Diterjemahkan dari bahasa Inggris ke bahasa Indonesia - www.onlinedoctranslator.

com

Review Artikel Gagal Jantung pada Tua dan Muda: Wawasan Berbagai Terapi

Patofisiologi gagal jantung

Robert HG Schwinger

Kardiologie, Nephrologie/Hypertonie, Pneumologie, Internistische Intensivmedizin, Medizinische Klinik II, Klinikum Weiden, Weiden, Jerman
Korespondensi ke:Profesor Dr.med. Robert HG Schwinger. Kardiologie, Nephrologie/Hypertonie, Pneumologie, Internistische Intensivmedizin,
Medizinische Klinik II, Klinikum Weiden, Kliniken Nordoberpfalz AG, Söllnerstr. 18, 92637 Weiden id Opf., Weiden, Jerman.
Surel: Robert.Schwinger@Kliniken-Nordoberpfalz.AG .

Abstrak:Gagal jantung adalah penyakit epidemi yang mempengaruhi sekitar 1% hingga 2% populasi di
seluruh dunia. Kedua etiologi dan fenotipe gagal jantung sangat berbeda. Setelah cedera jantung
(misalnya, infark miokard, peningkatan preload atau afterload), terjadi modulasi seluler, struktural, dan
neurohumoral yang memengaruhi fenotip yang ada. Proses-proses ini mempengaruhi fungsi sel dalam
perilaku intra dan antar sel. Akibatnya, terjadi aktivasi sistem simpatoadrenergik dan renin-
angiotensinaldosteron yang mengarah pada mekanisme adaptif, yang disertai dengan kelebihan
volume, takikardia, dispnea, dan penurunan fungsi seluler lebih lanjut (lingkaran setan). Tidak ada tanda
klinis spesifik gagal jantung; gejala klinis menunjukkan perburukan progresif secara akut atau kronis.
Sebagai ukuran disfungsi seluler, tingkat neurohormon (norepinefrin) dan peptida natriuretik (misalnya
NT-pro BNP) meningkat. Untuk diagnosis gagal jantung, prosedur diagnostik noninvasif (ekokardiografi,
NMR, NTproBNP) dan invasif (kateterisasi jantung, biopsi) diterapkan. Modulasi sistem yang diaktifkan
oleh ß-blocker, ACE-inhibitor dan ARNI meningkatkan hasil dan gejala pada pasien gagal jantung
dengan disfungsi ventrikel kiri. Pilihan terapi intervensi dan bedah juga dapat dilakukan. Pemahaman
tentang patofisiologi gagal jantung sangat penting untuk memulai pilihan terapi yang memadai secara
individual untuk setiap pasien. Selain itu, pencegahan faktor risiko kardiovaskular sangat penting untuk
menurunkan risiko gagal jantung.

Kata kunci:Gagal jantung; patofisiologi; HFpEF; HFrEF; pengobatan gagal jantung

Dikirim 28 Februari 2020. Diterima untuk dipublikasikan 28 Mei 2020.

doi: 10.21037/cdt-20-302

Lihat artikel ini di:http://dx.doi.org/10.21037/cdt-20-302

Definisi dan etiologi menyebabkan disfungsi ventrikel sistolik dan/atau diastolik.

Gagal jantung adalah sindrom klinis yang ditandai dengan gejala
khas (misalnya sesak napas, pembengkakan pergelangan kaki,
kelelahan) yang dapat disertai dengan tanda-tanda (misalnya
peningkatan tekanan vena jugularis, ronki paru, edema perifer) yang
disebabkan oleh kelainan struktural dan/atau fungsional jantung. ,
menyebabkan penurunan curah jantung dan/atau peningkatan
tekanan intrakardiak saat istirahat atau selama stres (definisi
menurut European Society of Cardiology, ESC 2016) (1). Gagal
jantung muncul hanya ketika gejalanya terlihat jelas.
Demonstrasi disfungsi jantung yang mendasari sangat
penting untuk diagnosis gagal jantung. Ini biasanya
merupakan kelainan jantung (misalnya infark miokard)
Kelainan katup (stenosis, regurgitasi), perikardium,
endokardium, irama/konduksi jantung atau kombinasi dari
perubahan ini juga dapat memicu gagal jantung. Identifikasi
mekanisme patofisiologis yang menyebabkan gagal jantung
sangat penting untuk memilih pilihan terapi yang memadai,
yaitu perbaikan katup, pengobatan gangguan ritme,
pengobatan farmakologis.
Tingkat keparahan klinis gagal jantung dinilai menurut
New York Heart Association (NYHA) berdasarkan gejala
klinis pada berbagai tingkat aktivitas fisik pasien (1).
American College of Cardiology (ACC) dan American
Heart Association (AHA) memperkenalkan klasifikasi yang
menggabungkan gejala klinis dan

© Diagnosis dan Terapi Kardiovaskular. Seluruh hak cipta. Diagnosis Kardiovaskular Ada2021;11(1):263-276 | http://dx.doi.org/10.21037/cdt-20-302
264
Tabel 1Situasi klinis yang dominan pada gagal jantung sistolik dan diastolik
Gagal jantung sistolik
Penyakit arteri koroner
Hipertensi arteri
Penyakit katup jantung (beban volume)
Aritmia
Penyakit radang
Kardiomiopati idiopatik
Kardiomiopati toksik (alkohol)
penyakit penyerta dan faktor risiko terjadinya gagal
jantung (1,2).
Risiko seumur hidup untuk mengalami gagal jantung adalah
sekitar satu dari lima pada pria berusia 40 tahun di Eropa atau
Amerika Utara dan meningkat seiring bertambahnya usia. Faktor
risiko utama adalah penyakit jantung koroner, hipertensi, diabetes
mellitus, riwayat penyakit jantung dalam keluarga, obesitas,
penyakit paru kronis, peradangan atau infeksi kronis, penyakit
metabolik, pengobatan dengan agen kardiotoksik (kokain, terapi
antrasiklin pada onkologi misalnya doxorubicin, trastuzumab dalam
pengobatan kanker payudara) (3,4) atau penyalahgunaan alkohol.
Agen kardiotoksik dapat menyebabkan kardiotoksisitas secara akut,
kronik dengan awitan dini, atau awitan lambat secara kronik. Terapi
yang mengandung antrasiklin menyebabkan kardiotoksisitas
sebagian besar dalam tahun pertama dan berhubungan dengan
dosis yang diberikan dan LVEF pada akhir pengobatan (4). Deteksi
dini (pencitraan regangan ekokardiografi; troponin biomarker
jantung) dan pengobatan dini (ACE-I, ß Blocker, perubahan dalam
pengobatan kanker) terhadap penurunan fungsi jantung setelah
kardiotoksisitas yang diinduksi antrasiklin sangat penting untuk
pemulihan fungsi jantung (5). Gagal jantung merupakan penyakit
progresif dengan angka kematian tahunan sekitar 10%. Penyebab
utama kematian adalah kematian jantung mendadak (>50%) (6) atau
disfungsi organ akibat hipoperfusi.
Klasifikasi
Pasien dengan gagal jantung dapat menunjukkan fraksi ejeksi yang
rendah atau berkurang (HFrEF: EF <40%; juga gagal jantung sistolik),
fraksi ejeksi yang dipertahankan (HFpEF: EF >50%; juga gagal jantung
diastolik) atau fraksi ejeksi menengah (HFmrEF: EF 40– 49%) fraksi ejeksi
(1). Pasien dengan HFpEF lebih sering berusia lanjut, berjenis kelamin
perempuan, mengalami obesitas dengan riwayat hipertensi dan/atau
fibrilasi atrium. Tidak ada terapi berbasis bukti untuk meningkatkan hasil
yang dapat ditawarkan pada pasien dengan HFpEF.
© Diagnosis dan Terapi Kardiovaskular. Seluruh hak cipta.
Schwinger. Patofisiologi HF
Gagal jantung diastolik
Diabetes mellitus
Hipertensi arteri
Penyakit katup jantung (beban tekanan)
Kardiomiopati hipertrofik
Kardiomiopati restriktif
Perikarditis konstriktif
Amiloidosis (penyakit penyimpanan)
Pasien HFrEF lebih sering muncul dengan penyakit jantung koroner
(infark miokard), penyakit katup (stenosis aorta, regurgitasi mitral)
atau hipertensi yang tidak terkontrol; penyakit-penyakit mendasar
yang didefinisikan secara lebih tepat pada HFrEF ini harus diobati
secara lebih efektif melalui pengobatan, pembedahan atau
intervensi (Tabel 1). Perubahan struktural utama pada HFrEF adalah
remodeling eksentrik yang disertai dengan dilatasi ruang dan sering
kali terjadi kelebihan volume yang menyebabkan kegagalan ke
depan, biasanya sebagai akibat dari infark miokard anterior yang
besar. Kelebihan volume paling sering disebabkan oleh aktivasi
neurohumoral permanen (RAA-System). HFpEF menunjukkan
gangguan relaksasi dan/atau pengisian ventrikel, peningkatan
kekakuan ventrikel sehingga meningkatkan tekanan pengisian
disertai dengan kelebihan tekanan. Jantung ini menunjukkan
remodeling konsentris dan/atau hipertrofi ventrikel yang disertai
dengan kelebihan tekanan dan seringkali kegagalan ke belakang (
Gambar 1).
Gagal jantung dapat terjadi secara akut (de novo) misalnya,
sebagai akibat dari infark miokard akut atau darurat hipertensi, atau
pada pasien stabil dengan gejala gagal jantung stabil selama
berbulan-bulan, yang juga dapat mengalami dekompensasi akut
(misalnya, pengobatan NSAR; peningkatan asupan cairan; denyut
jantung tinggi pada fibrilasi atrium). Dekompensasi akut pada gagal
jantung kronis adalah jenis presentasi klinis gagal jantung akut yang
paling umum.
Gagal jantung juga dapat diklasifikasikan menurut sistem
peredaran darah yang terkena (sisi kanan; sisi kiri) atau faktor
patofisiologis yang menyebabkan disfungsi jantung (akibat tekanan:
stenosis aorta, hipertensi; akibat volume: ASD, VSD, regurgitasi
mitral ) (Meja 2). Preload yang berlebihan, afterload yang berlebihan,
atau kegagalan pompa dapat menyebabkan gagal jantung output
rendah. Kegagalan output tinggi terjadi akibat ketidaksesuaian
curah jantung (volume sekuncup, denyut jantung) dan kebutuhan
oksigen sirkulasi (misalnya, denyut jantung tinggi pada anemia).
Diagnosis Kardiovaskular Ada2021;11(1):263-276 | http://dx.doi.org/10.21037/cdt-20-302
Diagnosis dan Terapi Kardiovaskular, Vol 11, No 1 Februari 2021 265

Perkembangan Gagal Jantung

Faktor yang merusak

Fraksi ejeksi (EF)

Faktor yang mempengaruhi

fenotipe
Eks
ent
rik

Beban Volume
(LVEDV)
Waktu

Faktor Risiko
Hipertrofi(konsentris ) Penyakit
Kardiovaskular Hipertensi
jantung koroner (eksentrik)
Kegemukan

Diabetes dan lain-lain

Gambar 1Fenotipe jantung mungkin sebagian besar bersifat eksentrik (misalnya, setelah kelebihan volume, infark miokard), konsentris (misalnya, setelah
kelebihan tekanan, stenosis aorta) atau kombinasi keduanya. Remodeling adaptif (perubahan massa, volume, struktur ventrikel kiri) dipengaruhi oleh
fenotipe, penyakit penyerta (misalnya diabetes), faktor risiko (misalnya hipertensi) dan faktor-faktor yang merusak (misalnya stres miokard setelah beban
volume setelah pengobatan NSAR; detak jantung tinggi). Fraksi ejeksi ventrikel kiri bergantung pada tekanan pengisian dan volume. Kelebihan beban
permanen memulai remodeling struktural dengan dilatasi ruang dan pergeseran hubungan tekanan-volume yang selanjutnya memperburuk fungsi
jantung.

Meja 2Situasi klinis yang dominan pada gagal jantung sisi kiri dan kanan

Gagal jantung sisi kiri Gagal jantung sisi kanan

Penyakit arteri koroner Penyakit arteri koroner (MI ventrikel kanan)

Hipertensi PPOK

Miokarditis Hipertensi paru

Penyakit katup jantung Stenosis katup paru

Takikardiomiopati Emboli paru

Regurgitasi trikuspidal

Pneumotoraks

Efusi perikardial

Perbedaan patofisiologi antara HFpEF dan HFrEF dari HFrEF dan HFpEF, telah dilaporkan untuk aspek
peradangan dan fungsi endotel, hipertrofi dan kematian
kardiomiosit, perubahan titin pegas raksasa, dan fibrosis
Hanya pada HFrEF tetapi tidak pada HFpEF, terapi berbasis
bukti menawarkan perbaikan gejala dan prognosis. dan aspek lainnya (7). HFpEF ditandai dengan perubahan

Perbedaan ini menyoroti perlunya memahami perbedaan struktural dan seluler yang menyebabkan ketidakmampuan
patofisiologi antara HFrEF dan HFpEF yang mungkin juga ventrikel kiri untuk berelaksasi dengan baik, misalnya
mempengaruhi target pengobatan. Fakta umum dari hipertrofi kardiomiosit, fibrosis antar sel, perubahan
keduanya adalah meningkatnya insiden dan tingginya angka relaksasi kardiomiosit, dan peradangan. HFpEF sering
kematian. Perbedaan perkembangan patologis dikaitkan dengan penyakit penyerta kronis, seperti arteri

© Diagnosis dan Terapi Kardiovaskular. Seluruh hak cipta. Diagnosis Kardiovaskular Ada2021;11(1):263-276 | http://dx.doi.org/10.21037/cdt-20-302
266
hipertensi, diabetes melitus tipe 2 (T2DM), obesitas, gagal ginjal,
penyakit paru-paru, penyakit liver, sleep apnea, asam urat, dan
kanker. Proses inflamasi pada HFpEF sering dikaitkan dengan
penyakit penyerta seperti diabetes yang juga menyebabkan aktivasi
inflamasi. Sel endotel mewakili sekitar 60% non-kardiomiosit dan
disfungsi endotel yang terlihat pada awal penyakit kardiovaskular
lebih sering terjadi pada HFpEF dibandingkan HFrEF. Disfungsi
endotel dapat disebabkan oleh berbagai mekanisme adaptif setelah
penurunan curah jantung, misalnya aktivasi neurohumoral,
vasokonstriksi, peningkatan stres oksidatif, ketidakseimbangan
oksida nitrat, atau bioavailabilitas energi (7). Namun disfungsi
endotel (diprakarsai oleh penyakit penyerta) mungkin juga
merupakan prekursor disfungsi jantung pada HFpEF. HFpEF
menunjukkan spektrum heterogenitas yang luas. Beberapa penyakit
penyerta dan faktor risiko mempunyai kesamaan, namun ada pula
yang berbeda antara HFrEF dan HFpEF (Tabel 1). Pasien dengan
HFpEF berusia lebih tua dan menunjukkan dominasi dua kali lipat
pada perempuan (8). Dominasi laki-laki pada HFrEF mungkin
berhubungan dengan tingginya insiden infark miokard. HFrEF
ditandai dengan hilangnya kardiomiosit dalam jumlah besar secara
akut atau kronis, yang mengakibatkan berkembangnya disfungsi
sistolik; misalnya, hilangnya miosit setelah infark miokard, mutasi
genetik, miokarditis dengan hilangnya sel, atau penyakit katup
dengan kematian sel karena kelebihan beban (aktivasi antigen 1
apoptosis) (9,10) yang diikuti dengan ketidakmampuan ventrikel kiri
untuk berkontraksi dengan baik. Sebagai konsekuensinya,
remodeling eksentrik dengan jaringan fibrotik yang berlebihan
dapat terlihat; pada hipertrofi kardiomiosit konsentris HFpEF adalah
wajah yang dominan. Selain itu, kardiomiosit lebih tipis, lebih
memanjang, dan menunjukkan kepadatan myofibrillar yang lebih
rendah pada HFrEF (11). Kadar titin dan kalsium jantung juga
dipengaruhi secara berbeda pada HFrEF dan HFpEF. HFmrEF dapat
berkembang menjadi HFrEF atau HFpEF, namun fenotipenya
didominasi oleh penyakit arteri koroner, seperti pada HFrEF.
Kontribusi genetik terhadap gagal jantung
Kontribusi genetik terhadap ekspresi gagal jantung bersifat
heterogen dan kompleks. Varian genom dan kecenderungan genetik
mempengaruhi prevalensi faktor risiko (misalnya hiperlipidemia,
hiperglikemia, dll.) dan penyebab gagal jantung seperti penyakit
jantung koroner atau kardiomiopati dilatasi atau hipertrofik (HCM).
Karena pengujian genetik lebih tersedia dan lebih murah
(pengurutan generasi berikutnya, NGS), pengujian ini juga
merupakan bagian dari pemeriksaan rutin dalam kasus-kasus
khusus (misalnya, HCM, sindrom gagal jantung familial). Lebih dari
100 gen telah diidentifikasi berhubungan dengan terjadinya
© Diagnosis dan Terapi Kardiovaskular. Seluruh hak cipta.
Schwinger. Patofisiologi HF
kardiomiopati (12). Karena fenotipe morfologis dan
fungsionalnya yang spesifik, kardiomiopati secara klinis dapat
dibagi menjadi lima kelompok berbeda, yaitu kardiomiopati
dilatasi (DCM), HCM, kardiomiopati restriktif (RCM),
kardiomiopati ventrikel kanan aritmogenik (ARVC), dan
kardiomiopati yang tidak diklasifikasikan sebagai penyakit
jantung. kardiomiopati non-pemadatan ventrikel kiri (12).
Bentuk-bentuk ini dapat terjadi sebagai kesatuan familial
(genetik) atau non-familial (nongenetik). Profil genetik dapat
mempengaruhi risiko dan prognosis serta pilihan terapi gagal
jantung, misalnya implantasi defibrilator pada mutasi risiko
tinggi untuk hipertrofi. Pasien gagal jantung juga harus ditanyai
riwayat penyakit dalam keluarga atau terjadinya kematian
mendadak. Dalam pedoman ESC saat ini (1) pengujian genetik
direkomendasikan ketika prevalensi mutasi yang terdeteksi
cukup tinggi dan konsisten untuk membenarkan skrining
genetik yang ditargetkan secara rutin.
Manifestasi klinis gagal jantung
Manifestasi klinis gagal jantung sebagian besar dipengaruhi
oleh disfungsi sisi primer seperti sisi kiri, sisi kanan, atau
biventrikular. Disfungsi ventrikel kiri (kelebihan volume atau
tekanan) meningkatkan tekanan paru (kegagalan mundur;
peningkatan PCWP) dan akibatnya terjadi kongesti paru yang
menyebabkan dispnea dan takipnea (transudasi cairan, ronki
paru). Ketika sirkulasi perifer berkurang (kegagalan maju),
disfungsi ginjal, malperfusi perifer dan malabsorpsi nutrisi
dengan tanda-tanda cachexia jantung berkembang. Dalam
keadaan kronis, aktivasi permanen sistem neurohumoral
(mekanisme kompensasi) menyebabkan kelebihan volume lebih
lanjut [kongesti hati, asites, edema (pergelangan kaki, pretibial)],
vasokonstriksi perifer (akrosianosis), peningkatan denyut
jantung saat istirahat dan selama berolahraga, dan
menyebabkan kerusakan lebih lanjut pada sistem kardio-ginjal.
Anemia (13), peningkatan tekanan paru dan lemak otot
(diafragma, otot perifer) juga memperburuk gejala dispnea.
Kelebihan beban (tekanan, volume) jantung menyebabkan
pembesaran jantung itu sendiri dan sebagai ukuran indeks
kardiotoraks meningkat dengan pergeseran ke kiri dari denyut
jantung yang teraba. Sebagian besar dalam situasi kelebihan
volume, pengisian volume ventrikel meningkat secara berkala
dan tipikalrdatau 4thbunyi jantung saat terjadi protodiastolik
gallop (dikenal sebagai “jantung menangis untuk digitalis”
dalam masa pengobatan digitalis beberapa tahun yang lalu).
Oleh karena itu, gagal jantung mempengaruhi hampir semua
sistem organ sehingga gagal jantung merupakan penyakit
sistemik atau a
Diagnosis Kardiovaskular Ada2021;11(1):263-276 | http://dx.doi.org/10.21037/cdt-20-302
Diagnosis dan Terapi Kardiovaskular, Vol 11, No 1 Februari 2021
sindrom dengan spektrum klinis yang luas.
Penyakit penyerta: anemia, defisiensi besi, gagal ginjal,
diabetes, kelemahan
Anemia sedang (konsentrasi hemoglobin <13 g/dL pada pria dan
<12,0 g/dL pada wanita) sering terjadi pada pasien gagal jantung (4)
terlepas dari HFrEF atau HFpEF (14) (Tabel 1). Insidensinya lebih
tinggi pada wanita, lansia dan pasien diabetes serta pasien dengan
gagal ginjal. Peningkatan kehilangan darah pada pasien yang
diobati dengan antikoagulan oral (fibrilasi atrium), aspirin atau
keduanya (terapi rangkap tiga pada pasien dengan implantasi stent
koroner dan fibrilasi atrium) serta penurunan penyerapan vitamin
(B12) dan/atau zat besi dapat menyebabkan anemia. Mirip dengan
penyakit kronis lainnya, kekurangan zat besi sering terjadi pada
gagal jantung dan dapat mempengaruhi prognosis yang lebih
buruk. Apakah anemia dan/atau kekurangan zat besi merupakan
penanda keparahan gagal jantung atau apakah keduanya
mempengaruhi hasil penyakit gagal jantung sehingga harus diobati
masih belum jelas. Pada pasien dengan gagal jantung dengan dan
tanpa anemia, besi karboksimaltosa intravena telah meningkatkan
kualitas hidup dan kelas NYHA tetapi tidak meningkatkan prognosis
(15).
Gagal jantung dan penyakit ginjal kronis (CKD: eGFR <60
mL/menit/1,73 m2dan/atau adanya albuminuria >30 mg
albumin/1 g kreatinin urin) sering terjadi bersamaan dan
juga memiliki banyak faktor risiko yang sama (diabetes,
hipertensi, hiperlipidemia). CKD memperburuk prognosis
pada pasien gagal jantung (16); namun, pasien dengan CKD
berat sering kali dikeluarkan dari uji klinis acak sehingga
terapi berbasis bukti yang tersedia terbatas.
Disglikemia dan diabetes sangat umum terjadi pada gagal
jantung dan mengganggu status fungsional serta prognosis.
Intervensi yang mengurangi mortalitas dan morbiditas pada
pasien gagal jantung juga sama efektifnya pada ada atau tidak
adanya diabetes (17). Kontrol glukosa dengan metformin juga
telah terbukti aman dan efektif pada gagal jantung (18); ini
dikontraindikasikan pada pasien dengan gangguan ginjal atau
hati berat karena risiko asidosis laktat. Baru-baru ini,
penghambat kotransporter natrium-glukosa (SGLT2) telah
terbukti mengurangi morbiditas dan memperpanjang hidup
pada pasien gagal jantung dengan atau tanpa diabetes (19-21).
Hal ini mungkin mendukung hipotesis bahwa mitigasi
kardiotoksisitas terkait glikemia dengan inhibitor SGLT2
memperlambat perkembangan gagal jantung (22).
Penyakit penyerta dan penuaan melalui pengaruh kemampuan
kognitif dan perawatan diri mempengaruhi pengelolaan pasien
gagal jantung. Selain itu, polifarmasi juga sering terjadi. Selain itu,
© Diagnosis dan Terapi Kardiovaskular. Seluruh hak cipta.
267
kelemahan [skor kelemahan (23)] sering terjadi pada pasien ini. Oleh
karena itu, tim multidisiplin diperlukan untuk memberikan perawatan
terutama pada pasien gagal jantung lanjut usia untuk mengurangi rawat
inap dan meningkatkan hasil akhir.
Aktivasi mekanisme kompensasi
Aktivasi neurohumoral
Untuk mengatasi gangguan keadaan metabolik (pusat/
jantung, perifer) akibat penurunan fungsi jantung atau
peningkatan beban jantung beberapa mekanisme
kompensasi akan diaktifkan yaitu aktivasi sistem
neurohumoral (sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAA),
sistem simpatoadrenergik) ( 24) serta mekanisme adaptif
pada tingkat seluler dan molekuler (2). Akibatnya, lalu lintas
saraf simpatis otot meningkat pada HFrEF, HFmrEF dan
HFpEF (25). Katekolamin meningkat melalui aktivasi ß-
adrenoseptor kalsium intraseluler dan kontraktilitas; namun,
dalam jangka panjang katekolamin juga meningkatkan
kebutuhan oksigen miokard, mempengaruhi aritmia yang
mengancam jiwa dan mengaktifkan jalur sinyal hipertrofi
dan kematian sel (2). Akibatnya, fungsi jantung semakin
memburuk dan berhubungan dengan hasil yang buruk
(lingkaran setan). Aktivasi neurohumoral permanen juga
mempengaruhi ekspresi sel dan fungsi sel, misalnya
pembangkitan gaya yang diinduksi regangan (mekanisme
Frank-Starling), pembangkitan gaya yang diinduksi frekuensi
(efek Bowditch), dan interaksi sel interstitial dan struktural
(hipertrofi, fibrosis), dan merupakan prediktor kematian
pada gagal jantung (2,26,27).
Hubungan tekanan-volume
Fungsi ventrikel kiri bergantung pada kontraktilitas miokard,
preload (volume pengisian diastol dan panjang regangan
maksimal) dan afterload (resistensi pembuluh darah perifer,
komplians aorta). Mekanisme Frank Starling adalah kemampuan
jantung untuk mengubah kekuatan kontraktilnya dan dengan
demikian meningkatkan volume sekuncup karena peningkatan
preload. Pada tingkat sel, hal ini bergantung pada hubungan
panjang (sarkolema)-ketegangan (-gaya) (27,28). Hubungan ini
dapat berubah tergantung pada situasi gagal jantung (26,27)
dan mungkin juga mencapai titik stabil ketika jantung tidak lagi
mampu meningkatkan kekuatan setelah peningkatan regangan.
Bagian dari mekanisme Frank-Starling juga merupakan
persilangan fungsi ventrikel kanan dan kiri. Melalui miokardium
bersama (interventrikular
Diagnosis Kardiovaskular Ada2021;11(1):263-276 | http://dx.doi.org/10.21037/cdt-20-302
268
Tekanan (P)-Volume (V)- Hubungan
160
Tekanan (mmHg)
80
0
ESV 100
Volumenya (mL)
Pengaruh inotropi dan afterload pada hubungan tekanan-volume
Gambar 2Tekanan Shematic (P)-Volume (V)-Hubungan pada jantung yang tidak gagal (normal) dan dalam situasi dengan penurunan afterload,
peningkatan afterload, stimulasi inotropik dan penurunan inotropi.
septum dan perikardium komunis) kontraksi ventrikel kiri
mempengaruhi perkembangan tekanan di ventrikel kanan;
pembebanan ventrikel kanan (volume atau tekanan)
mempengaruhi regangan miosit yang terlibat dalam fungsi
ventrikel kiri. Oleh karena itu, pembangkitan tenaga pada
ventrikel kiri dipengaruhi oleh preload jantung kanan. Selain itu,
perubahan tekanan dan volume selama putaran jantung
digambarkan dengan diagram tekanan-volume. Tekanan
pengisian ventrikel meningkat ketika aliran balik vena mengisi
ruangan (preload). Volume sekuncup akan bergantung pada
preload, afterload, dan inotropi dan digambarkan sebagai loop
tekananvolume (Gambar 2).
Perubahan struktural
Cedera kronis atau akut (misalnya infark miokard) serta
kelebihan beban (volume, tekanan) jantung akan
memulai perubahan struktural dan fungsional
selanjutnya. Akibatnya terjadi adaptasi fisiologis
(kebanyakan reversibel) atau patologis (misalnya fibrosis)
dan melibatkan kardiomiosit (hipertrofi, apoptosis,
nekrosis), fibroblas (proliferasi), endotelium, dan
interstitium (matriks ekstraseluler). Proses adaptif atau
maladaptif ini sama, tidak bergantung pada mekanisme
patologis yang mendasarinya dan melibatkan seluruh
jantung (29). Selain itu, aktivasi sistem neurohumoral
(angiotensin II, endothelin I, vasopresin), perubahan
hemodinamik, atau peradangan sistemik (proinflamasi)
© Diagnosis dan Terapi Kardiovaskular. Seluruh hak cipta.
Schwinger. Patofisiologi HF
Normal
Penurunan afterload
Peningkatan beban tambahan
Peningkatan inotropi
Penurunan inotropi
EDV 200
mediator IL 1, IL 8, TNFα) dapat bertindak sebagai pengubah
(2). Perubahan struktural melibatkan hipertrofi ventrikel
(massa ventrikel), dilatasi ruang, disorganisasi kardiomiosit
dan akibatnya ketegangan dinding meningkat disertai
dengan penurunan perfusi subendokardial. Proses-proses
ini selanjutnya dapat memperburuk fungsi jantung
(lingkaran setan) (Gambar 1).
Stimulasi baroreseptor
Setelah gangguan kontraktilitas, sistem simpatoadrenergik, sistem
RAA (renin-angiotensin-aldosteron) dan pelepasan peptida vasoaktif
(peptida natriuretik) dirangsang (Gambar 3). Tindakan untuk
meningkatkan tonus terletak di sinus karotis, lengkung aorta, dan di
ventrikel kiri. Sistem ini bertujuan untuk meningkatkan preload
melalui peningkatan cairan sirkulasi (hormon antidiuretik arginin),
meningkatkan afterload (vasokonstriksi simpatis pada ginjal,
pembuluh darah, otot rangka melalui reseptor α1) dan dengan
demikian meningkatkan redistribusi perfusi. Selain itu, sistem ini
memulai efek inotropik positif (cAMP intraseluler yang dimediasi ß1
dan peningkatan kalsium) dan efek kronotropik (peningkatan detak
jantung) serta vasokonstriksi perifer (reseptor α1). Stimulasi
permanen menyebabkan penurunan regulasi ß1- (30), pelepasan
reseptor ß2-adrenoreseptor (31), berkurangnya tempat serapan (32),
penurunan regulasi Gsα dan adenilil siklase pada miokardium
manusia sehingga mengurangi aktivitas agonis (31,33). Proses
adaptif ini dapat melindungi miosit dan
Diagnosis Kardiovaskular Ada2021;11(1):263-276 | http://dx.doi.org/10.21037/cdt-20-302
Diagnosis dan Terapi Kardiovaskular, Vol 11, No 1 Februari 2021
Aktivasi Neuroendokrin pada Gagal Jantung
Aldosteron NN
^Adrenalin
Ang'en
MRA ^Aldo-
steron
Ang I
Renin^ ACEI
KARTU AS
α-AR
ARB
Ang II^
PADA1R Vasokonstriksi
Ginjal
Tidak2^
PADA2R Vasodilatasi
H2HAI^
Gambar 3Aktivasi neuroendokrin pada gagal jantung manusia menyebabkan peningkatan beberapa neuroendokrin dan peptida natriuretik (panah
merah). ACE, enzim pengubah angiotensin; Ang'en, angiotensinogen; ANG I/II, angiotensin I/II; AT1/2R, reseptor angiotensin 1/2; CO, curah jantung; SVR,
resistensi pembuluh darah sistemik; Pilihan pengobatan berwarna hijau: BB, beta blocker; MRA, antagonis reseptor mineralokortikoid; ACEI, penghambat
ACE; ARB, pemblokir AT; ARNI, Angiotensin-Reseptor-Neprilysin-Inhibitor.
mengurangi risiko aritmia dan kemungkinan apoptosis.
Stimulasi baroreseptor sinus karotis dan lengkung aorta juga
menyebabkan pelepasan vasopresin. Hormon antidiuretik ADH
dan vasopresin meningkat pada gagal jantung. Setelah stimulasi
vasopresin terjadi retensi cairan melalui peningkatan asupan
dan reabsorpsi dari tubulus pengumpul dan menyebabkan
hiponatremia yang merupakan faktor prognostik penting pada
gagal jantung (34).
Melalui aktivasi refleks yang dimediasi tekanan, RAA
memulai konversi prorenin dan pelepasan renin dari makula
densa di sel juxtaglomerular. Akibatnya, prohormon
dekapeptida angiotensinogen yang tidak aktif diubah
menjadi angiotensin I (oktapeptida) dan selanjutnya menjadi
angiotensin II melalui aksi enzim pengubah angiotensin
(yang terutama dilepaskan dari kapiler paru) (35). Peptida
vasoaktif angiotensin II menyebabkan vasokonstriksi
(arteriol, vas eferen), peningkatan tekanan darah, hipertrofi
sel, apoptosis, fibrosis miokard, mempengaruhi perilaku
miosit (inotrop positif, lusitropi negatif) dan merangsang
pelepasan aldosteron dari korteks adrenal di zona tersebut.
glomerulosa, meningkatkan pelepasan noradrenalin dari
saraf simpatis (2,36) dan juga sekresi vasopresin.
Angiotensin II memediasi efeknya melalui reseptor
berpasangan protein G, yaitu AT1R (pembuluh darah, ginjal,
korteks adrenal, paru-paru, otak, saraf sel miokard) dan
AT2R (37); AT3R dan AT4R kurang berkarakter. Efek yang
dimediasi AT1R adalah
© Diagnosis dan Terapi Kardiovaskular. Seluruh hak cipta.
269
Pusat peredaran darah bulbar
Stimulasi Simpatoaregik Pilihan pengobatan
Jantung
ANP^
Neprilisin ARNI
^Juga bukan- BNP^
adrenalin
BB BERSAMA
Tekanan darah
SVR^
Perubahan gagal jantung↑↓
lebih bersifat kardiodepresif (vasokonstriksi, hipertrofi,
proliferasi sel, peradangan, pelepasan katekolamin dan
aldosteron, dll.) namun efek yang dimediasi AT2R lebih bersifat
kardioprotektif (vasodilatasi, pelepasan bradikinin,
antiproliferatif, antiinflamasi, antioksidan) (Gambar 4).
Aldosteron meningkatkan reabsorpsi natrium dan air di ginjal
dan dengan demikian meningkatkan cairan peredaran darah,
yaitu preload dan tekanan darah. Selain itu, aktivasi chymase
jaringan dan konversi kalikrein dan cathepsin G dapat
menyebabkan ekspresi angiotensin II (35).
Terdapat ketidakseimbangan pada gagal jantung
manusia antara faktor vasokonstriksi dan vasodilatasi (nitric
oxide, bradikinin, peptida natriuretik). Peregangan miokard
(volume, tekanan) menyebabkan pelepasan peptida
natriuretik dari kardiomiosit untuk melawan efek konstriksi
(lihat di atas). Peptida natriuretik meningkatkan vasodilatasi,
diuresis dan BNP (peptida natriuretik otak) menghambat
RAA dan aktivasi simpatoadrenergik (38). Tingkat peptida
natriuretik memiliki relevansi diagnostik dan prognostik
(39,40) (Tabel 3).
Peradangan kronis
Selain gagal jantung akut akibat miokarditis (gagal jantung
akut yang diperantarai virus), penurunan fungsi jantung
juga dapat disebabkan oleh aktivasi kronis proses
peradangan. Konsentrasi proinflamasi yang bersirkulasi
Diagnosis Kardiovaskular Ada2021;11(1):263-276 | http://dx.doi.org/10.21037/cdt-20-302
270 Schwinger. Patofisiologi HF

Interaksi Angiotensin II dan Jalur Peptida Natriuretik

Angiotensinogen PADA₁-Penghambatan + ARNI =

= Valsartan/Sacubitril
Penghambatan Neprilysin
Renin
Ang I

KARTU AS
-
ANP Neprilisin
Ang II - BNP
URO CNP BK SP ADM

PADA2R PADA₁-R
Membran sel

TIDAK^
Efek yang merugikan
Antiproliferasi Peptida Natriuretik
dari Ang II Jalur
Vasodilatasi
Anti-Peradangan
Vaskokonstriksi
Anti-Oksidatif
Hipertrofi
Proliferasi Sel
^Tidak+penyimpanan
^Oksidasi
Peradangan
Trombosis

Gambar 4Interaksi jalur angiotensin II dan peptida natriuretik pada gagal jantung manusia. Tindakan merugikan angiotensin II melalui
reseptor AT1 dapat dihambat oleh antagonis reseptor AT1 (misalnya valsartan); pemecahan peptida natriuretik oleh aksi neprilysin dapat
dihambat oleh sacubitril penghambat neprilysin.

Tabel 3Neurohormon dan molekul terkait stres miosit angka kematian yang jauh lebih tinggi (42). Selain itu,
Neurohormon konsentrasi kemokin plasma meningkat pada gagal
Norepinefrin (Ne)
jantung (MCP-1α) (43) serta beberapa mediator
proinflamasi lainnya (CRP) (44). Proses-proses ini
Renin
mungkin bersifat adaptif akut dan maladaptif kronis.
Angiotensin II (AT-II)

Aldosteron
Perubahan kontraksi dan relaksasi pada
Arginin vasopresin/ADH kardiomiosit manusia
DAN-1
Perubahan penanganan kalsium intraseluler
Molekul terkait stres miosit
Mengikuti potensial aksi, Ca2+memasuki miosit jantung melalui
Peptida natriuretik: BNP, NT pro-BNP, ANP
Ca tipe-L2+-menyalurkan dan menginisiasi Ca yang besar2+
Adrenomedullin -pelepasan melalui retikulum sarkoplasma (pelepasan kalsium
Faktor penghambat kotransportasi (CIF) yang diinduksi kalsium, CIC) (45). Ca ini2+berikatan dengan
troponin C yang memulai interaksi aktin-miosin dan dengan
Faktor diferensiasi pertumbuhan-15 (GDF-15)
demikian kontraksi miokard. Selama diastol Ca2+berdifusi
Bradikinin menjauh dari troponin C dan akan diserap kembali ke dalam
retikulum sarkoplasma melalui aksi SERCA yang berada di
bawah kendali regulasi fosfolamban. Jumlah Ca2+
sitokin (TNFα, IL-1, IL-6) meningkat pada gagal jantung bergerak melalui Ca tipe-L2+ke dalam sel akan diekstrusi oleh
dan beberapa fungsi patofisiologi penyebab dibahas (41). Nat/Ca2+-penukar (Gambar 5).
Pasien dengan gagal jantung kronis dan peningkatan Kontraktilitas miosit dapat ditingkatkan dengan tiga cara
konsentrasi IL-10 dan TNFα menunjukkan tindakan berbeda:

© Diagnosis dan Terapi Kardiovaskular. Seluruh hak cipta. Diagnosis Kardiovaskular Ada2021;11(1):263-276 | http://dx.doi.org/10.21037/cdt-20-302
Diagnosis dan Terapi Kardiovaskular, Vol 11, No 1 Februari 2021 271

ß1-AR↓

RyR PDE3 kamp PKA+

Ca2
SAYACa
SR
Ca2 Ca2 Ca2 Ca2 Ca2↓ ↓ Ca2 Ca2
SERCA↓ SERCA
Ca2
NCX Bocor^
Ca2 Ca2
Ca2↓ ^Ca2
Tidak+^
T-tubulus

Tidak+
miosin
TrHai
posembilan C ATPase
^
NKA
Miofilamen
K+ K+ ↓ATP ADP^
ROS^ Kopling EC↓
DLL
Kreb H2o
siklus HAI2
↑↓Perubahan HF
Substrat Mitokondria

Gambar 5Kopling kontraksi pada miosit jantung yang tidak gagal dan perubahan (panah merah) konsentrasi ion serta perubahan ekspresi/
fungsi transporter/reseptor pada gagal jantung manusia. Lihat deskripsi dalam teks. DLL, rantai pengangkut elektron; ß1-AR, ß1
adrenoreseptor.

(I) Aktivasi Ca2+-masuknya setelah ß -stimulasi fungsi jantung dan menyebabkan gagal jantung (lingkaran setan).

adrenoseptor;
(II) Peregangan menyebabkan peningkatan Ca2+
sensitivitas kontraktilitas protein (mekanisme
Frank-Starl);
(III) Pembangkitan gaya yang diinduksi oleh frekuensi
(hubungan gaya-frekuensi positif, yaitu efek Bowditch).
Aktifasi neurohumor permanen di nc mengurangi kalsium
sitosol intraseluler. Peningkatan kalsium intraseluler
mempunyai efek inotropik positif (adaptasi) namun
memperpanjang relaksasi diastolik (efek lusitropik negatif).
Gangguan ketersediaan kalsium intraseluler ini meningkatkan
kebutuhan energi dan dengan demikian mempunyai efek pro-
aritmia. Perubahan penanganan kalsium intraseluler secara
permanen mengganggu pembentukan kekuatan dan relaksasi.
Stimulasi kronis terhadap mekanisme adaptif ini
menyebabkan desensibilisasi sistem ß-agonis (30-32),
pergeseran kurva Frank-Starling (26,27) dan hubungan
frekuensi kekuatan negatif pada gagal jantung manusia (46-48).
Perubahan perilaku kontraksi dan relaksasi diakibatkan oleh
berbagai perubahan pada gagal jantung, yaitu situasi metabolik,
perubahan saluran ion, perubahan ekspresi/fungsi protein
kontraktil. Kelainan ini secara akut mungkin bersifat adaptif
namun teraktivasi secara kronis dapat memburuk
Perubahan fungsi dan ekspresi saluran ion dan
protein kontraktil
Berbagai proses yang terlibat dalam konversi stimulus listrik
menjadi respons mekanis, misalnya, kopling kontraksi
eksitasi diubah pada gagal jantung manusia; bagian dari
perubahan ini adalah ekspresi dan fungsi saluran ion atau
transporter (arus Na akhir, NCX, NaK-ATPase, saluran
kalsium tipe L, RYR) (49-58), protein kontraktil (tropomiosin)
(58,59) , proses transpor kalsium intraseluler (mengurangi
ekspresi dan fungsi SERCA 2a, mengurangi fosfolamban—
fosforilasi, meningkatkan aktivitas NCX) (60,61). Keduanya,
pelepasan kalsium yang diinduksi kalsium (CICR) (45) dan
penanganan kalsium intraseluler (penurunan Ca2+-beban SR;
peningkatan Ca2+kebocoran RyR) dipengaruhi pada gagal
jantung yang menyebabkan berkurangnya kontraktilitas dan
relaksasi berkepanjangan (berkurangnya mode maju NCX)
(46,52,61,62). Akibatnya, pada gagal jantung manusia,
pembangkitan gaya yang diinduksi oleh frekuensi berkurang
atau bahkan tidak ada, yaitu hubungan frekuensi gaya
negatif (46,48); konsentrasi kalsium bebas intraseluler
ditingkatkan dan Ca2+kepekaan

© Diagnosis dan Terapi Kardiovaskular. Seluruh hak cipta. Diagnosis Kardiovaskular Ada2021;11(1):263-276 | http://dx.doi.org/10.21037/cdt-20-302
272
protein kontraktil meningkat (59). Setelah berkurangnya
respons ß-adrenoseptor (penurunan regulasi ß1, pelepasan ß2-)
pada gagal jantung, fosforilasi beberapa Ca2+- Penanganan
protein berkurang dan Ca2+afinitas protein kontraktil meningkat.
Kedua mekanisme tersebut semakin memperburuk kontraksi
dan relaksasi. Selain itu, penghabisan Na melalui NCX juga
terpengaruh yang menyebabkan peningkatan Na intraseluler
dan penurunan K. Akibatnya, potensial membran istirahat
dialihkan ke depolarisasi yang bertindak proaritmogenik. Ca
lular intrasel yang berubah2+penanganan (dan penanganan
Na+-) pada gagal jantung manusia juga mempengaruhi
produksi energi mitokondria dan akibatnya semakin
memperburuk fungsi miokard (lingkaran setan) (63).
Aspek energi pada gagal jantung
Mesin kontraktil bergantung pada pemanfaatan substrat (asam
lemak bebas, glukosa), fosforilasi oksidatif (produksi ATP fosfat
berenergi tinggi), dan metabolisme fosfat berenergi tinggi
(transfer ke myofibers melalui antar-jemput kreatin-kinase).
Masing-masing komponen ini atau kombinasi dari komponen-
komponen ini dapat terpengaruh pada gagal jantung dan
menyebabkan “kelaparan energi” (pengurangan penyerapan
substrat, penurunan suplai oksigen, gangguan transfer ATP)
dan akibatnya mempengaruhi fungsi kontraktil (63-66). Produksi
fosfat berenergi tinggi mitokondria adalah sumber energi
utama untuk kardiomiosit. Perubahan dalam dukungan energi
mitokondria menyebabkan disfungsi miosit (perubahan ikatan
kontraksi), meningkatkan apoptosis dan dengan demikian dapat
menyebabkan gagal jantung lebih lanjut (67,68). Dengan
demikian, penurunan tingkat energi (penipisan ATP) (69)
menghambat Ca2+masuk melalui saluran kalsium Tipe L
sarkolema dan mereduksi Ca sarkoplasma2+-re-uptake melalui
penurunan fosforilasi fosfolamban. Mekanisme ini mengurangi
kontraktilitas dan memperlambat relaksasi dan mungkin juga
menjadi target pilihan pengobatan (70). Pada pasien dengan
gagal jantung, pengobatan yang menargetkan pemanfaatan
substrat dan/atau stres oksidatif di mitokondria akan diuji selain
penghambatan neuroendokrin yang jelas (70).
Produksi berlebih spesies oksigen reaktif (ROS)
Stres oksidatif teraktivasi (peningkatan peroksidasi lipid, metabolit
bilirubin, aktivitas xantin-oksidase) telah dibuktikan dalam penelitian
pada hewan dan juga penelitian pada manusia menyebabkan gagal
jantung; juga menurunkan aktivitas antioksidan pada jantung
manusia yang gagal meningkatkan stres oksidatif (71). Selain itu,
beberapa faktor risiko untuk perkembangannya
© Diagnosis dan Terapi Kardiovaskular. Seluruh hak cipta.
Schwinger. Patofisiologi HF
gagal jantung juga menunjukkan peningkatan stres
oksidatif yaitu hipertensi, diabetes, obesitas. Juga pada
hipertrofi miokard, parameter jalur pensinyalan sensitif
redoks (yaitu, protein kinase teraktivasi mitogen MAPK)
dan faktor transkripsi (yaitu, NF-ҡB) diaktifkan (72).
Namun mekanisme lengkapnya belum dipahami
(gangguan protein seluler, apoptosis). Ada beberapa
faktor yang diaktifkan melalui ROS yang dapat
mempengaruhi kontraktilitas: mediator proinflamasi,
periode iskemia, autooksidasi katekolamin.
Dari penelitian pada hewan diketahui bahwa radikal bebas
oksigen dapat memediasi efek toksik langsung pada struktur
dan fungsi miokard (63). Selain itu, sistem teraktivasi
kompensasi pada gagal jantung seperti sistem neurohumoral
(angiotensin II, aktivasi ß-agonis, ekspresi endothelin-1, TNFα)
atau regangan miosit (beban volume atau beban tekanan) dapat
menstimulasi produksi ROS melalui induksi NADPH oksidase. .
Dengan demikian keseimbangan sistem produksi ROS dan
pemulungan ROS akan bergeser ke arah prevalensi radikal
bebas oksigen pada gagal jantung. ROS juga memediasi
rangsangan hipertrofik berpasangan G –protein melalui
stimulasi angiotensin II atau ß- agonis. Spesies reaktif juga
dapat mempengaruhi ekspresi dan atau fungsi protein dari
pasangan eksitasi-kontraksi (SERCA, saluran ion, miofilamen)
(73). Efek merugikan dari produksi ROS yang berlebihan dapat
diimbangi oleh sistem antioksidan endogen (katalase,
glutathione peroksidase, superoksida dismutase, vitamin C, E,
N-asetil sistein, ubiquinon, NADPH) (74,75). Sistem ini
menetralisir beberapa efek merugikan dari ROS (apoptosis).
Molekul vasoaktif dan reaktif lainnya adalah NO, yang terlibat
dalam pembentukan cGMP. Melalui protein kinase G1 (cGK-1)
cGMP mempengaruhi fungsi miosit, pertumbuhan sel dan
faktor remodeling tambahan.
Perawatan yang dipandu patofisiologi
Pemahaman tentang patofisiologi gagal jantung sangat penting untuk
memulai pilihan terapi yang memadai secara individual untuk setiap
pasien. Bukti percobaan yang luas mendukung penggunaan terapi medis
yang diarahkan pada pedoman dan terapi berbasis perangkat untuk
penatalaksanaan optimal pasien gagal jantung dengan pengurangan
fraksi ejeksi saja. Antagonis neurohormonal (ACE inhibitor, MRA, dan
beta-blocker) semuanya telah terbukti mengurangi rawat inap akibat
gagal jantung dan meningkatkan kelangsungan hidup, dan
direkomendasikan untuk pengobatan semua pasien dengan gejala gagal
jantung saat ini atau sebelumnya, kecuali terdapat kontraindikasi atau
tidak dapat ditoleransi (76). Beta-blocker dan ACE inhibitor saling
melengkapi dan
Diagnosis Kardiovaskular Ada2021;11(1):263-276 | http://dx.doi.org/10.21037/cdt-20-302
Diagnosis dan Terapi Kardiovaskular, Vol 11, No 1 Februari 2021
dapat dimulai bersamaan setelah diagnosis HFrEF ditegakkan.
ARNI adalah pengganti ACE inhibitor pada pasien rawat jalan
yang tetap menunjukkan gejala meskipun pengobatan optimal
dengan ACE inhibitor, betablocker, dan MRA. Menambahkan
MRA (misalnya, spironolactone atau eplerenone) ke ACE
inhibitor (atau ARB jika tidak toleran terhadap ACE inhibitor) dan
beta-blocker direkomendasikan pada pasien dengan gagal
jantung kelas fungsional NYHA II hingga IV yang memiliki LVEF
<35% untuk mengurangi morbiditas dan mortalitas. Pada semua
pasien yang bergejala, diuretik digunakan untuk mengurangi
preload dan memperbaiki gejala. Intervensi (TAVI pada stenosis
aorta; Perbaikan Katup Trans Mitral (TMVR) pada regurgitasi
mitral; Terapi resinkronisasi jantung (CRT) pada pasien dengan
LBB dan disinkronisasi ruang) dan pilihan terapi bedah (LVAD,
CABG) dapat dilakukan untuk meningkatkan fungsi jantung
melalui pengurangan preload atau afterload dan juga
memodulasi aktivasi neurohumoral.
Lingkaran setan pada gagal jantung
Setelah kejadian awal yang mungkin terjadi secara akut
(misalnya infark miokard) atau kronis (misalnya hipertensi),
mekanisme kompensasi akan diaktifkan tetapi gagal
mengembalikan fungsi jantung dan perfusi organ perifer yang
memadai. Efek merugikan yang berlebihan menyebabkan
perkembangan gagal jantung yang konstan. Mekanisme yang
terlibat mungkin efektif pada tingkat yang berbeda seperti
aktivasi neurohumoral, struktur dan atau fungsi seluler, struktur
subseluler (molekuler), interaksi sel, kompartemen antar sel,
respon inflamasi dan aktivasi sitokin, pertumbuhan sel dan
kematian sel, dan lain-lain. Akibatnya terjadi gangguan fungsi
kontraktil atau relaksasi, peningkatan resistensi perifer dan
penurunan perfusi organ perifer dan selanjutnya merangsang
mekanisme kompensasi tertentu (77). Mekanisme ini
merupakan penggagas temuan klinis yang diamati pada gagal
jantung seperti sesak napas, retensi cairan, malabsorpsi, refleks
takikardia, dan lain-lain. Oleh karena itu, gagal jantung
merupakan suatu sindrom dan penyakit sistemik dengan
disfungsi beberapa organ, seperti gagal ginjal, anemia,
kelelahan, depresi. Pemahaman patofisiologi proses ini
merupakan prasyarat untuk memilih pilihan pengobatan yang
memadai. Namun yang mendasarinya adalah pemahaman
tentang fisiologi jantung dan modulasi patofisiologisnya. Katz
(78) menulis sebagai kata pengantar dalam buku teks utama
“Fisiologi Hati” Oleh karena itu, saya berharap pembaca dapat
menemukan waktu dan kursi yang nyaman untuk membaca,
belajar, dan, mudah-mudahan, mengapresiasi itu
© Diagnosis dan Terapi Kardiovaskular. Seluruh hak cipta.
273
keindahan yang menjadi ciri fisiologi hati” (AM Katz 1992)
(78). Pembelajaran fisiologi merupakan dasar untuk
memahami perubahan patofisiologi dan akan membantu
dalam menangani pasien gagal jantung secara memadai di
masa depan.
Ucapan Terima Kasih
Pendanaan:Tidak ada.
Catatan kaki
Asal dan Tinjauan Sejawat:Artikel ini ditugaskan oleh Editor
Tamu (Roland Hetzer) untuk seri “Gagal Jantung pada Usia
Muda dan Tua: Wawasan tentang Berbagai Terapi” yang
diterbitkan diDiagnosis dan Terapi Kardiovaskular. Artikel ini
telah menjalani tinjauan sejawat eksternal.
Konflik kepentingan:Penulis telah mengisi formulir
pengungkapan seragam ICMJE (tersedia dihttp://dx.doi.
org/10.21037/cdt-20-302). Seri “Gagal Jantung pada Tua
dan Muda: Wawasan Berbagai Terapi” dipesan oleh
kantor editorial tanpa pendanaan atau sponsor apa pun.
Penulis tidak memiliki konflik kepentingan lain untuk
diumumkan.
Pernyataan Etis:Penulis bertanggung jawab atas semua aspek
pekerjaan dalam memastikan bahwa pertanyaan yang berkaitan
dengan keakuratan atau integritas bagian mana pun dari pekerjaan
diselidiki dan diselesaikan dengan tepat.
Pernyataan Akses Terbuka:Ini adalah artikel Akses Terbuka
yang didistribusikan sesuai dengan Lisensi Internasional
Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0
(CC BY-NC-ND 4.0), yang mengizinkan replikasi dan distribusi
nonkomersial artikel dengan ketentuan ketat bahwa tidak
ada perubahan atau pengeditan. dibuat dan karya aslinya
dikutip dengan benar (termasuk tautan ke publikasi formal
melalui DOI dan lisensi yang relevan). Melihat:https://
creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.
Referensi
1. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, dkk. Pedoman ESC 2016
untuk diagnosis dan pengobatan gagal jantung akut dan
kronis: Satuan Tugas untuk diagnosis dan pengobatan
gagal jantung akut dan kronis dari European Society of
Cardiology (ESC)Dikembangkan dengan
Diagnosis Kardiovaskular Ada2021;11(1):263-276 | http://dx.doi.org/10.21037/cdt-20-302
274
kontribusi khusus dari Heart Failure Association (HFA)
dari ESC. Euro Heart J 2016;37:2129-200.
2. Tanai E, Frantz S. Patofisiologi Gagal Jantung. Kompr
Fisika 2015;6:187-214.
3. Boekel NB, Duane FK, Jacobse JN, dkk. Gagal jantung setelah
pengobatan kanker payudara. Gagal Jantung Eur J
2020;22:366-74.
4. Cardinale D, Kolombo A, Bacchiani G, dkk. Deteksi Dini
Kardiotoksisitas Antrasiklin dan Perbaikannya
Dengan Terapi Gagal Jantung. Peredaran
2015;131:1981-8.
5. Groarke JD, Nohria A. Kardiotoksisitas Antrasiklin.
Paradigma baru dari paradigma klasik lama. Peredaran
2015;131:1946-9.
6. Jalur RE, Cowie MR, Chow AW. Prediksi dan pencegahan
kematian jantung mendadak pada gagal jantung. Jantung
2005;91:674-80.
7. Simmonds SJ, Cuijpers I, Heymans S, dkk. Perbedaan seluler
dan molekuler antara HFpEF dan HFrEF: selangkah lebih
maju dalam peningkatan pemahaman patologis. Sel
2020;9:242.
8. Lee DS, Gona P, Vasan RS, dkk. Hubungan patogenesis penyakit dan
faktor risiko terhadap gagal jantung dengan fraksi ejeksi yang
dipertahankan atau dikurangi: Wawasan dari studi jantung
framingham di lembaga jantung, paru-paru, dan darah nasional.
Peredaran 2009;119:3070-7.
9. Dia J, Ogden LG, Bazzano LA, dkk. Faktor risiko gagal jantung
kongestif pada pria dan wanita AS: studi lanjutan
epidemiologi NHANES I. Arch Magang Med
2001;161:996-1002.
10. Borlaug BA, Melenovsky V, Russell SD, dkk. Gangguan cadangan
kronotropik dan vasodilator membatasi kapasitas latihan pada
pasien dengan gagal jantung dan fraksi ejeksi yang
dipertahankan. Peredaran 2006;114:2138-47.
11. van Heerebeek L, Borbely A, Niessen HW, dkk. Struktur
dan fungsi miokard berbeda pada gagal jantung sistolik
dan diastolik. Peredaran 2006;113:1966-73.
12. Czepluch FS, Wollnik B, Hasenfuß G. Penentu
genetik gagal jantung: fakta dan angka. Gagal
Jantung ESC 2018;5:211-7.
13. Anand I, McMurray JJ, Whitmore J, dkk. Anemia dan
hubungannya dengan hasil klinis pada gagal jantung.
Peredaran 2004;110:149-54.
14. Anand IS, Gupta P. Anemia dan Defisiensi Besi pada Gagal
Jantung. Peredaran 2018;138:80-98.
15. Anker SD, Comin Colet J, Filippatos G, dkk. Ferric
carboxymaltose pada pasien dengan gagal jantung dan
defisiensi besi. N Engl J Med 2009;361:2436-48.
© Diagnosis dan Terapi Kardiovaskular. Seluruh hak cipta.
Schwinger. Patofisiologi HF
16. Damman K, Valente MAE, Voors AA, dkk. Gangguan ginjal
memperburuk fungsi ginjal, dan hasil pada pasien
dengan gagal jantung: meta-analisis terbaru. Euro Heart J
2014;35:455-69.
17. Gilbert RE, Krum H. Gagal jantung pada diabetes:
efek terapi obat antihiperglikemik. Lancet
2015;385:2107-17.
18. Boussageon R, Perjamuan I, Bejan-Angoulvant T, dkk. Penilaian
kembali kemanjuran metformin dalam pengobatan diabetes
tipe 2: meta-analisis dari uji coba terkontrol secara acak. PLoS
Med 2012;9:e1001204.
19. Verma S, McMurray JJV. Inhibitor SCGLT2 dan
mekanisme manfaat kardiovaskular: tinjauan
mutakhir. Diabetologia 2018;61:2108-17.
20. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, dkk. Dapagliflozin
pada Penderita Gagal Jantung dan Penurunan Fraksi
Ejeksi. N Engl J Med 2019;381:1995-2008.
21. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, dkk. Penyidik HASIL
EMPAREG. Empagliflozin, hasil kardiovaskular, dan
kematian pada diabetes tipe 2. N Engl J Med
2015;373:2117-28.
22. Packer M. Pelajaran dari uji coba DAPA-HF mengenai
mekanisme manfaat inhibitor SGLT2 pada kejadian gagal
jantung dalam konteks uji coba skala besar lainnya yang
hampir selesai. Cardiovasc Diabetol 2019;18:129.
23. Turner G, Clegg A. Pedoman praktik terbaik untuk
pengelolaan kelemahan: laporan British Geriatrics Society,
Age UK dan Royal College of General Practitioners. Usia
Penuaan 2014;43:744-7.
24. Chidsey CA, Braunwald E, Morrow AG. Ekskresi Katekolamin
dan Penyimpanan Norepinefrin Jantung pada Gagal Jantung
Kongestif. Am J Med 1965;39:442-51.
25. Seravalle G, Quarti-Trevano F, Dell'Oro R, dkk. Perubahan
simpatis dan baroreflex pada gagal jantung kongestif dengan
fraksi ejeksi yang dipertahankan, midrange dan berkurang. J
Hipertensi 2019;37:443-8.
26. Brixius K, Reuter H, Bloch W, dkk. Mengubah autoregulasi
hetero dan homeometri pada jantung manusia yang gagal
total. Eur J Gagal Jantung 2005;7:29-35.
27. Schwinger RHG, Böhm M, Koch A, dkk. Hati Manusia yang
Gagal tidak dapat menggunakan Mekanisme Frank-
Starling. Lingkaran Res 1994;74:959-69.
28. Glower DD, Spratt JA, Snow ND, dkk. Linearitas
hubungan Frank-Starling dalam hati yang utuh: Konsep
pekerjaan stroke yang dapat direkrut preload.
Peredaran 1985;71:994-1009.
29. Kehat I, Molkentin JD. Jalur molekuler yang mendasarinya
Diagnosis Kardiovaskular Ada2021;11(1):263-276 | http://dx.doi.org/10.21037/cdt-20-302
Diagnosis dan Terapi Kardiovaskular, Vol 11, No 1 Februari 2021
remodeling jantung selama stimulasi patofisiologis.
Peredaran 2010;122:2727-35.
30. Bristow MR, Ginsburg, R, Minobe W, dkk. Penurunan
sensitivitas katekolamin dan kepadatan reseptor β-
adrenergik pada gagal jantung manusia. N Engl J Med
1982;307:205-11.
31. Lohse MJ, Engelhardt S, Eschenhagen T. Apa peran sinyal
beta-adrenergik pada gagal jantung? Lingkaran Res
2003;93:896-906.
32. Böhm M, LaRosee K, Schwinger RHG, dkk. Bukti
pengurangan tempat serapan norepinefrin pada jantung
manusia yang gagal. J Am Coll Cardiol 1995;25:146-53.
33. Ishikawa Y, Sorota S, Kiuchi K, dkk. Penurunan regulasi tingkat mRNA
adenylylcyclase tipe V dan VI pada gagal jantung yang disebabkan oleh
pacu jantung pada anjing. J Clin Investasikan 1994;93:2224-9.
34. Tukang Emas SR. Peran vasopresin pada gagal jantung
kongestif. Cleve Clin J Med 2006;73:S19-23.
35. Urata H, Arakawa K. Angiotensin II membentuk sistem pada
penyakit kardiovaskular. Gagal Jantung Rev 1998;3:119-24.
36. Dendorfer A, Thornagel A, Raasch W, dkk. Angiotensin II
menginduksi pelepasan katekolamin melalui eksitasi
ganglionik langsung. Hipertensi 2002;40:348-54.
37. Unger T, Chung O, Csikos T, dkk. Reseptor angiotensin. J
Hipertens Suppl 1996;14:S95-103.
38. Richards SAYA. Sistem renin-angiotensin-aldosteron dan
peptida natriuretik jantung. Jantung 1996;76:36-44.
39. Kim HNJ. Pengujian peptida natriuretik pada gagal jantung.
Peredaran 2011;123:2015-9.
40. Maisel A, Mueller C, Adams K Jr, dkk. Canggih: menggunakan
tingkat peptida natriuretik dalam praktik klinis. Gagal
Jantung Eur J 2008;10:824-39.
41. Sharma R, Coats AJ, Anker SD. Peran mediator inflamasi
pada gagal jantung kronis: Sitokin, oksida nitrat, dan
endotelin-1. Int J Cardiol 2000;72:175-86.
42. Amir O, Rogowski O, David M, dkk. Sirkulasi interleukin-10: hubungan
dengan kematian yang lebih tinggi pada pasien gagal jantung
sistolik dengan peningkatan faktor nekrosis tumoralpha. Asosiasi Isr
Med J 2010;12:158-62.
43. Tarzami ST. Kemokin dan Peradangan pada Penyakit
Jantung: Adaptif atau Maladaptif? Int J Clin Exp Med
2011;4:74-80.
44. Griselli M, Herbert H, Hutchinson WL, dkk. Protein C-reaktif
dan komplemen merupakan mediator penting kerusakan
jaringan pada infark miokard akut. J Exp Med
1999;190:1733-40.
45. Pelepasan kalsium yang diinduksi Fabiato A.Calcium
dari retikulum sarkoplasma jantung. Am J Fisiol
1983;245:C1-14.
© Diagnosis dan Terapi Kardiovaskular. Seluruh hak cipta.
275
46. Mulieri LA, Hassenfus G, Leavitt B, dkk. Mengubah
hubungan kekuatan-frekuensi miokard pada gagal jantung
manusia. Peredaran 1992;85:1743-50.
47. Hajjar RJ, Schwinger RHG, Schmid U, dkk. Regulasi kalsium
miofilamen pada miokardium manusia. Peredaran
2000;101:1679-85.
48. Schwinger RHG, Böhm M, Müller-Ehmsen J dkk. Pengaruh
stimulasi inotropik pada hubungan kekuatan-frekuensi
negatif pada gagal jantung manusia. Peredaran
1993;88:2267-76.
49. Brixius K, Wollmer A, Bölk B, dkk. Ser 16, tetapi tidak Thr 17-
fosforilasi fosfolamban mempengaruhi pembangkitan gaya
yang bergantung pada frekuensi pada miokardium manusia.
Lengkungan Pfluger 2003;447:150-7.
50. Hersel J, Jung S, Mohascsi P, dkk. Ekspresi saluran kalsium
tipe-L pada gagal jantung manusia. Cardiol Res Dasar
2002;97 Tambahan 1:I4-10.
51. Bers DM, Pogwizd SM, Schlotthauer K. Peningkatan
pertukaran Na/Ca terlibat dalam disfungsi kontraktil dan
aritmogenesis pada gagal jantung;Basic Res Cardiol
2002;97 Suppl 1:I36-42.
52. Frank KF, Bölck B, Brixius K, dkk. Modulasi SERCA: implikasi
terhadap gagal jantung manusia; Basic Res Cardiol
2002;97:I72-8.
53. Brixius K, Savidou-Zaroti P, Bloch W, Schwinger RHG. Mengurangi
rekrutmen jembatan silang yang bergantung pada panjang dalam
sediaan serat berkulit pada miokardium manusia yang gagal. Eur J
Appl Fisiol 2003;89:249-56.
54. Müller-Ehmsen J, McDonough AA, Velotta JB, dkk. Ekspresi
isoform pompa natrium pada gagal jantung: implikasi
untuk pengobatan. Kardiol Res Dasar 2002;97 Tambahan
1:I25-30.
55. Schwinger RH, Bundgaard H, Müller-Ehmsen J, dkk. Na, K-
ATPase dalam hati manusia yang gagal. Res Kardiovasc
2003;57:913-20.
56. Schwinger RHG, Wang J, Frank K, dkk. Penurunan kadar
protein pompa natrium alfa1, alfa3, dan beta1-isoform serta
aktivitas Na+,K+-ATPase tetapi kadar protein penukar Na+-
Ca2+ tidak berubah pada gagal jantung manusia. Peredaran
1999;99:2105-12.
57. Münch G, Bölck B, Sugaru A, dkk. Peningkatan ekspresi
isoform 1 saluran pelepasan Ca2+- retikulum
sarkoplasma pada gagal jantung manusia. Peredaran
2001;103:2739-44.
58. Movsesian MA, Karimi M, Green K, dkk. Ca(2+)- mengangkut
kadar ATPase, fosfolamban, dan calsequestrin pada
miokardium manusia yang tidak gagal dan gagal. Peredaran
1994;90:653-7.
Diagnosis Kardiovaskular Ada2021;11(1):263-276 | http://dx.doi.org/10.21037/cdt-20-302
276
59. Lee S, Lu R, Müller-Ehmsen J, dkk. Peningkatan sensitivitas
Ca2+ dari ketegangan miofibrilar pada kardiomiopati
iskemik vs dilatasi. Clin Exp Pharmacol Fisiol
2010;37:1134-38.
60. Pieske B, Maier LS, Schmidt-Schweda S. Retikulum
sarkoplasma Ca 2+ memuat pada gagal jantung manusia.
Kardiol Res Dasar 2002;97:I63-71.
61. MA Movsesian, Schwinger RHG. Penyerapan kalsium oleh
retikulum sarkoplasma pada gagal jantung. Res Kardiovasc
1998;37:352-9.
62. Schwinger RHG, Böhm M, Schmidt U, dkk. Tingkat protein SERCA
II dan fosfolamban tidak berubah tetapi mengurangi serapan
Ca2+ dan aktivitas Ca2+-ATPase retikulum sarkoplasma
jantung dari pasien kardiomiopati dilatasi dibandingkan
dengan pasien dengan jantung yang tidak gagal. Peredaran
1995;92:3220-8.
63. Bertero E, Maack C. Remodeling metabolik pada gagal
jantung. Nat Rev Cardiol 2018;15:457-70.
64. Iribarren C, Karter AJ, Go AS, dkk. Kontrol glikemik dan
gagal jantung pada pasien dewasa dengan diabetes.
Peredaran 2001;103:2668-73.
65. Suskin N, McKelvie RS, Burns RJ, dkk. Kelainan glukosa dan
insulin berhubungan dengan kapasitas fungsional pada
pasien gagal jantung kongestif. Euro Heart J
2000;21:1368-75.
66. Bertero E, Maack C. Pensinyalan Kalsium dan Spesies
Oksigen Reaktif di Mitokondria. Resolusi Lingkaran
2018;122:1460-78.
67. Nojiri H, Shimizu T, Funakoshi M, dkk. Stres oksidatif
menyebabkan gagal jantung dengan gangguan mitokondria
Kutip artikel ini sebagai:Schwinger RHG. Patofisiologi gagal
jantung. Diagnosis Kardiovaskular Ada 2021;11(1):263-276. doi:
10.21037/cdt-20-302
© Diagnosis dan Terapi Kardiovaskular. Seluruh hak cipta.
Schwinger. Patofisiologi HF
pernafasan. J Biol Kimia 2006;281:33789-801.
68. Oka T, Hikoso S, Yamaguchi O, dkk. DNA mitokondria yang
lolos dari autophagy menyebabkan peradangan dan gagal
jantung. Alam 2012;485:251-5.
69. Ventura-Clapier R, Garnier A, Veksler V. Metabolisme
energi pada gagal jantung. J Fisiol 2004;555:1-13.
70. Maack C, Eschenhagen T, Hamdani N, dkk. Perawatan yang
menargetkan inotropi. Euro Heart J 2019;40:3626-44.
71. Brixius K, Schwinger RH, Hoyer F, dkk. Penurunan regulasi
peroksiredoksin spesifik isoform pada miokardium manusia yang gagal.
Ilmu Pengetahuan Kehidupan 2007;81:823-31.
72. Takimoto E, Kass DA. Peran stres oksidatif dalam hipertrofi
dan remodeling jantung. Hipertensi 2007;49:241-8.
73. Steinberg SF. Stres oksidatif dan protein sarkomer.
Lingkaran Res 2013;112:393-405.
74. Wakil Presiden Istana, Hill MF, Farahmand F, dkk. Mobilisasi
kumpulan vitamin antioksidan dan fungsi hemodinamik setelah
infark miokard. Peredaran 1999;99:121-6.
75. Wu XY, Luo AY, Zhou YR, dkk. Nacetylcysteine mengurangi
stres oksidatif, aktivitas faktorkappaB nuklir dan
apoptosis kardiomiosit pada gagal jantung. Mol Med Rep
2014;10:615-24.
76. van der Meer P, Gaggin HK, Des W. Pedoman ACC/AHA
versus ESC pada gagal jantung. JACC 2019;73:2756-68.
77. Triposkiadis F, Butler J, Abboud FM, dkk. Spektrum gagal
jantung berkelanjutan: melampaui klasifikasi fraksi
ejeksi. Euro Heart J 2019;40:2155-63.
78. Katz AM. Fisiologi Jantung. Kata pengantar. Raven Tekan,
1992.
Diagnosis Kardiovaskular Ada2021;11(1):263-276 | http://dx.doi.org/10.21037/cdt-20-302