Gagal Jantung dengan Fraksi Ejeksi Yang Normal

Abstrak: Sindrom klinis terdiri dari gejala gagal jantung (HF) tetapi dengan fraksi ejeksi ventrikel
kiri (EF) yang tidak berkurang, misalnya, HF dengan EF yang normal, semakin merupakan
bentuk dominan HF di negara berkembang, dan segera mencapai proporsi epidemi. Hal itu tetap
hal yang paling menantang di antara syndrome klinis untuk melatih dokter dan ilmuwan, dengan
banyak mekanisme yang diusulkan yang melibatkan jantung dan organ lainnya dan interaksi yang
kompleks dengan komorbiditas umum. Yang penting, morbiditas dan mortalitasnya setara dengan
HF dengan penurunan EF, dan seiring bertambahnya daftar pengobatan yang gagal, gagal jantung
dengan EF yang normal mewakili kebutuhan medis utama yang tidak terpenuhi. Bidang ini sangat
membutuhkan pendekatan yang lebih terpadu untuk definisi dan pandangan sindromnya yang
melibatkan patofisiologi integratif dan cadangan kedepan yang terkait dengan jantung saja. Kita
perlu merenungkan kegagalan pengobatan sebelumnya dan pesan yang diberikan ini, dan
mengarahkan kembali pendekatan kami dengan perubahan paradigma dalam cara penyakit itu
dilihat. Keberhasilan akan memerlukan interaksi antara dokter, penelitian translasi dan ahli
fisiologi dasar. Di sini, baru-baru ini kami meninjau penelitian klinis dan translasi tentang HF
dengan EF dan yang normal dan memberikan pandangan tentang demografi dan epidemiologi
yang berkembang, peran defisiensi multiorgan, mekanisme potensial yang melibatkan jantung dan
organ-organ lain, uji klinis, dan arah masa depan. ( Circ Res . 2014; 115: 79-96.)
Kata-kata kunci: diastole ■ gagal jantung ■ hipertensi ■ hipertrofi ■ terapi

Gagal Jantung (HF) adalah sindrom klinis yang ditandai oleh sesak napas (dispnea) pada tingkat aktivitas
yang normal atau rendah, kelelahan, dan retensi cairan. Seperti namanya, HF secara terpusat melibatkan
gangguan fungsi jantung, dan jumlah persentasi volume darah yang dipompa setiap denyutan, atau fraksi
ejeksi (EF), secara tradisional berfungsi sebagai indikator disfungsi pompa, pembesaran jantung dengan
depresi kinerja sistolik. Namun, hampir separuh dari semua pasien dengan gejala gagal jantung memiliki
EF yang dipertahankan (melebihi 50%). 1 Yang penting, prevalensi gagal jantung dengan EF
dipertahankan (HFpEF) meningkat, dengan morbiditas, mortalitas, dan biaya perawatan kesehatan setara
dengan HF dengan penurunan EF (HFrEF). 2–5 Sindrom ini telah terbukti sangat menantang pada garis
depan di dunia nyata : (1) hasil kriteria diagnostik berdasarkan konsensus dalam populasi heterogen yang
telah terbukti menantang untuk studi dan uji klinis; (2) telah diusulkan memiliki banyak mekanisme tetapi
banyak yang tetap menjadi hipotesis karena akses terbatas ke jaringan jantung manusia yang hidup; (3)
model eksperimen yang baik model tidak benar-benar ada, karena banyak penyakit manusia tetapi tidak
mencerminkan integratifnya kompleksitas; dan (4) pasien HFpEF menderita beberapa komorbiditas
umum, seperti hipertensi, diabetes mellitus, vasculopathy, penyakit ginjal, fibrilasi atrium, meta-sindrom
abolik, yang memiliki dampak besar pada sindrom tersebut dan kematian. Mengingat hal ini, mungkin
tidak mengherankan jika kita belum menemukan terapi HFpEF berbasis bukti di luar diuretik untuk
kelebihan cairan, dan perawatan konvensional untuk komorbiditas. Dalam artikel ini, kami memberikan
ikhtisar HFpEF untuk keduanya dokter dan ilmuwan riset dasar, yang termasuk pemeriksaan singkat
kriteria diagnostik dan berkembangnya epidemiologi, ringkasan mekanisme yang diusulkan yang
melibatkan jantung dan organ-organ lain, sebuah diskusi tentang keberanian kita tetapi tidak berhasil
untuk mengembangkan terapi yang efektif, dan ulasan pendekatan potensial yang lebih baru. Literatur
mengacu pada HFpEF dengan beberapa nama termasuk HF diastolik dan HF dengan normal EF. HFpEF
saat ini merupakan bentuk yang diterima, dan kami tetap menggunakannya disini. Ulasan rekan dalam
edisi ini oleh Loffredo et al 6 berfokus pada ilmu dasar yang mempelajari factor usia dengan penyakit
jantung, disfungsi diastolic yang terutama. Banyak dari perubahan ini dianggap relevan dengan HFpEF,
meskipun bukti tetap langsung terbatas untuk sebagian besar dari mereka. Dalam presentasi ini kami
fokus pada temuan data utama pada manusia.

HFpEF: Apa arti sebuah Nama?

Sampai cukup baru-baru ini, pasien dengan gagal jantung klinis dengan batasan normal EF dan bukti
relaksasi ruang lambat diberikan diagnosis gagal jantung diastolik . 7–9 Namun, selanjutnya penelitian pada
pasien tersebut menunjukkan disfungsi diastolik minimal dalam banyak, 10-12 kelainan serupa pada pasien
usia lanjut dengan penyakit jantung hipertensi tetapi tanpa gagal jantung, 13,14 dan gambaran kunci non
diastolik seperti cadangan sistolik terbatas, pengaturan volume yang abnormal, dan interaksi maladaftif
ventrikel-arteri. 12,15-17 Dengan kata lain, EF rentang normal tidak mempengaruhi fungsi sistolik normal.
Seperti ini dan gambaran nonkardiak lainnya yang diakui, penyakit ini berganti nama menjadi HF dengan
EF normal, meskipun baru 8 tahun yang lalu, ada cukup debat ilmiah bahwa HF diastolik dan HF dengan
EF normal disarankan untuk digunakan secara bergantian. 18 Karena lebih banyak penelitian
mempertanyakan apakah sistol benar-benar normal, 19-21 namanya berubah untuk HFpEF, 22,23 yang
sekarang menjadi standar yang diterima.

Membuat diagnosis HFpEF

Sampai batas tertentu, kriteria diagnostik untuk HFpEF telah berkembang beserta namanya. Pada akhir
1990-an, kriteria termasuk tanda-tanda dan gejala gagal jantung dengan pengukuran objektif dari
intoleransi latihan; fungsi ventrikel kiri normal (LV) didefinisikan sebagai LVEF> 45%; dan relaksasi LV
yang abnormal, pengisian, diastolic distensibilitas, atau kekakuan diastolik. 24 Beberapa pemanis dibuat
melibatkan perubahan morfologis di jantung (misalnya, hipertrofi, pembesaran atrium, disfungsi
diastolik), 25 tetapi ini secara bertahap telah dihapus karena banyak dari pasien sering tidak memiliki cacat
diastolik atau struktural tertentu, namun itu belum semua tanda HF. Pedoman terbaru dari peryataan
consensus asosiasi American College of Cardiology / American Heart 2013 menegaskan kembali bahwa
dalam praktiknya, diagnosis HFpEF didasarkan pada gejala dan tanda khas HF pada pasien dengan LVEF
normal dan tidak ada hubungan signifikan dengann kelainan katup dengan ekokardiografi. 26 Kelainan
diastolik disebutkan, tetapi tidak ada yang spesifik. Masyarakat Eropa of Cardiology membutuhkan
fungsi LV normal atau agak abnormal. dan bukti relaksasi LV yang abnormal, pengisian, diastolik
distensibilitas, dan kekakuan diastolik. 27 Kami setuju bahwa meskipun pasien dengan HFpEF sering
mengalami disfungsi diastolik, ini seharusnya tidak diperlukan untuk diagnosis. Dalam kasus di mana
dipsneu dengan penyebab yang tidak diketahui hadir dan EF> 50%, kemudian bukti objektif dari
disfungsi jantung saat istirahat atau lebih mungkin dengan pengerahan tenaga akan penting untuk
menunjukkan untuk menetapkan diagnosa HF. Penting bagi ahli biologi eksperimental untuk menilai
bahwa banyak manusia memiliki fungsi diastolik abnormal dengan EF normal, dan kombinasi ini tidak
berarti mereka memiliki HF. Terlalu sering orang melihat model hewan disajikan sebagai HFpEF di mana
tekanan diastolik meningkat atau relaksasi tertunda dan EF dalam kisaran normal. Ini mungkin model dari
kelainan diastolik, tetapi ini bukan HFpEF a priori.

Epidemiologi HFpEF
Studi cross-sectional dari negara-negara Barat telah menerbitkan pandangan tentang HFpEF yang terjadi
pada lansia, predominan pada pasien wanita, dengan hipertrofi kecil jantung dan prevalensi tinggi
hipertensi, diabetes mellitus, danfibrilasi atrium. 3,4,28-30 Mereka yang melaporkan ras telah menemukan
dominasi kulit putih. 29,30 Namun, bukti yang berkembang menunjukkan bahwa pasien HFpEF jauh lebih
beragam (Tabel 1). Melenovsky et al 13 mempelajari HFpEF dalam populasi perkotaan, menemukan yang
agak muda, sebagian besar berkulit hitam (76%) populasi dengan tingkat hipertensi tinggi, ditandai
dengan hipertrofi ventricular, dan obesitas. Temuan serupa juga dilaporkan oleh New York Heart Failure
Registry, dengan Pasien HFpEF kulit hitam juga melaporkan fungsi ginjal yang lebih buruk. 31 Ini
perbedaan yang baru-baru ini diulas oleh Shah 32 kemungkinan berdampak terhadap respon terapi dan
hasil bersih. Semakin bertambah, data epidemologi melaporkan distribusi jenis kelamin yang jauh lebih
seimbang, 33
Singkatan-singkatan Non Standard dan Akronim
ATP adenosin trifosfat
BNP Peptida natriuretik tipe-B
cGMP guanosine monophosphate siklik
Cpa Pemenuhan arteri paru
Ees Elantace akhir sistole
EF fraksi ejeksi
HF gagal jantung
HFpEF gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang dipertahankan Normal
HFrEF gagal jantung dengan fraksi ejeksi menurun
LV ventrikel kiri
LVH hipertrofi ventrikel kiri
NO oksida nitrat
PAH hipertensi arteri paru
PCWP tekanan irisan kapiler paru
PDE5A fosfodiesterase tipe 5A
PH hipertensi paru
PKG protein kinase G
PVH hipertensi vena paru
RAAS sistem rennin-angiotensin-aldosteron
ROS spesies oksigen reaktif
R Pa resistensi arteri paru
RV ventrikel kanan
VO2 konsumsi oksigen
VV ventrikel-vaskular

dan ini terlihat dalam sebagian besar uji klinis. 34–36 Nasional Penelitian kohort Ambulatory of Veterans
memeriksa hampir semua pria dengan HF: 30% memiliki HFpEF. 37 Dibandingkan dengan mereka yang
HFrEF, mereka lebih tua, lebih mungkin kulit putih, lebih tinggi tekanan darah sistolik, dan memiliki
prevalensi komorbiditas yang lebih tinggi (diabetes mellitus, hipertensi, anemia, kronik, penyakit paru
obstruktif, kanker, dan gangguan psikiatri). Secara internasional, HFpEF bisa lebih umum dari HFrEF,
seperti di Hong Kong di mana ia menyumbang 67% dari timbulnya HF, 38 terjadi secara merata pada pria
dan wanita dengan tingginya tingkat hipertensi. Di Jerman, HF lebih banyak pada wanita lansia, sebagian
besar karena HFpEF. 39 Data ini mengungkapkan bahwa HFpEF mencakup jenis kelamin, ras, dan etnis
dan mempengaruhi pasien yang lebih muda. Konsep tradisional bahwa hipertensi dan hipertrofi adalah
gambartan konflik dominan dengan studi klinis di mana pasien ditampilkan dekat tekanan darah normal
rata-rata dan kurang dari setengahnya LVH. 33–35 Ini memengaruhi pemahaman kita tentang penyakit dan
pemilihan pasien untuk uji klinis.Hasil klinis dari HFpEF serupa dengan yang ada pada HFrEF, termasuk
morbiditas di rumah sakit dan rata-rata rawat kembali diRumah sakit . 4,29,30 Meskipun angka kematian di
rumah sakit mungkin sedikit lebih tinggi pada HFrEF, mortalitas 30 hari hingga 1 tahun setelah
dipulangkan serupa antar kelompok. 4,29,30 Pasien dengan sindrome HF memiliki keterbatasan fungsional
yang sebanding dan kualitas kehidupan yang buruk. 42,43 Faktor risiko untuk mortalitas dalam HFpEF
termasuk usia lanjut, gangguan ginjal, dan ketidakstabilan hemodinamik (hipotensi, takikardia). 30
Tabel 1. Perbandingan Karakteristik Klinis Dari Studi Populasi Gagal Jantung dengan Fraksi
Ejeksi yang Normal
karakteristik Olmst Olmsted Ontario Framingha OPTIMIZ ADHER BALTIMO NY HF, Chicag Chin
ed Co, Co, MN Co, CA4 m41 E29 E30 RE, Consortiu o, IL33 a3
MN40 (2006)40 MD13 m31
Ukuran sampel 244 2167 880 220 10072 26322 37 619 419 132
Usia,y 76 74,4 75,4 80 75,6 73.9 65± 10 71,7 65 72,3
± 14,4 ± 11,5 ± 13,1 ± 13,2 ± 14,1 ± 13
Wanita, % 55 55,7 65,7 65 68 62 84 72,5 62 55,3
Hitam, % 15 17 76 30 39
LVEF,% 62± 6 61± 7 62,4 ≥ 45 62± 7 ≥ 40 72± 11 60 ≥ 50 ≥ 45
Outcome, % 1 71 78 80 ϯ 65ϯ 86 ϯ
tahun survive
Comorbid 96 62,7 55,1 77 77 100 78,2 77 57
Hipertensi,%
CAD% 53 52,9 35,5 37 32 50 42 43,1 48 39
DM % 37 33,1 31,7 22 41 45 61 45,9 33 25
CKD% 26 9,5 33 9
AF% 41,3 31,8 29 32 21
SBP,mmHg 132 156 145± 24 150± 33 153 143± 25 160± 36 125
± 23 ± 33
DBP,mmHg 67 76± 13 75± 19 79± 21 69± 14 84± 20 70
± 14
BMI,kg/m2 32 30± 8 27± 5 37± 8 31± 9 33
± 21
Nilai lab
Hb, g/dl 11,8 12,4± 2,2 11,8 11,9
± 2,1 ± 2,2 ± 1,9
Serum 1,6 1,5± 0,9 1,2 1,7 1,4± 0,7 1,6
Kreatinin,mg/dl ± 1,1 ± 1,5 ± 1,5
medikasi
Diuretic % 57 65 87 63 74
ACE-I% 34 36 68 40 55
ARB % 14 13 14 10

β bloker% 50 46 81 35 67
Digoxin% 15 19 20
AldosteronAntago 4 5 5 5
nis%
Statin% 37 23

ACE-I menunjukkan inhibitor enzim pengonversi angiotensin; ADHERE, Registry Nasional Gagal
Jantung Dekompensasi; ARB, angiotensin receptor blocker; BMI,Indeks massa tubuh; CAD,
penyakit arteri koroner; DBP, tekanan darah diastolik; LVEF, fraksi ejeksi ventrikel kiri; NY HF,
Gagal Jantung New York; OPTIMIZE, Program Teroganisasi untuk Memulai Perawatan yang
Menyelamatkan Nyawa pada Pasien Rawat Inap dengan Gagal Jantung; dan SBP, tekanan darah
sistolik.* Nilai rata-rata / median tidak diberikan; kriteria pendaftaran nilai LVEF Yang
dilaporkan.† Perkiraan kelangsungan hidup berdasarkan kurva Kaplan-Meier. Diunduh dari
http://ahajournals.org pada 4 Mei 2020
Ada perbedaan penyebab morbiditas dan mortalitas antara kelompok, dengan morbiditas pada HFpEF
lebih sering lebih didorong oleh kondisi kardiovaskualr non-HF, 37,44,45 dan ≈40% kematian terkait
penyebab noncardiac. 46,47

Mekanisme Penyakit
Memberikan kumpulan komorbiditas yang beragam hampir yang selalu ada pada pasien HFpEF, yang
mendasarari patofisiologi menjadi bahan untuk perdebatan. Pesaing utama adalah disfungsi diastolik,
terganggu istirahat sistolik dan / atau fungsi cadangan, abnormalitas pasangan atrial-ventrikel, peradangan
dan disfungsi endotel, respons detak jantung yang tertekan (chronotropic incompetence),mengubah
metabolisme dan perfusi energi miokardium dan otot rangka, hipertensi paru (PH), dan insufisiensi ginjal.
Beberapa dari mekanisme ini nonkardiak. Tantangan utama dilapangan adalah yang benar-benar mewakili
model eksperimental HFpEF tidak ada, dan data manusia, terutama analisis miokard langsung, tetap
terbatas. Tidak ada data dari pulsasi otot atau sel dari jantung manusia. Model hewan biasanya fokus pada
1 atau 2 gambaran umum dari HFpEF seperti tekanan overload (banding aorta atau hipertensi), obesitas,
diabetes mellitus, penyakit ginjal, penuaan,atau penyakit jantung iskemik tanpa infark. Untuk alasan
praktis, bagaimanapun, banyak cacat jarang digabungkan, dan dalam pengertian ini, model hewan yang
ada gagal menangkap kompleksitas penyakit manusia. Akhirnya, sudah lama ada debat bahwa HFrEF dan
HFpEF hanya berbeda dalam huruf r dan p ; bahwa mereka adalah bagian dari sharing kontinyu
mekanisme kunci. Semenarik ini tampaknya, kami berpikir bahwa data mekanistik dan pengalaman uji
coba hingga saat ini akan menyarankan sebaliknya. Di bagian ini untuk itu, kami membahas mekanisme
seluler / jaringan dan integratif terutama mengandalkan data yang diperoleh pada manusia. Mekanisme
ini ditunjukkan pada Gambar 1 dan 2.

Kelainan Miokardium
Relaksasi Diastolik
HFpEF sering hadir dengan kelainan diastolik termasuk penundaan relaksasi dini, kekauan miokard dan
miosit, dan perubahan terkait dalam dinamika pengisian. Relaksasi lambat telah didokumentasikan pada
pasien dengan rekaman tekanan invasif atau parameter pencitraan echo-Doppler. 11,13,15,40,48–50Besarnya
keterlambatan adalah sedemikian rupa sehingga dampaknya pada tekanan istirahat diastolik, terutama
diastol pertengahan hingga akhir, sedikit, tetapi pada denyut jantung yang lebih cepat 48 atau kondisi
peningkatan pemuatan vascular, 15 keterlambatan ini dapat menjadi kontribusi yang lebih menonjol untuk
tekanan yang meningkat. Sebagian besar data yang dilaporkan membandingkan tingkat relaksasi dengan
subjek normotensi yang sesuai usia atau pasien hipertensi tanpa LV hipertrofi (LVH); bagaimana pernah,
kombinasi LVH dan hipertensi tanpa HF menghasilkan penundaan serupa. 13
Mekanisme untuk memperlambat ruang relaksasi di HFrEF termasuk pengurangan ekspresi dan
regulasi protein terlibat dengan siklus kalsium masuk dan keluar dari reticulum sarcoplasma, 51 depresi
pensinyalan β-adrenergik, stress oksida yang menargetkan protein penggandeng kalsium, 52 dan
mengurangi mundurnya elemen elastis yang dikompresi selama sistole. 53 Banyak dari kelainan yang
sama diduga ada di HFpEF, meskipun bukti langsung tetap terbatas mengingat kurangnya analisis
jaringan hidup miokard manusia. Studi klinis telah menemukan respon β-adrenergik untuk mengalami
depresi.54 Secara menarik studi sampel biopsi dari pasien HFpEF dan HFrEF, Hamdani et al 55
menemukan bahwa ekspresi penanganan kalsium protein dan fosforilasi protein myofilament adalah
serupa antara kelompok (tidak ada kontrol normal). Ekspresi reseptor β1-adrenergik agak berkurang pada
HFpEF; Namun, ekspresi reseptor protein-G kinase 2 dan 5, yang dapat menekan stimulasi pensinyalan
adrenergik yang,jauh lebih tinggi di HFrEF. Relaksasi juga terkontrol oleh dorongan balik pasif dari
elemen elastis, terutama titin, ditekan selama sistol. 53 Dengan pemutusan generasi kekuatan aktif, pegas
molekul ini mengental dengan cepat, dan perpanjangan kembali berkontribusi pada penurunan kekuatan
kinetik. Dilatasi jantung mrnyebabkan penekanan doron gan balik, 56 karena jantung tidak berkontraksi
cukup untuk mengompres elemen elastis. Namun demikian Volume HFpEF umumnya normal, dorongan
balik mungkin lebih sedikit pengaruhnya.

Kekakuan miokard dan miosit

Kekakuan miokard pasif sering diamati pada HFpEF dan dianggap sebagai kontributor penting untuk
manifestasi penyakit. Analisis level ruang terdiri dari pengukuran invasive hubungan tekanan-volume
yangh stabil, 48,57 dan juga penyederhanaan perkiraan noninvasif yang dilakukan 58 termasuk volume
diastolik akhir pada tekanan 20 mm Hg. 33 Penyebab pengerasan miokardium dibagi menjadi faktor-faktor
yang mempengaruhi ruang ekstraseluler seperti fibrosis dan proses infiltratif, dan mereka yang itrinsik ke
miosit itu sendiri (Gambar 1).
Fibrosis miokard adalah gambaran HFrEF, dan total volume kolagen juga sama meningkat pada HFpEF
jaringan biopsi endomiokardial.59–61 Antara Kolagen tipe 1 dan tipe Ekspresi III dan jaringan berwarna
meningkat pada HFpEF dan digabungkan untuk mengurangi kolagenase, metalloproteinase-1, tetapi
peningkatan ekspresi inhibitor jaringan matriks metalloproteinase-1, yang selanjutnya dapat
meningkatkan fibrosis.62,63 Selain itu untuk mengubah pergantian matriks, cross-linking dari kolagen
termasuk pembentukan produk akhir glikasi berperan dalam fibrosis dan pengerasaan. 64,65 Mekanisme
potensial untuk perubahan struktur matriks meliputi peradangan, diabetes mellitustus, dan rangsangan
neurohumoral seperti renin-angiotensin-sistem aldosteron (RAAS). Penanda sel-sel inflamasi ditemukan
dalam jaringan HFpEF 63 dan telah diusulkan memainkan peran penting dalam penyakit ini. 66,67
Prevalensi tinggi diabetes mellitus pada HFpEF menunjukkan mekanisme untuk fibrosis dan deposisi
AGE. Namun, study biopsi telah menemukan korelasi seperti di HFrEF tetapi tidak di HFpEF. 64 aktivasi
RAAS merangsang fibrosis patologis pada banyak model hewan dan telah lama dianggap sebagai faktor
utama dalam HFpEF. Namun, kegagalan beberapa ujicoba klinis HFpEF anti-RAAS menunjukkan bahwa
ada faktor atau mekanisme lainl ebih penting, atau fibrosis itu tidak sebagai sentral seperti yang
diasumsikan selama ini.
Mekanisme alternatif mungkin adalah infiltrasi miokard oleh protein amiloid seperti transthyretin.
Sintesis protein hati ini adalah bentuk umum dari amiloid yang mempunyai variasi genetik menyebabkan
amiloidosis herediter. Otopsi terbaru data hati HF dengan EF> 40% pada saat diagnosis menemukan
sebnyak 5% deposisi sedang hingga berat, dengan bukti deposisi amiloid dalam 19%. 68 Apakah
polimorfisme transthyretin yang terkait dengan penyakit 69 memainkan peran dalam HFpEF masih belum
diketahui. Kelainan matriks ekstraseluler umumnya serupa antara HFrEF dan HFpEF, sedangkan
kekakuan miosit berbeda, lebih tinggi dalam sel dari HFpEF. Borbély et al 59 melaporkan kekakuan pasif
yang lebih tinggi pada miosit HFpEF terisolasi vs kontrol. Kekakuan ini dinormalisasi dengan inkubasi
sel dengan protein kinase A, perubahan juga lebih menonjol dimiosit dari HFpEF daripada dari HFrEF
jantung.61 Penelitian analog telah memperluas ini ke stimulasi protein kinase G (PKG) juga. 70 Protein
yang terutama bertanggung jawab untuk responsive kekakuan seluler protein Kinase A dan PKG
tampaknya adalah titin. Makromolekul yang elastisitasnya bervariasi isoform dan modifikasi pasca-
translasi termasuk fosfatphorylation dan oksidasi (ditinjau oleh Linke et al 71 ). Titin disintesis sebagai
salah satu yang lebih sesuai (janin) N2BA atau bentuk N2B kaku (dewasa). 72 Pemberian sinyal oleh
hormon tiroid, insulin, dan reseptor berpasangan Gq-protein ke phosphoino-sitol 3 kinase – Akt –
mamalia target jalur rapamycin meningkatkan ekspresi N2B. Rasio N2BA: N2B umumnya meningkatkan
HFrEF manusia, tetapi perubahan dengan HFpEF tetap kurang pasti, dengan data awal menunjukkan
penurunan61 dan pekerjaan selanjutnya menemukan peningkatan dibandingkan kontrol normal. 73
Fosforilasi titin menargetkan 2 wilayah utama, satu pada Elemen N2B (N2Bus) dan yang lainnya di
PEVK (kaya akan daerah prolin, glutamat, valin, dan lisin). Yang pertama adalah ditargetkan oleh protein
kinase A, PKG, dan kalsium-kalmodulin diaktifkan kinase IIδ 74-76 yang semuanya mengurangi kekakuan
pasif.59,70,71,75 Pembentukan titin oksidatif dari ikatan disulfida dalam wilayah N2B, di sisi lain,
meningkatkan kekakuan,77 meskipun modifikasi oksidatif alternatif, S-glutathionylation, mengurangi
kekakuan.78
Kapasitas PKG untuk memodifikasi titin dan menurunkan kekakuan telah membentuk dasar untuk
beberapa intervensi terapeutik yang memilih jalur ini termasuk peptida natriuretik dan fosfondiesterase
tipe 5A (PDE5A) inhibitor. 79,80 Namun, level HFpEF myocardial cyclic guanosine monophosphate
(cGMP) manusia dan aktivitas PKG terkait yang telah diamati rendah, jauh di bawah HFrEF atau
hipertrofi akibat aorta stenosis. 70 Ini konsisten dengan titin dan hipofosforilasi bisa memainkan peran
penting dalam miosit HFpEF yang kaku.Mekanisme itu untuk aktivitas PKG yang tertekan mungkin
melibatkan pengurangan nitric oxide (NO) sintesis cGMP tergantung karena stress oksidatif. Spesies
oksigen reaktif (ROS) dapat mengganggu pensinyalan terkait-N di beberapa node, oksidasi guanylate
cyclase soluble (sGC) merusak daya tanggapnya terhadap NO untuk menghasilkan cGMP, 81 NO sintase
dapat menjadi terlepas oleh oksidasi menghasilkan sintesis superoksida, 82 dan NO-ROS interaksi
menggagalkan pensinyalan hilir. Yang penting kapasitas penghambatan PDE5A untuk menambah
aktivitas PKG tergantung pada generasi cyclase cGMP, sehingga ketidakseimbangan ini memiliki
implikasi klinis untuk perawatan.
Gambar 1. Skema kelainan miokard yang terungkap pada gagal jantung manusia dengan fraksi
ejeksi yang Normal (HFpEF). Sisi kiri menunjukkan komponen jalur β-adrenergik (β-AR) dari reseptor
ke adenyl cyclase (AC) dan generasi cAMP ke aktivasi protein kinase A (PKA). Yang terakhir terlibat
dalam modifikasi saluran kalsium tipe-L (LTCC), fosfolamban (PLN), titin, dan protein filamen tipis
pengatur lainnya (misalnya, troponin I, TnI), yang memengaruhi kekakuan miofilamen dan aktivasi
kontraktil. Bukti menunjukkan defisiensi pada jalur pensinyalan di HFpEF ini, dengan peningkatan
kekakuan titin dan depresi respons β-AR. Bagian tengah menunjukkan transformasi faktor pertumbuhan β
(TGFβ) - dan pensinyalan reseptor Gq-protein-coupled (GqPR) yang melibatkan faktor transkripsi(Smad),
fosfolipase C (PLC), dan mitogen-activated kinases (MAPk), yang terlibat dalam aktivasi profibrotik dan
hipertrofik kaskade. Di sebelah kanan adalah jalur nitrit oksida sintase (NOS) yang menghasilkan aktivasi
nitrat oksida (NO) dari guanylate cyclase (sGC) terlarut,generasi siklik guanosin monofosfat (cGMP), dan
aktivasi protein kinase G (PKG). Di tengah adalah spesies oksigen reaktif(ROS) diaktifkan oleh
pensinyalan TGFβ-, β-AR-, dan GqPR, yang menghambat generasi NOS-cGMP dan dengan demikian
aktivitas PKG, merangsang kalsium-kalmodulin diaktifkan kinase II (CamKII), yang kemudian
menjadikan pelepasan kalsium sarkoplasma (SR) olehreseptor ryanodine (RyR2) lebih promiscuous. ROS
dan CamKII juga berdampak pada titin untuk mempengaruhi kekakuan. Terakhir, gambar kanan atas
menggambarkan peran modulasi matriks oleh sitokin / peradangan dan interaksi dua arah faktor-faktor ini
dengan miosit. IL menunjukkan interleukin; SERCA, ATPase sarkoplasma reticular; sST2, ST2 terlarut;
dan TNF, faktor nekrosis tumor. Kredit ilustrasi: Ben Smith.Diunduh dari http://ahajournals.org pada 4
Mei 2020
Fungsi Istirahat Sistolik: Apakah Ini Normal?
EF memberi informasi yang besar tentang pelebaran bilik sampai tahap akhir HF, stroke volume
(pembilang) biasanya dipertahankan dan volume end-diastolik (penyebut) naik. EF normal tidak
menyiratkan bahwa sistole adalah normal, dan memang kuncinya adalah pengamatan yang mendukung
perubahan nama menjadi HFpEF menyarankan sebaliknya. 19,20,83,84 Ini telah diamati baru-baru ini
menggunakan pelacakan Doppler speckle jaringan; Pasien HFpEF yang mengalami penurunan
longitudinal dan sirkumferensial berkurang dibandingkan dengan pasien hipertensi yang sesuai usia dan
jenis kelamin dengan disfungsi diastolik tetapi tidak ada HF klinis. 85 Namun, penelitian menggunakan
kateter dengan pengukuran pencitraan atau konduktansi kateter untuk menurunkan hubungan tekanan-
volume telah menemukan bahwa indeks independen beban istirahat fungsi sistolik pada dasarnya adalah
normal pada HFpEF. 16,86 Data miosit terisolasi yang telah dikupas dari HFpEF menunjukkan kekuatan
maksimum kalsium yang diaktifkan, 15,55,59 tapi itu adalah tentang semua yang kita ketahui dari jaringan
HFpEF manusia. Beberapa pengukuran sistole seperti end-systolic elastance (Ees), suatu ukuran
pengerasan sistolik, lebih tinggi dalam beberapa studi HFpEF, 15,58 dan ini tampaknya benar terutama pada
populasi perkotaan dengan persentasi kulit hitam yang tinggi. Alih-alih menyiratkan peningkatan
kontraktilitas istirahat, Ees yang lebih tinggi dapat mencerminkan miokard hipertrofi, fibrosis, penyakit
infiltratif, atau modifikasi titin.

Sambungan Ventrikel-Arteri
Ejeksi sistolik melibatkan interaksi yang bervariasi antara waktu dan sifat pompa ventrikel dan impedansi
vascular yang terhubung. Pengerasan pembuluh darah yang telah lama berhubungan dengan penuaan dan
diperburuk oleh komorbiditas seperti hipertensi, obesitas, diabetes mellitus, dan penyakit ginjal kronis.
Untuk menjaga sambungan jantung yang memadai ke system arteri, pengerasan sistolik ventrikel juga
meningkat, dan pengerasan ventrikel-vaskular gabungan (VV) ini adalah gambaran HFpEF. 15,40,87 Ini
membatasi cadangan sistolik yang biasanya menemani kenaikan lebih lanjut di Ees, berkontribusi pada
peningkatan kebutuhan energy jantung yang diperlukan untuk meningkatkan curah jantung, 15 dan
memainkan peran sentral dalam labilitas tekanan arteri yang menyertai perubahan kecil dalam volume
ruang preload. Sambungan VV sering diwakili oleh rasio elastansi arteri yang efektif (rasio tekanan
sistolik akhir dengan volume stroke) yang mengumpulkan resistensi sistemik, pemuatan pulsatile, dan
efek denyut jantung, menjadi parameter afterload tunggal. Sambungan VV kemudian diindeks oleh rasio
elastansi arteri / Ees yang efektif yang biasanya berkisar dari 0,5 hingga 1,2 untuk mengoptimalkan kerja
jantung dan efisiensi. 88 Pada HFpEF, elastansi arteri efektif dan Ees keduanya meningkat, meskipun
peningkatan serupa diamati pada pasien dengan hipertension (± LVH) tetapi tanpa HF. 15,58 Saat Ees dan
elastansi arteri efektif meningkat, perubahan sederhana pada LV mengisi seperti yang diubah oleh
diuresis atau pemuatan natrium (misalnya, asupan makanan yang tidak bijaksana) menginduksi perubahan
tekanan darah yang kemudian kerja jantung mengalami sedikit perubahan volume stroke. 15
Keterbatasan Cadangan Kardiovaskular
Sebagian besar data hemodinamik dan miokard HFpEF berkaitan dengan kondisi istirahat, tetapi bisa
dibilang, sindrom ini adalah yang pertama dan terpenting dari cadangan terbatas dan aktifitas intoleransi.
Berbagai mekanisme kemungkinan memainkan peran, termasuk augmentasi sistolik yang tertekan,
peningkatan denyut jantung yang terbatas (chronotropic incompetence), kelainan pengisian diastoli, dan
pengurangan dilatasi pembuluh darah perifer. Kitzman et al. 89 melaporkan di antara studi pertama
kapasitas latihan pada pasien HFpEF menyoroti kegagalan pasien ini untuk meningkatkan volume akhir
diastolik dan dengan demikian melibatkan Mekanisme Frank – Starling. Namun, penelitian ini terbatas
dengan 3 dari 7 pasien yang mengalami hipertrofi klasik atau cardiomyopathy ketat, penyakit yang
dikenal merusak preload

Gambar 2. Skema gagal jantung dengan afraksi ejeksi normal (HFpEF) menunjukkan berbagai
mekanisme ekstrakakardiak dan bagaimana mereka terlibat.Dari kiri atas, berlawanan arah jarum
jam: keterlibatan paru-paru termasuk penyakit paru primer yang mengarah ke arteri pulmonal hipertensi,
hipertensi vena paru sekunder (PVH), terganggunya mekanisme otot paru-paru, dan akhirnya beban
peningkatan ventrikel kanan pulsatil (RV); mekanisme kompartemen abdominal termasuk sirkulasi
splanknik (preload),kongesti usus yang mengarah ke endotoksin translokasi dan peradangan sistemik;
mekanisme otot rangka termasuk gangguan metabolisme dan vasodilatasi perifer; mekanisme ginjal
termasuk kongesti pasif yang mengarah ke gangguan ginjal, perubahan aktivasi axis neurohormonal,
hipertensi, homeostasis abnormal cairan, akhirnya oliguria/insufisiensi ginjal; ventrikel-vaskular
mekanisme termasuk kekakuan ventrikel menyebabkan penurunan nilai sistolik dan diastolik, cadangan
sistolik berkurang,peningkatan permintaan energi jantung, dan sensitivitas perpindahan tekanan cairan.
Ilustrasi kredit: Ben Smith.Diunduh dari http://ahajournals.org

Borlaug et al 90 mempelajari 17 pasien HFpEF versus jumlah serupa dari kontrol non-HF yang cocok
untuk komorbiditas (khususnya LVH dan hipertensi) dan ditemukan kembali kapasitas olahraga yang
berkurang dan konsumsi oksigen puncak (VO 2 ) dalam kelompok HFpEF terkait dengan penurunan
cadangan curah jantung. Namun, bukannya karena pengisian diastolik terganggu, rendahnya augmentasi
curah jantung berhubungan dengan kegagalan untuk meningkatkan denyut jantung dan vasodilatasi
perifer. 90 Chronotropic tidak kompeten sejak dilaporkan oleh banyak penyelidik 91,92 dan telah ditemukan
dalam uji coba besar. 35 Ini memiliki implikasi untuk penggunaan β-blocker dan penekan simpul sinus (I f
blocker) pada syndrome ini. Denyut jantung yang biasanya cepat menurun setelah penghentian latihan
tertunda pada HFpEF, dan perilaku ini dianggap disebabkan oleh disfungsi otonom dan faktor resiko
independen untuk kematian jantung. 90,92,93 Vasodilatasi perifer yang buruk telah didokumentasikan pada
pasien exercise HFpEF menggunakan MRI.94 Borlaug et al.16 memeriksa cadangan sistolik jantung dalam
Subjek HFpEF yang diberi latihan dan menemukan bahwa selain dilatasi perifer dan keterbatasan detak
jantung, peningkatan kontraktilitas juga tertekan, menghasilkan ketidakcocokan VV.
Bahkan jika detak jantung meningkat dalam HFpEF, penelitian menemukan bahwa respons ventrikel
kemungkinan abnormal. Frekuensi kekuatan positif normal ditekan pada pasien dengan LVH, banyak
yang mengalami gejala HF. 95 Namun, dalam 2 studi HFpEF berikutnya, fungsi LV dengan meningkatkan
kontraktilitas dibandingkan dengan kontrol atau tidak menunjukkan perbedaan, 48,96 meskipun cadangan
terbatas karena penyebab pengisian diastolik terganggu. Kontrol normal di kedua penelitian secara
mengejutkan menunjukkan tidak ada penurunan pada kedua pengisian akhir diastolik atau volume stroke
pada detak jantung yang lebih cepat, seperti sebelumnya telah ditampilkan. 95 Jadi, respons HFpEF lebih
konsisten dengan fisiologi normal. Batasan cadangan preload tidak diamati dalam beberapa studi
hemodinamik latihan HFpEF 16,90 ;apakah pengisian diastolik benar-benar dibatasi dalam HFpEF selama
takikardia masih belum pasti.

Energetika dan Kerangka Miokard

Metabolisme otot
Di antara mekanisme potensial untuk cadangan jantung sistolik yang terbatas dengan HFpEF adalah
kelainan energitika miokard, termasuk pembuatan dan penutupan adenosine triphosphate (ATP )antara
fosfokreatin dan ATP oleh creatine kinase. Smith et al 97 menggunakan spektroskopi NMR untuk menilai
pasien dengan non-HFrEF (beberapa secara teknis memiliki HFpEF) dan menemukan bahwa miokard
[ATP] tidak berkurang secara signifikan pada LVH atau LVH + HF dibandingkan dengan kontrol.
Namun, cardiac [phosphocreatine] 30% lebih sedikit pada LVH dengan atau tanpa HF, mengurangi rasio
fosfokreatin / ATP pada kedua kelompok. Selain itu, fluks kreatin kinase 65% lebih rendah pada LVH +
HFdaripada di kontrol, lebih dari dua kali lipat penurunan LVH saja. Studi lain yang meneliti HFpEF
menemukan penurunan yang signifikan dalam fosfokreatin / ATP dibandingkan dengan kontrol. 98 Study
Baru-baru ini untuk mengevaluasi apakah kelainan otot rangka berperan untuk menurunkan latihan
puncak VO2 (puncak VO 2 ) di HFpEF, Kitzman et al 99 melakukan tes latihan kardiopulmoner dan biopsi
jarum dari otot vastus lateralis untuk menilai distribusi tipe serat otot, kepadatan kapiler, dan puncak VO2
. Pasien HFpEF mengalami pengurangan otot oksidatif tipe I, rasio serat tipe I / II, dan perbandingan
kapiler dengan serat dibandingkan dengan kontrol yang sehat; persentasi serat tipe II lebih besar dalam
HFpEF. Tipe I dan serat fiber dan kapiler-untuk-serat rasio itu secara signifikan terkait dengan puncak
VO2. Latihan intoleransi mungkin juga terganggu oleh disfungsi endotel dan abnormalitas metabolisme
otot rangka, termasuk mitokondriadan enzim yang berkurang volumenya dan, dan atrofi otot. Meskipun
cacat spesifik tetap harus diidentifikasi dalam HFpEF, beberapa penelitian telah menemukan bahwa
cadangan jantung yang terbatas gagal menjelaskan intoleransi latihan dan menyoroti otot skeletal yang
abnormal kinerja sebagai kemungkinan kontributor. 100.101

Peran Peradangan
Hasil dari LV biopsi endomiokardial 70 dan analisis penanda sel inflamasi 63 menunjukkan peningkatan
stress oksidatif dan depresi, sinyal NO yang menyebabkan peradangan memainkan peran kunci dalam
HFpEF.66,67 Banyaknya HFpEF comorbiditas dapat berkontribusi pada keadaan proinflamasi 102 ; cir-
cytokine inflamasi capping seperti interleukin 6, tumorfaktor nekrosis α, ST2 terlarut, dan pentraxin 3
meningkat pada HFpEF. 103-106 Peradangan sistemik dapat menyebabkan disfungsi endotel didukung oleh
ekspresi yang lebih tinggi dari sel vascular molekul adhesi seperti VCAM-1, E-selectin, dan ROS. 63
Peningkatan ROS menurunkan NO yang tersedia secara hayati dan dengan demikian mengurangi a ktivasi
cGMP / PKG, yang dapat memperburuk kekakuan miositsebagaimana telah dicatat, dan juga
berkontribusi terhadap penyakit hipertrofi dan fibrosis. Pensinyalan TGFβ juga dapat ditingkatkan dalam
HFpEFmyocardium, 63 meskipun data tetap terbatas. Kaitan komplek dan pensinyalan spesifik sel terkait
dengan sitokin ini menunjukkan bahwa penargetan terapeutik terbukti sulit. 107.108
Biomarker di HFpEF: Sebuah Petunjuk untuk Mekanisme?
Biomarker plasma yang terdiri dari protein, peptida, dan micro-RNA dapat mencerminkan perubahan
struktur yang kronis dan akut pada fungsi miokardium, serta perubahan status volume, kondisi pemuatan,
dan sifat pembuluh darah. Beberapa di antara biomarker menarik pada HFpEF untuk membantu diagnosis
dan prognosis dan untuk membantu lebih memahami mekanisme meredakan penyakit. Peptida natriuretik
mungkin adalah biomarker karakter terbaik di HFpEF. B-tipe natriuretik peptida (BNP) biasanya lebih
tinggi pada HFpEF dibandingkan pada pasien non-HF, tetapi lebih rendah daripada di HFrEF. 109.110 BNP
berkorelasi linear dengan tekanan diastolik LV dan dengan tekanan dinding diastolik LV pada HFpEF;
ukuran rongga LV lebih kecil dan dinding lebih tebal dengan resultan stres dinding diastolik yang lebih
rendah dapat menjelaskan tingkat BNP yang lebih rendah. 111 Biomarker pergantian matriks ekstraseluler
dan fibrosis pada HFpEF baru-baru ini ditinjau, termasuk ST2 yang larut,galectin-3; kolagen propeptida
(PICP [tipe 1 prokolagenC-terminal propeptide], PINP [amino-terminal propeptide darikolagen tipe I],
PIINP [amino-terminal propeptide tipeII kolagen]); telopeptida kolagen; matrix metalloproteinas-es
(MMP-1, MMP-2, MMP-8, dan MMP-9); inhibitor jaringan dari MMP (TIMP-1, TIMP-4); dan
osteopontin, semuanya dapat ditingkatkan.111 biomarker tambahan termasuk biomarker ginjal (cystatin C,
albumin urin), troponin jantung, dan penanda inflamasi (dibahas sebelumnya) juga telah tercatat
meningkat di HFpEF.112 Meskipun hampir semua biomarker ini mendukung diagnosis HFpEF sampai
batas tertentu, subset yang lebih kecil dapat membantu memprediksi hasil, dan bahkan beberapa dapat
digunakan untuk memandu terapi (terutama natriuretic peptide). Mikro-RNA sebagai biomarker untuk
seleksi hasil dan pengobata telah dijelaskan dalam HFrEF, tetapi sampai saat ini, tidak ada hasilnya yang
dilaporkan pada HFpEF manusia.

PH dan Ventricle Kanan

PH ditentukan oleh tekanan arteri pulmonalis rata-rata> 25 mmHg umumnya dikaitkan dengan HFrEF
dan pertanda hasil yang buruk. Data PH di HFpEF lebih terbatas, tetapi penelitian melaporkan prevalensi
yang cukup tinggi yang penting untuk memprediksi peningkatan morbiditas dan mortalitas. 33.113.114
Tekanan paru sistolik arteri meningkat bersamaan dengan kapiler paru wedge pressure (PCWP) pada
pasien dengan hipertensi dan HFpEF; Namun, setelah disesuaikan untuk PCWP, tekanan sistolik
pulmonary masih lebih tinggi pada HFpEF. 113 Ini menunjukkan bahwa PH disebabkan oleh lebih dari
hipertensi vena pulmonal (PVH). Membedakan faktor-faktor ini dapat menjadi tantangan. Oleh definisi,
pulmonary arterial hypertension (PAH) berbeda dari PVH karena PCWP yang kemudian meningkat >
15mm Hg. Estimasi PCWP dengan metode non-invasif tidak selalu memungkinkan, dan PCWP diperoleh
pada saat kateterisasi jantung yang benar dipengaruhi oleh status volume pasien ketika prosedur selesai.
Robbins et al 115 melakukan tantangan cairan pada saat kateterisasi untuk membedakan PAH dari PVH,
dan dari 207 pasien yang memenuhi kriteria untuk PAH, 22% berkembang menjadi PCWP tinggi setelah
bolus cairan dan dengan demikian direklasifikasi sebagai PVH terbuka. Borlaug et al 8 telah menunjukkan
banyak pasien HFpEF yang memiliki PCWP normal pada tampilan istirahat dengan latihan terlentang
terkait dengan PAH. Implikasi dari data tersebut adalah bahwa banyak pasien dengan PH mungkin
memiliki komponen PVH yang kurang dikenal yang ditautkan dengan HF sisi kiri (termasuk HFpEF),
yang dimanifestasikan lebih banyak dalam kondisi aktivitas atau pemuatan volume. 116 Peran tambahan
PCWP dari penyakit LV ke PAH adalah diungkapkan oleh Tedford et al, 117 yang mempelajari hubungan
terbalik antara pemenuhan total arteri paru ( Cpa ) dan resistensi ( R pa ) pada pasien dengan berbagai
tingkat kenaikan PAH dan PCWP. Hubungan Cpa - Rpa bersifat hiperbolik dengan interdependensi
antara 2 sifat, yang unik untuk pembuluh darah paru-paru. Hasil dari memiliki pemenuhan vascular
tinggal dengan pembulu darh periferal yang lebih kecil di mana resistensi juga diatur, tidak seperti arteri
sistemik di mana aorta menyediakan sebagian besar kebutuhan tetapi tidak ada tahanan. Hubungan Cpa -
Rpa sangat invarian, tetapi ternyata berubah dengan kenaikan PCWP, dengan Cpa menurun pada saat
yang sama Rpa . Ini menunjukkan bahwa PCWP memengaruhi beban pulsatile arteri pulmonaria dan
dengan demikian beban sistolik ventrikel kanan (RV) dan kemungkinan memiliki implikasi untuk HFpEF
dan PH. Seperti halnya PH, RVdisfungsi adalah prediktor kuat dari hasil yang buruk dalam peningkatan
mortalitas pada HFrEF, dan ini mungkin berlaku untuk HFpEF dengan penebalan dinding RV adalah
prediksi hasil yang lebih buruk.33

Disfungsi ginjal
Penyakit ginjal kronis terjadi pada 26% hingga 53% HFpEF dan dikaitkan dengan prognosis yang buruk.
30.118.119
Di luar garis dasar gangguan fungsi ginjal yang memburuk selama HFpEF perawatan di rumah
Sakit memprediksi kematian yang lebih tinggi pada 6 bulan, dengan kelangsungan hidup 7 tahun hanya
9%.119 Albuminuria adalah faktor resiko kematian independen yang tidak bisa dipungkiri pada populasi
umum, mencerminkan cedera glomerulus, aktivasi sistem RAAS,dan peradangan sistemik, dan telah
dilaporkan sepertiga pada pasien HFpEF.120 Selama masa tindak lanjut 2,5 tahun, mereka dengan
albuminuria pada semua strata estimasi filtrasi glomerulus memiliki tingkat kematian kardiovaskular dan
nonkardiovaskular yang lebih tinggi.120 Akhirnya, albuminuria dapat membatasi efektivitas furosemide
dengan mengikat senyawa dalam cairan tubular, mencegahnya berinteraksi dengan transporter ion.
Dalam HFrEF, mekanisme disfungsi ginjal secara klasik terkait dengan curah jantung yang rendah dan
penurunan perfusi ginjal. Mengingat bahwa homeostasis volume terganggu yang menonjol pada
gambaran HFpEF, sangat mungkin insufisiensi ginjal sebagai bagian untuk disalahkan; pertanyaannya
adalah dengan mekanisme apa. Apakah disfungsi ginjal intrinsik (sebagai komplikasi dari komorbiditas
lainnya) menyebabkan peradangan miokard, fibrosis, dan HFpEF yang dihasilkan? Apakah HFpEF
menyebabkan disfungsi ginjal? memicu aktivasi jalur RAAS, dengan mempromosikan kongesti vena, 121
atau dari efek samping obat HF? Itu adalah jalur menarik yang mungkin menghubungkan penyakit ginjal
dan jantungs eperti saluran potensial reseptor sementara 6, reseptor-Gq dan saluran kation nonselektif
yang diaktifkan ROS yang memainkan peran penting dalam proteinuria, disfungsi glomerulus, 122
hipertrofi jantung,123 dan fibrosis.124 Gangguan regulasi ginjal dikombinasikan dengan peningkatan
sensitivitas kardiovaskular terhadap retensi cairan karena pengerasan VV dan berkurangnya efek
diuretikfikasi dapat berkonspirasi untuk memperburuk gejala pada pasien HFpEF.

Kontribusi Abdominal
Pada banyak pasien HFpEF, retensi cairan kurang terlihat diperifer tetapi tidak jarang terjadi dirongga
perut. Ini mungkin memainkan peran penting pada penyakit kardiorenal di HF di luar kongesti vaskular,
seperti yang baru-baru ini ditinjau oleh Verbrugge et al. 125 Meskipun patofisiologi ini tidak unik untuk
HFpEF, kemungkinan memainkan peran dalam homeostasis cairan, dan merupakan area yang patut
mendapat perhatian. Pembesaran pembuluh darah biasanya mengandung ≈25% dari total volume darah
dalam kapasitansi pembuluh darah. Fungsi kapasitansi ini mengalami gangguan pada HF, dengan
peningkatan aktivasi neurohormonal yang mengakibatkan venokonstrik dalam pengaturan kongesti lama.
Splanchni cmikrosirkulasi dan aliran limfatik sangat penting untuk mepertahankan homeostasis cairan,
dan dengan HF, tekanan hidrostat kapiler meningkat mendorong filtrasi cairan ke system limfatik. Namun
demikian, setelah pengeluaran cairan limfe maksimal, bagaimanapun cairan interstitial yang berhubungan
dengan protein terkait tidak dapat dikeluarkan secara memadai, mengarah ke edema kaya protein dan
perluasan ruang interstisial. Dengan pembuluh darah splanchnic dan mikrosirkulasi tidak lagi mampu
mengatasi kelebihan volume progresif, tekanan intra-abdominal meningkat. Intra-abdominal normal
tekanannya 5 sampai 7 mm Hg; hipertensi intraabdomen dengan tekanan intraabdomen> 12 mm Hg dapat
menyebabkan disfungsi organ. Konsekuensi termasuk regulasi hati abnormal dari fungsi ginjal; kongesti
splanchnic bed, yang menciptakan a keadaan palsu hipovolemia; dan iskemia usus nonoklusif, yang
akhirnya dapat menyebabkan sirkulasi endotoksin.

Pengobatan HFpEF
Sejarah Singkat tentang Uji Coba Netral
Menargetkan jalur stimulasi RAAS dan β-adrenergik telah lama dianggap masuk akal untuk HFpEF, yang
pertama berdasarkan hubungannya dengan hipertensi, fibrosis, dan ketidakseimbangan cairan, dan yang
terakhir untuk meningkatkan waktu pengisian diastolik. Namun, meski begitu keberhasilan mereka yang
jelas dalam HFrEF, tidak ada uji klinis dari standar terapi ini telah mengungkapkan manfaat mortalitas
yang serupa, dan hanya beberapa uji coba yang menunjukkan perbaikan gejala pada HFpEF. Percobaan
netral utama baru-baru ini dirangkum dalam Tabel 2. Ini termasuk studi β-blokade (percobaan acak untuk
menentukan efek nebivolol pada kematian dan masuk rumah sakit kardiovaskular pada pasien lansia
gagal jantung [SENIORS],126 Gagal Jantung Diastolik Jepang [J-DHF], 127 dan Efek Nebivolol pada Gejala
Klinis, Kapasitas Latihan, dan Fungsi ventrikel kiri dalam Diastolik Disfungsi [ELANDD] 128 ), pengubah
angiotensininhibitor zyme (Perindopril pada Lansia dengan Kronis Gagal Jantung [PEP-CHF]), 129
penghambat reseptor angiotensin (Irbesartan dalam Gagal Jantung dengan Fraksi Ejeksi Preservasi[I-
PRESERVE]),130 antagonis aldosteron (PengaruhSpironolakton pada Fungsi Diastolik dan Kapasitas
Latihanpada Pasien dengan Gagal Jantung dengan Fraksi Ejeksi Preservasi[ALDO-DBD] ,36 Antagonisme
Aldosteron Acak dalam Gagal Jantung dengan Fraksi Ejeksi Preservasi [RAAM-PEF], 131 dan Perawatan
Fungsi Jantung yang Dipelihara Jantung Kegagalan dengan Aldosterone Antagonist [TOPCAT] 34 ),
digox-dalam (Fraksi Ejeksi Digitalis Intervensi Kelompok yang Diurus Kelompok[DIG-PEF]), 45 dan
sildenafil (RELAX).35 Meskipun akses penerimaan luas bahwa gangguan diastolik sebagai kontributor
HFpEF, beberapa dari penelitian ini benar-benar melaporkan analisis diastolik atau data structural
jantung, sehingga sulit untuk menilai dampak terapi pada karakteristik ini. Beberapa penelitian telah
menunjukkan sinyal positif untuk potensi manfaat dalam HFpEF. Studi PEP-CHF mengevaluasi
angiotensint enzim inhibitor pada pasien gagal jantung tanpa disfungsi LV yang dapat dibuktikan titik
akhir komposit utamanya dari semua penyebab kematian dan rawat inap terkait HF yang tidak
direncanakan, tetapi memang melihat beberapa peningkatan gejala, kapasitas olahraga, dan lebih sedikit
gagal jantung rawat inap di tahun observasi pertama. 129 Efek Candesartan pada Pasien dengan Gagal
Jantung Kronis dan Fraksi Ejeksi Ventrikel Kiri yang Dipertahankan (CHARM-Normal) menunjukkan
bahwa dibandingkan dengan plasebo, Pasien HFpEF yang menerima blok reseptor angiotensin
candesartan memiliki lebih sedikit masuk rumah sakit untuk HF, meskipun tidak ada manfaat mortalitas
dari obat dibandingkan dengan plasebo. 32 Banyak pasien HFpEF dirawat dengan penghambat enzim
pengonversi angiotensin atau angiotensin blocker reseptor untuk hipertensi, dan hasil klinis data kami
mencerminkan terapi latar belakang ini.
Pada tahun 2013, studi ALDO-DBD menguji dampak dari antagonis aldosteron dalam HFpEF dengan
titik akhir primer meningkatkan fungsi diastolik dan kapasitas latihan. 36 Beberapa ukuran fungsi diastolik
membaik, meskipun k apasitas maksimal nolahraga, gejala klinis, dan kualitas hidup tidak diubah. Salah
satu kritik dari penelitian ini adalah pasienmemiliki HFpEF tahap awal tanpa tanda-tanda beban volume
berlebihan. Studi TOPCAT 2014 yang lebih besar juga tidak menemukan titik akhir komposit
prioritasnya (mortalitas kardiovaskular, henti jantung abborted, atau rawat inap untuk penatalaksanaan
gagal jantung). 34 Ada sedikit, penurunan signifikan batas izin di rumah sakit. Menariknya, faktor
interaksi utama adalah di mana pasien direkrut dan kriteria yang digunakan untuk memasukkan mereka;
Pasien Eropa Timur dimasukkan berdasarkan kriteria masuk rumah sakit pada HF, tetapi tindak lanjut
dengan placebo yang kuat pada kelompok ini secara mengejutkan tidak berbahaya. Sebaliknya, pasien di
Amerika Serikat memenuhi kriteria entri level peptida natriuretik dan memiliki tingkat kejadian yang
lebih tinggi. Spironolakton memperbaiki kelompok berikutnya.
Pengaruh Penghambatan Phosphodiesterase 5 pada kapasitas latihan dan Status Klinis pada Gagal
Jantung dengan Fraksi Ejeksi yang Normal (RELAX) menguji konsep baru itu dengan memblokir
PDE5A, pensinyalan cGMP / PKG pada HFpEF mungkin bertambah, dengan manfaat terkait. 35 PDE5A
terhidrolisisc GMP terutama dihasilkan oleh NO – sGC dengan memblokir enzyme, obat-obatan seperti
sildenafil dapat menambah cGMP dan aktivitas PKG di banyak organ yang relevan dengan HF.
Eksperimental studi pada tikus dengan tekanan tinggi, 133 sitotoksisitas dari doxorubicin,134 dan infark
miokard135–137 telah menunjukkan manfaat dari penghambatan PDE5A kronis. Penghambatan PDE5A juga
meningkatkan stimulasi vasodilatasi natriuretic peptida pulmonaria dalam model HF anjing. 138 Sebuah
studi satu pusat telah melaporkan manfaat penghambatan PDE5A pada pasien dengan HFrEF, terutama
yang dengan PH, dan pada pasien dengan PH dan normal EF. 139–141 Namun, RELAX yang netral,
melaporkan tidak ada manfaat sildenafil dibandingkan dengan plasebo dititik akhir primer (perubahan
puncak VO2 setelah 24 minggu terapi) atau di salah satu dari banyak ujung sekunder fungsional dan
struktural termasuk penanda status klinis. Beberapa berpendapat pemilihan kapasitas latihan titik
akhirnya bermasalah karena tingginya angka komorbiditas dan faktor-faktor non kardiak yang
mempengaruhi hasil ini di HFpEF.142 Selain itu populasi pasien mungkin telah memainkan peran utama
dalam temuan netral, karena mereka memiliki disfungsi diastolik yang relatif ringan, mayoritas tidak
memiliki LVH (hanya 53% memenuhi kriteria dan LV median indeks massa pada dasarnya normal), dan
banyak yang tidak mengalami disfungsi RV atau RV yang nyata, dengan hipertensi sistolik minimal. Ini
berarti bahwa kemungkinan kecil pengaruh PKG dalam jantung sebagai studi eksperimental telah
menunjukkan bahwa sildenafil memiliki efek yang dapat diabaikan pada LVH ringan tetapi jauh lebih
efektif jika masuk ke penyakit parah, karena hanya yang terakhir memicu sinyal maladaptif yang
menandakan bahwa PKG dapat diimbangi. 143 Seperti dicatat, pasien HFpEF memiliki cGMP miokard
rendah,70 sehingga tidak cukup cGMP untuk penghambatan PDE5a untuk memodifikasi. level peptida
natriuretik sedikit meningkat pada beberapa pasien di RELAX dan sedikit meningkat pada banyak pasien,
jadi alternative sumber cGMP tidak aktif
Pelajaran dari Uji Coba Hingga Sampai Saat Ini
Ada beberapa alasan potensial mengapa Terapi HFrEF gagal memberi manfaat pada HFpEF. Pertama,
fiksasi kita pada pensinyalan RAAS mungkin memang salah tempat. Kelihatannya tidak mungkin bahwa
stimulasi neurohormonal tidak terlibat pada HFpEF, tetapi mungkin tidak berkelanjutan, dengan dampak
yang lebih sedikit diperoleh oleh blokadenya. Mungkin HFpEF adalah penyakit yang kurang dikendlikan
oleh neurohormonal dibandingkan dengan HFrEF tetapi bersifat gangguan fisiologi integral di mana
hemodinamik dan control volume darah dan distribusinya lebih penting.
Dalam kasus sildenafil, pertanyaannya tetap apakah diperlukan untuk merangsang generasi cGMP
pertama dan kemudian mungkin menambahkan dalam inhibitor PDE5A. Sementara menggabungkan
nitrat dan PDE5A inhibitor tetap relatif menjadi kontraindikasi, dosis rendah stimulator sintesis seperti
aktivator sGC langsung atau natriuretik peptida mungkin masih terbukti efektif, terutama jika kemudian
dikombinasikan dengan blocker hidrolisis cGM . Faktor kontribusi penting lainnya adalah populasi pasien
terdaftar dalam uji klinis. Dalam membandingkan deskripsi kohort berbasis populasi deskripsi untuk
pasien yang terdaftar dalam uji klinis HFpEF, tampaknya tingkat hasil yang merugikan dalam kelompok
placebo dalam uji coba jauh lebih sedikit dari apa yang diamati pada tingkat studi populasi (bandingkan
Tabel 1 dan Tabel 2).Bagaimana kita menjelaskan perbedaan ini? Dalam membandingkan kohort, pasien
yang terdaftar dalam uji coba terapi HFpEF (terlepas dari apa kelompok pengobatannya) memiliki
prevalensi hipertensi yang lebih rendah (tekanan darah sistolik yang rendah), lebih sedikit LVH (saat
dilaporkan), dan penyakit arteri koroner agak kurang. Masing-masing morbiditas individu menandakan
peningkatan resiko yang hasil yang merugikan; bersama-sama mereka yang merefleksikan nilai yang
lebih rendah dalam ujicoba kohort yang lebih sehat. Ini mungkin mencerminkan multicenter dan sering
rekrutmen internasional dalam uji coba versus lebih banyak dari lokal dan sumber homogen dalam studi
populasi, serta keterlibatan dalam uji coba itu sendiri versus pengamatan longitudinal yang tidak
terkontrol. Pendapat itu untuk meningkatkan penangkapan kami tentang kelompok HFpEF yang benar-
benar beresiko, sesuatu yang kita tidak lakukan saat ini. Itu juga menyarankan keterlibatan klinis yang
lebih intensif, seperti yang menyertai bahkan yang menjadi partisipan, bahkan dalam kelompok kekuatan
plasebo, agak efektif.
Akhirnya, HFpEF adalah label yang cukup sederhana untuk diterapkan pada pasien. Namun, hasilnya
seringkali sangat heterogen, dan perbedaan antara negara dan praktik medis dapat membuatnya hampir
mustahil untuk menciptakan uji klinis yang bermakna. Perbedaan konstelasi komorbiditas juga sangat
meningkatkan bar itu yang sangat tinggi untuk terapi home run, karena ini mungkin memainkan peran
yang lebih besar peran dalam gejala dan respons pengobatan daripada yang diasumsikan pada umumnya.
Pendekatan untuk ini baru-baru ini disarankan oleh Shah, 144 yang menggambarkan konsep pasien yan
dicocokkan pada HFpEF untuk uji klinis. Subkelompok yang melibatkan fitur-fitur utama tersebut karena
hipertensi / LVH atau PH dapat merespon secara berbeda terhadap pembeian terapi, dan pemilihan
populasi yang lebih baik untuk uji klinis dapat menghasilkan hasil yang lebih menjanjikan.

Jalan Terapi Baru untuk HFpEF

Inhibitor Reduktase HMG-Co-A
Penggunaan inhibitor reduktase HMG-Co-A, atau statin, belum diuji dalam uji coba skala besar. Laporan
pengamatan terapi statin di HFpEF telah menunjukkan temuan campuran untuk memengaruhi parameter
diastolik, meskipun metaanalisis11 studi, kebanyakan retrospektif, menunjukkan manfaat yang signifikan
untuk kelangsungan hidup.145.146 Ini adalah spekulasi untuk melihatef efek inflamasi pleomorfik. Uji coba
definitif belum dilakukan dan mungkin terbukti sulit mengingat penggunaan secara luas statin pada
banyak pasien HFpEF.

Ivabradine
Hasil netral uji coba β-blocker di HFpEF menyebabkan investasigator untuk mengejar terapi yang
menargetkan simpul sinus, termasuk penghalang saluran yang aneh (I f), ivabradine, yang memperlambat
tingkat sinus tetapi tidak berdampak pada kontraktilitas atau pembuluh darah perifer, tidak seperti β-
blocker.147.148 Data eksperimen ditikus dengan obesitas dan diabetes mellitus 148 ditemukan pengurangan
kekakuan dan fibrosis aorta dan peningkatan fungsi LV dari 4 minggu terapi ivabradine. 147.148 Kosmala et
al 149 baru-baru ini menerbitkan temuan dari uji klinis acak 7-hari ivabradine versus plasebo pada 61
pasien HFpEF. Pasien punya peningkatan puncak VO2 , kapasitas olahraga, dan penurunan ratio latihan E
/ E ′ yang diinduksi (indeks tekanan diastolik). Disanaana tidak ada kejadian buruk. Menggunakan kohort
yang cukup homogen pada pasien dengan HFpEF tahap awal mungkin telah membantu studi khusus.
Namun, penurunan denyut jantung tampaknya tidak mungkin bermanfaat bagi semua pasien HFpEF,
terutama mereka dengan bradikardi istirahat atau chronotropik inkompeten, di mana selanjutnya
menumpulkan peningkatan detak jantung yang dapat memperburuk cadangan curah jantung dan dengan
demikian kapasitas latihan. Juga, pasien dengan penyakit diastolik lanjut dengan fisiologi restriktif tidak
mungkin tetap memberikan manfaat yang lebih lanjut pada pengisian yang terjadi awal dan cepat pada
pasien ini,dan detak jantung menjadi penentu utama dari pengeluaran curah jantung. Diperlukan studi
multisenter berskala lebih besar untuk menguji utilitas dari pendekatan ini.

Neprilysin Inhibitor (LCZ696)

Neprilysin adalah metallo protease yang tergantung-seng yang mengalami degradasi NPs aktif secara
biologis, termasuk atrial natriuretik peptide, BNP, dan peptida natriuretik tipe C. Itu tidak mempengaruhi
proBNP N-terminal yang tidak aktif secara biologis. 150 peptida Natriuretik dapat mempromosikan
relaksasi miokard, mengurangi hipertrofi, dan merupakan bagian integral dari diuresis, natriuresis, dan
vasodilatasi sedang.151 Data klinis untuk semua efek ini kurang terdokumentasi dengan baik, tetapi
manfaat telah diamati. Sebuah percobaan acak klinis terbaru membandingkan LCZ696, 152 yang
menggabungkan inhibisi neprilysin untuk prodrug AHU377 dan blocker reseptor AT1 (valsartan), untuk
valsartan sendiri di 266 pasien HFpEF. 151 LCZ696 menyebabkan apenurunan yang lebih besar dalam
proBNP terminal-N; Namun, struktur jantung dan fungsi dan gejala metrik gabungan adalah sama antar
kelompok. Pasien yang menerima LCZ696 memiliki lebih besarpenurunan tekanan darah (≈6 mm Hg)
seelama 12 minggu dan jatuh di N-terminal proBNP tetap signifikan setelah disesuaikan untuk perubahan
tekanan darah ini. Efek berlainan serupa antara kelompok; secara keseluruhan, LCZ696 ditoleransi
dengan baik.Temuan penelitian fase 2 ini menjanjikan dan besar, studi multicenter sedang dilakukan
membandingkan LCZ696 dengan enala-pril (Khasiat dan Keamanan LCZ696 Dibandingkan dengan
Enalaprilpada Morbiditas dan Kematian pada Pasien Dengan Gagal Jantung Kronis dan Mengurangi
Fraksi Ejeksi [PARADIGM-HF]).
Terapi Latihan
Intoleransi olahraga adalah keluhan utama dari semua pasien gagal jantung. Ini adalah prediktor
independen morbiditas dan mortalitas dan semakin merupakan hasil utama dalam uji coba farmakologis
dari HFpEF. Pelatihan olahraga telah digunakan untuk meningkatkan hasil di HFrEF, terutama pada
pasien dengan penyakit iskemik, dan sedang dilihat sebagai terapi potensial untuk HFpEF. 153 Latihan
kerja memberikan perlindungan jantung terhadap iskemia reperfusion injury (lihat ulasan terbaru yang
sangat baik dari Powers et al), 154 sebagian dengan menekan kerusakan seluler yang dimediasi ROS,
menguatkan kalsium bebas sitosolik, dan mengurangi perubahan inflamasi dari infiltrasi leukosit dan
kerusakan mitokondria. Kardio proteksi dari latihan adalah mempunyai dua fase. Fase pertama adalah
onset yang cepat dan durasinya pendek (onset di 30 menit, berlangsung 3 jam) dan melibatkan aktivasi
enzim antioksidan superoksida dismutase dalam mitochondria dari miosit ventrikel. Fase kedua lebih
panjang (9 hari), dengan beberapa keuntungan mekanisme, termasuk peningkatan sirkulasi koroner,
stimulasi antioksida sitosolik, peningkatan protein peredam panas, meningkatkan sensitive saluran K
sarcolemmal- dan mitochondrial-ATPs, peningkatan siklooksigenase 2, peningkatan pensinyalan NO,dan
mengubah fenotip mitokondria (peningkatan kapasitas antioksidan). Banyak dari mekanisme ini telah
terlibat di dalam perkembangan HF, termasuk HFpEF.
Kitzman et al 155 melaporkan temuan dari study control acak pertama, pelatihan olahraga pada pasien
yang lebih tua dengan HFpEF selama periode 16 minggu. Hasil utama dari puncak penyerapan oksigen
latihan meningkat secara signifikan pada kelompok terapi olahraga dibandingkan dengan kontrol.
Perbaikan juga dicatat dalam waktu latihan, 6 menit berjalan kaki, ambang batas ventilasi anaerob, daya
puncak output, dan komponen fisik dari skor kualitas hidup. Menariknya, latihan olahraga tampaknya
tidak meningkatkan fungsi endotel atau kekakuan arteri dalam studi evaluasi pelatihan olahraga pelebaran
arteri yang memediasi aliran dan kekakuan arteri karotis. 156 Studi awal pelatihan olahraga ini menjanjikan
dan menyarankan bahwa latihan olahraga harus dianggap sebagai bagian dari algoritma pengobatan,
bersama dengan agen farmakologis, untuk pengelolaan HFpEF. Terjemahan efektif dalam suatu populasi
yang terutama menetap dan sering obesitas tidak diragukan lagi akan menimbulkan tantangan,
bagaimanapun juga.

Penargetan Lengkungan Reflex Neural Reflex: Denervasi Renal dan Stimulasi

Saraf
Hipertensi resisten yang berlangsung lama sering terjadi pada pasien HFpEF, dan alternatif untuk terapi
farmakologis tradisional sedang dicari. Denervasi simpatis ginjal adalah contoh, dan hasil awal yang
kecil, study terkontrol nonplacebo mengangkat optimisme yang substansial bahwa ini akan efektif. 157.158
Namun, Denervasi Ginjal 2014 pada Pasien dengan Uji Coba Hipertensi Tidak Terkontrol [SIMPLICITY
HTN 3] yang mempelajari 553 pasien dalam pengacakan 2: 1 antara actif Denervasi atau prosedur palsu,
tidak menemukan perbedaan yang signifikan pada titik akhir primer dari penurunan tekanan sistolik pada
6 bulan. 159 Ini sangat berbeda dari sebelumnya uji coba SIMPILITAS HTN-2, yang menemukan
signifikan penurunan tekanan darah seiring dengan berkurangnya massa LV dan membaiknya fungsi
diastolik pada kelompok pengobatan aktif, tetapi juga kurang kontrol plasebo sejati. 160 Alasan untuk
perbedaan sedang diperdebatkan, tetapi tentu saja tidak dapat mengekang antusiasme yang pertama kali
menemukan terapi ini telah menipis.
Strategi tambahan untuk memodulasi nada otonom termasuk stimulator saraf vagal 161 dan stimulasi
baroreseptor karotid, 162 yang muncul sebagai terapi menjanjikan dengan efek pleimorfik. Di antara
mekanisme yang diusulkan untuk stimulasi saraf vagal adalah efek anti-inflamasi, peningkatan
pensinyalan NO, efek anticytokine, peningkatan sensitivitas baroreflex dan penghambatan RAAS. 163
Peningkatan Nada Vagal di Studi CHF (INOVATE-HF) akan menguji stimulasi saraf vaga l(Sistem
CardioFit, BioControl, Israel) pada pasien HFrEF, 163 tetapi ketertarikan ada untuk HFpEF juga.
Sementara sebagian besar masih ditahap eksperimental, stimulator sumsum tulang belakang adalah
pendekatan lain yang telah menunjukkan beberapa utilitas pada pasien HF. 164 HFrEFstudi (DEFEAT-HF,
NCT01112579) telah menyelesaikan pendaftaran dengan hasil yang jatuh tempo pada tahun 2015.
Terakhir, stimulasi pleksus jantung endovascular dapat menawarkan cara alternatif untuk meningkatkan
kontraktilitas.tanpa peningkatan detak jantung.165
Pompa, Perangkat, dan Monitor
Terapi perangkat telah membuat terobosan besar pada HFrEF dengan alat pacu jantung, defibrilator
kardioverter implan, dan terapi sinkronisasi ulang jantung . Peran masing-masing dalam HFpEFtidak
terdefinisi; beberapa pasien dengan ketidakmampuan chronotropic simtomatik menerima alat pacu
jantung, dan mereka yang memiliki riwayat kematian mendadak menerima defibrillator. Dissinkronkan di
HFpEF dapat terjadi meskipun tampaknya lebih jarang daripada dengan HFrEF, dan kemanjuran terapi
sinkronisasi jantung belum ditunjukkan dalam HFpEF. Jika ada, dissinkronisasi dengan sengaja oleh pacu
ventrikel ditemukan menguntungkan sekelompok pasien HFpEF dengan LVH konsentris yang parah dan
penghapusan ruang akhir sistolik. 166.167 Alasannya adalah bahwa pasien tersebut memiliki kontraksi yang
berlebihan,

Tabel 2. Karakteristik klinik Gagal Jantung dengan Fraksi Ejeksi Normal pada ujicoba klinik
Negatif sampai sekarang ini
Tulisan I-
ELANDD ALDO- RAAM-
pertama/uj Japanese-DHF127 128 PRESERVE DIG_PEF46 RELAX35 TOPCAT34,118
130 DHF36 PEF131
icoba
spironolakt eplerero
intervensi carvedilol nebivolol ibersartan Digoxin sildenafil Spironolakton
on ne
Ukuran
245 116 4128 988 422 44 216 3445
sampel
LVEF>
45%;dikontrolhi
pertensi
(SBP<140 atau
LVEF>
<160mm Hg
45%;diast LVEF>
LVEF> LVEF> LVEF> LVEF> jika di
olic 45%; NYHA
45%;tanda- 50%; 50%,N 50;tinggiNT- 3+pengobatan;
disfungsi II –IV; rawat
Kriteria tanda klinis NYHAII – YHA II proBNP;pen serum potasium
LVEF>40 oleh Gema inap untuk
inkluasi /gejala HF; III, bukti – urunan <5.0mmol;
Doppler;K HF dalam
normal irama diastolik III;tingg kapasitas sejarah rawat
elas melewati 6
sinus disfungsi i BNP olahraga inap untuk HF
NYHAII – bulan
dalam 12 bulan
II
terakhiratau
peningkatan
BNP /NT-
proBNP)
Gabungan
kematian Perubahan
Gabungan Gabungan dari
vascular dari funsi
kardiovaskular Kombinasi Perubah kematian akibat
Perubahan penyebab diastolic
Titik akhir dan rawat inap rawat inap HF an Perubahan kardiovaskular,
pada lain atau (E/e) dan
primer yang tidak bisa dan mortalitas dalam puncak VO2 henti jantung
6MWT rawat inap kapsitas
dijelaskan untuk HF 6MWT abort, dan rawat
oleh sebab latihan
HF inap HF
kardiovaskul maksimum
ar

Peningkata Negative, rawat

n fungsi inap HFyang
outcome negatif negatif negatif negatif negatif negatif
diastolik rendah pada
grup
spironolakton
Kualitas Placebo Placebo Placebo Placebo Placebo 6 bulan Placebo
hidup 90*;pengobatan 90*;pengo 90*;pengoba 77*;pengobatan 100*;peng bertahan 90*;pengobatan
dalam 1 90* batan 90* tan 90* 77* obatan hidup 90*
tahun >99* Placebo
 100*;pengob
atan 97*

Karakteris
tik pasien,
ratarata/%
Umur,y 73 67 72 67 67 72 68 69
Wanita% 43 65 59 42 52 5 43 52
Putih% 94 86 90 89
Hitam% 2
II
Kelas I(18),II(69),III(1 II(21),III(77) I(19),II(59).III(2 II(85),III(1 II(67), I(3),II(63),III(33
(77),III(21 II(49),III(51)
NYHA% 1),IV(2) ,IV(3) 0),IV(I) 5) III(33) ), IV (0,4)
)
Comorbid
Hipertensi
80 86 89 62 92 100 80 91
%
CAD% 28 17 38 50 43 67 42 59
DM% 28 21 28 27 61 62 42 32
CKD% 31 48 56 39
Hipertropi
ventrikel 48
kiri%
Vital sign
SBP
134 134 137 135 130 124(median) 129
mmHg
DBP
75 81 79 79 71 76
mmHg
Index
massa
24 30 30 29 30 33(median) 32
tubuh
kg/m2
Data
tambahan
BNPpg/ml 219
NT-
179(media
ProBNPpg 360 757(median) 950(median)
n)
/ml
Serum
kreatinin 1,0 1,0 1,6 1,3 1,1
mg/dl
Masssa
LVg/m2atau
126 108 49 77
LVMI
g/m2
Medikasi
Diuretic% 63 49 82 82 55 95 88 82
95
75 (ACE-I (ACE-I 85 (ACE_I
ACE-I% 24 26 86 78 65
atau ARB) atau atau ARB)
ARB)
ARB% 51 69 20
ß-blocker
59 76 77 78
%
Digoxin% 19 14
Antagonis
aldosteron 21 15 12
e%
Statin% 46 32 53 63 63
6MWT menunjukkan uji jalan 6 menit; ACE-I, penghambat enzim pengonversi angiotensin; ALDO-DBD, Pengaruh
Spironolakton pada Fungsi Diastolik dan Kapasitas Latihan diGagal Jantung dengan Fraksi Ejeksi Preservasi; ARB,
angiotensin receptor blocker; BNP, peptida natriuretik tipe-B; CAD, penyakit arteri koroner; CKD, penyakit ginjal
kronis; DBP, tekanan darah diastolik; DIG-PEF, Digitalis Intervention Group-Preserved Ejection Fraction; ELANDD,
Efek Nebivolol pada Gejala Klinis, OlahragaKapasitas, dan Fungsi ventrikel kiri pada Disfungsi Diastolik; HF, gagal
jantung; I-PRESERVE, Irbesartan dalam Gagal Jantung dengan Fraksi Ejeksi Preservasi; Jepang-DHF,Gagal Jantung
Diastolik Jepang; LV, ventrikel kiri; LVEF, fraksi ejeksi ventrikel kiri; LVMI, indeks massa ventrikel kiri (massa LV /
luas permukaan tubuh); NT-proBNP,Peptida natriuretik tipe pro-B-terminal N; NYHA, Asosiasi Jantung New York;
RAAM-PEF, Antagonisme Aldosteron Acak pada Gagal Jantung dengan Ejeksi PreservasiPecahan; RELAX, Efek
penghambatan fosfodiesterase-5 pada kapasitas olahraga dan status klinis gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang
dipertahankan; SBP, darah sistoliktekanan; TOPCAT, Pengobatan Gagal Jantung Fungsi Jantung, dengan Antagonis
Aldosteron; dan VO 2 , konsumsi oksigen.* Perkiraan kelangsungan hidup berdasarkan kurva Kaplan-Meier.

dan menghasilkan dissinkronisasi meningkatkan volume akhir sistolik saat istirahat, membangun
kembali dalam kapasitas cadangan selama latihan. Jenis teknologi lain terkait dengan sistem monitoryang
memberikan informasi fisiologis, 168 dan ini juga mungkin terbukti berharga untuk membantu
menstabilkan pasien HFpEF danmengurangi tingkat rawat inap mereka. Beberapa data monitor berasal
dari terapi perangkat yang ada, seperti system terapi resinkronisasi jantung sistem yang juga menyediakan
pengukuran intrathoral impedansi melalui lead RV, atau memonitor variabilitas denyut jantung dan
tingkat aktivitas pasien. Ini terbatas bagaimanapun juga untuk pasien yang menerima CRT. Atau sebagai
alternatif, perangkat itu murni berfungsi sebagai monitor telah dikembangkan dan biasanya menilai
beberapa ukuran tekanan yang berkorelasi dengan pusat volume vaskular, dengan tujuan mengidentifikasi
overload cairan dan gejala sebelum intervensi agresif diperlukan. Ini termasuk monitor tekanan ventrikel
kanan, 170 sensor tekanan arteri pulmoner (CardioMEMS Heart Sensor), dan monitor tekanan atrium kiri
(sistem sensor ditanamkan secara transgresif ke septum atrium, berorientasi keatrium kiri). 171 Sistem
pengiriman obat-obatan seperti pompa furosemide mungkin dihubungkan dengan sensor hemodinamik
sebagai cara inovatif untuk merawat pasien gagal jantung secara real time, terutama penargetan pada
pasien yang memiliki kisaran tekanan pengisian yang sempit dan toleransi status cairan, situasi umum di
HFpEF.

Uji Klinis Lain-lain

Beberapa penelitian lain saat ini sedang dilakukan pemeriksaan peran aktivasi jalur NO-sGC. Ini
distimulasi dengan menilai sensitifitas hemodinamik yang diterapkan untuk Pasien HFpEF ke vaso /
venodilator, dan potensi untuk menstimulasi jalur pensinyalan PKG, yang tidak bagus. Uji coba ini
umumnya kecil dan banyak yang single-center atau melibatkan konsorsium kecil. Mereka sedang
memeriksa nilai potensial nitrit anorganik (NCT01932606), isosorbide dinitrate dikombinasikan dengan
hydralazine (NCT01516346), stimulator sGC oral BAY1021189 (studi mulai dosisdisebut Efek,
Keamanan dan Tolerabilitas, dan Farmakokinetik Empat Regimen Dosis Stimulator sGC
OralBAY1021189 (SOCRATES PRESERVED), disponsori oleh Bayer, NCT01951638), dan uji coba
sildenafil, sebuah PDE5A diinhibitor (NCT01599117). Ada juga beberapa percobaan yang sedang
berlangsung Denervasi Ginjal (Denervasi Ginjal Gagal Jantung DenganPecahan Ejeksi Preservasi [RDT-
PEF], NCT01840059, dan Denervasi Ginjal untuk Gagal Jantung Dengan Ejeksi Preservasi Fraksi
[RESPECT-HF], NCT02041130), serta trial manajemen HF akut di HFpEF, mengevaluasi diuretikstrategi
dengan dan tanpa dopamin dosis rendah (Diuretik dan Dopamin pada Gagal Jantung Dengan Fraksi
Ejeksi [ROPA-DOP], NCT01901809).

Pikiran Penutup
HFpEF tetap menjadi salah satu tantangan klinis yang lebih menantang.untuk mendiagnosis dan
mengelolanya. Kurang jelas dan di antara banyak pasien yang jatuh ke dalam definisi HFpEF, variasi
dalam komorbiditas yang memodifikasi presentasi dan perjalanannya, dan daftar panjang terapi yang
gagal menjadikannya anak poster anak untuk kebutuhan media yang tiddak terpenuhi. Mengatasi masalah
kebutuhan ini semakin penting memberikan morbiditas dan mortaliatas yang menghancurkan pada sistem
perawatan kesehatan global bahwa sindrome itu tepat. Kami membuat kemajuan, tetapi sudah luar biasa
lambat, dan penilaian ulang terhadap konsep kami dan kemungkinan beberapa perubahan paradigma.

1. Pertama, kita perlu mengenali bahwa bentuk HFpEF bervariasi. Ada perbedaan nyata dalam HFpEF di
antara populasi yang berbeda di seluruh dunia berdasarkan praktik medik, kehidupan perkotaan versus
pedesaan, subkelompok ras, dll. Ini semakin menjadi penyakit individu yang lebih muda,
mempengaruhi laki-laki dan perempuan secara setara. Di banyak lokasi, obesitasa adalah gambaran
umum, dan kita perlu banyak memahami lebih lanjut bagaimana ini mempengaruhi sindrom.
2. Kedua, kita perlu mensubklasifikasikan pasien HFpEF dengan lebih baik. Uji klinis dan pendekatan
keseluruhan kami kemungkinan akan dilakukan dan ditingkatkan dengan mengidentifikasi pasien
berdasarkan mekanisme dominan penyakit dan tingkat keparahan gejala; kumpulan diagnosis HFpEF
tidak memberi tahu kita banyak. Sebagai contoh, pada pasien dengan disfungsi diastolik substansial
dengan atau tanpa penyakit jantung struktural dapat berperilaku berbeda.dari mereka yang memiliki
hipertensi sistolik dan miscoupling ventrikel-vaskular, atau dari mereka dengan kondisi inflamasi yang
substansial, atau ketidakmampuan chronotropik. Beberapa defek rasa keparahan akan sangat
membantu.
3. Ketiga, kita membutuhkan lebih banyak jaringan miokard. Tidak hanya biopsitapi otot itu juga bisa
digunakan untuk belajar denyutan sel hidup sehingga kita bisa lebih baik mengidentifikasi apa yang
terjadi dan mengapa. Kami menyadari bahwa ini bukan hal yang sepele karena jantung ini jarang
diganti meskipun dengan transplantasi, jika jantung cukup penting untuk penyakit, mungkin ini akan
berubah. Penyebaran baru-baru ini tentang studi patofisiologi integral pada manusia disambut,dan
lebih banyak dibutuhkan.
4. Keempat, kita perlu meningkatkan model eksperimental, jika memungkinkani. Model hewan biasanya
dirancang untuk menjadi monothematic dengan sengaja, dan meskipun berguna, upaya untuk
menggabungkan komorbiditas umum seperti obesitas, hipertensi, dan diabetes mellitus atau
proinflamasi lainnya akan diterima. Apresiasi aorta memberi tanda atau tikus yang diberi diet tinggi
lemak bukan HFpEF mengalami beberapa disfungsi diastolik dan EF normal penting. Meski begitu,
ada nilai besar dalam memotong teka-teki, dan upaya eksperimental mengungkapkan tanda sinyal yang
baru dan terapi yang patut dicoba bahkan dari model yang menangkap 1 atau 2 dimensi penyakit.
Namun, ada hal yang perlu diingat.
5. Kelima, kita perlu mempertimbangkan terapi di luarkotak HFrEF ditional. Kegagalan banyak anti-
klinis Uji coba klinis antiRAAS dan uji coba β-blocker mengirim pesan tentang apa jenis jalur dan
mekanisme yang terlibat, dan kita harus mendengarkan mereka. HFpEF benar-benar sebuah sistem
penyakit fisiologi, dan perawatan yang mengintegrasikan berbagai target, seperti neuromodulator atau
obat-obatan pleomorfik, mungkin terbukti paling efektif. Kita mungkin akan segera penuh dengan
sistem kontrol umpan balik yang memenuhi persyaratan obat dan mengirimkannya secara otomatis;
ini bisa jadi mengubah jaalannya permainan. Kami menyebutnya penyakit HFpEF, tetapi semakin
banyak data menunjukkan kelainan otot rangka sangat penting, dan kita perlu mulai fokus pada
mengapa dan apa artinya ini untuk terapi yang efektif. Harapannya adalah agar kita lebih fokus pada
masing-masing masalah ini,dan dapatkan wawasan baru tentang bagaimana HFpEF bekerja sebagai
penyakit, kita akhirnya harus bisa memindahkannya dari rak kebutuhan yang tidak terpenuhi dimana ia
tetap ada selama beberapa waktu, dan menyatu dengan kami untuk manajemen HF yang sukses.
Sumber Pendanaan
Penelitian ini didukung oleh National Institutes of Health T32-HL07227 (K. Sharma), HL114910,
HL077180, dan HL119012, dan Fondation Leducq (DA Kass).

Pengungkapan
Tidak ada

Referensi

1. Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, et al; American Heart AssociationStatistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee.
Heart diseaseand stroke statistics–2013 update: a report from the American HeartAssociation. Circulation. 2013;127:e6–
e245.
2. Steinberg BA, Zhao X, Heidenreich PA, Peterson ED, Bhatt DL, CannonCP, Hernandez AF, Fonarow GC; Get With the
Guidelines ScientificAdvisory Committee and Investigators. Trends in patients hospitalizedwith heart failure and preserved
left ventricular ejection fraction: prevalence,therapies, and outcomes. Circulation. 2012;126:65–75.
3. Owan TE, Hodge DO, Herges RM, Jacobsen SJ, Roger VL, Redfield MM.Trends in prevalence and outcome of heart failure
with preserved ejectionfraction. N Engl J Med. 2006;355:251–259.
4. Bhatia RS, Tu JV, Lee DS, Austin PC, Fang J, Haouzi A, Gong Y, Liu PP.Outcome of heart failure with preserved ejection
fraction in a populationbasedstudy. N Engl J Med. 2006;355:260–269.
5. Liao L, Jollis JG, Anstrom KJ, Whellan DJ, Kitzman DW, AurigemmaGP, Mark DB, Schulman KA, Gottdiener JS. Costs for
heart failurewith normal vs reduced ejection fraction. Arch Intern Med. 2006;166:112–118.
6. Loffredo FS, Nikolova AP, Pancoast JR, Lee RT. Heart failure with preservedejection fraction: molecular pathways of the
aging myocardium.Circ Res. 2014;115:97–107.
7. Zile MR, Baicu CF, Gaasch WH. Diastolic heart failure–abnormalities inactive relaxation and passive stiffness of the left
ventricle. N Engl J Med.2004;350:1953–1959.
8. Borlaug BA, Nishimura RA, Sorajja P, Lam CS, Redfield MM. Exercisehemodynamics enhance diagnosis of early heart
failure with preservedejection fraction. Circ Heart Fail. 2010;3:588–595.
9. Westermann D, Kasner M, Steendijk P, Spillmann F, Riad A, Weitmann K,Hoffmann W, Poller W, Pauschinger M,
Schultheiss HP, Tschöpe C. Roleof left ventricular stiffness in heart failure with normal ejection fraction. Circulation.
2008;117:2051–2060.
10. Zile MR, Gaasch WH, Carroll JD, Feldman MD, Aurigemma GP, SchaerGL, Ghali JK, Liebson PR. Heart failure with a
normal ejection fraction:is measurement of diastolic function necessary to make the diagnosis ofdiastolic heart failure?
Circulation. 2001;104:779–782.
11. Zile MR, Brutsaert DL. New concepts in diastolic dysfunction and diastolicheart failure: part I: diagnosis, prognosis, and
measurements of diastolicfunction. Circulation. 2002;105:1387–1393.
12. Burkhoff D, Maurer MS, Packer M. Heart failure with a normal ejectionfraction: is it really a disorder of diastolic function?
Circulation.2003;107:656–658.
13. Melenovsky V, Borlaug BA, Rosen B, Hay I, Ferruci L, Morell CH,Lakatta EG, Najjar SS, Kass DA. Cardiovascular features
of heart failurewith preserved ejection fraction versus nonfailing hypertensive left ventricularhypertrophy in the urban
Baltimore community: the role of atrialremodeling/dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2007;49:198–207.
14. Kitzman DW. Diastolic dysfunction in the elderly. Genesis and diagnosticand therapeutic implications. Cardiol Clin.
2000;18:597–617, x.
15. Kawaguchi M, Hay I, Fetics B, Kass DA. Combined ventricular systolicand arterial stiffening in patients with heart failure
and preserved ejectionfraction: implications for systolic and diastolic reserve limitations.Circulation. 2003;107:714–720.
16. Borlaug BA, Olson TP, Lam CS, Flood KS, Lerman A, Johnson BD,Redfield MM. Global cardiovascular reserve dysfunction
in heart failurewith preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol. 2010;56:845–854.
17. Melenovsky V, Borlaug BA, Rosen B, Hay I, Ferruci L, Morell CH,Lakatta EG, Najjar SS, Kass DA. Cardiovascular features
of heart failurewith preserved ejection fraction versus nonfailing hypertensive left ventricularhypertrophy in the urban
Baltimore community: the role of atrialremodeling/dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2007;49:198–207.
18. Quiñones MA, Zile MR, Massie BM, Kass DA; Writing Committeeof the Dartmouth Diastolic Discourses. Chronic heart
failure: a reportfrom the Dartmouth Diastole Discourses. Congest Heart Fail.2006;12:162–165.
19. Yip G, Wang M, Zhang Y, Fung JW, Ho PY, Sanderson JE. Left ventricularlong axis function in diastolic heart failure is
reduced in both diastole andsystole: time for a redefinition? Heart. 2002;87:121–125.
20. Yu CM, Lin H, Yang H, Kong SL, Zhang Q, Lee SW. Progression of systolicabnormalities in patients with “isolated”
diastolic heart failure anddiastolic dysfunction. Circulation. 2002;105:1195–1201.
21. Aurigemma GP, Zile MR, Gaasch WH. Contractile behavior of the leftventricle in diastolic heart failure: with emphasis on
regional systolic function.Circulation. 2006;113:296–304.
22. Jessup M, Abraham WT, Casey DE, Feldman AM, Francis GS, GaniatsTG, Konstam MA, Mancini DM, Rahko PS, Silver
MA, StevensonLW, Yancy CW. 2009 focused update: ACCF/AHA Guidelines for theDiagnosis and Management of Heart
Failure in Adults: a report of theAmerican College of Cardiology Foundation/American Heart AssociationTask Force on
Practice Guidelines: developed in collaboration with theInternational Society for Heart and Lung Transplantation.
Circulation.2009;119:1977–2016.
23. Lindenfeld J, Albert NM, Boehmer JP, et al. HFSA 2010 comprehensiveheart failure practice guideline. J Card Fail.
2010;16:e1–194.
24. How to diagnose diastolic heart failure. European study group on diastolicheart failure. Eur Heart J. 1998;19:990–1003.
25. Yturralde RF, Gaasch WH. Diagnostic criteria for diastolic heart failure.Prog Cardiovasc Dis. 2005;47:314–319.
26. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al; American College of CardiologyFoundation; American Heart Association Task Force
on PracticeGuidelines. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure:a report of the American College of
Cardiology Foundation/AmericanHeart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol.2013;62:e147–
e239.
27. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al; ESC Committee forPractice Guidelines. ESC Guidelines for the diagnosis
and treatment ofacute and chronic heart failure 2012: the Task Force for the Diagnosisand Treatment of Acute and Chronic
Heart Failure 2012 of the EuropeanSociety of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart FailureAssociation
(HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2012;33:1787–1847.
28. Vasan RS, Larson MG, Benjamin EJ, Evans JC, Reiss CK, Levy D.Congestive heart failure in subjects with normal versus
reduced left ventricularejection fraction: prevalence and mortality in a population-basedcohort. J Am Coll Cardiol.
1999;33:1948–1955.
29. Fonarow GC, Stough WG, Abraham WT, Albert NM, GheorghiadeM, Greenberg BH, O’Connor CM, Sun JL, Yancy CW,
Young JB;OPTIMIZE-HF Investigators and Hospitals. Characteristics, treatments,and outcomes of patients with preserved
systolic function hospitalizedfor heart failure: a report from the OPTIMIZE-HF Registry. J Am CollCardiol. 2007;50:768–
777.
30. Yancy CW, Lopatin M, Stevenson LW, De Marco T, Fonarow GC;ADHERE Scientific Advisory Committee and
Investigators. Clinical presentation,management, and in-hospital outcomes of patients admittedwith acute decompensated
heart failure with preserved systolic function:a report from the Acute Decompensated Heart Failure National
Registry(ADHERE) Database. J Am Coll Cardiol. 2006;47:76–84.
31. Klapholz M, Maurer M, Lowe AM, et al; New York Heart FailureConsortium. Hospitalization for heart failure in the
presence of a normalleft ventricular ejection fraction: results of the New York Heart FailureRegistry. J Am Coll Cardiol.
2004;43:1432–1438.
32. Shah S. Review: heart failure with preserved ejection fraction in AfricanAmericans. Ethn Dis. 2012;22:432–438.
33. Burke MA, Katz DH, Beussink L, Selvaraj S, Gupta DK, Fox J,Chakrabarti S, Sauer AJ, Rich JD, Freed BH, Shah SJ.
Prognostic importanceof pathophysiologic markers in patients with heart failure andpreserved ejection fraction. Circ Heart
Fail. 2014;7:288–299.
34. Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, et al; TOPCAT Investigators.Spironolactone for heart failure with preserved ejection
fraction. N Engl JMed. 2014;370:1383–1392.
35. Redfield MM, Chen HH, Borlaug BA, et al; RELAX Trial. Effect of phosphodiesterase-5 inhibition on exercise capacity and
clinical status in heart failure with preserved ejection fraction: a randomized clinical trial. JAMA.2013;309:1268–1277.
36. Edelmann F, Wachter R, Schmidt AG, et al; Aldo-DHF Investigators.Effect of Spironolactone on diastolic function and
exercise capacity in patientswith heart failure with preserved ejection fraction: the ALDO-DHFrandomized controlled trial.
JAMA. 2013;309:781–791.
37. Ather S, Chan W, Bozkurt B, Aguilar D, Ramasubbu K, Zachariah AA,Wehrens XH, Deswal A. Impact of noncardiac
comorbidities on morbidityand mortality in a predominantly male population with heart failureand preserved versus reduced
ejection fraction. J Am Coll Cardiol.2012;59:998–1005.
38. Yip GW, Ho PP, Woo KS, Sanderson JE. Comparison of frequencies of leftventricular systolic and diastolic heart failure in
Chinese living in HongKong. Am J Cardiol. 1999;84:563–567.
39. Tiller D, Russ M, Greiser KH, Nuding S, Ebelt H, Kluttig A, Kors JA,Thiery J, Bruegel M, Haerting J, Werdan K. Prevalence
of symptomaticheart failure with reduced and with normal ejection fraction in an elderlygeneral population-the CARLA
study. PLoS One. 2013;8:e59225.
40. Lam CS, Roger VL, Rodeheffer RJ, Bursi F, Borlaug BA, Ommen SR,Kass DA, Redfield MM. Cardiac structure and
ventricular-vascular functionin persons with heart failure and preserved ejection fraction fromOlmsted County, Minnesota.
Circulation. 2007;115:1982–1990.
41. Lee DS, Gona P, Vasan RS, Larson MG, Benjamin EJ, Wang TJ, Tu JV,Levy D. Relation of disease pathogenesis and risk
factors to heart failurewith preserved or reduced ejection fraction: insights from the FraminghamHeart Study of the national
heart, lung, and blood institute. Circulation.2009;119:3070–3077.
42. Lewis EF, Lamas GA, O’Meara E, et al; CHARM Investigators.Characterization of health-related quality of life in heart
failure patientswith preserved versus low ejection fraction in CHARM. Eur J Heart Fail.2007;9:83–91.43. Hoekstra T,
Lesman-Leegte I, van Veldhuisen DJ, Sanderman R, Jaarsma T.Quality of life is impaired similarly in heart failure patients
with preservedand reduced ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2011;13:1013–1018.
44. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurrayJJ, Michelson EL, Olofsson B, Ostergren J; CHARM
Investigators andCommittees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failureand preserved left-ventricular
ejection fraction: the CHARM-PreservedTrial. Lancet. 2003;362:777–781.
45. Ahmed A, Rich MW, Fleg JL, Zile MR, Young JB, Kitzman DW, LoveTE, Aronow WS, Adams KF Jr, Gheorghiade M.
Effects of digoxin onmorbidity and mortality in diastolic heart failure: the ancillary digitalisinvestigation group trial.
Circulation. 2006;114:397–403.
46. Chan MM, Lam CS. How do patients with heart failure with preservedejection fraction die? Eur J Heart Fail. 2013;15:604–
613.
47. Mangla A, Kane J, Beaty E, Richardson D, Powell LH, Calvin JE Jr.Comparison of predictors of heart failure-related
hospitalization or deathin patients with versus without preserved left ventricular ejection fraction. Am J Cardiol.
2013;112:1907–1912.
48. Wachter R, Schmidt-Schweda S, Westermann D, Post H, EdelmannF, Kasner M, Lüers C, Steendijk P, Hasenfuss G, Tschöpe
C, PieskeB. Blunted frequency-dependent upregulation of cardiac output is relatedto impaired relaxation in diastolic heart
failure. Eur Heart J.2009;30:3027–3036.
49. Lester SJ, Tajik AJ, Nishimura RA, Oh JK, Khandheria BK, Seward JB.Unlocking the mysteries of diastolic function:
deciphering the RosettaStone 10 years later. J Am Coll Cardiol. 2008;51:679–689.
50. Yamamoto K, Redfield MM, Nishimura RA. Analysis of left ventriculardiastolic function. Heart. 1996;75:27–35.
51. Kranias EG, Bers DM. Calcium and cardiomyopathies. Subcell Biochem.2007;45:523–537.
52. Sag CM, Wagner S, Maier LS. Role of oxidants on calcium and sodiummovement in healthy and diseased cardiac myocytes.
Free Radic BiolMed. 2013;63:338–349.
53. Helmes M, Lim CC, Liao R, Bharti A, Cui L, Sawyer DB. Titin determinesthe Frank-Starling relation in early diastole. J Gen
Physiol.2003;121:97–110.
54. Norman HS, Oujiri J, Larue SJ, Chapman CB, Margulies KB, SweitzerNK. Decreased cardiac functional reserve in heart
failure with preservedsystolic function. J Card Fail. 2011;17:301–308.
55. Hamdani N, Paulus WJ, van Heerebeek L, Borbély A, Boontje NM,Zuidwijk MJ, Bronzwaer JG, Simonides WS, Niessen
HW, Stienen GJ,van der Velden J. Distinct myocardial effects of beta-blocker therapy inheart failure with normal and
reduced left ventricular ejection fraction.Eur Heart J. 2009;30:1863–1872.
56. Bell SP, Nyland L, Tischler MD, McNabb M, Granzier H, LeWinter MM.Alterations in the determinants of diastolic suction
during pacing tachycardia.Circ Res. 2000;87:235–240.
57. Penicka M, Bartunek J, Trakalova H, Hrabakova H, Maruskova M,Karasek J, Kocka V. Heart failure with preserved ejection
fraction in outpatientswith unexplained dyspnea: a pressure-volume loop analysis. J AmColl Cardiol. 2010;55:1701–1710.
58. Lam CS, Roger VL, Rodeheffer RJ, Bursi F, Borlaug BA, Ommen SR,Kass DA, Redfield MM. Cardiac structure and
ventricular-vascular functionin persons with heart failure and preserved ejection fraction fromOlmsted County, Minnesota.
Circulation. 2007;115:1982–1990.
59. Borbély A, van der Velden J, Papp Z, Bronzwaer JG, Edes I, Stienen GJ,Paulus WJ. Cardiomyocyte stiffness in diastolic
heart failure. Circulation.2005;111:774–781
60. Kasner M, Westermann D, Lopez B, Gaub R, Escher F, Kühl U, SchultheissHP, Tschöpe C. Diastolic tissue Doppler indexes
correlate with the degreeof collagen expression and cross-linking in heart failure and normal ejectionfraction. J Am Coll
Cardiol. 2011;57:977–985.
61. van Heerebeek L, Borbély A, Niessen HW, Bronzwaer JG, van der VeldenJ, Stienen GJ, Linke WA, Laarman GJ, Paulus WJ.
Myocardial structureand function differ in systolic and diastolic heart failure. Circulation.2006;113:1966–1973.
62. González A, López B, Querejeta R, Zubillaga E, Echeverría T, Díez J. Fillingpressures and collagen metabolism in
hypertensive patients with heart failureand normal ejection fraction. Hypertension. 2010;55:1418–1424.
63. Westermann D, Lindner D, Kasner M, Zietsch C, Savvatis K, Escher F,von Schlippenbach J, Skurk C, Steendijk P, Riad A,
Poller W, SchultheissHP, Tschöpe C. Cardiac inflammation contributes to changes in the extracellularmatrix in patients with
heart failure and normal ejection fraction.Circ Heart Fail. 2011;4:44–52.
64. van Heerebeek L, Hamdani N, Handoko ML, et al. Diastolic stiffness ofthe failing diabetic heart: importance of fibrosis,
advanced glycation endproducts, and myocyte resting tension. Circulation. 2008;117:43–51.
65. Badenhorst D, Maseko M, Tsotetsi OJ, Naidoo A, Brooksbank R, NortonGR, Woodiwiss AJ. Cross-linking influences the
impact of quantitativechanges in myocardial collagen on cardiac stiffness and remodelling inhypertension in rats.
Cardiovasc Res. 2003;57:632–641.
66. Glezeva N, Baugh JA. Role of inflammation in the pathogenesis of heartfailure with preserved ejection fraction and its
potential as a therapeutictarget [published online ahead of print September 5, 2013]. Heart Fai
Rev.http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs10741-013-9405-8. DOI:10.1007/s10741-013-9405-8.
67. Paulus WJ, Tschöpe C. A novel paradigm for heart failure with preservedejection fraction: comorbidities drive myocardial
dysfunction and remodelingthrough coronary microvascular endothelial inflammation. J Am CollCardiol. 2013;62:263–271.
68. Mohammed SF, Mirzoyev SA, Edwards WD, Dogan A, Grogan DR,Dunlay SM, Roger VL, Gertz MA, Dispenzieri A,
Zeldenrust SR, RedfieldMM. Left ventricular amyloid deposition in patients with heart failure andpreserved ejection
fraction. JACC Heart Fail. 2014;2:113–122.
69. Dungu JN, Anderson LJ, Whelan CJ, Hawkins PN. Cardiac transthyretinamyloidosis. Heart. 2012;98:1546–1554.
70. van Heerebeek L, Hamdani N, Falcão-Pires I, Leite-Moreira AF,Begieneman MP, Bronzwaer JG, van der Velden J, Stienen
GJ, LaarmanGJ, Somsen A, Verheugt FW, Niessen HW, Paulus WJ. Low myocardialprotein kinase G activity in heart
failure with preserved ejection fraction.Circulation. 2012;126:830–839.
71. Linke WA, Hamdani N. Gigantic business: titin properties and functionthrough thick and thin. Circ Res. 2014;114:1052–
1068.
72. Lahmers S, Wu Y, Call DR, Labeit S, Granzier H. Developmental controlof titin isoform expression and passive stiffness in
fetal and neonatal myocardium.Circ Res. 2004;94:505–513.
73. Borbély A, Falcao-Pires I, van Heerebeek L, Hamdani N, Edes I, GavinaC, Leite-Moreira AF, Bronzwaer JG, Papp Z, van
der Velden J, StienenGJ, Paulus WJ. Hypophosphorylation of the Stiff N2B titin isoform raisescardiomyocyte resting
tension in failing human myocardium. Circ Res.2009;104:780–786.
74. Krüger M, Kötter S, Grützner A, Lang P, Andresen C, Redfield MM, ButtE, dos Remedios CG, Linke WA. Protein kinase G
modulates human myocardialpassive stiffness by phosphorylation of the titin springs. Circ Res.2009;104:87–94.
75. Hamdani N, Krysiak J, Kreusser MM, Neef S, Dos Remedios CG, MaierLS, Krüger M, Backs J, Linke WA. Crucial role for
Ca2(+)/calmodulindependentprotein kinase-II in regulating diastolic stress of normal andfailing hearts via titin
phosphorylation. Circ Res. 2013;112:664–674.Downloaded from http://ahajournals.org by on May 4, 2020
76. Yamasaki R, Wu Y, McNabb M, Greaser M, Labeit S, Granzier H. Proteinkinase A phosphorylates titin’s cardiac-specific
N2B domain and reducespassive tension in rat cardiac myocytes. Circ Res. 2002;90:1181–1188.
77. Grützner A, Garcia-Manyes S, Kötter S, Badilla CL, Fernandez JM, LinkeWA. Modulation of titin-based stiffness by
disulfide bonding in the cardiactitin N2-B unique sequence. Biophys J. 2009;97:825–834.
78. Alegre-Cebollada J, Kosuri P, Giganti D, Eckels E, Rivas-PardoJA, Hamdani N, Warren CM, Solaro RJ, Linke WA,
Fernández JM.S-glutathionylation of cryptic cysteines enhances titin elasticity by blockingprotein folding. Cell.
2014;156:1235–1246.
79. Bishu K, Hamdani N, Mohammed SF, Kruger M, Ohtani T, Ogut O,Brozovich FV, Burnett JC Jr, Linke WA, Redfield MM.
Sildenafil andB-type natriuretic peptide acutely phosphorylate titin and improve diastolicdistensibility in vivo. Circulation.
2011;124:2882–2891.
80. Hamdani N, Franssen C, Lourenço A, et al. Myocardial titin hypophosphorylationimportantly contributes to heart failure with
preserved ejectionfraction in a rat metabolic risk model. Circ Heart Fail. 2013;6:1239–1249.
81. Tsai EJ, Liu Y, Koitabashi N, Bedja D, Danner T, Jasmin JF, Lisanti MP,Friebe A, Takimoto E, Kass DA. Pressure-overload-
induced subcellularrelocalization/oxidation of soluble guanylyl cyclase in the heart modulatesenzyme stimulation. Circ Res.
2012;110:295–303.
82. Takimoto E, Champion HC, Li M, Ren S, Rodriguez ER, Tavazzi B,Lazzarino G, Paolocci N, Gabrielson KL, Wang Y, Kass
DA. Oxidant stressfrom nitric oxide synthase-3 uncoupling stimulates cardiac pathologic remodelingfrom chronic pressure
load. J Clin Invest. 2005;115:1221–1231.
83. Bruch C, Gradaus R, Gunia S, Breithardt G, Wichter T. Doppler tissueanalysis of mitral annular velocities: evidence for
systolic abnormalitiesin patients with diastolic heart failure. J Am Soc Echocardiogr.2003;16:1031–1036.
84. Vinereanu D, Nicolaides E, Tweddel AC, Fraser AG. “Pure” diastolic dysfunctionis associated with long-axis systolic
dysfunction. Implications for the diagnosisand classification of heart failure. Eur J Heart Fail. 2005;7:820–828.
85. Kraigher-Krainer E, Shah AM, Gupta DK, Santos A, Claggett B, PieskeB, Zile MR, Voors AA, Lefkowitz MP, Packer M,
McMurray JJ, SolomonSD; PARAMOUNT Investigators. Impaired systolic function by strain imagingin heart failure with
preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol.2014;63:447–456.
86. Baicu CF, Zile MR, Aurigemma GP, Gaasch WH. Left ventricular systolicperformance, function, and contractility in patients
with diastolic heartfailure. Circulation. 2005;111:2306–2312.
87. Borlaug BA, Kass DA. Ventricular-vascular interaction in heart failure.Cardiol Clin. 2011;29:447–459.
88. Kelly RP, Ting CT, Yang TM, Liu CP, Maughan WL, Chang MS, Kass DA.Effective arterial elastance as index of arterial
vascular load in humans.Circulation. 1992;86:513–521.
89. Kitzman DW, Higginbotham MB, Cobb FR, Sheikh KH, Sullivan MJ.Exercise intolerance in patients with heart failure and
preserved left ventricularsystolic function: failure of the Frank-Starling mechanism. J AmColl Cardiol. 1991;17:1065–1072.
90. Borlaug BA, Melenovsky V, Russell SD, Kessler K, Pacak K, Becker LC,Kass DA. Impaired chronotropic and vasodilator
reserves limit exercisecapacity in patients with heart failure and a preserved ejection fraction. Circulation. 2006;114:2138–
2147.
91. Brubaker PH, Joo KC, Stewart KP, Fray B, Moore B, Kitzman DW.Chronotropic incompetence and its contribution to
exercise intolerance inolder heart failure patients. J Cardiopulm Rehabil. 2006;26:86–89.
92. Phan TT, Shivu GN, Abozguia K, Davies C, Nassimizadeh M, JimenezD, Weaver R, Ahmed I, Frenneaux M. Impaired heart
rate recovery andchronotropic incompetence in patients with heart failure with preservedejection fraction. Circ Heart Fail.
2010;3:29–34.
93. Cole CR, Blackstone EH, Pashkow FJ, Snader CE, Lauer MS. Heart-raterecovery immediately after exercise as a predictor of
mortality. N Engl JMed. 1999;341:1351–1357.
94. Puntawangkoon C, Kitzman DW, Kritchevsky SB, Hamilton CA, NicklasB, Leng X, Brubaker PH, Hundley WG. Reduced
peripheral arterial bloodflow with preserved cardiac output during submaximal bicycle exercise inelderly heart failure. J
Cardiovasc Magn Reson. 2009;11:48.
95. Liu CP, Ting CT, Lawrence W, Maughan WL, Chang MS, Kass DA.Diminished contractile response to increased heart rate
in intact humanleft ventricular hypertrophy. Systolic versus diastolic determinants.Circulation. 1993;88:1893–1906.
96. Westermann D, Kasner M, Steendijk P, Spillmann F, Riad A, Weitmann K,Hoffmann W, Poller W, Pauschinger M,
Schultheiss HP, Tschöpe C. Roleof left ventricular stiffness in heart failure with normal ejection fraction. Circulation.
2008;117:2051–2060.
97. Smith CS, Bottomley PA, Schulman SP, Gerstenblith G, Weiss RG.Altered creatine kinase adenosine triphosphate kinetics in
failing hypertrophiedhuman myocardium. Circulation. 2006;114:1151–1158.
98. Phan TT, Abozguia K, Nallur Shivu G, Mahadevan G, Ahmed I, WilliamsL, Dwivedi G, Patel K, Steendijk P, Ashrafian H,
Henning A, FrenneauxM. Heart failure with preserved ejection fraction is characterized by dynamicimpairment of active
relaxation and contraction of the left ventricleon exercise and associated with myocardial energy deficiency. J AmColl
Cardiol. 2009;54:402–409.
99. Kitzman DW, Nicklas B, Kraus WE, Lyles MF, Eggebeen J, MorganTM, Haykowsky M. Skeletal muscle abnormalities and
exercise intolerancein older patients with heart failure and preserved ejection fraction. Am J Physiol Heart Circ Physiol.
2014;306:H1364–H1370.
100. Bhella PS, Prasad A, Heinicke K, Hastings JL, Arbab-Zadeh A, Adams-Huet B, Pacini EL, Shibata S, Palmer MD,
Newcomer BR, Levine BD.Abnormal haemodynamic response to exercise in heart failure with preservedejection fraction.
Eur J Heart Fail. 2011;13:1296–1304.
101. Haykowsky MJ, Brubaker PH, Morgan TM, Kritchevsky S, EggebeenJ, Kitzman DW. Impaired aerobic capacity and
physical functional performancein older heart failure patients with preserved ejection fraction:role of lean body mass. J
Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2013;68:968–975.
102. Edelmann F, Stahrenberg R, Gelbrich G, Durstewitz K, AngermannCE, Düngen HD, Scheffold T, Zugck C, Maisch B,
Regitz-Zagrosek V,Hasenfuss G, Pieske BM, Wachter R. Contribution of comorbidities tofunctional impairment is higher
in heart failure with preserved than withreduced ejection fraction. Clin Res Cardiol. 2011;100:755–764.
103. Kalogeropoulos A, Georgiopoulou V, Psaty BM, Rodondi N, Smith AL,Harrison DG, Liu Y, Hoffmann U, Bauer DC,
Newman AB, KritchevskySB, Harris TB, Butler J; Health ABC Study Investigators. Inflammatorymarkers and incident
heart failure risk in older adults: the Health ABC(Health, Aging, and Body Composition) study. J Am Coll
Cardiol.2010;55:2129–2137.
104. Collier P, Watson CJ, Voon V, Phelan D, Jan A, Mak G, Martos R, BaughJA, Ledwidge MT, McDonald KM. Can emerging
biomarkers of myocardialremodelling identify asymptomatic hypertensive patients at riskfor diastolic dysfunction and
diastolic heart failure? Eur J Heart Fail.2011;13:1087–1095.
105. Shah KB, Kop WJ, Christenson RH, Diercks DB, Henderson S, HansonK, Li SY, deFilippi CR. Prognostic utility of ST2 in
patients with acutedyspnea and preserved left ventricular ejection fraction. Clin Chem.2011;57:874–882.
106. Matsubara J, Sugiyama S, Nozaki T, Sugamura K, Konishi M, OhbaK, Matsuzawa Y, Akiyama E, Yamamoto E, Sakamoto
K, Nagayoshi Y,Kaikita K, Sumida H, Kim-Mitsuyama S, Ogawa H. Pentraxin 3 is a newinflammatory marker correlated
with left ventricular diastolic dysfunctionand heart failure with normal ejection fraction. J Am Coll Cardiol.2011;57:861–
869.
107. Koitabashi N, Danner T, Zaiman AL, Pinto YM, Rowell J, MankowskiJ, Zhang D, Nakamura T, Takimoto E, Kass DA.
Pivotal role of cardiomyocyteTGF-β signaling in the murine pathological response to sustainedpressure overload. J Clin
Invest. 2011;121:2301–2312.
108. Rainer PP, Hao S, Vanhoutte D, Lee DI, Koitabashi N, Molkentin JD,Kass DA. Cardiomyocyte-specific transforming
growth factor β suppressionblocks neutrophil infiltration, augments multiple cytoprotectivecascades, and reduces early
mortality after myocardial infarction. CircRes. 2014;114:1246–1257.
109. van Veldhuisen DJ, Linssen GC, Jaarsma T, van Gilst WH, Hoes AW,Tijssen JG, Paulus WJ, Voors AA, Hillege HL. B-
type natriuretic peptideand prognosis in heart failure patients with preserved and reduced ejectionfraction. J Am Coll
Cardiol. 2013;61:1498–1506.
110. Bishu K, Deswal A, Chen HH, LeWinter MM, Lewis GD, Semigran MJ,Borlaug BA, McNulty S, Hernandez AF,
Braunwald E, Redfield MM.Biomarkers in acutely decompensated heart failure with preserved orreduced ejection fraction.
Am Heart J. 2012;164:763–770.e3.
111. Zile MR, Baicu CF. Biomarkers of diastolic dysfunction and myocardialfibrosis: application to heart failure with a preserved
ejection fraction. JCardiovasc Transl Res. 2013;6:501–515.
112. O’Meara E, de Denus S, Rouleau JL, Desai A. Circulating biomarkersin patients with heart failure and preserved ejection
fraction. Curr HeartFail Rep. 2013;10:350–358.
113. Lam CS, Roger VL, Rodeheffer RJ, Borlaug BA, Enders FT, Redfield MM.Pulmonary hypertension in heart failure with
preserved ejection fraction:a community-based study. J Am Coll Cardiol. 2009;53:1119–1126.
114. Shah AM, Shah SJ, Anand IS, Sweitzer NK, O’Meara E, HeitnerJF, Sopko G, Li G, Assmann SF, McKinlay SM, Pitt B,
Pfeffer MA,Downloaded from http://ahajournals.org by on May 4, 2020 Solomon SD; TOPCAT Investigators. Cardiac
structure and functionin heart failure with preserved ejection fraction: baseline findings fromthe echocardiographic study of
the treatment of preserved cardiac functionheart failure with an aldosterone antagonist trial. Circ Heart Fail.2014;7:104–
115.
115. Robbins IM, Hemnes AR, Pugh ME, Brittain EL, Zhao DX, Piana RN,Fong PP, Newman JH. High prevalence of occult
pulmonary venous hypertensionrevealed by fluid challenge in pulmonary hypertension. CircHeart Fail. 2014;7:116–122.
116. Borlaug BA. Invasive assessment of pulmonary hypertension: time for amore fluid approach? Circ Heart Fail. 2014;7:2–4.
117. Tedford RJ, Hassoun PM, Mathai SC, Girgis RE, Russell SD, ThiemannDR, Cingolani OH, Mudd JO, Borlaug BA,
Redfield MM, Lederer DJ,Kass DA. Pulmonary capillary wedge pressure augments right ventricularpulsatile loading.
Circulation. 2012;125:289–297.
118. Shah SJ, Heitner JF, Sweitzer NK, et al. Baseline characteristics of patientsin the treatment of preserved cardiac function
heart failure with analdosterone antagonist trial. Circ Heart Fail. 2013;6:184–192.
119. Rusinaru D, Buiciuc O, Houpe D, Tribouilloy C. Renal function andlong-term survival after hospital discharge in heart
failure with preservedejection fraction. Int J Cardiol. 2011;147:278–282.
120. Miura M, Shiba N, Nochioka K, Takada T, Takahashi J, Kohno H,Shimokawa H; CHART-2 Investigators. Urinary albumin
excretion inheart failure with preserved ejection fraction: an interim analysis of theCHART 2 study. Eur J Heart Fail.
2012;14:367–376.
121. Nohria A, Hasselblad V, Stebbins A, Pauly DF, Fonarow GC, Shah M,Yancy CW, Califf RM, Stevenson LW, Hill JA.
Cardiorenal interactions:insights from the ESCAPE trial. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1268–1274.
122. Dryer SE, Reiser J. TRPC6 channels and their binding partners in podocytes:role in glomerular filtration and
pathophysiology. Am J PhysiolRenal Physiol. 2010;299:F689–F701.
123. Eder P, Molkentin JD. TRPC channels as effectors of cardiac hypertrophy.Circ Res. 2011;108:265–272.
124. Davis J, Burr AR, Davis GF, Birnbaumer L, Molkentin JD. A TRPC6-dependent pathway for myofibroblast
transdifferentiation and woundhealing in vivo. Dev Cell. 2012;23:705–715.
125. Verbrugge FH, Dupont M, Steels P, Grieten L, Malbrain M, Tang WH,Mullens W. Abdominal contributions to cardiorenal
dysfunction in congestiveheart failure. J Am Coll Cardiol. 2013;62:485–495.
126. Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, et al; SENIORS Investigators.Randomized trial to determine the effect of nebivolol on
mortality andcardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure(SENIORS). Eur Heart J.
2005;26:215–225.
127. Yamamoto K, Origasa H, Hori M; J-DHF Investigators. Effectsof carvedilol on heart failure with preserved ejection
fraction: theJapanese Diastolic Heart Failure Study (J-DHF). Eur J Heart Fail.2013;15:110–118.
128. Conraads VM, Metra M, Kamp O, De Keulenaer GW, Pieske B,Zamorano J, Vardas PE, Böhm M, Dei Cas L. Effects of the
long-termadministration of nebivolol on the clinical symptoms, exercise capacity,and left ventricular function of patients
with diastolic dysfunction:results of the ELANDD study. Eur J Heart Fail. 2012;14:219–225.
129. Cleland JG, Tendera M, Adamus J, Freemantle N, Polonski L, Taylor J;PEP-CHF Investigators. The Perindopril in Elderly
People with ChronicHeart Failure (PEP-CHF) study. Eur Heart J. 2006;27:2338–2345.
130. Massie BM, Carson PE, McMurray JJ, Komajda M, McKelvie R, ZileMR, Anderson S, Donovan M, Iverson E, Staiger C,
Ptaszynska A;I-PRESERVE Investigators. Irbesartan in patients with heart failure andpreserved ejection fraction. N Engl J
Med. 2008;359:2456–2467.
131. Deswal A, Richardson P, Bozkurt B, Mann DL. Results of theRandomized Aldosterone Antagonism in Heart Failure with
PreservedEjection Fraction trial (RAAM-PEF). J Card Fail. 2011;17:634–642.
132. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ,Michelson EL, Olofsson B, Ostergren J; CHARM
Investigators andCommittees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failureand preserved left-ventricular
ejection fraction: the CHARM-Preservedtrial. Lancet. 2003;362:777–781.
133. Takimoto E, Champion HC, Li M, Belardi D, Ren S, Rodriguez ER,Bedja D, Gabrielson KL, Wang Y, Kass DA. Chronic
inhibition of cyclicGMP phosphodiesterase 5A prevents and reverses cardiac hypertrophy.Nat Med. 2005;11:214–222.
134. Fisher PW, Salloum F, Das A, Hyder H, Kukreja RC. Phosphodiesterase-5inhibition with sildenafil attenuates
cardiomyocyte apoptosis and leftventricular dysfunction in a chronic model of doxorubicin cardiotoxicity.Circulation.
2005;111:1601–1610.
135. Pérez NG, Piaggio MR, Ennis IL, Garciarena CD, Morales C, EscuderoEM, Cingolani OH, Chiappe de Cingolani G, Yang
XP, CingolaniHE. Phosphodiesterase 5A inhibition induces Na+/H+ exchangerblockade and protection against myocardial
infarction. Hypertension.2007;49:1095–1103.
136. Salloum FN, Chau VQ, Hoke NN, Abbate A, Varma A, Ockaili RA,Toldo S, Kukreja RC. Phosphodiesterase-5 inhibitor,
tadalafil, protectsagainst myocardial ischemia/reperfusion through proteinkinaseg-dependent generation of hydrogen
sulfide. Circulation.2009;120:S31–S36.
137. Kass DA, Champion HC, Beavo JA. Phosphodiesterase type 5: expandingroles in cardiovascular regulation. Circ Res.
2007;101:1084–1095.
138. Forfia PR, Lee M, Tunin RS, Mahmud M, Champion HC, Kass DA.Acute phosphodiesterase 5 inhibition mimics
hemodynamic effectsof B-type natriuretic peptide and potentiates B-type natriuretic peptideeffects in failing but not normal
canine heart. J Am Coll Cardiol.2007;49:1079–1088.
139. Lepore JJ, Maroo A, Bigatello LM, Dec GW, Zapol WM, Bloch KD,Semigran MJ. Hemodynamic effects of sildenafil in
patients with congestiveheart failure and pulmonary hypertension: combined administrationwith inhaled nitric oxide.
Chest. 2005;127:1647–1653.
140. Nagendran J, Archer SL, Soliman D, Gurtu V, Moudgil R, Haromy A,St Aubin C, Webster L, Rebeyka IM, Ross DB, Light
PE, Dyck JR,Michelakis ED. Phosphodiesterase type 5 is highly expressed in the hypertrophiedhuman right ventricle, and
acute inhibition of phosphodiesterasetype 5 improves contractility. Circulation. 2007;116:238–248.
141. Lewis GD, Shah R, Shahzad K, Camuso JM, Pappagianopoulos PP,Hung J, Tawakol A, Gerszten RE, Systrom DM, Bloch
KD, SemigranMJ. Sildenafil improves exercise capacity and quality of life in patientswith systolic heart failure and
secondary pulmonary hypertension.Circulation. 2007;116:1555–1562.
142. Guazzi M, Bandera F, Forfia P. Sildenafil and exercise capacity in heartfailure. JAMA. 2013;310:432.
143. Nagayama T, Hsu S, Zhang M, Koitabashi N, Bedja D, Gabrielson KL,Takimoto E, Kass DA. Pressure-overload magnitude-
dependence of theanti-hypertrophic efficacy of PDE5A inhibition. J Mol Cell Cardiol.2009;46:560–567.
144. Shah SJ. Matchmaking for the optimization of clinical trials of heartfailure with preserved ejection fraction: no laughing
matter. J Am CollCardiol. 2013;62:1339–1342.
145. Fukuta H, Little WC. Observational studies of statins in heart failurewith preserved systolic function. Heart Fail Clin.
2008;4:209–216.
146. Fukuta H, Sane DC, Brucks S, Little WC. Statin therapy may be associatedwith lower mortality in patients with diastolic
heart failure: apreliminary report. Circulation. 2005;112:357–363.
147. Reil JC, Reil GH, Böhm M. Heart rate reduction by I(f)-channel inhibitionand its potential role in heart failure with reduced
and preservedejection fraction. Trends Cardiovasc Med. 2009;19:152–157.
148. Reil JC, Hohl M, Reil GH, Granzier HL, Kratz MT, Kazakov A, FriesP, Müller A, Lenski M, Custodis F, Gräber S, Fröhlig
G, Steendijk P,Neuberger HR, Böhm M. Heart rate reduction by If-inhibition improvesvascular stiffness and left
ventricular systolic and diastolic function in amouse model of heart failure with preserved ejection fraction. Eur HeartJ.
2013;34:2839–2849.
149. Kosmala W, Holland DJ, Rojek A, Wright L, Przewlocka-Kosmala M,Marwick TH. Effect of If-channel inhibition on
hemodynamic status andexercise tolerance in heart failure with preserved ejection fraction: a randomizedtrial. J Am Coll
Cardiol. 2013;62:1330–1338.
150. von Lueder TG, Atar D, Krum H. Current role of neprilysin inhibitors inhypertension and heart failure [published online
ahead of print May 14,2014]. Pharmacol Ther. pii: S0163-7258(14)00097-7. doi: 10.1016/j.
151. Solomon SD, Zile M, Pieske B, Voors AA, Shah A, Kraigher-KrainerE, Shi V, Bransford T, Takeuchi M, Gong JJ,
Lefkowitz M, PackerM, McMurray JJV; Prospective comparison of ARNI with ARBon Management Of heart failUre with
preserved ejectioN fracTion(PARAMOUNT) Investigators. The angiotensin receptor neprilysin inhibitorLCZ696 in heart
failure with preserved ejection fraction: a phaseII randomised-controlled trial. J Card Fail. 2012;18:883.
152. Gu J, Noe A, Chandra P, Al-Fayoumi S, Ligueros-Saylan M, SarangapaniR, Maahs S, Ksander G, Rigel DF, Jeng AY, Lin
TH, Zheng W, Dole WP.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dual-actingangiotensin receptor-
neprilysin inhibitor (ARNi). J Clin Pharmacol.2010;50:401–414.
153. Edelmann F, Gelbrich G, Düngen HD, Fröhling S, Wachter R, StahrenbergR, Binder L, Töpper A, Lashki DJ, Schwarz S,
Herrmann-Lingen C,Downloaded from http://ahajournals.org by on May 4, 2020 Löffler M, Hasenfuss G, Halle M, Pieske
B. Exercise training improvesexercise capacity and diastolic function in patients with heart failurewith preserved ejection
fraction: results of the Ex-DHF (Exercisetraining in Diastolic Heart Failure) pilot study. J Am Coll Cardiol.2011;58:1780–
1791.
154. Powers SK, Smuder AJ, Kavazis AN, Quindry JC. Mechanisms ofexercise-induced cardioprotection. Physiology
(Bethesda). 2014;29:27–38.
155. Kitzman DW, Brubaker PH, Morgan TM, Stewart KP, Little WC.Exercise training in older patients with heart failure and
preserved ejectionfraction: a randomized, controlled, single-blind trial. Circ HeartFail. 2010;3:659–667.
156. Kitzman DW, Brubaker PH, Herrington DM, Morgan TM, StewartKP, Hundley WG, Abdelhamed A, Haykowsky MJ.
Effect of enduranceexercise training on endothelial function and arterial stiffness inolder patients with heart failure and
preserved ejection fraction: a randomized,controlled, single-blind trial. J Am Coll Cardiol. 2013;62:584–592.
157. Böhm M, Ewen S, Linz D, Reil JC, Schirmer SH, Ukena C, Mahfoud F.Therapeutic potential of renal sympathetic
denervation in patients withchronic heart failure. EuroIntervention. 2013;9(suppl R):R122–R126.
158. Esler MD, Krum H, Schlaich M, Schmieder RE, Böhm M, SobotkaPA; Symplicity HTN-2 Investigators. Renal sympathetic
denervationfor treatment of drug-resistant hypertension: one-year resultsfrom the Symplicity HTN-2 randomized,
controlled trial. Circulation.2012;126:2976–2982.
159. Bhatt DL, Kandzari DE, O’Neill WW, D’Agostino R, Flack JM,Katzen BT, Leon MB, Liu M, Mauri L, Negoita M, Cohen
SA, OparilS, Rocha-Singh K, Townsend RR, Bakris GL; SYMPLICITY HTN-3Investigators. A controlled trial of renal
denervation for resistant hypertension.N Engl J Med. 2014;370:1393–1401.
160. Esler MD, Krum H, Sobotka PA, Schlaich MP, Schmieder RE, BohmM. Renal sympathetic denervation in patients with
treatment-resistanthypertension (the symplicity htn-2 trial): a randomised controlled trial.Lancet. 2010;376:1903–1909.
161. De Ferrari GM, Crijns HJ, Borggrefe M, Milasinovic G, Smid J, ZabelM, Gavazzi A, Sanzo A, Dennert R, Kuschyk J,
Raspopovic S, KleinH, Swedberg K, Schwartz PJ; CardioFit Multicenter Trial Investigators.Chronic vagus nerve
stimulation: a new and promising therapeutic approachfor chronic heart failure. Eur Heart J. 2011;32:847–855.
162. Scheffers IJ, Kroon AA, Schmidli J, et al. Novel baroreflex activationtherapy in resistant hypertension: results of a European
multi-center feasibilitystudy. J Am Coll Cardiol. 2010;56:1254–1258.
163. Hauptman PJ, Schwartz PJ, Gold MR, Borggrefe M, Van VeldhuisenDJ, Starling RC, Mann DL. Rationale and study design
of the increaseof vagal tone in heart failure study: INOVATE-HF. Am Heart J.2012;163:954–962.e1.
164. Lopshire JC, Zipes DP. Spinal cord stimulation for heart failure: preclinicalstudies to determine optimal stimulation
parameters for clinicalefficacy. J Cardiovasc Transl Res. 2014;7:321–329.
165. Kobayashi M, Sakurai S, Takaseya T, Shiose A, Kim HI, Fujiki M,Karimov JH, Dessoffy R, Massiello A, Borowski AG,
Van WagonerDR, Jung E, Fukamachi K. Effects of percutaneous stimulation of bothsympathetic and parasympathetic
cardiac autonomic nerves on cardiacfunction in dogs. Innovations (Phila). 2012;7:282–289.
166. Pak PH, Maughan WL, Baughman KL, Kieval RS, Kass DA. Mechanismof acute mechanical benefit from VDD pacing in
hypertrophied heart:similarity of responses in hypertrophic cardiomyopathy and hypertensiveheart disease. Circulation.
1998;98:242–248.
167. Kass DA, Chen CH, Talbot MW, Rochitte CE, Lima JA, Berger RD,Calkins H. Ventricular pacing with premature
excitation for treatment ofhypertensive-cardiac hypertrophy with cavity-obliteration. Circulation.1999;100:807–812.
168. Abraham WT. Disease management: remote monitoring in heart failurepatients with implantable defibrillators,
resynchronization devices, andhaemodynamic monitors. Europace. 2013;15(suppl 1):i40–i46.
169. Abraham WT, Adamson PB, Bourge RC, Aaron MF, Costanzo MR,Stevenson LW, Strickland W, Neelagaru S, Raval N,
Krueger S, WeinerS, Shavelle D, Jeffries B, Yadav JS; CHAMPION Trial Study Group.Wireless pulmonary artery
haemodynamic monitoring in chronic heartfailure: a randomised controlled trial. Lancet. 2011;377:658–666.
170. Bourge RC, Abraham WT, Adamson PB, Aaron MF, Aranda JM Jr,Magalski A, Zile MR, Smith AL, Smart FW,
O’Shaughnessy MA,Jessup ML, Sparks B, Naftel DL, Stevenson LW; COMPASS-HFStudy Group. Randomized
controlled trial of an implantable continuoushemodynamic monitor in patients with advanced heart failure: theCOMPASS-
HF study. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1073–1079.
171. Troughton RW, Ritzema J, Eigler NL, et al; HOMEOSTASISInvestigators. Direct left atrial pressure monitoring in severe
heart failure:long-term sensor performance. J Cardiovasc Transl Res. 2011;4:3–13.Downloaded from http://ahajournals.org
by on May 4, 2020