1

Tinjauan Pustaka

Diagnosis dan Tatalaksana Heart Failure with preserved Ejection Fraction

Firman, Taufik Rizkian Asir, Drajat Priyono, Rudy Afriant, Dinda Aprilia

Abstrak
HFpEF dapat didefinisikan sebagai sindrom yang ditandai dengan tanda dan gejala gagal jantung
(HF) dan fraksi ejeksi ventrikel kiri normal. Kriteria diagnostik yang lebih spesifik telah berkembang dari
waktu ke waktu dan termasuk tanda / gejala gagal jantung, bukti obyektif dari diastolik disfungsi, gangguan
pengisian left ventrikel (LV), jantung struktural penyakit, dan peningkatan peptida natriuretik otak. Prevalensi
HF sekitar 1-2 % dari populasi orang dewasa (komorbid). Tingkat HFpEF tertinggi terjadi pada lansia dan
lebih banyak pada wanita daripada pria. Adanya keadaan hipertensi, fibrilasi atrium, diabetes, obesitas,
PPOK, penyakit ginjal kronis yang dikaitkan dengan penyebab HFpEF secara umum. Pemeriksaan
penunjang untuk diagnosis HFpEF menggunakan NT-proBNP dan echocardigrafi. Tatalaksana untuk
HFpEF ini sendiri Modifikasi Gaya Hidup, Pengendalian Komorbiditas, dan Intervensi Lainnya, pemberian
diuretik pada HFpEF pada kondisi adanya tanda congestive. Beberapa penelitian mengemukakan
pemberian SGLT2 Inhibitor memiliki peran pada efek vaskular dan hemodinamik, efek renal , efek jantung
dan efek metabolik dalam tatalaksana HFpEF.

Kata kunci: HFpEF, komorbiditas, diagnosis ,tatalaksana

Abstract
HFpEF can be defined as a syndrome characterized by signs and symptoms of heart failure (HF)
and normal left ventricular ejection fraction. More specific diagnostic criteria have evolved over time and
include signs/symptoms of heart failure, objective evidence of diastolic dysfunction, impaired left ventricular
(LV) filling, structural cardiac disease, and elevated brain natriuretic peptide. The prevalence of HF is
approximately 1-2% of the adult population (co-morbid). HFpEF levels are highest in the elderly and more in
women than men. Presence of hypertension, atrial fibrillation, diabetes, obesity, COPD, chronic kidney
disease are associated with common causes of HFpEF. Investigations for the diagnosis of HFpEF using NT-
proBNP and echocardigraphy. The treatment for HFpEF itself is Lifestyle Modification, Comorbidity Control,
and Other Interventions, giving diuretics to HFpEF in conditions of congestive signs. Several studies suggest
that the administration of SGLT2 inhibitors has a role in vascular and hemodynamic effects, renal effects,
cardiac effects and metabolic effects in the management of HFpEF.

Keywords: HFpEF, Comorbide, Diagnose, treatment

Affiliasi penulis : Program Studi Pendidikan
Profesi Dokter Spesialis-1 Ilmu Penyakit Dalam
FK Unand/ RSUP Dr. M. Djamil Padang.
Subbagian Kardiovaskular Bagian Ilmu Penyakit
Dalam FK Unand/ RSUP Dr. M. Djamil Padang
Korespondensi : Jl. Perintis Kemerdekaan,
RSUP Dr. M. Djamil Padang
perkenipadang@gmail.com Telp: 0751 – 37771
Pendahuluan
HFpEF dapat didefinisikan sebagai sindrom
yang ditandai dengan tanda dan gejala gagal jantung
(HF) dan fraksi ejeksi ventrikel kiri normal. Kriteria
diagnostik yang lebih spesifik telah berkembang dari
waktu ke waktu dan termasuk tanda / gejala gagal
jantung, bukti obyektif dari diastolik disfungsi,
gangguan pengisian left ventrikel (LV), jantung
struktural penyakit, dan peningkatan peptida
natriuretik otak.1
Prevalensi HF sekitar 1-2 % dari populasi
orang dewasa (komorbid) . Prevalensi gagal
jantung dalam studi berbasis populasi di seluruh
dunia, dalam persentase, per wilayah dimana
pada amerika utara (kanada 3,6%, USA 2,4-
2,6%), di eropa (swedia 2,2%, jerman 4%, belgia
1,3%, italia 1,4%, spanyol 2,1%), di asia (cina
1,3%-3,5%), jepang 0,8%, india 0,3%), di amerika
latin (cuba 1,2%-2,1%), di australia (australia
1,2%, australia asli 5,3%), di timur tengah (turki

2,9%). Data dari Riset Kesehatan Dasar
(Riskesdas) Kementrian Kesehatan Indonesia
pada tahun 2018, prevalensi penyakit gagal
jantung di Indonesia berdasarkan diagnosis
dokter diperkirakan sebesar 1,5% atau
diperkirakan sekitar 29.550 orang. Hampir tiga
perempat dari pasien gagal jantung yang umurnya
lebih dari 65 tahun mengalami HFpEF. 1,2,3
Pasien dengan HFpEF secara signifikan
lebih tua dan lebih sering terjadi pada wanita
daripada pasien HFrEF. Pasien dengan HFpEF
dua kali lebih mungkin memiliki AF (atrial
fibrilation) daripada mereka dengan HFrEF.
pasien dengan HFrEF menderita diabetes
dibandingkan dengan HFpEF.1,5
Mereka yang didiagnosis dengan HFpEF
mewakili sekitar sepertiga hingga setengah dari
jumlah total pasien HF. Menurut Dunlay et al dari
data epidemiologi mengungkapkan bahwa
prevalensi HFpEF relatif meningkat pada
sebanyak 1% per tahun dibandingkan HFrEF,
menunjukkan bahwa HFpEF menjadi jenis HF
yang paling umum. Prevalensi HFpEF lebih
banyak pada wanita daripada pria. Menurut
Gerber et al prevalensi kejadian HFpEF pada
wanita lebih banyak dibandingkan laki-laki,
sementara prevalensi laki-laki lebih banyak angka
kejadianya pada HFrEF dibandingkan Wanita.1,6,7
Kelangsungan hidup pasien dengan
HFrEF terus meningkat selama 3 dekade terakhir,
tetapi mortalitas pada pasien dengan HFpEF
pada dasarnya tetap tidak berubah. Data
epidemiologi ini menekankan kesia-siaan terapi
farmakologis yang digunakan untuk menangani
pasien dengan HFrEF ketika diterapkan pada
pasien dengan HFpEF. Mengatasi gejala,
pengobatan agresif komorbid (seperti, hipertensi,
diabetes), penurunan berat badan, dan
berolahraga adalah dasar pengobatan untuk
pasien dengan HFpEF.8
Berdasarkan latar belakang tersebut
maka penulis ingin membahas tentang Diagnosis
dan Tatalaksana Heart Failure with preserved
Ejection Fraction agar dalam praktik sehari-hari
kita dapat mengenali dan mendiagnosis Heart
Failure with preserved Ejection Fraction serta
memberikan tatalaksana sesuai dengan kejadian
yang menyebabkannya.
Epidemiologi
2
Prevalensi HFPEF berkisar antara 24% sampai
55% berdasarkan penelitian sebelumnya .
Meskipun definisi untuk PEF bervariasi dan batas
EF yang sesuai nilai-nilai belum ditetapkan,
temuan sebelumnya kebanyakan konsisten.
Survei Gagal Jantung Euro dilaporkan bahwa
3148 dari 6806 pasien (46,3%) mengalami
HFpEF. Dalam registri OPTIMIZE-HF, termasuk
48.612 pasien yang dirawat di rumah sakit untuk
HF, 41.267 (84,9%) telah data untuk EF atau
penilaian fungsi LV kualitatif dan, pasien dengan
fungsi LV yang dinilai, 21.149 (51,2%) memiliki EF
≥40% atau EF yang secara kualitatif normal /
mengalami gangguan ringan.7,9
Tanda dan Gejala
Gejala gagal jantung sering tidak spesifik
dan karena itu tidak membantu membedakan
antara gagal jantung dan masalah lainnya
Tabel 1. Tanda dan gejala khas pada Heart
Failure 1,9
Patofisiologi HFpEF
Patofisiologi yang mendasari HFpEF
masih dalam perdebatan, mengingat interaksi
multi-komorbid yang hampir selalu ada pada
pasiennya. Di antaranya adalah disfungsi
diastolik, gangguan sistolik dan/atau fungsi
cadangan, kopling ventrikel-arteri yang
abnormal, inflamasi dan disfungsi endotel,
inkompetensi kronotropik, perubahan
bioenergetika miokardium serta metabolisme
dan perfusi otot rangka perifer, hipertensi paru
(PH), dan insufisiensi ginjal. Perubahan seluler
atau jaringan dan mekanisme integratif
HFpEF.12

Gambar 1. Skema kelainan sistemik dan miokardium
pada HFpEF 12
Disfungsi diastolik ventrikel kiri adalah
penentu utama peningkatan tekanan pengisian
ventrikel kiri pada HFpEF. Hubungan tekanan-
volume diastolik-akhir ventrikel kiri yang
diturunkan secara invasif secara konsisten
menunjukkan bahwa peningkatan tekanan
pengisian ventrikel kiri diperlukan untuk mencapai
volume diastolik akhir ventrikel kiri yang adekuat
pada pasien dengan HFpEF. ,13, 14
Keadaan proinflamasi kronis yang
ditandai dengan peningkatan stres oksidatif-
nitrosatif, yang berkontribusi terhadap fibrosis
interstisial dan kekakuan miosit jantung,
tampaknya merupakan mekanisme yang
mendasari patofisiologi ini. Peningkatan penanda
inflamasi merupakan prediktor terjadinya HFpEF
pada pasien usia lanjut, dan intensitas serta pola
respon inflamasi telah terbukti berbeda secara
substansial antara HFpEF dan HFrEF. 16,17
Penurunan kontraktilitas miokardium
secara substansial lebih ringan dalam kondisi
istirahat pada pasien dengan HFpEF
dibandingkan HFrEF, tetapi kemampuan untuk
meningkatkan kontraktilitas dan curah jantung
selama latihan dan stres fisiologis dilemahkan
secara nyata di HFpEF. Batasan cadangan
sistolik ini merupakan penyebab penting lain dari
intoleransi olahraga pada pasien dengan HFpEF.
19,20
Penurunan komplians aorta dan
pembuluh besar proksimal adalah ciri utama dari
HFpEF yang secara substansial meningkatkan
tekanan nadi arteri, afterload ventrikel kiri, dan
kebutuhan oksigen miokardium. Besarnya
kekakuan arteri yang diamati pada HFpEF telah
terbukti melebihi perkiraan jika hanya
berdasarkan adanya hipertensi dan usia lanjut
saja. Ketika dikombinasikan dengan kekakuan
sistolik dan diastolik ventrikel kiri, peningkatan
kekakuan arteri ini merupakan faktor penting yang
berkontribusi pada labilitas yang ditandai pada
tekanan arteri dan ketidakcocokan afterload yang
3
lebih dalam yang biasanya terjadi pada pasien
dengan HFpEF, efek yang diperbesar lebih lanjut
lagi selama latihan. Disfungsi endotel akibat
gangguan produksi dan pelepasan oksida nitrat
mungkin berperan dalam peningkatan kekakuan
arteri karena vasodilatasi yang dimediasi aliran
sangat dilemahkan pada pasien dengan
HFpEF.2,21
Atrium kiri secara progresif mengalami
dilatasi sebagai respon terhadap penurunan
komplians ventrikel kiri dan peningkatan tekanan
diastolik ventrikel kiri pada HFpEF. Dilatasi atrium
kiri ini pada awalnya meningkatkan kontribusi
ruang sistolik terhadap pengisian ventrikel kiri
melalui mekanisme Frank-Starling (dengan
asumsi pemeliharaan ritme sinus), dan juga
berfungsi untuk menahan transmisi tekanan
diastolik ventrikel kiri yang meningkat ke sirkulasi
paru dan ventrikel kanan. Namun, penambahan
kompensasi kontraktilitas atrium kiri menurun
seiring HFpEF memburuk karena afterload atrium
kiri terus meningkat dan atrium kiri semakin
dilatasi, meregangkan miofilamennya melebihi
panjang operasional idealnya.2,22,23
Hipertensi arteri pulmonalis sering terjadi
pada HFrEF dan HFpEF karena peningkatan
tekanan pengisian ventrikel kiri yang
ditransmisikan melalui atrium kiri ke sirkulasi vena
pulmonal. Hipertensi vena pulmonalis kronis yang
dihasilkan, dikombinasikan dengan remodeling
temporal venula paru dan arteriol, meningkatkan
resistensi vaskular paru dan mengurangi
komplians arteri pulmonalis. Hipertensi arteri
pulmonalis diamati pada banyak pasien dengan
HFpEF, dihubungkan dengan keparahan
disfungsi diastolik ventrikel kiri, dan dengan
mortalitas yang lebih besar.2,24
Vasodilator paru selektif mungkin lebih
efektif dalam mengurangi resistensi pembuluh
darah paru pada pasien dengan HFpEF
dibandingkan dengan hipertensi arteri pulmonalis
akibat penyebab lain. Resistensi vaskular paru
puncak selama aktivitas memprediksi gagal
jantung terkait rawat inap dan mortalitas di
HFpEF. Hipertensi arteri pulmonalis berkontribusi
pada perkembangan disfungsi ventrikel kanan
pada sekitar sepertiga pasien dengan HFpEF. 2,25
Komorbiditas
Hipertensi (HT) merupakan komorbiditas
paling umum yang terkait dengan HFpEF,
 4

Tribouilloy et al melaporkan perbedaan mencolok

antara HFpEF dan HFrEF (74% vs 48%). 26

Gambar 4. Patofisiologi hubungan antara obesitas dan

HFpEF. HFpEF, RAAS renin – angiotensin–sistem
aldosteron.28

Gambar 2. Perkembangan dari hipertensi menjadi

gagal jantung dan kematian.CAD menunjukkan
Diagnosis HFpEF
penyakit arteri koroner; LV, ventrikel kiri; LVH, hipertrofi
ventrikel kiri; MI, infark miokard.27
SHS (Strong Heart Study), survei
echokardiografi berbasis populasi penduduk asli
Amerika, yang melibatkan 3184 peserta,
melaporkan proporsi DM yang sangat tinggi pada
HFpEF dan HFrEF (70% dan 66%). Diabetes
dikaitkan dengan peningkatan yang lebih tajam
dalam massa LV dan ketebalan dinding ventrikel
kiri dibandingkan dengan kontrol yang
disesuaikan dengan usia dan jenis kelamin dalam
penelitian. Seperti dibahas sebelumnya, massa
dan geometri ventrikel kiri yang abnormal
berpotensi memiliki peran dalam patogenesis
HFpEF.26

Gambar 5 Algoritma diagnostic Heart Failure.1

Diagnosis HFpEF dapat ditegakkan bila

Gambar 3. Patofisiologi hubungan antara DM dan
HFpEF. 26
Tinjauan dari setiap penelitian HFpEF,
dalam kondisi apapun, mengungkapkan
prevalensi obesitas yang tinggi dan lebih dari
HFrEF. Obesitas terjadi pada 30% sampai 51%
kelompok masyarakat dan rumah sakit dari
HFpEF. RCT dari HFpEF mencatat proporsi
obesitas yang lebih tinggi. Obesitas dapat
menyebabkan beberapa gejala yang terdapat
pada HFpEF, yaitu kelelahan, dispnea, dan
pergelangan kaki bengkak. 26
pada pasien didapatkan gejala-gejala khas gagal
jantung, pemeriksaan fisik menunjukkan adanya
kongesti vena dan kongesti paru atau bahkan
edema paru dan ekokardiografi menunjukkan
fraksi ejeksi yang normal atau sedikit menurun.
Menurut European Society of Cardiology tahun
2021, diagnosis HFPEF harus terdapat ; Gejala
dan tanda HF, LVEF >_50% dan Bukti objektif
kelainan struktural dan/atau fungsional jantung
yang konsisten dengan adanya disfungsi diastolik
LV/ tekanan pengisian LV yang meningkat,
termasuk peningkatan Natriutik peptide.1
Baru-baru ini, literatur baru dari Heart
Failure Association dirilis, yang menawarkan
algoritma untuk mendiagnosis HFpEF HFA-
 5

PEFF, di mana P adalah probabilitas pra-tes, E berat badan yang dicapai melalui restriksi kalori
adalah sekumpulan data dari Echo dan peptida memberikan keuntungan tambahan pada
natriuretik, Tes fungsi F1, khususnya, tes stres kapasitas aerobik pada pasien dengan HFpEF.
diastolik, kesimpulan akhir F2 tentang etiologi 2,30,31

proses patologis. Dokumen ini memberikan

klarifikasi terkini tentang fitur diagnosis
ekokardiografi HFpEF. Algoritma ini telah
divalidasi dalam dua kohort independen dengan
fenotipe yang baik dan menunjukkan bahwa skor
HFAPEFF sangat membantu dalam praktik klinis
untuk diagnosis HFpEF.29
Tabel 2. Deskripsi Skor H2FPEF dan Pembagian Poin
untuk Setiap Karakteristik Klinis, dengan Probabilitas
Terkait Memiliki HFpEF Berdasarkan Skor Total 29
Beberapa mekanisme potensial dapat
menjelaskan manfaat klinis dapagliflozin yang
kami amati dalam percobaan ini. Pertama,
inhibitor SGLT2 telah terbukti menurunkan
tekanan arteri pulmonalis dengan cepat, yang
membantu dekongestan dan dapat diterjemahkan
ke dalam perbaikan gejala dan fungsi olahraga.
Kedua, inhibitor SGLT2 dapat meningkatkan
produksi energi miokard; meringankan disfungsi
mikrovaskular sistemik, yang lazim pada
miokardium dan otot rangka pada HFpEF;
meningkatkan fungsi endotel sistemik;
mengurangi peradangan sistemik dan stres
oksidatif; dan meningkatkan sensitivitas insulin
dan mengaktifkan oksidasi asam lemak di otot
rangka. Akhirnya, inhibitor SGLT2 juga
menghasilkan penurunan berat badan yang
sederhana. Hal ini relevan mengingat tingginya
prevalensi kelebihan berat badan/obesitas di
antara pasien dengan HFpEF (>80%) di Amerika
Serikat,.32

Tatalaksana HFpEF

Furosemide dan diuretik loop lainnya

mengurangi tekanan pengisian ventrikel kiri,
menurunkan kongesti vena paru, dan
memperbaiki gejala klinis pada pasien dengan
HFrEF dan HFpEF. Diuretik thiazide juga mungkin
berguna pada pasien dengan hipertensi yang
tidak terkontrol untuk mengurangi insiden HFpEF
baru, temuan yang menekankan pentingnya
kontrol kondisi komorbid saat mengelola gejala
gagal jantung. Hasil menarik dari uji coba Gambar 6. Mekanisme biologis dan efek inhibitor
CHAMPION menunjukkan bahwa alat natrium-glukosa co-transporter 2 (SGLT2).33
pemantauan hemodinamik yang baru terbukti
efektif dalam pengobatan HFpEF, dan mereka
juga menggarisbawahi peran sentral terapi
diuretik dalam pengelolaannya.1,2,32

Latihan olahraga menambah kebugaran aerobik,

menurunkan gejala klinis, dan meningkatkan
kualitas hidup yang dilaporkan pada pasien
dengan HFrEF dan HfpEF. Efek bermanfaat ini
terutama dihasilkan dari peningkatan konsumsi
oksigen perifer pada HFpEF, tetapi efek langsung
pada jantung juga mungkin terlibat. Ketika
dikombinasikan dengan olahraga, penurunan
 6

Tabel 3. Respon terapi pada HfrEF dan HfpEF.12 Saran

Positif respon terapi HfrEF HFpEF Pada pasien dengan factor resiko baik
kelainan metabolik hipertensi, obesitas dan dm
Diuretic Yes Yes
type 2 baik dengan tanda dan gejala heart failure
melakukan pemeriksaan echocardiography dan
jika tersedia pemeriksaan NT-ProBNP ataupun
Beta-Blocker Yes No
BNP diawal mampu untuk mendiagnosis HF dan
RAAS Yes No mengidentifikasi HFpEF.

Digitalis Glycoside Yes No

DAFTAR PUSTAKA
PDE V Inhibitor No No
1. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner
RS, Baumbach A, Böhm M, et al. 2021 ESC
Nitrate Yes No
Guidelines for the diagnosis and treatment of
acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021
Neprilysin Inhibitor Yes No
Sep 21;42(36):3599–726.

If Current Activator Yes No 2. Paul S, Pagel MD, Justin N, Tawil MD, Brent
T, Boettcher DO,et all. Heart failure with
Adenosine1-Agonist Yes No preserved ejection fraction: a comprehensive
review and update of diagnosis, pathophysiology,
Soluble Guanylate Cyclase Yes No treatment, and perioperative implications, Journal
Stimulator
of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia. 2020

Statin Yes Questionable 3. Groenewegen A, Rutten FH, Mosterd A,

Hoes AW. Epidemiology of heart failure.
Exercise Training Yes Yes European Heart Journa.2020; 22, 1242-1356.

4. (2)Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas).

Weight Loss Yes Yes
(2018). Badan Penelitian dan Pengembangan
Kesehatan Kementerian RI tahun 2018.
Control of Medical Yes Yes

Comorbidities 5. Gerber Y, Weston SA, Redfield MM,

Kesimpulan
HFpEF dapat didefinisikan sebagai sindrom
yang ditandai dengan tanda dan gejala gagal
jantung (HF) dan fraksi ejeksi LV
Diagnosa HFpEF didasarkan adanya tanda
dan gejala heart failure, dengan LVEF ≥ 50% dari
pemeriksaan ekokardiografi, disertai Bukti objektif
abnormalitas dari struktur dan/atau fungsi jantung
yang konsisten dengan adanya disfungsi diastolic
/ peningkatan tekanan pengisian LV, termasuk
peningkatan peptida natriuretic, dan juga bisa
menggunakan tool H2FPEF score untuk uji
probabilitas untuk diagnostic HFpEF
Tatalaksana HFpEF lebih mengarah kepada
modifikasi, gaya hidup, pengendalian
komorbiditas. Bila terdapat tanda congestif
pemberian diuretik adalah pilihan utama terapi
pada HFpEF.
Chamberlain AM, Manemann SM, Jiang R, Killian
JM, Roger VL. A contemporary appraisal of the
heart failure epidemic in Olmsted County,
Minnesota, 2000 to 2010. JAMA Intern Med
2015;175: 996–1004.
6. Adamczak D.M, Oduah M.T, Kiebalo T,
Nartiwicz S, Beben M, Cieplucha A, et al. Heart
Failure with Preserved Ejection Fraction—a
Concise Review. Current Cardiology Reports;
2020; 22: 82.
7. Dunlay SM, Roger VL, Redfield .MM.
Epidemiology of heart failure with preserved
ejection fraction. Macmillan Publishers Limited,
part of Springer Nature. 2017 ;1-10
8. Senni M, Paulus WJ, Gavazzi A, Fraser AG,
Diez J, Solomon SD, et al. New strategies for
heart failure with preserved ejection fraction: the
importance of targeted therapies for heart failure

phenotypes.European Heart Journal. 2014; 35,
2797–2811
9. Tsutsui H, Makaya M.T, Kinugawa S. Clinical
characteristics and outcomes of heart failure with
preserved ejection fraction: Lessons from
epidemiological studies. ournal of Cardiology.
2010; 55, 13—22
10. Wong CM, Hawkins NM, et al. Heart failure
in younger patients: the Meta- analysis Global
Group in Chronic Heart Failure (MAGGIC). Eur
Heart J. 2014;35:2714±2721.
11. King M, Kingery J, et al. Diagnosis and
Evaluation of Heart Failure. Am Fam Physian J.
2012; 85(12): 1161-1168.
12. Shah SJ, Kizman DW, Borlaug BA,
Heerebeek LV, Zile MR, Kass DA, et al.
Phenotype-Specific Treatment of Heart Failure
With Preserved Ejection Fraction. Circulation.
2016;134:73-90.
13. Toledo C, Andrade DC, Lucero C, et al:
Cardiac diastolic and autonomic dysfunction are
aggravated by central chemoreflex activation in
heart failure with preserved ejection fraction rats.
J Physiol. 2017; 595:2479-2495,.
14. Sanderson JE: Factors related to outcome in
heart failure with a preserved (or normal) left
ventricular ejection fraction. Eur Heart J Qual Care
Clin Outcomes . 2016; 2:153-163.
15. Crea F, Bairey Merz CN, Beltrame JF, et al:
The parallel tales of microvascular angina and
heart failure with preserved ejection fraction: a
paradigm shift. Eur Heart J. 2017; 38:473-477.
16. Shah SJ, Lam CSP, Svenlund S, et al:
Prevalence and correlates of coronary
microvascular dysfunction in heart failure with
preserved ejection fraction: PROMIS-HFpEF. Eur
Heart J.; 2018, 39: 3439-3450,
17. Franssen C, Chen S, Unger A, et al:
Myocardial microvascular inflammatory
endothelial activation in heart failure with
preserved ejection fraction. JACC Heart Fail.
2016; 4:312-324.
18. Nagueh SF, Smiseth OA, Appleton CP, et al:
Recommendations for the evaluation of left
ventricular diastolic function by echocardiography:
an update from the American Society of
Echocardiography and the European Association
7
of Cardiovascular Imaging. J Am Soc
Echocardiogr. 2016; 29:277-314.
19. Kraigher-Krainer E, Shah AM, Gupta DK, et
al: Imparied systolic function by strain imaging in
heart failure with preserved ejection fraction. J Am
Coll Cardiol. 2014; 63:447-456.
20. Shah AM, Claggett B, Sweitzer NK, et al:
Prognostic importance of impaired systolic
function in heart failure with preserved ejection
fraction and the impact of spironolactone.
Circulation. 2015; 132:402-414.
21. Reddy YNV, Andersen MJ, Obokata M, et al:
Arterial stiffening with exercise in patients with
heart failure and preserved ejection fraction. J Am
Coll Cardiol. 2017; 70:136-148.
22. Zakeri R, Moulay G, Chai Q, et al: Left atrial
remodeling and atrioventricular coupling in a
canine model of early heart failure with preserved
ejection fraction. Circ Heart Fail. 2016; 9:e003238.
23. Freed BH, Daruwalla V, Cheng JY, et al:
Prognostic utility and clinical significance of
cardiac mechanics in heart failure with preserved
ejection fraction: importance of left atrial strain.
Circ Cardiovasc Imaging. 2016; 9:e003754.
24. Andersen MJ, Hwang SJ, Kane GC, et al:
Enhanced pulmonary vasodilator reserve and
abnormal right ventricular: pulmonary artery
coupling in heart failure with preserved ejection
fraction. Circ Heart Fail. 2015; 8:542-550.
25. Gorter TM, Obokata M, Reddy YNV,
Melenovsky V, Borlaug BA: Exercise unmasks
distinct pathophysiologic features in heart failure
with preserved ejection fraction and pulmonary
vascular disease? Eur Heart J. 2018; 39:2825-
2835.
26. Campbell RT, McMurray JJV. Comorbidities
and Differential Diagnosis in Heart Failure with
Preserved Ejection Fraction. Heart Failure Clin 10.
2014; 481–501
27. Miller AB, Pina IL. Understanding Heart
Failure With Preserved Ejection Fraction: Clinical
Importance and Future Outlook. Congest Heart
Fail. 2009;15:186–192.
28. Tadic M. Cuspidi C. Obesity and heart failure
with preserved ejection fraction: a paradox or
something else?. Springer Science+Business
Media, LLC, part of Springer Nature 2019
 8

29. Dzhioeva O, Belyavzkiy E.Diagnosis and

Management of Patients with Heart Failure with
Preserved Ejection Fraction (HFpEF): Current
Perspectives and Recommendations.
Therapeutics and Clinical Risk Management
2020:16 769–785

30. Kitzman DW, Brubaker P, Morgan T, et al.

Effect of caloric restriction or aerobic exercise
training on peak oxygen consumption and quality
of life in obese older patients with heart failure with
preserved ejection fraction: A randomized clinical
trial. JAMA 2016;315:36–46.

31. Aggarwal M, Bozkurt B, Panjrath G, et al.

Lifestyle modifications for preventing and treating
heart failure. J Am Coll Cardiol 2018;72:2391–
405.

32. Rosenwasser RF, Sultan S, Sutton D,

Choksi R, Epstein BJ. SGLT2 inhibitors and their
potential in the treatment of diabetes. Diabetes,
Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and
Therapy. 2013; 6: 453-67.

33. Seferović PM, Fragasso G, Petrie M,

Mullens W, Ferrari R, Thum T, et al. Sodium–
glucose co‐transporter 2 inhibitors in heart failure:
beyond glycaemic control. A position paper of the
Heart Failure Association of the European Society
of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2020
Sep;22(9):1495–503.