HIPERTENSI PULMONAL GRUP 5

dr. Reza Fahlefi Amahoru , Dr. dr. Muzakkir Amir, Sp.JP (K)

1. Departemen Pulmonologi dan Kedokteran Respirasi, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin

2. Departemen Kardiologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Hasanuddin

Abstrak
Hipertensi pulmonal (PH) ditandai dengan peningkatan tekanan arteri pulmonal rata-rata (mPAP)
>20 mmHg sebagaimana ditentukan oleh kateterisasi jantung kanan (RHC). PH dibagi menjadi 5
kelompok berdasarkan mekanisme yang mendasari menggunakan kerangka sistem klasifikasi
Organisasi Kesehatan Dunia asli. Pada tahun 2019, prosiding World Symposium on Pulmonary
Hypertension menerbitkan klasifikasi yang diperbarui dan direvisi berdasarkan World
Symposium on PH ke-6 ( 1). Menurut klasifikasi baru, penyebab PH meliputi hipertensi arteri
pulmonal (PAH, Grup 1 PH), hipertensi vena pulmonal karena peningkatan tekanan pengisian
jantung kiri (Grup 2 PH), PH karena penyakit paru kronis atau hipoksemia (Grup 3 PH),
penyakit tromboemboli kronis (Grup 4), sedangkan PH yang berkembang karena mekanisme
multipel atau tidak jelas disebut sebagai PH Grup 5. Di dalam Grup 5, beberapa kelainan klinis
berimplikasi terkait dengan perkembangan PH. Entitas klinis yang paling sering terlihat di Grup
5 PH (Grup 5.1-5.3) dibahas secara rinci: PH dalam pengaturan gangguan hematologi,
sarkoidosis, dan gagal ginjal kronis. Tinjauan singkat dari beberapa entitas yang tersisa, kurang
umum tetapi relevan secara klinis di Grup 5 juga disediakan.

Pendahuluan histiositosis sel Langerhans paru, anemia sel

sabit, polisitemia vera, dan keganasan).
Hipertensi pulmonal kelompok 5 Penyebab paling umum dari hipertensi
WHO mencakup gangguan yang pulmonal dalam kategori ini adalah
patofisiologinya tidak sesuai dengan konteks sarkoidosis. Teori saat ini menunjukkan
subtipe hipertensi pulmonal bahwa, untuk sebagian besar pasien, invasi
lainnya. Meskipun demikian, apresiasi peradangan granulomatosa di dalam dinding
terhadap gangguan ini penting dalam arteri menginduksi PAH melalui oklusi
menentukan etiologi dan terapi yang tepat vaskular fibrotik atau inflamasi. Kompresi
untuk pasien dengan hipertensi ekstrinsik akibat limfadenopati, disfungsi
pulmonal. Mekanisme yang mendorong ventrikel kanan atau kiri akibat infiltrasi
tekanan arteri pulmonal abnormal pada miosit jantung, dan vasokonstriksi paru yang
pasien dengan hipertensi pulmonal grup 5 diinduksi endotelin adalah kemungkinan
tidak selalu jelas dan mungkin melibatkan hubungan lain antara PAH dan sarkoidosis.1
faktor intrinsik atau ekstrinsik. Penyakit
dalam kelompok 5 termasuk penyakit yang Hipertensi paru (PH) diakui terkait
menyebabkan kompresi ekstrinsik arteri dengan sejumlah kondisi
pulmonalis (yaitu, fibrosing mediastinitis) komorbiditas. Berdasarkan asosiasi ini, PH
atau peningkatan intrinsik pada resistensi diklasifikasikan menjadi 5 kelompok,
pembuluh darah paru (sarkoidosis, dengan mempertimbangkan penyebab
umum patofisiologi penyakit, gambaran
histopatologis, manifestasi klinis dan
perjalanan penyakit, dan respons terhadap
terapi PH. Namun, dalam beberapa kondisi
terkait ini, karakteristik ini kurang dipahami
dengan baik. Ini termasuk, antara lain,
kondisi yang biasa ditemui dalam praktik
klinis seperti sarkoidosis, penyakit sel sabit,
gangguan mieloproliferatif, dan penyakit
ginjal kronis/penyakit ginjal stadium
akhir. PH dalam konteks ini menghadirkan
tantangan yang signifikan bagi dokter
sehubungan dengan manajemen
penyakit. Skema klasifikasi klinis terbaru
yang diperbarui dari Simposium Dunia ke-6
tentang PH mengklasifikasikan entitas
tersebut di Grup 5, menyoroti sifat PH yang
seringkali tidak jelas dan/atau
multifaktorial. Tinjauan mendalam tentang
keadaan ilmu Grup 5 PH sehubungan
dengan epidemiologi, patogenesis, dan
manajemen disediakan. Jika berlaku, arah
masa depan sehubungan dengan penelitian
yang diperlukan untuk meningkatkan
pemahaman tentang perjalanan klinis entitas
ini juga dibahas.
Mempertimbangkan batas atas
sebenarnya dari mPAP normal, Simposium
Dunia ke-6 tentang PH memperkenalkan
definisi hemodinamik yang telah direvisi,
menegaskan PH pada mereka dengan mPAP
>20 mmHg dibandingkan dengan mPAP
≥25 mmHg seperti yang didefinisikan
sebelumnya. Resistensi vaskular paru (PVR)
minimal 3 Unit Kayu selanjutnya wajib
untuk menentukan hipertensi pulmonal pra-
kapiler. Perubahan ini berdampak pada
identifikasi dan pengelolaan semua
kelompok PH, termasuk kelompok 5
PH. Dengan ulasan terbaru dan diskusi
literatur, proses menguraikan perubahan
tambahan yang secara khusus berdampak
pada grup 5 PH, termasuk pengangkatan
splenektomi dan penyakit tiroid sebagai
subtipe spesifik dari PH (menegaskan
kondisi ini sebagai faktor risiko) dan
klasifikasi ulang lymphangioleiomyomatosis
ke dalam Grup 3 PH.3
Hipertensi Paru pada Gangguan
Hematologi
Anemia Hemolitik Kronis
Prevalensi
PH semakin diakui sebagai sumber
utama morbiditas dan mortalitas pada pasien
dengan hemolisis kronis, terutama dalam
konteks penyakit sel sabit. Prevalensi PH
pada anemia hemolitik bervariasi tergantung
pada kriteria diagnostik, metode yang
digunakan untuk mendiagnosis PH, dan
populasi yang diteliti. Pada penyakit sel
sabit (SCD, hemoglobin SS), 30-40% pasien
memiliki bukti peningkatan tekanan arteri
pulmonal berdasarkan kecepatan jet
regurgitasi trikuspid (TRV) ≥2,5 m/s pada
ekokardiografi Doppler. Namun, hanya 6-
10,5% pasien yang memiliki mPAP ≥25
mmHg pada evaluasi hemodinamik invasif
dengan RHC.2,5 Hal ini mencerminkan fakta
bahwa estimasi tekanan arteri pulmonal
seringkali tidak akurat dengan
ekokardiogram. Selain itu, peningkatan
tekanan arteri pulmonalis dapat dikaitkan
dengan curah jantung yang tinggi (karena
anemia) dan tidak selalu sekunder akibat
peningkatan resistensi pembuluh darah paru
(PVR). Menggunakan definisi baru PH
(mPAP >20 mmHg), prevalensi PH pada
SCD mungkin lebih tinggi daripada yang
dilaporkan dalam penelitian ini.
PH juga telah dilaporkan
berhubungan dengan anemia hemolitik
lainnya. Dalam sebuah penelitian terhadap
110 pasien dengan β-thalassemia intermedia,
59% pasien mengalami peningkatan puncak
gradien trikuspid sistolik >30 mmHg pada
ekokardiografi Doppler, yang menunjukkan
PH. Hanya 6 pasien yang memiliki RHC dan
ditemukan memiliki PH pra-kapiler yang
parah. Semua pasien dalam penelitian ini
memiliki fungsi ventrikel kiri yang normal
dan curah jantung yang tinggi. Prevalensi
PH dengan ekokardiografi bahkan lebih
tinggi (75%) dalam studi kecil dari 35
pasien dengan homozigot β-
thalassemia. Baru-baru ini, Derchi et
al. mengevaluasi prevalensi PH dalam studi
cross-sectional multisenter besar dari 1.309
pasien dengan β-thalassemia di
Italia. Sembilan persen pasien memiliki
TRV >3 m/s; pasien dalam kelompok
“kemungkinan PH” dengan TRV ≥3,2 m/s
menjalani RHC. Prevalensi PH yang
dikonfirmasi dengan RHC adalah
2,1%. Peningkatan usia dan splenektomi
merupakan faktor risiko independen untuk
PH dalam penelitian ini.8
Khususnya, prevalensi PH pada
pasien dengan sferositosis herediter jauh
lebih rendah daripada yang dilaporkan
dengan SCD dan talasemia. Dalam dua
penelitian retrospektif, tidak ada pasien yang
memiliki TRV ≥2,8 m/s pada ekokardiografi
yang menunjukkan PH.9-10 Meskipun
demikian, PH telah dijelaskan dalam
herediter spherocytosis dan stomatositosis,
dengan sebagian besar kasus terkait dengan
hipertensi pulmonal tromboemboli kronis
(CTEPH) setelah splenektomi11.
Patogenesis
Patogenesis PH pada hemolisis
kronis memiliki banyak segi dan paling
banyak dipelajari di SCD. Tonus vasomotor
sirkulasi pulmonal biasanya diatur oleh
nitric oxide (NO), suatu vasodilator yang
kuat dan modulator proliferasi endotel. NO
diproduksi oleh endotel paru sebagai
respons terhadap tekanan geser pada
permukaan sel endotel12. Enzim NO sintase
mengkatalisis pembelahan gugus amino
terminal dari asam amino L-arginin,
menghasilkan NO. Hemolisis menyebabkan
pelepasan arginase-1, yang menghabiskan
L-arginine menghilangkan prekursor
NO . Selain
13
itu, penelitian telah
menunjukkan bahwa hemoglobin bebas
yang diproduksi oleh hemolisis intravaskular
di SCD mengkonsumsi NO14,15. Gangguan
produksi NO juga terkait dengan
pembentukan dimethylarginine asimetris
yang diinduksi oleh hemolisis, suatu
penghambat sintase NO endogen.16 Produksi
heme akibat oksidasi hemoglobin bebas juga
mengaktifkan Toll-like receptor 4 yang
mempromosikan kejadian vaso-
oklusif.  Menariknya, semakin banyak
17,18
literatur menunjukkan kemungkinan peran
hemoglobin bebas dalam patogenesis PAH
pada pasien tanpa hemolisis yang
diketahui. Rafikova dkk. menemukan bahwa
kadar hemoglobin bebas secara signifikan
lebih tinggi pada pasien dengan PAH yang
diketahui dibandingkan dengan pasien tanpa
PAH. Selanjutnya, tingkat keparahan PAH
berkorelasi dengan kadar hemoglobin bebas
sel yang lebih tinggi. Dalam model hewan
PAH, penghambatan translokasi heme
menggunakan sulfasalazine mencegah
perkembangan PH. 19
Endothelin-1 (ET-1), sebuah
vasokonstriktor kuat dari pembuluh darah
paru, berperan dalam ketidakseimbangan
antara vasodilator dan vasokonstriktor di
SCD. Kadar ET-1 plasma dan urin
meningkat pada pasien dengan SCD
dibandingkan dengan kontrol yang
cocok.20 Selanjutnya, Phelan et
al. menunjukkan bahwa pemaparan kultur
sel endotel manusia terhadap eritrosit sabit
sebelumnya menghasilkan peningkatan
ekspresi gen ET-1.21Hiperkoagulabilitas
merupakan faktor penting lain yang
menambah disfungsi endotel paru. Hasil
negara hypercoagulable dari berkurangnya
NO, asplenia (fungsional atau bedah), dan
aktivasi faktor trombotik (faktor jaringan,
trombosit, dan trombin) di SCD.22,23 Hal ini
didukung oleh temuan tromboemboli paru
pada 38-80% pemeriksaan paru postmortem
pasien SCD yang telah meninggal.24,25
Arteriopati proliferatif yang terlihat
pada SCD-PH menyiratkan kemungkinan
kontribusi faktor angiogenik terhadap
patogenesis. Sebuah studi kasus-kontrol
baru-baru ini pada anak-anak dengan β-
thalassemia mayor menunjukkan tingkat
serum faktor pertumbuhan endotel vaskular
yang lebih tinggi secara signifikan pada
pasien dengan PH dibandingkan mereka
yang tidak memiliki PH atau anak-anak
sehat yang cocok.26
Akhirnya, sejumlah besar pasien
dengan SCD ditemukan memiliki
kardiomiopati restriktif dan disfungsi
diastolik.27 Faktanya, 50% pasien dengan
SCD dan PH memiliki tekanan baji arteri
pulmonal (PAWP) >15 mmHg, konsisten
dengan hipertensi vena pulmonal (yaitu,
pasca-kapiler PH).3,5,28 Peristiwa vaso-
oklusif, hipertensi sistemik, kelebihan zat
besi (karena transfusi) dan kerusakan organ
akhir (misalnya, gagal ginjal) pada pasien
dengan hemolisis kronis juga berkontribusi
terhadap disfungsi ventrikel kiri
diastolik.  Secara kolektif, semua faktor ini
29
meningkatkan risiko berkembangnya PH
pada pasien dengan SCD dan anemia
hemolitik lainnya.
Evaluasi
Gejala paru umum terjadi pada
pasien dengan hemolisis kronis dan
seringkali multifaktorial. Pasien dengan
SCD, misalnya, mungkin mengalami nyeri
dada berulang, kelelahan, dan sesak napas
kronis. Gejala ini dapat berhubungan dengan
anemia, sindrom dada akut, penyakit saluran
napas obstruktif, tromboemboli, dan/atau
PH.30,31 Oleh karena itu, ini harus dievaluasi
secara sistematis ( Gambar 1). Pasien tanpa
gejala juga tetap berisiko lebih besar terkena
PH; oleh karena itu, skrining dengan
ekokardiografi Doppler
direkomendasikan. Pedoman American
Thoracic Society merekomendasikan
skrining pasien dengan SCD dengan
ekokardiografi Doppler setiap 1-3 tahun
untuk menilai risiko kematian. Yang
penting, ekokardiografi tidak boleh
dilakukan dalam 4 minggu sindrom dada
akut atau dalam 2 minggu krisis vaso-oklusif
akut karena ini secara akut meningkatkan
tekanan sistolik arteri pulmonal (PASP)
karena hipoksemia dan anemia yang
memburuk.33 Tidak ada pedoman skrining
untuk pasien dengan penyakit hemolitik
lainnya. Meskipun demikian, cukup
beralasan untuk mendapatkan
ekokardiografi pada pasien berisiko tinggi
(misalnya, hemolisis berat, asplenia,
tromboemboli vena sebelumnya, dan
kelebihan zat besi), terutama mereka dengan
gejala paru yang tidak dapat dijelaskan.34
hemolis
Evaluasi perburukan hemolisis (CBC, LDH, retikulosit)
Evaluasi penyakit saluran napas dan tromboemboli (V/Q scan dan,
PFT)
Evaluasi Hipertensi (Dopler Echocardiograpy)
TRV > 3.0 m/dec atau 2.5-2.9 m/sec dengan gejala Hipertensi
Pulmonal, penurunan 6MWD atau elevasi pro-BNP
 yang setara (dengan tidak adanya stenosis
pulmonal). Menggunakan persamaan
Kateterisasi jantung Kanan
Bernoulli yang dimodifikasi ( P = 4V 2 ),
PASP dihitung dari TRV. Ini berarti bahwa
Gambar 1 variasi kecil dalam pengukuran TRV dapat
PH dicurigai jika TRV pada ekokardiografi menghasilkan perbedaan yang signifikan
>2,5 m/detik. Namun, TRV ≥2.5 m/s dalam perkiraan tekanan paru. Selain itu,
memiliki nilai prediksi positif yang rendah meskipun akurat, peningkatan PASP dapat
karena hanya 31% dari pasien tersebut yang dikaitkan dengan curah jantung tinggi yang
memiliki mPAP ≥25 mmHg pada sering terlihat pada pasien anemia. Di sisi
RHC.27 TRV ≥3 m/s adalah 3 standar deviasi lain, PH dapat terlewatkan pada
di atas rata-rata populasi dan lebih spesifik ekokardiografi karena TRV tidak selalu
(PH dikonfirmasi pada 66-77% pasien terukur.35 Dengan demikian, RHC tetap
dengan RHC).4,5 TRV antara 2,5 dan 3 m/s menjadi tes pilihan untuk mengkonfirmasi
digabungkan dengan NT-proBNP > 164,5 keberadaan PH dan menilai PAWP, curah
pg/ml atau jarak jalan kaki 6 menit <333 m jantung, dan PVR yang dihitung. Perlu
meningkatkan kemungkinan PH dan disebutkan bahwa penurunan kekentalan
memerlukan evaluasi lebih lanjut dan RHC darah dan curah jantung yang tinggi (karena
( Gambar 2 ).3,5 PASP umumnya anemia) menghasilkan PVR awal yang lebih
diperkirakan secara tidak langsung dengan rendah daripada subyek sehat. Dengan
mengukur tekanan sistolik ventrikel kanan demikian, PVR >2 unit Kayu dianggap
meningkat pada pasien ini.3,5

Skrining Gambar 2
Echocardiograpi

Biomarker darah juga dapat membantu

Gejala PH, Penurunan 6MWD,
peningkatan NT pro-BNP
Lanjutkan Pertimbangkan
pemeriksaan rutin peningktanan frekuensi
skrining dan eskalasi terapi
spesifik SCD
dalam evaluasi PH pada anemia hemolitik
kronis. Lactate dehydrogenase adalah
penanda yang umum digunakan untuk
hemolisis telah terbukti berkorelasi dengan
Kateterisasi jantung
resistensi NO dan tingkat keparahan
kanan
PH.36 NT-proBNP adalah biomarker lain

yang berguna untuk PH dan disfungsi

ventrikel kanan. Dalam sebuah studi oleh
Machado et al., peningkatan NT-proBNP
Hipertensi Pulmonal Bukan Hipertensi (>160 pg/mL) pada pasien SCD berkorelasi
Pulmonal

dengan TRV dan memprediksi PH. Selain

itu, peningkatan NT-proBNP merupakan
prediktor kematian yang independen.37

Tatalaksana
Penatalaksanaan PH pada anemia hemolitik
mencakup langkah-langkah umum seperti
oksigen tambahan untuk membalikkan
hipoksemia dan mencegah efek buruknya
pada tonus pembuluh darah paru. Diuretik
digunakan untuk mengobati kelebihan
volume tetapi harus digunakan dengan hati-
hati karena risiko sickling pada pasien
dengan SCD. 
Antikoagulan seumur hidup diindikasikan
pada pasien SCD dengan PH sekunder
akibat CTEPH. Meskipun
tromboendarterektomi paru bedah (PTE)
dapat menyembuhkan di CTEPH, tidak
diragukan lagi lebih menantang pada pasien
SCD karena peningkatan risiko krisis sabit
dan oklusif selama bypass
kardiopulmoner. Pendekatan perioperatif
terbaik pada pasien ini masih
kontroversial. Menghindari hipoksemia,
hipotermia, dan asidosis mengurangi risiko
komplikasi perioperatif. 
Selain itu, transfusi tukar untuk mengurangi
hemoglobin. Namun, rejimen transfusi yang
agresif ini belum terbukti mengurangi
komplikasi perioperatif pada pasien dengan
SCD. Pasien yang tidak dapat dioperasi
dipertimbangkan untuk menjalani balloon
pulmonary angioplasty (BPA). Dalam studi
PH di SCD baru-baru ini, tiga pasien dengan
CTEPH menjalani BPA dengan penurunan
PVR yang signifikan pada 2 pasien dan
normalisasi mPAP pada pasien ketiga.41
Mengoptimalkan pengobatan penyakit
hemolitik yang mendasarinya adalah sangat
penting. Hydroxyurea adalah agen
myelosupresif yang telah terbukti
menurunkan polimerisasi hemoglobin sel
sabit, mengurangi hemolisis dan frekuensi
sindrom dada akut, dan krisis vaso-
oklusif. Selanjutnya, hidroksiurea
mengurangi rawat inap dan kematian pada
pasien SCD dengan HbSS dan saat ini
direkomendasikan untuk pasien dengan
lebih dari satu episode sindrom dada akut
atau >3 krisis vaso-oklusif per
tahun. 32,43,44
 Risiko berkembangnya PH juga
berkurang dengan hidroksiurea pada pasien
talasemia.45 
Transfusi kronis direkomendasikan pada
pasien SCD yang gagal merespon atau tidak
dapat mentolerir hidroksiurea. Strategi ini
dikaitkan dengan peningkatan perubahan
pembuluh darah paru pada pasien
SCD.46 Demikian pula, kepatuhan terhadap
transfusi dan terapi khelasi besi pada pasien
dengan talasemia mencegah PH.47,48
Pasien SCD yang tetap bergejala meskipun
terapi SCD mereka dioptimalkan (yaitu,
hidroksiurea, transfusi) dipertimbangkan
untuk terapi target-PH. Ini biasanya
disediakan untuk pasien dengan PH pra-
kapiler yang dikonfirmasi RHC sedang
hingga berat (berdasarkan kelas fungsional)
dengan curah jantung yang relatif
berkurang. Secara umum, antagonis reseptor
endotelin (ERA) direkomendasikan pada
pasien dengan PH sedang (kelas Fungsional
2-3). Bosentan, antagonis reseptor endotelin,
dievaluasi dalam dua uji coba terkontrol
plasebo acak dari pasien SCD dengan PH
pra dan pasca kapiler yang terbukti
RHC. Kedua studi dihentikan lebih awal
karena pendaftaran yang lambat tetapi
perbaikan sederhana dalam parameter
hemodinamik diamati. Titik akhir khasiat
tidak dianalisis untuk menarik kesimpulan
definitif tetapi bosentan dapat ditoleransi
dengan baik.49 
Pasien dengan PH yang lebih parah (status
fungsional kelas IV, bukti gagal jantung sisi
kanan, atau penurunan curah jantung) dapat
diobati dengan prostanoid. Kemanjuran Prevalensi
prostasiklin telah dievaluasi dalam studi
Gangguan mieloproliferatif (GKG) ditandai
retrospektif kecil dari 11 pasien yang
dengan ekspansi klonal sel progenitor
menerima treprostinil atau epoprostenol dan
hematopoietik multipoten dengan kelebihan
menunjukkan peningkatan tekanan sistolik
produksi salah satu elemen darah (yaitu,
ventrikel kanan pada ekokardiografi.50 
eritrosit, leukosit, atau
Pasien yang membutuhkan terapi tersebut trombosit). Prevalensi PH pada pasien GKG
harus dirujuk ke pusat dengan keahlian telah dievaluasi dalam beberapa penelitian
dalam mengelola PH pada pasien SCD kecil. Sebagian besar studi ini menggunakan
karena kekhawatiran komplikasi (misalnya, ekokardiografi Doppler (PASP> 35 mmHg)
edema paru curah jantung tinggi, trombosis untuk mendiagnosis PH, dengan perkiraan
garis).  prevalensi 13–48% PH pada
GKG.  Menariknya, dalam studi yang lebih
53
Penghambat fosfodiesterase tipe 5 (PDE-
besar dari 103 pasien dengan GKG,
5Is) umumnya harus dihindari pada populasi
prevalensi PH jauh lebih rendah dengan
ini karena risiko peningkatan rawat inap
hanya 5 pasien yang ditemukan memiliki
untuk krisis yang menyakitkan yang dicatat
PH.55 Di antara GKG, pasien dengan
dalam studi tentang sildenafil.51 Riociguat
leukemia myeloid kronis, polisitemia vera,
adalah stimulator guanylate cyclase larut
trombositosis esensial, dan myelofibrosis
yang tidak bergantung pada NO dan, oleh
memiliki risiko lebih tinggi terkena
karena itu, merupakan agen yang menarik
PH. Kehadiran PH dikaitkan dengan
untuk SCD-PH. Riociguat saat ini disetujui
prognosis buruk pada GKG.
untuk pengobatan PAH Grup 1 dan CTEPH
Grup 4. Weir et al. baru-baru ini dilaporkan Patogenesis
dalam serangkaian kasus kecil tolerabilitas
PH pada GKG memiliki dua fenotipe utama:
riociguat pada empat dari enam pasien
tromboemboli kronis (CTEPH) dan
dengan CTEPH terkait sabit. Selain itu,
arteriopati paru proliferatif. Kejadian
riociguat dikaitkan dengan peningkatan yang
trombotik (baik vena maupun arteri) dan
signifikan dalam kapasitas latihan (rata-rata
gangguan sirkulasi mikro sering terjadi pada
peningkatan 6MWD sebesar 56,8 m), kelas
polisitemia vera dan pasien trombositosis
fungsional, NT-proBNP, dan RVSP pada 3
esensial. Dalam sebuah penelitian besar
pasien. Krisis vaso-oklusif berkembang
terhadap 1.213 pasien dengan polisitemia
hanya pada satu pasien yang tidak
vera, 41% mengalami komplikasi
menggunakan hidroksiurea.5 Sebuah studi
trombotik.  Ini berarti risiko CTEPH yang
58
fase 2, multi-multi-center, acak, double-
lebih tinggi. Dalam studi kecil retrospektif
blind, terkontrol plasebo, sedang dilakukan
terhadap 10 pasien dengan GKG dan PH
untuk mengevaluasi efektivitas dan
yang dikonfirmasi RHC, enam pasien
keamanan riociguat pada pasien dengan
didiagnosis dengan CTEPH pada saat
penyakit sel sabit.
diagnosis GKG. CTEPH sangat terkait
dengan peningkatan hematokrit.59 Kehadiran
komorbiditas kardiovaskular, riwayat
Gangguan Mieloproliferatif
trombosis atau splenektomi dan
bertambahnya usia semakin meningkatkan
risiko trombosis pada pasien ini.60,61
Hematokrit tinggi pada polisitemia vera
dikaitkan dengan hiperkoagulabilitas seperti
yang ditunjukkan oleh peningkatan progresif
viskositas darah yang sejajar dengan nilai
hematokrit yang lebih tinggi.53 Dampak
utama hematokrit pada kekentalan darah
adalah pada sirkulasi vena (low-shear)
karena menurunkan aliran darah dan
meningkatkan risiko trombosis vena. Dalam
sirkulasi arteri, di bawah geseran tinggi,
trombosit dipindahkan ke perifer oleh massa
sel darah merah yang besar dan bersentuhan
dengan sel endotel, menyebabkan aktivasi
trombosit (pelepasan tromboksan A2, faktor
pertumbuhan turunan trombosit, faktor
pertumbuhan endotel vaskular) dan
trombosis.53 Kelainan eritrosit dan trombosit
pada GKG juga berkontribusi terhadap
agregasi sel darah merah dan gangguan
aliran darah. Selanjutnya, leukosit yang
teraktivasi secara kronis (terutama dengan
mutasi JAK2) berinteraksi dengan trombosit
dan sel endotel dan meningkatkan risiko
trombosis.55 Splenektomi digunakan dalam
pengobatan GKG dan juga dapat dikaitkan
dengan keadaan hiperkoagulasi.51 Secara
khusus, obstruksi arteri pulmonal pada GKG
tidak selalu berhubungan dengan trombus
tetapi dapat menjadi sekunder akibat emboli
tumor atau megakaryocytes yang
bersirkulasi dengan pelepasan substansi
vasoaktif selanjutnya yang selanjutnya akan
meningkatkan tonus pada pembuluh darah
pulmonal.70,71
Fenotip PH kedua pada GKG adalah
arteriopati paru yang dapat dihasilkan dari
mekanisme yang berbeda. Hipertensi
portopulmoner dapat mempersulit penyakit
hati kronis yang diketahui terjadi pada
GKG.52 PH yang diinduksi oleh obat, yang
masuk ke dalam Grup 1 PH, merupakan
penyebab potensial lain dari PH pada pasien
ini. Dasatinib, penghambat tirosin kinase
yang biasa digunakan untuk pengobatan
leukemia myeloid kronis, telah dikaitkan
dengan perkembangan PH yang tampaknya
membaik setelah penghentian.53 Beberapa
TKI selain dasatinib (misalnya, bosutinib,
ponatinib, lapatinib) juga terlibat dalam
perkembangan PH. Dalam sebuah penelitian
kecil terhadap 27 pasien yang menerima
lapatinib, tiga pasien ditemukan memiliki
PH dengan RHC dengan resolusi PH pada
ketiganya setelah penghentian terapi.54
Agen alkilasi seperti siklofosfamid,
melphalan, dan busulfan (digunakan untuk
pengobatan myelofibrosis) dapat
menyebabkan PH dengan kapasitas difusi
paru-paru yang sangat berkurang untuk
karbon monoksida dan temuan abnormal
pada computed tomography dada (penebalan
septum, kekeruhan ground glass, dan
kelenjar getah bening). pembesaran nodus)
yang konsisten dengan penyakit veno-
oklusif paru. Tidak seperti PH yang
diinduksi dasatinib, pasien ini memiliki
prognosis yang lebih buruk. Hematopoiesis
ekstrameduler dapat mempersulit GKG dan
mengakibatkan perubahan infiltratif dalam
sirkulasi portal dengan perkembangan
selanjutnya dari hipertensi portal dan
hipertensi portopulmoner. Dalam kasus
keterlibatan paru, hematopoiesis
ekstrameduler dapat menyebabkan oklusi
pembuluh darah paru dan PH.50 Akhirnya,
PH pra-kapiler dapat dikaitkan dengan
pensinyalan JAK2 yang abnormal dan
penipisan NO. Hal ini didukung oleh
peningkatan PH dan NO dengan inhibitor
JAK2.
Tatalaksana
Karena kelainan hematologi berkontribusi PH (SAPH) bervariasi. Variasi ini berasal
langsung pada perubahan pembuluh darah dari ketidakkonsistenan metode yang
paru yang terlihat pada GKG, pengobatan digunakan untuk mendiagnosis SAPH. Studi
penyakit yang mendasarinya merupakan otopsi menunjukkan keterlibatan pembuluh
strategi yang potensial. Memang, darah paru pada ~5% pasien dengan
transplantasi sel punca hematopoietik penyakit parenkim paru yang
alogenik dan inhibitor JAK untuk mengobati signifikan.  Prevalensi
81
serupa telah
GKG telah terbukti meningkatkan ditemukan dalam studi yang mengevaluasi
PH.  Misalnya,
76
pengobatan dengan SAPH berdasarkan bukti klinis kegagalan
ruxolitinib (JAK1/JAK2 inhibitor) pada 15 ventrikel kanan (yaitu, cor
pasien dengan myelofibrosis dan PH pulmonale.  Namun,
52
penelitian yang
menghasilkan peningkatan fungsi ventrikel menggunakan penilaian hemodinamik
kanan dan PASP dengan ekokardiografi menggunakan RHC untuk mendiagnosis
pada 66% pasien dan dikaitkan dengan SAPH melaporkan prevalensi yang lebih
penurunan NT-proBNP yang signifikan dan tinggi hingga 23%.53,54 Prevalensi secara
peningkatan kadar NO.57 Dalam kasus PH substansial lebih tinggi pada pasien dengan
yang diinduksi obat, perbaikan PH dapat gejala paru dan penyakit paru lanjut akibat
diharapkan dengan penghentian agen sarkoidosis. Dalam sebuah penelitian
penyebab (terutama pada PH yang diinduksi terhadap 15 pasien dengan sarkoidosis
dasatinib) meskipun ini saja mungkin tidak fibrotik lanjut, Emirgil et al. menemukan
cukup untuk membalikkan PH. Jika perlu, bukti PH pada RHC pada 10 pasien
CTEPH diobati dengan PTE atau (67%).55 Studi lain dari 363 pasien dengan
BPA. Riociguat, sebuah stimulator sarkoidosis lanjut (terdaftar untuk
guanylate cyclase, dikaitkan dengan transplantasi paru-paru) menemukan bukti
peningkatan status fungsional dan PH pada RHC pada 74% pasien
hemodinamik pada pasien dengan penyakit ini.46 Perbedaan ras secara signifikan dapat
yang tidak dapat dioperasi atau hasil mempengaruhi perjalanan penyakit dan
hemodinamik pasca PTE yang risiko pengembangan PH. Sebagai contoh,
suboptimal.  Radioterapi
48,49
pancaran dalam studi prospektif besar baru-baru ini
eksternal ke toraks telah digunakan untuk terhadap 512 pasien, terutama Kaukasia,
mengobati hematopoiesis ekstrameduler dengan sarkoidosis, SAPH ditemukan pada
pada pasien dengan GKG dan PH dengan 2,9% dari mereka dengan probabilitas
peningkatan tekanan arteri sedang atau tinggi untuk PH (melalui
pulmonal.50 Terapi spesifik PAH belum ekokardiografi).47 Penting untuk dicatat
dipelajari pada PH terkait GKG. bahwa beberapa pasien dengan sarkoidosis
mungkin memiliki tekanan arteri pulmonalis
Hipertensi Paru pada Sarkoidosis
yang normal saat istirahat dengan bukti PH
Prevalensi akibat olahraga.88

Sarkoidosis ditandai dengan peradangan Patogenesis

granulomatosa ke pemicu yang tidak
Ada beberapa mekanisme PH pada
diketahui yang terutama mempengaruhi
sarkoidosis. Masing-masing dari ini
paru-paru. Prevalensi sarcoidosis-associated
mungkin memiliki respons dan hasil yang
berbeda terhadap terapi tertentu. PH pra- berkembang menjadi sarkoidosis akibat
kapiler dapat terjadi akibat vasokonstriksi disfungsi sistolik atau diastolik dengan
paru hipoksia dan penghancuran bantalan keterlibatan ventrikel kiri. Dalam studi
vaskular distal dengan penyakit paru retrospektif terhadap 130 pasien sarkoidosis
interstitial lanjut. Hal ini didukung oleh dengan dispnea persisten, 29% pasien SAPH
temuan bahwa mayoritas pasien SAPH mengalami peningkatan PAWP >15
memiliki penyakit paru fibrotik lanjut.49- mmHg.49 Karena keterlibatan jantung bisa
51
 Ini biasanya menyebabkan PH ringan halus, skrining untuk sarkoidosis jantung
hingga sedang (mPAP <35 mmHg). Namun menggunakan pencitraan resonansi
demikian, setidaknya sepertiga dari pasien magnetik dan tomografi emisi positron 18 F-
sarkoidosis tidak memiliki fibrosis fluorodeoxyglucose
signifikan yang menunjukkan bahwa direkomendasikan.50 Akhirnya, SAPH
hipoksemia dan fibrosis bukanlah satu- pasca-kapiler dapat disebabkan oleh
satunya penjelasan untuk SAPH. kompresi ekstrinsik vena pulmonalis.
Vaskulopati granulomatosa dan
angiitis dengan pemusnahan arteriol atau
Tatalaksana
venula telah dilaporkan pada otopsi pasien
dengan sarkoidosis paru.52,54 Oklusi Seperti diuraikan sebelumnya, SAPH dapat
pembuluh paru oleh granuloma dikaitkan dengan beberapa mekanisme
menyebabkan PH dan terkadang dapat ( Gambar 3 ). Namun, beberapa pasien
disalahartikan sebagai penyakit mungkin memiliki mekanisme yang
tromboemboli. Patologi ini dikaitkan dengan menonjol. Sebagai contoh, dengan adanya
PH yang lebih parah daripada yang terkait penyakit paru parenkim (fibrotik) lanjut, PH
dengan fibrosis paru. Vaskulitis dengan mPAP <35 mmHg kemungkinan
granulomatosa juga dapat mempengaruhi terkait dengan hipoksemia dan kerusakan
pembuluh post-kapiler yang menyebabkan bantalan pembuluh darah paru yang terkait
stenosis fokal dan pola klinis yang konsisten dengan perubahan fibrotik. Pengobatan pada
dengan penyakit veno-oklusif paru.95,96 pasien ini harus fokus pada pengobatan
penyakit parenkim paru dan koreksi
Selain itu, sarkoidosis dikaitkan dengan
hipoksemia. Terapi spesifik PAH membawa
peningkatan risiko tromboemboli vena, yang
risiko memburuknya ketidakcocokan
membawa risiko pengembangan CTEPH
ventilasi-perfusi dan, oleh karena itu, harus
pada beberapa pasien.97,98 Sarkoidosis dapat
dihindari.
dikaitkan dengan limfadenopati
mediastinum dan hilar yang dapat
menyebabkan kompresi ekstrinsik arteri
pulmonal (dan stenosis vena) atau
mediastinitis fibrosa, yang mengakibatkan
SAPH.
Keterlibatan jantung terjadi pada 20-25%
pasien dengan sarkoidosis.49 Dengan
demikian, pasca-kapiler PH dapat

Gambar 3
Terapi spesifik PAH dapat dipertimbangkan
pada pasien yang dipilih secara hati-hati
dengan SAPH sedang hingga berat yang "di
luar proporsi" dengan derajat penyakit
parenkim paru dan hipoksia (yaitu, mPAP
>35 mmHg). Tingkat PH seperti itu
menunjukkan komponen vaskulopati yang
mungkin merespons vasodilator
paru. Vasoreaktivitas telah dibuktikan dalam
studi observasional prospektif kecil dari 8
pasien dengan SAPH sedang sampai berat
dengan peningkatan mPAP dan PVR
menjadi NO inhalasi.102 Ini menyoroti peran
potensial vasodilator paru pada pasien
ini. Terapi tersebut telah dievaluasi dalam
berbagai penelitian dan terbukti
meningkatkan parameter hemodinamik
tanpa perubahan status fungsional yang
signifikan atau jarak berjalan kaki 6 menit
(Tabel 3). Demikian pula, dalam uji coba
terkontrol plasebo double-blind, bosentan
meningkatkan mPAP dan PVR, tetapi gagal
menunjukkan manfaat dalam jarak berjalan
kaki 6 menit.50
Terapi imunosupresif saja dapat
menghasilkan perbaikan hemodinamik pada
pasien dengan vaskulopati granulomatosa
atau limfadenopati tekan.51 SAPH akibat
kompresi ekstrinsik dapat diobati dengan
angioplasti arteri atau vena pulmonalis dan
pemasangan stent.54 Secara keseluruhan,
pasien dengan SAPH memiliki prognosis
yang buruk dan harus dievaluasi lebih awal
untuk transplantasi paru.
Hipertensi Paru pada Penyakit Ginjal
Kronis dan Penyakit Ginjal Stadium
Akhir
Evaluasi dan pengelolaan PH dalam konteks
penyakit ginjal kronis (CKD), khususnya
penyakit ginjal stadium akhir (ESRD),
menghadirkan tantangan unik bagi dokter
dalam menjelaskan pendorong utama PH
pada populasi pasien ini. Presentasi klinis
pasien tersebut adalah salah satu di mana PH
sering multifaktorial, maka penempatan
entitas klinis ini ke dalam Grup 5 dari skema
klasifikasi PH. Dengan demikian,
manajemen sebagian besar bergantung pada
upaya untuk memperbaiki dan
mengoptimalkan berbagai gangguan
fisiologis yang sering terlihat pada CKD dan
ESRD.
Definisi, Epidemiologi, dan Cakupan
Masalah
CKD didefinisikan sebagai fungsi ginjal
abnormal yang muncul selama minimal 3
bulan dan ditahapkan dalam tingkat
keparahan berdasarkan derajat penurunan
laju filtrasi glomerulus dan derajat
albuminuria. ESRD didefinisikan sebagai
gagal ginjal yang membutuhkan interval
reguler, dialisis jangka panjang, atau
transplantasi ginjal untuk mempertahankan
kelangsungan hidup. Prevalensi sebenarnya
dari PH di antara pasien dengan CKD dan
ESRD sulit dibedakan, karena kurangnya
data yang kuat. Sebagian besar dari apa yang
diketahui diambil dari studi berbasis
ekokardiografi yang relatif kecil,
retrospektif, dan hampir secara eksklusif. Di
antara pasien dengan CKD dan belum
menjalani dialisis, prevalensi PH diamati
lebih dari 30% atau lebih. Prevalensi
tertinggi di antara mereka dengan CKD
paling lanjut (CKD 5).55 Saat
mempertimbangkan pasien yang menjalani
hemodialisis (HD), sebuah meta-analisis
dari studi yang diketahui oleh Tang dan
rekan menunjukkan prevalensi PH (sebagian
besar berdasarkan ekokardiografi) antara 19
dan 56%. Ada sedikit data yang tersedia
berkaitan dengan prevalensi PH dalam
pengaturan dialisis peritoneal (PD), tetapi
tampaknya lebih rendah dari HD.47
O'Leary dkk. baru-baru ini menerbitkan
analisis retrospektif dari kohort besar pasien
dengan berbagai tingkat CKD yang
menjalani RHC. PH terdapat pada
1.267/1.873 (68%) pasien, menggunakan
definisi PH yang diterima pada saat itu
dengan rata-rata PAP ≥ 25 mmHg. Dari
jumlah tersebut, 76% memiliki PH pasca-
kapiler dan 24% memiliki penyakit pra-
kapiler, menggunakan peningkatan PAWP
(≥ 15 mmHg) sebagai faktor pembeda. Para
penulis juga mencatat bahwa angka
kematian lebih tinggi di antara pasien
dengan CKD stadium lanjut, dan semakin
diperparah dengan adanya PH. Distribusi
profil hemodinamik yang terlihat
menggarisbawahi peran signifikan fenomena
PH Grup 2 terkait dengan peningkatan
tekanan pengisian ventrikel kiri dalam
mendorong PH pada sebagian besar pasien
dengan CKD. Disfungsi sistolik dan/atau
diastolik ventrikel kiri komorbid, serta
kecenderungan kelebihan volume pada
waktu-waktu tertentu merupakan pendorong
utama hal ini. Namun, banyak dari mereka
dengan CKD/ESRD dengan dan tanpa
peningkatan PAWP juga memiliki faktor
lain yang mendorong PH. Di antaranya
adalah perubahan mediator inflamasi dan
vasoaktif yang bersirkulasi, disfungsi
endotel, perubahan aliran kardiopulmonal
yang berhubungan dengan anemia dan
arteriovenous fistula (AVF), faktor yang
berhubungan dengan dialisis itu sendiri, dan
proses komorbid Grup 3 PH.48
Diagnosis PH dan Evaluasi Hemodinamik
Invasif pada Pasien Dengan CKD/ESRD
Seperti semua bentuk hipertensi pulmonal,
alat awal yang lebih disukai untuk skrining
adalah ekokardiografi transthoracic. Hal ini
sangat penting pada pasien CKD/ESRD
dengan dyspnea yang tidak dapat dijelaskan.
Pengaturan waktu ekokardiografi paling
optimal segera setelah selesainya sesi
dialisis, dengan pasien berada pada atau
sangat dekat dengan berat kering yang
ditetapkan. Kehadiran perkiraan PASP ≥ 50
mmHg dan atau dilatasi atau disfungsi
ventrikel kanan yang signifikan harus
mendorong pengukuran hemodinamik
invasif oleh RHC. Seperti halnya dengan
ekokardiografi, RHC harus dilakukan dalam
periode waktu yang relatif segera setelah
sesi dialisis, sedemikian rupa sehingga
sirkulasi sisi kiri dan kanan sebanyak
mungkin dikurangi volume dan tekanannya,
memastikan bahwa pengukuran
hemodinamik sebagian besar mencerminkan
perubahan aliran. dan/atau PVR yang
mungkin ada.
Studi PEPPER.142 merupakan upaya penting
yang membantu untuk memahami frekuensi
PH pada pasien dengan CKD lanjut (stadium
4 atau 5) dan dispnea yang tidak dapat
dijelaskan, serta untuk memahami efek HD
pada hemodinamik paru. Dalam penelitian
tersebut, 31 pasien CKD yang tidak
menjalani dialisis dan 31 pasien HD dengan
dispnea menjalani RHC. Pada kelompok
HD, 78% ditemukan memiliki PH (13% PH
pra-kapiler, 65% PH pasca-kapiler). Di menunjukkan kemungkinan CTEPH, maka
antara mereka yang tidak menjalani HD, pertimbangan harus diberikan untuk skrining
77% memiliki PH (6% PH pra-kapiler, 71% pemindaian ventilasi-perfusi paru. Jika ada
PH pasca-kapiler). Selanjutnya, pada bukti CTEPH, maka pencitraan tambahan
kelompok HD, 25/31 menjalani RHC dan pemeriksaan hemodinamik
sebelum dan sesudah dialisis. Tercatat diindikasikan untuk menentukan apakah
bahwa rata-rata PAP dan PAWP keduanya pasien merupakan kandidat untuk PTE atau
secara signifikan lebih rendah pasca dialisis, BPA. Untuk pasien dengan aliran AVF yang
menggarisbawahi pentingnya waktu RHC sangat tinggi dan peningkatan curah jantung
relatif terhadap HD. yang mendorong PH, pertimbangan harus
diberikan untuk revisi AVF melalui
Pada pasien yang menjalani HD dan
pengikatan atau ligasi.54,55
memiliki AVF, mungkin berguna untuk
mempelajari efek oklusi fistula selama RHC,
namun hanya sedikit literatur yang
Secara umum, uji coba penggunaan terapi
memandu praktik ini. Ini harus dilakukan
spesifik PAH di luar label pada kelompok 5
dengan hati-hati dan untuk waktu yang
PH terkait dengan CKD / ESRD harus
relatif singkat, karena ada beberapa risiko
disediakan untuk beberapa pasien yang
trombosis AVF yang terkait. Studi yang
sangat dipilih yang semua faktor kontribusi
dipublikasikan yang mengamati efek
lainnya untuk PH telah dioptimalkan tetapi
hemodinamik dari kompresi fistula
terbukti RHC yang persisten dan signifikan.
didasarkan pada ekokardiografi. Yigla et al.
Peningkatan PVR, khususnya dalam konteks
menemukan bahwa setelah kompresi AVF
penurunan curah jantung yang
selama 1 menit pada empat pasien HD
mencerminkan kegagalan RV. Kehadiran
dengan bukti ekokardiografi PH
komorbiditas PAH Grup 1 yang jelas seperti
menghasilkan penurunan 10% rata-rata
penyakit jaringan ikat, HIV, atau hipertensi
tekanan sistolik PA dan penurunan 15%
portal, juga dapat membuat kasus untuk
perkiraan curah jantung (pengurangan dari
pengobatan dengan terapi PAH lebih
nilai supranormal).53
menarik dalam pengaturan profil
Tatalaksana PH dalam Konteks CKD dan hemodinamik yang konsisten dengan
ESRD penyakit pra-kapiler yang jelas. Seperti pada
semua grup 5 PH, tidak ada data acak dan
Mengingat bahwa mayoritas PH dalam
terkontrol mengenai penggunaan terapi
konteks ESRD/HD adalah hipertensi vena
spesifik PAH pada CKD/ESRD terkait PH.
pulmonal, pengobatan andalan adalah
Meskipun tidak sepenuhnya
mengoptimalkan status volume dengan
dikontraindikasikan pada gagal ginjal,
diuretik atau dialisis, mengontrol tekanan
penghambat PDE-5 dan riociguat harus
darah sistemik, dan terapi medis yang
digunakan dengan hati-hati pada pasien
mengoptimalkan fungsi sistolik dan diastolik
dengan CKD/ESRD lanjut karena potensi
ventrikel kiri. Pentingnya mengoreksi
perubahan farmakokinetik. Dengan
hipoksemia dan gangguan pernapasan saat
demikian, penyesuaian dosis mungkin
tidur saat relevan telah dibahas sebelumnya.
diperlukan dalam konteks ini.54
Jika riwayat klinis atau faktor risiko
Pembedahan transplantasi ginjal umumnya
dianggap tidak menghadirkan tingkat risiko
operasi yang tinggi pada pasien dengan
derajat ringan hingga sedang dari PH dan
disfungsi RV, terutama mengingat prosedur
ini biasanya tidak terkait dengan volume
intravaskular yang besar dan pergeseran
hemodinamik seperti yang terlihat misalnya
dalam transplantasi hati. Pasien dengan PH
yang signifikan, dan terutama disfungsi
ventrikel kanan yang parah,
dipertimbangkan dengan sangat hati-hati
untuk transplantasi ginjal, terutama jika
intervensi untuk memperbaiki hemodinamik
paru telah gagal. Tidak ada data berbasis
bukti yang jelas tersedia untuk stratifikasi
risiko sistematis pasien dengan ESRD dan
PH untuk operasi transplantasi ginjal.55
Terlepas dari risiko bedah perioperatif
segera, bagaimanapun, dicatat bahwa PH
pra-transplantasi (berdasarkan studi
ekokardiografi) dikaitkan dengan
peningkatan risiko kegagalan cangkok yang
signifikan.49 Selanjutnya, kelangsungan
hidup pasca-transplantasi menurun pada
pasien dengan peningkatan estimasi PASP
pada ekokardiogram > 50 mmHg dan pada
mereka dengan peningkatan PVR > 3 unit
Kayu.50 Secara umum, pendekatan
pencalonan transplantasi ginjal dalam
pengaturan PH harus dilakukan secara
individual, multidisiplin, terutama
mengingat kurangnya penelitian yang kuat
untuk memprediksi hasil yang andal.
Kesimpulan
Kelompok 5 hipertensi pulmonal tetap
merupakan kelompok entitas klinis yang
bervariasi dan menantang. Pemahaman
tentang faktor patogenetik yang mendasari
banyak kondisi klinis dalam kelompok telah
berkembang pesat, namun kelangkaan relatif
dan/atau presentasi klinis yang bervariasi
dari banyak proses penyakit ini telah
mempersulit untuk mengidentifikasi prinsip
pengobatan terpadu yang dapat diterapkan
secara luas. Pemahaman yang lebih besar
dapat diperoleh dengan pendaftar prospektif
yang lebih baik dari kondisi yang lebih
umum terkait dengan PH, terutama
sarkoidosis, penyakit sel sabit, gangguan
mieloproliferatif, dan penyakit ginjal
kronis/ESRD. Uji coba acak yang lebih kuat
dari terapi PAH akan diperlukan untuk
memahami jika salah satu dari jumlah
perawatan PAH yang terus meningkat
mungkin bermanfaat bagi populasi ini.
References
1. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS,
Denton CP, Gatzoulis MA, Krowka M, et al.
Haemodynamic definitions and updated
clinical classification of pulmonary
hypertension. Eur Respir J. (2019) 53:1801-
913. doi: 10.1183/13993003.01913-2018.
2. Rosenzweig EB, Abman SH, Adatia I,
Beghetti M, Bonnet D, Haworth S, et al.
Paediatric pulmonary arterial hypertension:
updates on definition, classification,
diagnostics and management. Eur Respir J.
(2019) 53:1801916. doi: 10.1183/13993003.-
01916-2018.
3. Fonseca GH, Souza R, Salemi VM, Jardim
CV, Gualandro SF. Pulmonary hypertension
diagnosed by right heart catheterisation in
sickle cell disease. Eur Respir J. (2012)
39:112–8. doi: 10.1183/09031936.00134410
4. Mehari A, Gladwin MT, Tian X, Machado
RF, Kato GJ. Mortality in adults with sickle
cell disease and pulmonary hyperten-
sion. JAMA. (2012) 307:1254-6.doi:
10.1001 /jama.2012.358
5. Parent F, Bachir D, Inamo J, Lionnet F, Driss
F, Loko G, et al. A hemodynamic study of
pulmonary hypertension in sickle cell
disease. N Engl J Med. (2011) 365:44–53.
doi: 10.1056/NEJMoa1005565
6. Aessopos A, Farmakis D, Karagiorga M,
Voskaridou E, Loutradi A, Hatziliami A, et
al. Cardiac involvement in thalassemia
intermedia: a multicenter
study. Blood. (2001) 97:3411–6. doi:
10.1182/blood.V97.11.3411
7. Grisaru D, Rachmilewitz EA, Mosseri M,
Gotsman M, Lafair JS, Okon E, et al.
Cardiopulmonary assessment in beta-
thalassemia major. Chest. (1990). 98:1138–
42. doi: 10.1378/chest.98.5.1138.
8. Derchi G, Galanello R, Bina P, Cappellini
MD, Piga A, Lai ME, et al. Prevalence and
risk factors for pulmonary arterial
hypertension in a large group of β-
thalassemia patients using right heart
catheterization: a Webthal
study. Circulation. (2014) 129:338–45. doi:
10.1161/CIRCULATIONAHA.-113.002124
9. Crary SE, Ramaciotti C, Buchanan GR.
Prevalence of pulmonary hypertension in
hereditary spherocytosis. Am J Hematol. (20-
11) 86:E73–6. doi: 10.1002/ajh.-22182
10.Das A, Bansal D, Ahluwalia J, Das R, Rohit
MK, Attri SV, et al. Risk factors for
thromboembolism and pulmonary artery
hypertension following splenectomy in
children with hereditary spherocy-
tosis. Pediatr Blood Cancer. (2014) 61:29–
33. doi: 10.1002/pbc.24766 PubMed
Abstract | CrossRef Full Text | Google Scho-
lar
11.Jaïs X, Ioos V, Jardim C, Sitbon O, Parent F,
Hamid A, et al. Splenectomy and chronic
thromboembolic pulmonary hyperten-
sion. Thorax. (2005) 60:1031–4. doi: 10.11-
36/thx.2004.038083
12.Joannides R, Haefeli WE, Linder L, Richard
V, Bakkali EH, Thuillez C, et al. Nitric oxide
is responsible for flow-dependent dilatation
of human peripheral conduit arteries in
vivo. Circulation. (1995) 91:1314–9. doi:
10.1161/01.CIR.91.5.1314
13.Morris CR, Kato GJ, Poljakovic M, Wang X,
Blackwelder WC, Sachdev V, et al.
Dysregulated arginine metabolism,
hemolysis-associated pulmonary
hypertension, and mortality in sickle cell
disease. JAMA. (2005) 294:81–90. doi:
10.1001/jama.294.1.81
14.Liu X, Miller MJ, Joshi MS, Sadowska-
Krowicka H, Clark DA, Lancaster JR Jr.
Diffusion-limited reaction of free nitric oxide
with erythrocytes. J Biol Chem. (1998)
273:18709–13. doi:
10.1074/jbc.273.30.18709
15.Reiter CD, Wang X, Tanus-Santos JE, Hogg
N, Cannon RO III, Schechter AN, et al. Cell-
free hemoglobin limits nitric oxide
bioavailability in sickle-cell disease. Nat
Med. (2002). 8:1383–9. doi:
10.1038/nm1202-799
16.Kato GJ, Wang Z, Machado RF, Blackwelder
WC, Taylor JG VI, Hazen SL. Endogenous
nitric oxide synthase inhibitors in sickle cell
disease: abnormal levels and correlations
with pulmonary hypertension, desaturation,
haemolysis, organ dysfunction and death. Br
J Haematol. (2009) 145:506–13. doi:
10.1111/j.1365-2141.2009.07658.x
17.Belcher JD, Chen C, Nguyen J, Milbauer L,
Abdulla F, Alayash AI, et al. Heme triggers
TLR4 signaling leading to endothelial cell
activation and vaso-occlusion in murine
sickle cell disease. Blood. (2014) 123:377–
90. doi: 10.1182/blood-2013-04-495887
18.Ghosh S, Adisa OA, Chappa P, Tan F,
Jackson KA, Archer DR, et al. Extracellular
hemin crisis triggers acute chest syndrome in
sickle mice. J Clin Invest. (2013) 123:4809–
20. doi: 10.1172/JCI64578
19.Rafikova O, Williams ER, McBride ML,
Zemskova M, Srivastava A, Nair V, et al.
Hemolysis-induced lung vascular leakage
contributes to the development of pulmonary
hypertension. Am J Respir Cell Mol
Biol. (2018) 59:334–45. doi:
10.1165/rcmb.2017-0308OC
20.Tharaux PL, Hagège I, Placier S, Vayssairat
M, Kanfer A, Girot R, et al. Urinary
endothelin-1 as a marker of renal damage in
sickle cell disease. Nephrol Dial
Transplant. (2005) 20:2408–13. doi:
10.1093/ndt/gfi111
21.Phelan M, Perrine SP, Brauer M, Faller DV.
Sickle erythrocytes, after sickling, regulate
the expression of the endothelin-1 gene and
protein in human endothelial cells in
culture. J Clin Invest. (1995) 96:1145–51.
doi: 10.1172/JCI118102
22.Berney SI, Ridler CD, Stephens AD, Thomas
AE, Kovacs IB. Enhanced platelet reactivity
and hypercoagulability in the steady state of
sickle cell anaemia. Am J Hematol. (1992)
40:290–4. doi: 10.1002/ajh.2830400409
23.Solovey A, Gui L, Key NS, Hebbel RP.
Tissue factor expression by endothelial cells
in sickle cell anemia. J Clin Invest. (1998)
101:1899–904. doi: 10.1172/JCI1932
24.Carstens GR, Paulino BBA, Katayama EH,
Amato-Lourenço LF, Fonseca GH, Souza R,
et al. Clinical relevance of pulmonary
vasculature involvement in sickle cell
disease. Br J Haematol. (2019) 185:317–26.
doi: 10.1111/bjh.15795
25.Graham JK, Mosunjac M, Hanzlick RL,
Mosunjac M. Sickle cell lung disease and
sudden death: a retrospective/prospective
study of 21 autopsy cases and literature
review. Am J Forensic Med Pathol. (2007)
28:168–72. doi:
10.1097/01.paf.0000257397.92466.50
26.Alkholy UM, Mohamed SA, Elhady M, Attar
SE, Abdalmonem N, Zaki A. Vascular
endothelial growth factor and pulmonary
hypertension in children with beta
thalassemia major. J Pediatr. (2019) 95:593–
9. doi: 10.1016/j.jpedp.2018.06.015
27.Niss O, Quinn CT, Lane A, Daily J, Khoury
PR, Bakeer N, et al. Cardiomyopathy with
restrictive physiology in sickle cell
disease. JACC Cardiovasc Imaging. (2016)
9:243–52. doi: 10.1016/j.jcmg.2015.05.013
28.Castro O, Hoque M, Brown BD. Pulmonary
hypertension in sickle cell disease: cardiac
catheterization results and
survival. Blood. (2003) 101:1257–61. doi:
10.1182/blood-2002-03-0948
29.Sachdev V, Machado RF, Shizukuda Y, Rao
YN, Sidenko S, Ernst I, et al. Diastolic
dysfunction is an independent risk factor for
death in patients with sickle cell disease. J
Am Coll Cardiol. (2007) 49:472–9. doi:
10.1016/j.jacc.2006.09.038
30.Lisbona R, Derbekyan V, Novales-Diaz JA.
Scintigraphic evidence of pulmonary
vascular occlusion in sickle cell disease. J
Nucl Med. (1997) 38:1151–3.
31.Santoli F, Zerah F, Vasile N, Bachir D,
Galacteros F, Atlan G. Pulmonary function in
sickle cell disease with or without acute chest
syndrome. Eur Respir J. (1998) 12:1124–9.
doi: 10.1183/09031936.98.12051124
32.Vichinsky EP, Styles LA, Colangelo LH,
Wright EC, Castro O, Nickerson B. Acute
chest syndrome in sickle cell disease: clinical
presentation and course. cooperative study of
sickle cell disease. Blood. (1997) 89:1787–
92.
doi:10.1182/blood.V89.5.1787.1787_1787_1
792
33.Klings ES, Machado RF, Barst RJ, Morris
CR, Mubarak KK, Gordeuk VR, et al. An
official American Thoracic Society clinical
practice guideline: diagnosis, risk
stratification and management of pulmonary
hypertension of sickle cell disease. Am J
Respir Crit Care Med. (2014) 189:727–40.
doi: 10.1164/rccm.201401-0065ST
34.Morris CR, Kim HY, Trachtenberg F, Wood
J, Quinn CT, Sweeters N, et al. Risk factors
and mortality associated with an elevated
tricuspid regurgitant jet velocity measured by
Doppler-echocardiography in thalassemia: a
Thalassemia Clinical Research Network
report. Blood. (2011) 118:3794–802. doi:
10.1182/blood-2010-11-319152
35.Ristow B, Ali S, Ren X, Whooley MA,
Schiller NB. Elevated pulmonary artery
pressure by Doppler echocardiography
predicts hospitalization for heart failure and
mortality in ambulatory stable coronary
artery disease: the Heart and Soul Study. J
Am Coll Cardiol. (2007) 49:43–9. doi:
10.1016/j.jacc.2006.04.108
36.Kato GJ, McGowan V, Machado RF, Little
JA, Taylor J VI, Morris CR, et al. Lactate
dehydrogenase as a biomarker of hemolysis-
 associated nitric oxide resistance, priapism,
leg ulceration, pulmonary hypertension, and
death in patients with sickle cell
disease. Blood. (2006) 107:2279–85. doi:
10.1182/blood-2005-06-2373
37.Machado RF, Anthi A, Steinberg MH, Bonds
D, Sachdev V, Kato GJ, et al. N-terminal
pro-brain natriuretic peptide levels and risk
of death in sickle cell disease. JAMA. (2006).
296:310–8. doi: 10.1001/jama.296.3.310
38.Mahesh B, Besser M, Ravaglioli A, Pepke-
Zaba J, Martinez G, Klein A, et al.
Pulmonary endarterectomy is effective and
safe in patients with haemoglobinopathies
and abnormal red blood cells: the Papworth
experience. Eur J Cardiothorac Surg. (2016)
50:537–41. doi: 10.1093/ejcts/ezw062
39.Yung GL, Channick RN, Fedullo PF, Auger
WR, Kerr KM, Jamieson SW, et al.
Successful pulmonary
thromboendarterectomy in two patients with
sickle cell disease. Am J Respir Crit Care
Med. (1998) 157:1690–3. doi:
10.1164/ajrccm.157.5.9710032
40.Vichinsky EP, Haberkern CM, Neumayr L,
Earles AN, Black D, Koshy M, et al. A
comparison of conservative and aggressive
transfusion regimens in the perioperative
management of sickle cell disease. the
preoperative transfusion in sickle cell disease
study group. N Engl J Med. (1995) 333:206–
13. doi: 10.1056/NEJM199512143332415
41.Savale L, Habibi A, Lionnet F, Maitre B,
Cottin V, Jais X, et al. Clinical phenotypes
and outcomes of precapillary pulmonary
hypertension of sickle cell disease. Eur
Respir J. (2019) 54:1900585. doi:
10.1183/13993-003.00585-2019
42.Charache S, Terrin ML, Moore RD, Dover
GJ, Barton FB, Eckert SV, et al. Effect of
hydroxyurea on the frequency of painful
crises in sickle cell anemia. investigators of
the multicenter study of hydroxyurea in
sickle cell anemia. N Engl J Med. (1995)
332:1317–22. doi:
10.1056/NEJM199505183322001
43.Ferster A, Vermylen C, Cornu G, Buyse M,
Corazza F, Devalck C, et al. Hydroxyurea for
treatment of severe sickle cell anemia: a
pediatric clinical trial. Blood. (1996)
88:1960–4. doi: 10.1182/blood.V88.6.19-
60.bloodjournal8861960
44.Steinberg MH, Barton F, Castro O, Pegelow
CH, Ballas SK, Kutlar A, et al. Effect of
hydroxyurea on mortality and morbidity in
adult sickle cell anemia: risks and benefits up
to 9 years of treatment. JAMA. (2003)
289:1645–51. doi: 10.1001/jama.289.13.1645
45.Karimi, Borzouee M, Mehrabani A, Cohan
N. Echocardiographic finding in beta-
thalassemia intermedia and major: absence of
pulmonary hypertension following
hydroxyurea treatment in beta-thalassemia
intermedia. Eur J Haematol. (2009) 82:213–
8. doi: 10.1111/j.1600-0609.2008.01192.x
46.Detterich JA, Kato RM, Rabai M, Meiselman
HJ, Coates TD, Wood JC. Chronic
transfusion therapy improves but does not
normalize systemic and pulmonary
vasculopathy in sickle cell disease. Blood.
(2015) 126:703–10. doi: 10.1182/blood-
2014-12-614370
47.Aessopos A, Farmakis D, Hatziliami A,
Fragodimitri C, Karabatsos F, Joussef J,
Mitilineou E, et al. Cardiac status in well-
treated patients with thalassemia major. Eur
J Haematol. (2004) 73:359–66. doi:
10.1111/j.1600-0609.2004.00304.x
48.Taher AT, Musallam KM, Karimi M, El-
Beshlawy A, Belhoul K, Daar S, et al.
Overview on practices in thalassemia
intermedia management aiming for lowering
complication rates across a region of
endemicity: the OPTIMAL CARE
study. Blood. (2010) 115:1886–92. doi:
10.1182/blood-2009-09-243154
49.Barst RJ, Mubarak KK, Machado RF, Ataga
KI, Benza RL, Castro O, et al. Exercise
capacity and haemodynamics in patients with
sickle cell disease with pulmonary
hypertension treated with bosentan: results of
the ASSET studies. Br J Haematol. (2010)
149:426–35. doi: 10.1111/j.1365-
2141.2010.08097.x
50.Weir NA, Saiyed R, Alam S, Conrey A,
Desai HD, George MP, et al. Prostacyclin-
analog therapy in sickle cell pulmonary
hypertension. Haematologica. (2017)
102:e163–5. doi:
10.3324/haematol.2015.131227
51.Machado RF, Barst RJ, Yovetich NA,
Hassell KL, Kato GJ, Gordeuk VR, et al.
Hospitalization for pain in patients with
sickle cell disease treated with sildenafil for
elevated TRV and low exercise
capacity. Blood. -(2011) 118:855–64. doi:
10.1182/blood-2010-09-306167
52.Weir NA, Conrey A, Lewis D, Mehari A.
Riociguat use in sickle cell related chronic
thromboembolic pulmonary hypertension: a
case series. Pulm Circ. (2018) 8:20458940-
18791802. doi: 10.1177/2045894018791802
53.Altintas A, Karahan Z, Pasa S, Cil T, Boyraz
T, Iltumur K, et al. Pulmonary hypertension
in patients with essential thrombocythemia
and reactive thrombocytosis. Leuk Lympho-
ma. (2007) 48:1981–7. doi:
10.1080-/10428190701493928
54.Garypidou V, Vakalopoulou S, Dimitriadis
D, Tziomalos K, Sfikas G, Perifanis V.
Incidence of pulmonary hypertension in
patients with chronic myeloproliferative
disorders. Haema-tologica. (2004) 89:245–6.
55.Gupta R, Perumandla S, Patsiornik Y,
Niranjan S, Ohri A. Incidence of pulmonary
hypertension in patients with chronic
myeloproliferative disorders. J Natl Med
Assoc. (2006) 98:1779–82.