obat yang secara farmakologis berbeda dengan sifat-sifat
farmakokinetik dan farmakodinamik yang berbeda. Kedua enansiomer dari
campuran rasemik bisa memiliki tingkat absorpsi, metabolisme, dan ekskresi yang
berbeda serta afinitas yang berbeda untuk lokasi ikatan reseptor. Meskipun hanya
satu enansiomer yang secara terapeutik aktif, adalah mungkin bahwa enansiomer
lainnya berkontribusi terhadap efek samping. Isomer yang secara terapeutik tidak
aktif pada suatu campuran rasemik harus dianggap sebagai pengotor.27
 67

Penelitian-penelitian mengenai campuran rasemik mungkin secara

keilmuan cacat apabila enansiomer-enansiomer memiliki sifat farmakokinetik atau
farmakodinamik yang berbeda.25 Diperkirakan satu pertiga dari obat-obatan dalam
penggunaan klinis diberikan dalam bentuk campuran rasemik, namun

Gambar 2-37 Permukaan interaksi, yang menunjukkan aditivitas sederhana (A), sinergi
(B), dan infra-aditivitas (C). Hubungan yang lebih kompleks ada diantara agonis dan agonis
parsial (D), agonis dan antagonis kompetitif (E), dan agonis dan agonis terbalik (F). (Dari
Minto CF, Schnider TW, Short TG, et al. Response surface model for anesthetic drug
interactions. Anesthesiology. 2000;92:1603–1616, dengan izin.)
 68

penggunaannya cenderung menurun di masa mendatang meskipun manfaat klinis

dari enansiomer tunggal harus dipertimbangkan dengan meningkatnya biaya obat-
obatan.26 Penelitian-penelitian obat yang spesifik kepada enansiomer
kemungkinan menjadi lebih umum di masa mendatang. Badan pengatur dan
perusahaan-perusahaan farmasi semakin sadar akan pentingnya identifikasi
enansiomer terapeutik dalam farmakologi dan cenderung mencegah ambiguitas
keilmuan yang berhubungan dengan pengembangan obat-obatan rasemik.25,28
Perkembangan dalam teknologi rekayasa kimia telah sangat menyederhanakan
pemisahan dan preparasi enansiomer-enansiomer individual.

Aspek-aspek Klinis Kiralitas

Lebih dari satu pertiga dari semua obat-obatan sintetis adalah kiral,
meskipun kebanyakan dari mereka digunakan secara klinis dalam bentuk
campuran rasemik.26,29 Sebagai tambahan dari tiopental, methohexital dan
ketamine diberikan dalam bentuk campuran rasemik. Mayoritas dari anestesi
inhalasi adalah kiral dengan pengecualian pada sevoflurane. Sebagian besar bukti
menunjukkan bahwa efek selektif enansiomer untuk anestesi volatil relatif lemah,
yang berkebalikan dengan bukti yang jauh lebih kuat untuk interaksi-interaksi
obat-reseptor untuk anestesi intravena.29 Anestesi lokal, seperti mepivacaine,
prilocaine, dan bupivacaine, memiliki pusat asimetri molekular. Enansiomer S (+)
dari ketamine lebih berpengaruh dibandingkan bentuk R (-) nya dan juga kecil
kemungkinan menyebabkan kemunculan delirium. Demikian pula, selain
perbedaan-perbedaan farmakokinetik, toksisitas jantung dari bupivacaine diduga
sebagian besar disebabkan oleh isomer R-bupivacaine. Ropivacaine adalah
enansiomer S dari homolog bupivacaine, yang menurunkan toksisitas jantung.
Serupa dengan itu, enansiomer S dari bupivacaine, levobupivacaine berhubungan
dengan toksisitas jantung yang lebih rendah dibandingkan dengan bupivacaine.
Cisatracurium adalah isomer dari atracurium yang tidak memiliki potensi
pelepasan histamine. Obat-obatan yang digunakan dalam anestesia yang terjadi
secara alamiah mencerminkan pentngnya stereokimia, dengan morfin (sebenarnya
l-morfin) dan d-tubocurarine sebagai contohnya. Karena obat-obatan ini disintesis
 69

oleh mesin enzimatis stereospesifik, maka obat-obatan tersebut ada dalam satu
bentuk sebelum mereka diekstrak dan dimurnikan.25

VIARIABILITAS INDIVIDUAL
Respon terhadap banyak obat-obatan sangat beragam antar pasien.30
Setelah pemberian dosis yang identik, beberapa pasien mungkin mengalami efek
samping yang cukup merugikan secara klinis, sedangkan yang lainnya mungkin
tidak menunjukkan adanya respon terapeutik. Beberapa dari diversitas respon ini
bisa dianggap berasal dari perbedaan tingkat metabolisme obat, teutama oleh
keluarga enzim sitokrom P450. Penggabungan dari sifat-sifat farmakogenetik ke
dalam obat bisa jadi berguna dalam memprediksi respon pasien terhadap obat.
Variabilitas respon individu terhadap obat sering mencerminkan
perbedaan dalam farmakokinetik dan/atau farmakodinamik antar pasien (Tabel 2-
4).4 Variabilitas ini bahkan mungkin mencerminkan perbedaan efek-efek
farmakologis obat pada pasien yang sama di waktu yang berbeda. Pemberian
dosis yang akurat sulit dicapai dengan adanya variabilitas antar individu dan
bukanlah hal yang aneh untuk menemukan dua kali lipat atau lebih variasi
konsentrasi plasma yang dicapai pada individu yang berbeda dengan
menggunakan skema pemberian dosis yang sama. Hal ini benar terjadi untuk obat-
obatan yang diinjeksi dan diinhalasi. Selain itu, dimungkinkan terdapat lima kali
lipat rentang konsentrasi plasma pada obat yang diperlukan untuk mencapai efek
farmakologis yang sama pada individu yang berbeda, dan rentang ini bahkan bisa
lebih besar apabila toleransi telah berkembang pada beberapa individu.
Kepentingan
relatif dari banyak
Kejadian yang Bertanggung Jawab untuk Variasi faktor yang
Respon Obat antar Individu
berkontribusi terhadap
variasi respon
individu terhadap
obat, sebagiannya,
bergantung pada obat
itu sendiri dan jalur
 70

eksresi yang biasa digunakan. Obat-obatan yang terutama tidak diubah oleh ginjal
cenderung menunjukkan perbedaan yang lebih kecil dalam sifat-sifat
farmakokinetiknya dibandingkan dengan obat-obatan yang dimetabolisme. Faktor
penentu yang paling penting dari tingkat metabolik adalah faktor genetik.
Perubahan-perubahan pada laju metabolik memiliki dampak yang kecil terhadap
obat-obatan dengan rasio ekstraksi yang tinggi karena efisiensi ekstraksi sangat
besar sehingga aliran darah hepatik merupakan faktor yang lebih membatasi laju
dibandingkan dengan metabolisme. Sebaliknya, pembersihan sistemik dari obat-
obatan dengan ekstraksi rendah sangat rentan terhadap perubahan-perubahan kecil
dalam laju metabolisme. Sebagai contohnya, pembersihan sistemik dari alfentanil
sangat sensitif terhadap induksi dan penghambatan CYP, sedangkan pembersihan
opioid dengan ekstraksi tinggi seperti fentanil dan sufentanil sangat sedikit
dipengaruhi.31 Variabilitas antar individu dalam respon terhadap kodein
ditentukan oleh aktivitas CYP2D6-mediated O-demethylation terhadap morfin
dan morphine-6-glucuronide. Individu yang kekurangan CYP2D6 memiliki
formasi morfin yang berkurang atau tidak ada yang menyertai pemberian kodein,
sedangkan ibdividu dengan amplifikasi gen CYP2D6 mengalami efek opioid yang
berlebihan yang menyertai pemberian kodein (“intoksikasi kodein”).32 Quindine
menghambat CYP2D6 dan mengurangi secara nyata metabolit aktif dari
metabolisme kodein, morfin. Fase dinamis dari konsentrasi reseptor, karena
dipengaruhi oleh penyakit dan obat-obatan lainnya, juga mempengaruhi variasi
respon obat yang ditemukan pada pasien. Terakhir, anestesi inhalasi, dengan
mengubah fungsi peredaran darah, hati, dan ginjal, bisa mempengaruhi
farmakokinetik dari obat yang disuntikkan.
Dalam praktek klinis, dampak dari variabilitas antar pasien mungkin
tertutupi oleh pemberian dosis tinggi suatu obat. Sebagai contoh, pemberian 2
hingga 3 X ED95 dari obat pemblokir neuromuskular nondepolarisasi adalah
praktik yang umum dilakukan untuk mencapai kelumpuhan otot rangka pada
semua pasien. Meskipun demikian, variabilitas antar pasien tetap muncul apabila
tingkatan penyumbatan neuromuskular dan durasi aksi diawasi. Selain itu, adalah
hal yang lumrah dilakukan dalam anestesia untuk memberikan obat-obatan
sebanding dengan berat tubuh meskipun prinsip-prinsip farmakokinetik dan
 71

farmakodinamik mungkin tidak mendukung praktik ini. Dalam upaya

meminimalisir variabilitas antar individu, sistem infusi terkomputerisasi (sistem
infusi dengan target terkontrol) telah dikembangkan untuk menghantarkan obat-
obatan intravena (alfentanil, remifentanil, etomidate, propofol) untuk mencapai
konsentrasi (target) yang diinginkan (dibahas pada referensi 3).

Pasien Lansia
Pada pasien lansia, variasi respon obat kemungkinan besar merefleksikan
(a) penurunan keluaran jantung, (b) kenaikan kandungan lemak, (c) penurunan
pengikatan protein, dan (d) penurunan fungsi ginjal. Penurunan keluaran jantung
mengurangi aliran darah hepatik, sehingga menghantarkan obat ke hati untuk
metabolisme. Penurunan penghantaran, dikombinasikan dengan kemungkinan
penurunan aktivitas enzim hepatik, bisa memperpanjang durasi aksi obat seperti
lidokain dan fentanil.33 Kompartemen lemak yang membesar bisa meningkatkan
Vd dan menyebabkan akumulasi obat-obatan yang larut lipid seperti diazepam
dan tiopental.34 Kenaikan total kandungan lemak tubuh dan penurunan pengikatan
protein plasma dari obat menyebabkan kenaikan Vd yang menyertai penuaan.
Suatu penurunan paralel pada total air tubuh menyertai kenaikan cadangan lemak.
Efek dari perubahan-perubahan ini adalah meningkatnya kerentanan lansia
terhadap efek obat kumulatif. Efek-efek usia terhadap PK dan PD dibahas rinci
pada Bab 46.

Aktivitas Enzim
Perubahan aktivitas enzim seperti yang tercermin dari induksi enzim
mungkin bertanggung jawab atas variasi respon obat antar individu. Sebagai
contohnya, merokok mengandung hidrokarbon polisiklik yang menginduksi
kerusakan oksidase hati, akan mengakibatkan kenaikan dosis yang diperlukan
untuk obat-obatan seperti teofilin dan antidepresan trisiklik. Konsumsi alkohol
akut bisa menghambat metabolisme obat. Sebaliknya, penggunaan alkohol kronis
(>200 gram perhari) akan menginduksi enzim-enzim mikrosomal yang
memetabolisme obat. Karena induksi enzim, metabolisme yang dipercepat ini
dapat terwujud dalam bentuk toleransi terhadap obat-obatan seperti barbiturat.
 72

Gangguan Genetik
Variasi respon obat antar individu, sebagiannya disebabkan oleh
perbedaan genetik yang mungkin juga mempengaruhi sensitivitas reseptor.
Variasi genetik pada jalur metabolik (asetilator cepat vs. lambat) mungkin
memiliki implikasi klinis yang penting bagi obat-obatan seperti isoniazid dan
hydralazine.Farmakogenetik menggambarkan tahapan penyakit yang ditentukan
secara genetis yang pada awalnya ditunjukkan oleh perubahan respon terhadap
obat-obatan tertentu. Sebagai contoh dari penyakit-penyakit yang tidak tertutupi
oleh obat diantaranya (a) enzim kolinesterase tipikal yang ditunjukkan oleh
perpanjangan penyumbatan neuromuskular setelah pemberian suksinilkolin atau
mivacurium; (b) hipertermia ganas yang dipicu oleh suksinilkolin atau anestesi
volatil; (c) defisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase, dimana pada obat-obatan
tertentu menyebabkan hemolisis; dan (d) porfiria intermiten, dimana barbiturat
mungkin menyebabkan serangan akut.

Interaksi Obat
Suatu interaksi obat terjadi ketika obat mengubah intensitas efek
farmakologis dari obat lainnya yang diberikan secara bersamaan. Interaksi obat
bisa mencerminkan perubahan farmakokinetik (kenaikan metabolisme dari obat-
obatan yang menyumbat neuromuskular pada pasien yang mendapatkan
antikonvulsan secara kronis) atau farmakodinamik (penurunan kebutuhan anestesi
volatil yang diproduksi oleh opioid). Akibat dari interaksi obat bisa meningkatkan
atau mengurangi efek-efek dari satu atau kedua obat, yang menyebabkan efek-
efek yang diinginkan atau tidak diinginkan. Suatu interaksi psikokimia obat
terjadi ketika dua obat yang kompatibel digabungkan dalam larutan yang sama
(endapan dari garam konjugat asam lemah dan basa lemah ketika pancuronium
dan tiopental digabungkan bersama dalam tabung intravena yang sama). Potensi
interaksi obat pada periode perioperatif adalah baik, mengingat banyaknya jumlah
obat dari kelas-kelas kimia yang berbeda yang mungkin menjadi bagian dari
manajemen anestesia. Sebagai contoh, suatu “anestesi seimbang” tipikal mungkin
melibatkan benzodiazepine, hipnotik sedatif, opioid, obat-obatan penyumbat
 73

neuromuskular, antikolinergik, antikolinesterase, simpatomimetik, obat-obatan

penyumbat sistem saraf simpatis, dan antibiotik.
Sebuah contoh dari interaksi obat yang menguntungkan adalah pemberian
propranolol dengan hydralazine secara bersamaan untuk mencegah kompensasi
kenaikan denyut jantung yang akan mengimbangi efek penurunan tekanan darah
dari hydralazine. Interaksi-interaksi antar obat-obatan sering digunakan untuk
melawan efek-efek obat-obatan agonis, sebagaimana yang dicerminkan oleh
penggunaan naloxone untuk melawan opioid. Interaksi obat-obatan yang
merugikan biasanya diwujudkan dalam bentuk keampuhan terapeutik yang
terganggu dan/atau kenaikan toksisitas. Dalam hal ini, salah satu obat mungkin
berinteraksi dengan yang lainnya untuk (a) mengganggu absorpsi, (b) bersaing
pada likasi ikatan protein plasma yang sama, (c) mengubah metabolisme dengan
induksi atau penghambatan enzim, atau (d) mengubah lajur ekskresi ginjal.
 74

Referensi

1. Shafer S. Principles of pharmacokinetics and pharmacodynam- ics. In:

Longnecker DE, Tinker JH, Morgan GE, eds. Principles and Practice of
Anesthesiology. 2nd ed. St. Louis, MO: Mosby-Year Book; 1997:1159.
2. Shafer S, Flood P, Schwinn D. Basic principles of pharmacology. In: Miller
RD, Eriksson LI, Fleisher LA, et al, eds. Miller’s Anesthe- sia. Vol 1. 7th ed.
Philadelphia, PA: Churchill Livingstone; 2010: 479–514.
3. Glass PSA, Shafer S, Reves JG. Intravenous drug delivery systems. In: Miller
RD, Eriksson LI, Fleisher LA, et al, eds. Miller’s Anesthesia. Vol 1. 7th ed.
Philadelphia, PA: Churchill Livingstone; 2010: 825–858.
4. Wood M. Variability of human drug response. Anesthesiology. 1989;71:631–
634.
5. Boer F, Bovill JG, Burm AGL, et al. E ect of ventilation on rst- pass
pulmonary retention of alfentanil and sufentanil in pa- tients undergoing
coronary artery surgery. Br J Anaesth. 1994;73: 458–463.
6. Wood M. Plasma drug binding: implications for anesthesiologists. Anesth
Analg. 1986;65:786–804.
7. Nelson DR. Cytochrome P450 and the individuality of species. Arch
Biochem Biophys. 1999;369:1–10.
8. Wilkinson GR, Shand DG. Commentary: a physiological approach to hepatic
drug clearance. Clin Pharmacol Th r. 1975;18:377–390.
9. 9. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum
creatinine. Nephron. 1976;16:31–41.
10. Hug CC. Pharmacokinetics of drugs administered intravenously.
11. Anesth Analg. 1978;57:704–723. Ebling WF, Wada DR, Stanski DR. From
piecewise to full physiologic pharmacokinetic modeling: applied to thiopental
disposition in the rat. J Pharmacokinet Biopharm. 1994;22:259–292.
12. Wada DR, Björkman S, Ebling WF, et al. Computer simulation of the e ects
of alterations in blood ows and body composition on thiopental
pharmacokinetics in humans. Anesthesiology. 1997;87: 884–899.
 75

13. Youngs EJ, Shafer SL. Basic pharmacokinetic and pharmacodynamic

principles. In: White PF, ed. Textbook of Intravenous Anesthesia. Baltimore,
MD: Lippincott Williams & Wilkins; 1997:10.
14. Scott JC, Ponganis KV, Stanski DR. EEG quantitation of narcotic ef- fect: the
comparative pharmacodynamics of fentanyl and alfentanil. Anesthesiology.
1985;62:234–241.
15. Scott JC, Stanski DR. Decreased fentanyl and alfentanil dose requirements
with age. A simultaneous pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation.
J Pharmacol Exp Th r. 1987;240:159–166.
16. Minto CF, Schnider TW, Gregg KM, et al. Using the time of maximum efect
site concentration to combine pharmacokinetics and pharmacodynamics.
Anesthesiology. 2003;99:324–333.
17. Vuyk J, Lim T, Engbers FH, et al. e pharmacodynamic interac- tion of
propofol and alfentanil during lower abdominal surgery in women.
Anesthesiology. 1995;83:8–22.
18. Bruhn J, Bouillon TW, Ropcke H, et al. A manual slide rule for target-
controlled infusion of propofol: development and evaluation. Anesth Analg.
2003;96:142–147.
19. Hughes MA, Glass PSA, Jacobs JR. Context-sensitive half-time in
multicompartment pharmacokinetic models for intravenous anesthetic drugs.
Anesthesiology. 1992;76:334–341.
20. Fisher DM. (Almost) everything you learned about pharmacokinetics was
(somewhat) wrong! Anesth Analg. 1996;83:901–903.
21. Sebel PS, Glass PS, Fletcher JE, et al. Reduction of the MAC of desurane
with fentanyl. Anesthesiology. 1992;76:52–59.
22. McEwan AI, Smith C, Dyar O, et al. Iso urane minimum alveo- lar
concentration reduction by fentanyl. Anesthesiology. 1993;78: 864–869.
23. Hendrickx JF, Eger EI II, Sonner JM, et al. Is synergy the rule? A re- view of
anesthetic interactions producing hypnosis and immobility. Anesth Analg.
2008;107:494–506.
24. Minto CF, Schnider TW, Short TG, et al. Response surface model for
anesthetic drug interactions. Anesthesiology. 2000;92:1603–1616.
 76

25. Egan TD. Stereochemistry and anesthetic pharmacology: joining hands with
the medicinal chemists. Anesth Analg. 1996;83:447–450. 26.
26. Nau C, Strichartz GR. Drug chirality in anesthesia. Anesthesiology.
2002;97:497–502.
27. Ariens EJ. Stereochemistry, a b asis for sophisticated nonsense in
pharmacokinetics and clinical pharmacology. Eur J Clin Pharmacol.
1984;26:663–668.
28. Nation RL. Chirality in new drug development. Clinical pharmacokinetic
considerations. Clin Pharmacokinet. 1994;27:249–255.
29. Burke D, Henderson DJ. Chirality: a blueprint for the future. Br J Anaesth.
2002;88:563–576.
30. Caraco Y. Genes and the response to drugs. N Engl J M ed. 2004; 351:2867–
2869.
31. Kharasch ED, Russell M, Mautz D, et al. e role of cytochrome P450 3A4 i n
alfentanil clearance: implications for interindividual variability in disposition
and perioperative drug interactions. Anes- thesiology. 1997;87:36–50.
32. Gasche Y, Daali Y, Fathi M, et al. Codeine intoxication associated with
ultrarapid CYP2D6 m etabolism. N Engl J M ed. 2004;351: 2827–2831.
33. Bentley JB, Borel JD, Nad RE, et al. Age and fentanyl pharmacoki- netics.
Anesth Analg. 1982;61:968–971.
34. Jung D, Mayersohn M, Perrie D, et al. iopental disposi- tion as a function of
age in female patients undergoing surgery. Anesthesiology. 1982;56:263–
268.