Periodontologi 2000, Vol.
52, 2010, 117–140 Dicetak di
Singapura. Seluruh hak cipta
Herpesviral-bakteri
interaksi di periodontal
penyakit
J ØRGEN S BANYAK
Periodontitis adalah salah satu penyakit menular paling kompleks di
tubuh manusia. Lesi periodontal individu dapat menampung jutaan
salinan genom virus herpes (179) serta virus papillomavirus, human
immunodefisiensi virus (HIV), human T-lymphotropic virus tipe 1,
torquetenovirus, dan virus hepatitis B dan C (190). Situs periodontal
yang terinfeksi virus herpes cenderung menunjukkan lebih banyak
kerusakan daripada situs bebas virus herpes, dan infeksi aktif
herpesviral dikaitkan dengan peningkatan risiko penyakit periodontal
progresif (189). Selain itu, rongga mulut mendukung lebih dari 700
spesies bakteri, dan area kantong periodontal menampung lebih dari
400 spesies bakteri (148). Bakteri periodontopatik, seperti Porphyromonas
gingivalis dan Tannerella forsythia, memiliki faktor virulensi yang terlibat
dalam kolonisasi situs periodontal, menetralkan pertahanan inang lokal
dan menghancurkan jaringan periodontal (78, 192).
Respon imun pejamu mencoba untuk mengontrol virus dan bakteri
patogen di situs periodontal. Namun, tidak jelas apakah berbagai
mediator imun, seperti sitokin dan kemokin tertentu, terutama berperan
sebagai pelindung atau destruktif dalam penyakit periodontal. Selain itu,
beberapa mekanisme kekebalan yang aktif melawan virus dapat
mengurangi respons imun antibakteri, dan sebaliknya. Mungkin
periodontitis adalah hasil dari respon imun yang luas dan sebagian
berlawanan dengan infeksi gabungan virus-bakteri (179). Kemajuan
besar dalam diagnosis, pencegahan dan pengobatan periodontitis
mungkin bergantung pada pemahaman yang lebih baik tentang infeksi
patogenik dan tanggapan host terkait.
Artikel ulasan ini menyajikan bukti bahwa virus dan bakteri secara
agregat menghasilkan efek patogen yang lebih besar daripada jumlah
agen individu, dan membahas bagaimana konsep herpesviral–
2010 John Wiley & Sons A / S
PERIODONTOLOGI 2000
infeksi gabungan bakteri dapat mengubah pemahaman kita tentang
patogenesis, dan mungkin pengelolaan, penyakit periodontal yang
merusak. Penekanan ditempatkan pada interaksi sinergis antara virus
Epstein-Barr periodontal dan cytomegalovirus, dan bakteri
periodontopatik utama yang dicurigai.
Sinergi virus-bakteri pada infeksi medis
Penyakit pernapasan merupakan contoh paling terkenal dari koinfeksi
virus-bakteri yang serius (113,
129). Di seluruh dunia, infeksi saluran pernapasan menimbulkan lebih
banyak penyakit dan kematian daripada infeksi manusia lainnya dan
merupakan salah satu penyebab utama morbiditas dan mortalitas (121).
Influenza musiman di AS diperkirakan mengakibatkan lebih dari 200.000
rawat inap dan 36.000 kematian setiap tahun (218). Pandemi influenza
flu Spanyol yang hebat pada tahun 1918-1919 menyebabkan 20-50 juta
kematian di seluruh dunia dan diperkirakan 675.000 kematian di AS,
kebanyakan menyerang orang dewasa muda dan bukan anak-anak
biasa dan orang tua. Puncaknya, setengah dari populasi dunia terinfeksi
secara klinis. Selama tahun-tahun pandemi flu 1918-1919 (flu tipe A,
subtipe H1N1) dan 1957–1958 (flu tipe A, subtipe H2N2), kejadian
pneumonia bakterial sekunder, penyebab paling umum dari kematian
berlebih selama wabah flu, bervariasi antara 2 dan 18% dalam populasi
yang berbeda (123). Pandemi influenza A (flu babi) tahun 2009
melibatkan strain baru H1N1. Bakteri utama dalam pneumonia terkait flu
adalah Streptococcus pneumoniae, streptokokus alfaemolitik, Haemophilus
in fl uenzae,
Staphylococcus aureus dan Moraxella (Branhamella)
117
Slot
catarrhalis ( 123). Infeksi gabungan dengan virus influenza dan S. aureus
menyebabkan pneumonia yang sangat parah dan fatal pada anak-anak
dan orang dewasa (29). Virus pernapasan selain virus influenza juga
dapat berinteraksi secara patogen dengan bakteri patogen, misalnya
virus flu parain manusia dengan S. pneumoniae ( 50) dan adenovirus
dengan Bordetella pertussis ( 185). Sebuah studi tentang pneumonia
masa kanak-kanak yang didapat masyarakat mengungkapkan bahwa
infeksi virus-bakteri campuran, yang terdiri dari sekitar 75% dari
pneumonia yang diteliti, mengakibatkan peradangan dan penyakit klinis
yang lebih parah daripada infeksi virus atau bakteri tunggal (87).
Virus dapat menyebabkan perubahan pada saluran pernapasan,
yang memungkinkan bakteri menetap untuk berkembang biak ke tingkat
yang mampu menyebabkan peradangan (6). Virus saluran pernafasan
dapat menghambat aktivitas siliaris dari epitel pernafasan dan dengan
demikian meningkatkan risiko superinfeksi bakteri (6). Sel pernapasan
yang terinfeksi virus influenza A, virus syncytial pernapasan, atau
adenovirus menunjukkan peningkatan kepatuhan bakteri pada
keduanya in vitro dan in vivo sistem model (69). Virus influenza dapat
menjadi predisposisi pneumonia bakterial sekunder dengan denudasi
epitel pernafasan dan memaparkan elemen membran dasar (misalnya
fibrinogen) tempat bakteri dapat menempel (47, 123). Infeksi virus
influenza juga dapat menyebabkan desensitisasi yang berkepanjangan
dari sel sentinel paru ke ligan reseptor mirip tol, yang mengakibatkan
berkurangnya neutrofil dan peningkatan beban bakteri sekunder (39).
Selain itu, perubahan fungsi neutrofil oleh virus flu dapat menurunkan
pembersihan bakteri paru (97, 104).
Otitis media akut telah dikaitkan dengan interaksi sinergis antara
virus dan bakteri (7). Otitis media sering dikaitkan dengan virus, seperti
rhinovirus, virus pernapasan syncytial, adenovirus, coronavirus, virus in
uenza (232), cytomegalovirus (238) dan virus herpes lainnya (20), serta
dengan bakteri, termasuk H. in fl uenzae, S. pneumoniae,
M. catarrhalis, dan Prevotella dan Peptostreptococcus
spesies (19). Otitis media akut dengan tabung timpanostomi terlihat S.
pneumoniae, S. aureus, H. in uenzae, Pseudomonas aeruginosa dan
ragi (166). Virus terdeteksi di 65% dari sampel akutotitisme yang positif H.
in fl uenzae, dalam 77% sampel yang positif S. pneumoniae dan dalam
73% sampel yang positif M. catarrhalis ( 170). Perubahan membran
timpani dengan otitis media akut lebih parah pada pasien koinfeksi
dengan virus dan bakteri pernapasan dibandingkan pada pasien yang
memiliki infeksi tunggal dengan salah satu dari dua jenis agen infeksi
(237). Virus berinteraksi dengan bakteri pada otitis akut
118
media untuk meningkatkan proses peradangan lokal dan juga memiliki
efek merugikan yang besar pada resolusi penyakit (75).
Penyakit manusia lainnya tampaknya juga memiliki kombinasi
virus-bakteri etiopatogeni. Berulang
sinusitis bakteri dapat berkembang sebagai komplikasi flu virus (5).
Mononukleosis infeksiosa yang disebabkan oleh infeksi virus
Epstein-Barr dapat menyebabkan pertumbuhan tonsil Prevotella
intermedia dan
Fusobacterium nucleatum, dan kemudian faringotonsilitis (18). Sindrom
Lemierre, yang ditandai dengan faringitis berat dan sepsis, dapat terjadi
sebagai sekuel dari mononukleosis yang diinduksi virus Epstein-Barr
dan sering dikaitkan dengan pertumbuhan berlebih dari Fusobacterium
necrophorum ( 53).
Gastroenteritis sering dikaitkan dengan infeksi campuran virus
(rotavirus, adenovirus, norovirus, astrovirus) dan bakteri (patogen Escherichia
coli, Salmonella, Shigella, Campylobacter jejuni), dan
infeksi virus-bakteri gabungan dapat menyebabkan peningkatan patosis
(117). Radang usus buntu telah dikaitkan dengan virus campak,
adenovirus dan herpesvirus, serta dengan Bacteroides fragilis,
E. coli, Yersinia, Salmonella dan Shigella ( 91). Di
Helicobacter pylori- terkait gastritis, aktivasi infeksi virus Epstein-Barr
laten oleh monokloramin dari neutrofil yang menyaring dapat
memperburuk penyakit lambung (128). Pada penerima transplantasi
organ, cytomegalovirus dan human herpesviruses tipe 6 atau tipe 7
dapat menyebabkan infeksi oportunistik yang serius dengan bakteri,
jamur, protozoa dan virus lainnya, mungkin sebagai akibat
imunomodulasi oleh herpesviruses (12, 137, 150). Seorang pasien
transplantasi ginjal mengembangkan abses subhepatik sebagai akibat
dari infeksi cytomegalovirus dan P. gingivalis
(103). Penyakit pembuluh darah terjadi pada frekuensi yang lebih tinggi
sebagai akibat dari infeksi gabungan dengan virus herpes simpleks dan Chlamydia
pneumoniae ( 165) atau bakteri periodontopatik (224) dibandingkan dari
satu infeksi dengan salah satu agen ini. Penyakit jantung rematik dan
miokarditis autoimun mungkin melibatkan infeksi ganda dengan
coxsackievirus dan streptokokus grup A, yang berpotensi mengganggu
mekanisme kekebalan dan memicu reaksi autoimun (167). Infeksi HIV
menyebabkan berbagai infeksi bakteri, jamur dan virus yang parah (46,
100,
174, 242). Bahkan, P. gingivalis dapat meningkatkan ekspresi
Co-reseptor CCR5 khusus HIV-1 R5 dalam keratinosit oral dan dengan
demikian meningkatkan risiko infeksi mulut dan penyebaran strain HIV-1
R5-tropik (58). Selain itu, berbagai bakteri gram positif dan gram negatif
dari biofilm periodontitis memiliki kapasitas untuk mengaktifkan kembali
HIV dalam sel T yang terinfeksi secara laten,

makrofag dan sel dendritik (80), dan bakteri vaginosis Prevotella bivia dan
Peptostreptococcus asaccharolyticus, tetapi tidak ada bakteri vagina lain
yang diteliti, yang merupakan penggerak potensial ekspresi HIV dalam
sel monositoid dan sel T-limfositik (72).
Model hewan telah digunakan untuk mempelajari interaksi
virus-bakteri. Patosis pernapasan meningkat pada tikus ketika virus
influenza atau virus lain koinfeksi dengan bakteri (198). Dalam model
tikus sinergi patogenetik, infeksi virus influenza mendahului infeksi S.
pneumoniae tantangan menyebabkan pneumonia dan menyebabkan
kematian 100%, sedangkan infeksi S. pneumoniae sebelum infeksi virus
flu memberikan perlindungan dari flu dan meningkatkan tingkat
kelangsungan hidup (123). Mediator kekebalan, termasuk sitokin dan
kemokin, melalui reseptor seperti tol ⁄ jalur protein kinase yang diaktifkan
mitogen, tampaknya memainkan peran penting dalam patogenesis virus
influenza– S. pneumoniae
berperan dalam perkembangan periodontitis manusia.
koinfeksi (184). Anak sapi terinfeksi virus pernafasan sapi dan sapi Haemophilus
somnus,
baik patogen pernapasan sapi, penyakit paru-paru yang tertular, dan
tempat berlindung H. somnus di paru-paru,
sedangkan paru-paru anak sapi yang terkena monoinfeksi tidak
menunjukkan patosis maupun H. somnus infeksi (57). Otitis media akut
diinduksi pada 63% tikus yang telah dikolonisasi secara stabil S.
pneumoniae dan kemudian terinfeksi virus influenza, sedangkan semua
tikus mockinfeksi tetap bebas penyakit (122). Tikus yang terinfeksi virus
herpes simpleks, adenovirus atau virus vaksinia menunjukkan
peningkatan kerentanan terhadap
E. coli pielonefritis (59). Tikus diinokulasi secara intraperitoneal bersama
dengan sitomegalovirus murine P. aeruginosa, S. aureus atau Candida
albicans
menunjukkan angka kematian 80-100%, sedangkan imunisasi terhadap
murine cytomegalovirus membatalkan efek sinergis pada kematian
untuk semua kombinasi agen infeksi yang diteliti (70). Pada tikus
immunocompromised, infeksi simtomatik dengan tikus cytomegalovirus
menyebabkan neutropenia parah dan kemudian tingkat tinggi
bakteremia batang gramnegatif enterik (201). Tingkat kematian yang
lebih tinggi ditemukan pada tikus yang koinfeksi dengan
cytomegalovirus dan murine P. gingivalis dibandingkan pada tikus yang
terinfeksi mono dengan sitomegalovirus atau
P. gingivalis ( 203). Tingkat yang lebih rendah secara signifikan dari
interferon-gamma sistemik terdeteksi pada tikus yang terinfeksi ganda
daripada pada tikus yang terinfeksi mono, menunjukkan bahwa P.
gingivalis mampu mengurangi respons antiviral interferon-gamma dan
dengan demikian meningkatkan patogenisitas dari cytomegalovirus yang
ikut menginfeksi (203).
Interaksi herpesviral-bakteri
Untuk kelengkapannya, infeksi virus herpes laten dapat, dalam
beberapa pengaturan eksperimental, mengatur status aktivasi imunitas
bawaan, sehingga memberikan manfaat imun bagi inang. Tikus yang
terinfeksi secara laten dengan virus murine Epstein-Barr atau
cytomegalovirus dapat menunjukkan resistensi terhadap infeksi bakteri
patogen Listeria monocytogenes dan
Yersinia pestis ( 10). Namun, perlindungan yang disebabkan virus herpes
terhadap infeksi bakteri tampaknya bersifat sementara, hanya
berlangsung beberapa bulan (236).
Secara kolektif, banyak penelitian tentang penyakit alami dan infeksi
eksperimental menyimpulkan bahwa koinfeksi virus-bakteri
menghasilkan lebih banyak penyakit daripada infeksi tunggal dengan
salah satu dari dua jenis agen infeksi. Penelitian awal tentang
sinergisme virus-bakteri menekankan pada penurunan pembersihan
atau peningkatan patogenisitas bakteri yang terlibat dalam kompleks
infeksi, tetapi penyelidikan yang lebih baru juga menunjukkan
kemungkinan peningkatan virulensi virus. Karena jutaan virus herpes
dan bakteri dapat menghuni situs periodontitis individu (179), masuk
akal untuk mengasumsikan bahwa interaksi herpesvirus-bakteri juga
Virus herpes di periodontal
penyakit
Pertimbangan diagnostik
Penelitian dari berbagai negara telah menemukan salinan genom virus
Epstein-Barr dan cytomegalovirus terdapat pada sebagian besar lesi
periodontitis dan kurang lazim pada gingivitis dan situs periodontal yang
sehat (Tabel 1). Variasi studi-ke-studi dalam mendeteksi virus herpes
periodontal mungkin merupakan hasil dari (i) status klinis subjek studi,
(ii) metode diagnostik virus yang digunakan, atau (iii) geografis yang
sebenarnya. ⁄ perbedaan etnis dalam kejadian herpesviral.
Status klinis subjek penelitian
Identifikasi virus herpes periodontal dipengaruhi oleh lokasi sampel dan
metode yang digunakan. Karena beban patogen biasanya memuncak
selama periode penyakit aktif, pemulihan virus herpes dari situs
periodontal sangat bergantung pada akurasi diagnosis klinis. Kesulitan
dalam mendefinisikan periodontitis untuk tujuan penelitian baru-baru ini
ditunjukkan (156). Penggunaan usia pasien sebagai kriteria utama untuk
membedakan antara periodontitis agresif dan kronis mungkin bukan
merupakan indikator yang dapat diandalkan untuk penyakit aktif atau
stabil. Istilah situs periodontal normal
119
Slot

Tabel 1. Studi terbaru tentang prevalensi salinan genom subgingiva virus Epstein-Barr (EBV) dan human cytomegalovirus (HCMV) pada penyakit periodontal

Study (negara) Virus Agresif Kronis Radang gusi; Sehat ⁄ peri- normal
periodontitis; periodontitis; persentase odontium;
persentase persentase positif persentase
positif positif sampel sampel positif
sampel sampel

Imbronito dkk. 2008 (85) EBV-1 33% 47% 20% 0%

(Brasil)
HCMV 48% 50% 40% 57%

Combs dkk. 2008 (28) HCMV Tidak ada data 4% Tidak ada data 0%
(AS)

Chalabi dkk. 2008 (22) EBV-1 + 2 Tidak ada data 79% Tidak ada data 7
(Iran)
HCMV Tidak ada data 59% Tidak ada data 0

Grande dkk. 2008 (61) EBV Tidak ada data 48% Tidak ada data Tidak ada data
(Brasil)
HCMV Tidak ada data 80% Tidak ada data Tidak ada data

Rotola dkk. 2008 (168) EBV 55% 46% Tidak ada data 8%
(Italia) *
HCMV 0% 0% Tidak ada data 8%

Ding dkk. 2008 (40) HCMV 44% Tidak ada data Tidak ada data 13%
(Cina)

Botero dkk. 2008 (16) HCMV Tidak ada data 80% Tidak ada data 25%
(Kolombia)

Saygun dkk. 2008 (179) EBV 60% Tidak ada data 13% Tidak ada data
(Turki)
HCMV 53% Tidak ada data 7% Tidak ada data

Sunde dkk. 2008 (207) EBV Tidak ada data 40% Tidak ada data 7%
(Norwegia) **
HCMV Tidak ada data 12% Tidak ada data 0%

Imbronito dkk. 2008 (84) EBV Tidak ada data 45% Tidak ada data Tidak ada data
(Brasil)
HCMV Tidak ada data 83% Tidak ada data Tidak ada data

Moghim dkk. 2007 (133) EBV Tidak ada data 61% Tidak ada data 3%
(Iran)

Wu et al. 2007 EBV-1 + 2 Tidak ada data 38% 20% 21%

(235) (Cina)
HCMV Tidak ada data 63% 49% 42%

Botero dkk. 2007 (15) HCMV 40% 60% Tidak ada data 18%
(Kolombia)

Watanabe dkk. 2007 (230) EBV 57% Tidak ada data 30% Tidak ada data
(Brasil)
HCMV 7% Tidak ada data 0% Tidak ada data

Wu et al. 2006 EBV-1 + 2 Tidak ada data 66% 32% 17%

(234) (Cina)

Chen et al. 2006 (24) HCMV Tidak ada data 59% Tidak ada data 32%
(Cina)

Klemenc dkk. 2005 (95) EBV Tidak ada data 44% Tidak ada data 0%
(Slovania)
HCMV Tidak ada data 3% Tidak ada data 0%

Konstantinidis dkk. EBV Tidak ada data 55% Tidak ada data 9%
2005 (96) (Yunani)

Kubar dkk. 2005 (98) EBV 89% 46% Tidak ada data Tidak ada data
(Turki)
HCMV 78% 27% Tidak ada data Tidak ada data

Li et al. 2004 EBV 58% 23% 19% Tidak ada data

(107) (Cina)

Tantivanich dkk. HCMV Tidak ada data 34% Tidak ada data 3%
2004 (214)
(Thailand)

Rata-rata persentase EBV 65% (57%) 49% (46%) 22% (20%) 8% (7%)
(persentase median) HCMV 44% (44%) 44% (55%) 24% (24%) 17% (11%)
sampel positif

* Biopsi gingiva dipelajari. Pasien menerima beberapa sesi terapi periodontal nonsurgical sebelum pengambilan sampel virologi. Herpesvirus-7 laten diidentifikasi pada 90% lesi periodontitis
yang diteliti.

* * Pasien menerima terapi periodontal konvensional sebelum pengambilan sampel virologi.

120

kadang-kadang digunakan untuk menunjukkan tidak adanya kehilangan
perlekatan daripada gingiva yang bebas inflamasi. Karena virus herpes dapat
memasuki situs periodontal yang mengalami sedikit peradangan, teknik reaksi
rantai polimerase yang sensitif (PCR) dapat menunjukkan virus di situs kontrol
yang tidak sehat. Sebaliknya, terapi periodontal dapat secara nyata
mengurangi jumlah subgingiva virus herpes dan dengan demikian
menyebabkan terlalu rendahnya perkiraan viral load yang terkait dengan
penyakit yang tidak diobati (177). Data yang dapat dipercaya tentang
prevalensi dan kuantitas virus herpes periodontal mungkin memerlukan studi
tentang lesi perawan dengan status aktivitas penyakit yang jelas.
Studi yang meneliti sejumlah kecil situs periodontal di setiap subjek
pasti akan meremehkan prevalensi virus herpes dalam populasi
penelitian dan jumlah total salinan genom virus herpes di seluruh
periodonsium. Studi virus herpes di situs subgingiva juga tidak akan
memperhitungkan jumlah virus herpes yang berada di dalam jaringan
gingiva yang mengalami radang (98, 168).
Metode diagnostik virus
Era mengandalkan in vitro kultur sel untuk diagnosis laboratorium rutin
infeksi virus telah benar-benar berlalu. Isolasi virus menunjukkan infeksi
aktif dan kemungkinan penyebab penyakit, tetapi isolasi virus sulit,
mahal dan memakan waktu. Teknik berbasis PCR tingkat tinggi telah
menjadi standar untuk identifikasi dan kuantifikasi virus herpes
periodontal (99, 146), dan transkripsi gen herpesvirus akhir untuk
protein struktural dipahami sebagai tanda replikasi virus yang produktif
dan biasanya digunakan untuk menunjukkan virus herpes yang aktif.
infeksi (60,
124). Identifikasi PCR dari virus herpes simpleks oral dapat
menghasilkan dua sampai empat kali lebih banyak sampel positif
daripada kultur virus (42, 227). PCR bersarang dapat mengungkap lebih
banyak situs periodontal yang positif untuk sitomegalovirus daripada
kultur virus atau PCR waktu nyata (16) atau PCR deteksi titik akhir (23).
Teknologi Nested PCR sangat efisien dalam mendeteksi viral load yang
rendah (168). Namun, primer PCR yang memperkuat template
komunitas mikroba pada efisiensi yang berbeda dapat menghasilkan
hasil yang bias (86). Hasil yang salah dan virus herpes positif palsu
dapat muncul ketika ada daerah sekuens nukleotida yang sama antara
spesies virus herpes dan agen infeksi yang tidak diketahui. Namun
demikian, karena virus Epstein-Barr periodontal dan cytomegalovirus
telah diidentifikasi menggunakan berbagai primer PCR dalam platform
PCR deteksi titik akhir, PCR bersarang, membalikkan transkripsi PCR
dan PCR waktu nyata, risiko kesalahan identifikasi sistematis dari virus
ini kecil. Namun, primer PCR berbeda
Interaksi herpesviral-bakteri
dan protokol dapat mendeteksi virus herpes dengan berbagai tingkat
kemahiran (28), dan keahlian teknis serta metode jaminan kualitas
berbeda-beda di antara laboratorium (102, 144, 183). Persiapan asam
nukleat target merupakan tahap yang sangat rentan dari protokol PCR.
Geografis ⁄ perbedaan etnis dalam kejadian herpesviral
Distribusi genotipe dan seroprevalensi virus Epstein-Barr (82, 175) dan
cytomegalovirus (147, 168) berbeda di antara populasi. Serupa dengan
infeksi medis (157), beberapa subtipe virus herpes mungkin
menunjukkan peningkatan periodontopatogenisitas. Homolog
glikoprotein B (gB) dalam keluarga virus herpes berpartisipasi dalam
masuknya virus dan penyebaran sel ke sel, dan gen pengkode
umumnya digunakan dalam genotipe (145). Genotipe cytomegalovirus
gB-II tampaknya mendominasi periodontitis kronis, sedangkan genotipe
cytomegalovirus gB-I lebih dekat hubungannya dengan gingivitis dan
periodonsium yang sehat (235). Selain itu, virus herpes terjadi pada
prevalensi yang lebih tinggi di negara-negara berpenghasilan rendah
dibandingkan di negara-negara maju (3), dan seroprevalensi virus
herpes di negara-negara berpenghasilan tinggi menunjukkan perbedaan
ras, pendidikan dan sosial ekonomi yang signifikan,
Virus herpes periodontal
Virus Epstein-Barr dan genom sitomegalovirus telah diidentifikasi pada
lesi periodontitis dengan prevalensi berkisar dari beberapa persen
hingga lebih dari 80% (Tabel 1). Seropositif sitomegalovirus diidentifikasi
pada 95% pasien dengan periodontitis tetapi hanya 74% pasien dengan
gingivitis ( P = 0,057) (88). Virus Epstein-Barr (105) dan cytomegalovirus
(240) juga merupakan penghuni umum lesi peri-apikal yang berasal dari
endodontik. Sitomegalovirus terdeteksi pada 32% abses peri-apikal
yang menunjukkan nyeri spontan (23).
Untuk menilai, secara lebih rinci, keterkaitan antara virus herpes dan
periodontitis, pasien telah dikelompokkan menurut tingkat keparahan
penyakitnya. Tabel 1 menunjukkan keberadaan virus Epstein-Barr pada
65% lesi periodontitis agresif dan pada 49% lesi periodontitis kronis dan
sitomegalovirus pada 44% lesi periodontitis agresif dan pada 44% lesi
periodontitis kronis. Meskipun prevalensi virus Epstein-Barr dan
sitomegalovirus serupa pada periodontitis agresif dan kronis, infeksi
virus herpes mungkin berbeda secara kualitatif di
121
Slot
dua penyakit. Infeksi sitomegalovirus aktif (produktif) cenderung
dikaitkan dengan situs periodontal yang tidak menunjukkan bukti
radiografi lamina krista alveolar (211, 219), temuan yang konsisten
dengan penyakit periodontitis aktif (158). Infeksi cytomegalovirus aktif
juga telah dikaitkan dengan peningkatan peradangan gingiva pada
penerima transplantasi organ yang mengalami imunosupresi (141).
Infeksi virus tipe 1 herpes simpleks akut pada pasien berusia 26 tahun
menyebabkan, dalam beberapa jam, resesi gingiva yang luas (155).
Sebaliknya, infeksi herpesvirus laten (nonproduktif) umumnya dikaitkan
dengan situs periodontitis kronis yang menunjukkan sedikit
kecenderungan untuk berkembangnya penyakit (16).
Secara kuantitatif, secara signifikan lebih banyak salinan genom virus
herpes menghuni lesi periodontitis progresif dan tidak diobati daripada
situs periodontitis stabil atau diobati (89, 90, 179). Sebanyak 8.3 · 10 8
Salinan DNA virus Epstein-Barr dan 4.6 · 10 5 Salinan DNA
sitomegalovirus telah terdeteksi dalam sampel kantong periodontal
individu (179), dan viral load yang lebih tinggi dapat berada di dalam
jaringan gingiva dari lesi periodontitis (98). Sunde dkk. (208)
mengidentifikasi hingga satu juta salinan genom virus Epstein-Barr di
situs periodontal dari pasien 63 tahun dengan periodontitis refrakter.
Virus herpes selain virus Epstein-Barr dan cytomegalovirus (110, 118,
138, 152, 168), juga papillomavirus dan virus lainnya (189), juga dapat
menempati lesi periodontitis. Memang, jumlah total virus mendekati
jumlah bakteri pada beberapa lesi periodontitis lanjut. Banyaknya
salinan genom virus herpes pada lesi periodontitis menyebabkan viral
load yang berat untuk seluruh periodonsium pasien dengan penyakit
periodontal yang parah dan meluas.
Periodontal bakteri herpesvirus
asosiasi
Tabel 2 merangkum hubungan statistik antara virus herpes periodontal
dan bakteri. Sebuah penelitian di Cina menemukan bahwa 17% lesi
periodontitis positif virus Epstein-Barr, dan 54% lesi periodontitis positif
sitomegalovirus, mengandung enam hingga delapan spesies bakteri
periodontopatik mayor (40). Virus Epstein-Barr periodontal dan
sitomegalovirus tampaknya paling erat kaitannya dengan P. gingivalis dan
T. forsythia
(179), dua bakteri dengan periodontopatik tinggi
122
potensi (78). Hubungan antara cytomegalovirus dan P. gingivalis tampaknya
sangat kuat (193). Sitomegalovirus dan P. gingivalis dikaitkan dengan
periodontitis agresif terlokalisasi (remaja) di Jamaika dengan rasio odds
4,6 dan 7,8, masing-masing, tetapi sitomegalovirus- P. gingivalis infeksi
ganda dikaitkan dengan penyakit dengan rasio odds setinggi 51,4 (125).
Rasio ganjil yang jauh lebih tinggi dari sitomegalovirus- P. gingivalis koinfeksi
daripada jumlah patogen individu menunjukkan sinergi patogenetik
antara agen infeksius. Sebuah penelitian, di AS, terhadap 140 orang
dewasa dengan gingivitis atau periodontitis, menghubungkan virus
Epstein-Barr1 dan cytomegalovirus dengan peningkatan kejadian
patogen. P. gingivalis, T. forsythia, P. intermedia, Prevotella nigrescens dan
Treponema denticola
(Tabel 3). Dalam sebuah penelitian dari Jepang, P. gingivalis
terdiri 0,25% dari total jumlah bakteri saliva pada pasien periodontitis
positif virus Epstein-Barr tetapi hanya 0,02% (perbedaan 13 kali lipat)
pada pasien negatif virus Epstein-Barr (205). Virus Periodontal
Epstein-Barr (179, 207) dan cytomegalovirus (85, 125, 140, 219) juga
telah dikaitkan dengan keberadaan subgingiva dari periodontopatogen
utama. Aggregatibacter actinomycetemcomitans.
Hubungan antara virus herpes dan bakteri anaerob juga telah dibuktikan
pada patosis periapikal (171).
Virus herpes simpleks dapat berpartisipasi dalam penyakit
periodontal pada subkelompok individu (85, 89,
110, 138, 176, 178). Virus herpes simpleks-1, dalam kombinasi dengan P.
gingivalis, T. forsythia, P. intermedia
atau A. actinomycetemcomitans, telah dikaitkan dengan periodontitis
(85), dan, dalam kombinasi dengan
T. denticola, T. forsythia atau Pneumosintes dialister, untuk periodontitis
dan pulpa gigi nekrotik (138).
Meskipun banyak bukti pendukung, penelitian yang dirancang
dengan baik pada populasi yang beragam masih diperlukan untuk
menguatkan temuan hubungan antara berbagai konsorsium
herpesvirus-bakteri dan keparahan penyakit periodontal. Penelitian juga
diperlukan untuk menentukan sejauh mana koinfeksi
herpesviral-bakterial pada periodontitis merupakan interaksi yang
signifikan secara patogen atau hanya kepentingan etiologi independen
dari masing-masing agen infeksi.
Respon kekebalan terhadap virus herpes
periodontal dan bakteri
Respon imun periodontal terhadap infeksi herpesviral dan bakteri
berfungsi ganda dengan kedua jaringan-
 Interaksi herpesviral-bakteri

Meja 2. Hubungan yang signifikan secara statistik antara virus Epstein-Barr subgingiva dan sitomegalovirus manusia dan bakteri periodontopatik

Virus herpes Bakteri Belajar

Virus Epstein-Barr Porphyromonas gingivalis Contreras dkk. (31)

Imbronito dkk. (85)

Saygun dkk. (178)

Saygun dkk. (179)

Sugano dkk. (205)

Sunde dkk. (207)

Tannerella forsythia Contreras dkk. (31)

Saygun dkk. (178)

Saygun dkk. (179)

Prevotella intermedia Contreras dkk. (31)

Imbronito dkk. (85)

Prevotella nigrescens Contreras dkk. (31)

Aggregatibacter Michalowicz dkk. (125)

actinomycetemcomitans
Sunde dkk. (207)

Campylobacter rectus Saygun dkk. (178)

Treponema denticola Contreras dkk. (31)

Sitomegalovirus Porphyromonas gingivalis Botero dkk. (15)

Contreras dkk. (31)

Michalowicz dkk. (125)

Saygun dkk. (178)

Saygun dkk. (179)

Slots et al. (193)

Tannerella forsythia Botero dkk. (15)

Contreras dkk. (31)

Imbronito dkk. (85)

Saygun dkk. (178)

Saygun dkk. (179)

Prevotella intermedia Botero dkk. (15)

Saygun dkk. (178)

Prevotella nigrescens Contreras dkk. (31)

Aggregatibacter Imbronito dkk. (85)

actinomycetemcomitans
Michalowicz dkk. (125)

Nowzari dkk. (140)

Ting dkk. (219)

Pneumosintes dialister Slots et al. (196)

Campylobacter rectus Saygun dkk. (179)

Treponema denticola Contreras dkk. (31)

123
Slot

Tabel 3. Hubungan antara Epstein – Barr virus-1 dan human cytomegalovirus dan bakteri periodontopatik *

Virus Bakteri atau penyakit Rasio peluang P- nilai

Epstein – Barr virus-1 Tingkat keparahan periodontitis 5.1 0,05

P. gingivalis 3.4 0,01

P. gingivalis + P. intermedia 4.4 0,005

P. gingivalis + T. denticola 4.2 0,004

P. gingivalis + T. forsythia 3.8 0,006

P. gingivalis + P. nigrescens 2.7 0,05

P. gingivalis + 4.1 0,005

T. forsythia + T. denticola

P. gingivalis + P. nigrescens 3.3 0,03

+ T. denticola

Sitomegalovirus Tingkat keparahan periodontitis 4.7 0,03

P. gingivalis + P. nigrescens 3.2 0,01

P. gingivalis + P. nigrescens 2.6 0,05

+ T. denticola

P. gingivalis + T. forsythia 3.2 0,01

+ P. nigrescens

* Diadaptasi dari Contreras et al. (31).

efek perlindungan dan perusakan jaringan, tergantung pada jenis agen
penular dan kemampuan kekebalan individu. Gambaran infeksi
herpesviral dan bakteri yang penting dalam etiopatogeni periodontitis
disorot di bawah ini.
Gambaran umum
Agen infeksi yang menyebabkan periodontitis harus mampu
mengkolonisasi situs periodontal, mengatasi pertahanan tubuh lokal,
berkembang biak di situs periodontal dan berpartisipasi dalam
kerusakan jaringan periodontal (192). Juga, periodontitis berkembang
dalam proses beberapa langkah yang mencerminkan interaksi dinamis
antara agen infeksi periodontal dan respon imun host.
Pengendalian kekebalan yang berhasil dari infeksi periodontal
bergantung pada serangkaian pertahanan tubuh yang sangat
terkoordinasi (36). Tuan rumah mengidentifikasi patogen sebagai bukan
dirinya sendiri dengan mengenali pola molekuler terkait patogen (116).
Reseptor pengenalan patogen dan jalur pensinyalan kemudian
mengaktifkan sel-sel sistem kekebalan. Sitokin memediasi interaksi dan
regulasi sel kekebalan. Secara optimal, inang mengeksekusi respons
imun yang cukup untuk mengendalikan patogen, tetapi juga memastikan
penekanan reaksi imun yang berlebihan untuk membatasi konsekuensi
patologis peradangan. Jika
tidak terkoordinasi, respon imun host dengan sendirinya dapat menyebabkan
patosis.
Regulasi kekebalan dimediasi oleh sel T CD4 yang teraktivasi, yang
berdasarkan profil sitokin yang khas, dikelompokkan menjadi T helper
(Th) tipe 1 (Th1), Th2, Th17 dan sel T regulasi (iTreg) terinduksi (52).
Sel T helper yang teraktivasi mengeluarkan sitokin pro- atau
antiinflamasi tergantung pada jenis dan mode stimulus imunologi. Sel
Th1 menggerakkan jalur tipe-1 (kekebalan seluler) untuk melawan virus
yang diselimuti dan bakteri patogen intraseluler, menghilangkan sel
kanker dan merangsang reaksi hipersensitivitas tipe tertunda (93). Sel
Th1 yang teraktivasi dicirikan sebagai pro-inflamasi dan merupakan
sumber interferon-gamma, interleukin (IL) -1, IL-2, IL-6, IL-12, IL-18,
IL-23 dan tumor necrosis factor-alpha . Cytomegalovirus dan
herpesvirus lainnya menginduksi respon sitokin pro-inflamasi tipe Th1
(163). ⁄ kemokin mendorong infiltrasi leukosit ke tempat infeksi dan
memainkan peran penting dalam mengatur respons imun terhadap
infeksi virus herpes dengan meningkatkan proliferasi limfosit T dan
memfasilitasi pensinyalan sel-sel.
Sel Th2 menginduksi jalur tipe-2 (imunitas humoral), yang terkait
dengan diferensiasi sel B dan produksi antibodi (93). Antibodi sangat
penting dalam pertahanan terhadap virus yang tidak berselubung dan
bakteri patogen ekstraseluler.

124

Respons Th2 membangkitkan sekresi sitokin antiinflamasi dan
imunoregulatori IL-10, dan IL-4, IL-5, IL-6, IL-9 dan IL-13.
Namun, Th1 ⁄ Konsep Th2 memiliki ketidakkonsistenan, dan
beberapa aktivitas sitokin manusia dan hewan gagal masuk ke dalam
pola Th1 atau Th2 eksklusif (93). IL-6 dapat bertindak sebagai sitokin
proinflamasi dan antiradang. Juga, berbagai sitokin yang mengalami
peradangan memiliki peran unik dan berlebihan, dan dapat menambah
atau menghambat efek sitokin lain, mempersulit penilaian signifikansi
biologis sitokin individu. Selain itu, sel Th1 dapat menghambat
diferensiasi sel Th2 dengan ekspresi interferon-gamma dan IL-12,
sedangkan sel Th2 dapat menghambat sel Th1 dengan ekspresi IL-4,
IL-10 dan mentransformasikan growth factorbeta (233). Keseimbangan
antara respon imun Th1 dan Th2 diatur oleh sel iTreg dan dipengaruhi
oleh faktor genetik dan lingkungan.
Respon sel Th1 dan Th2 telah mendapat perhatian yang cukup besar
dalam penelitian periodontal (55, 71). Karena respon imun Th1 dan Th2
sebagian bersifat antagonis satu sama lain, efek bersih dari gabungan
Th1 ⁄ Respon imun Th2 dapat menentukan apakah infeksi periodontal
menyebabkan reaksi jaringan gingiva yang terbatas atau kerusakan
perlekatan periodontal. Sitokin pro-inflamasi terjadi pada tingkat yang
meningkat pada lesi periodontitis yang parah (62), di mana sitokin
tersebut mengerahkan aktivitas imunomodulasi serta berpartisipasi
dalam degradasi kolagen dan resorpsi tulang (92). Karena lesi
periodontitis secara bersamaan menyimpan virus herpes (yang memicu
imunitas seluler berbasis Th1) dan bakteri patogen (yang memicu
imunitas humoral berbasis Th2), periodonsium yang sakit dapat
mengalami perubahan dominasi baik herpesviral atau imunitas bakteri.
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa sel Th1 berhubungan
dengan periodontitis stabil dan sel Th2 berhubungan dengan
perkembangan penyakit (56,
186). Penelitian lain telah melaporkan dominasi sel Th1, atau
berkurangnya respon Th2, pada jaringan periodontal yang sakit (55, 56,
216). Temuan ini tidak selalu bertentangan satu sama lain. Dominasi sel
Th1 di tempat yang stabil terhadap penyakit mungkin menunjukkan
pertahanan anti-herpesvirus yang berhasil, dan peningkatan kadar sel
Th1 pada lesi yang berkembang dapat mencerminkan upaya yang terus
menerus oleh host untuk mengendalikan infeksi herpesvirus aktif.
Demikian pula, dis-
Interaksi herpesviral-bakteri
dominasi sel T atau sel B di situs periodontitis mungkin sebagian tidak
berdasar (11,
71). Sel T yang lebih banyak mungkin mencerminkan upaya inang untuk
mengendalikan infeksi virus herpes yang aktif. Jumlah sel B yang tinggi
dapat disebabkan oleh produksi antibodi spesifik atau hasil dari infeksi
virus Epstein-Barr aktif, yang, dengan tidak adanya fungsi sel T
sitotoksik yang memadai, dapat menginduksi proliferasi sel B oleh
stimulasi poliklonal (21).
Virus herpes
Delapan anggota manusia dari keluarga virus herpes menginfeksi sel
parenkim, sel jaringan ikat, sel epitel, berbagai sel hematopoietik dan
jenis sel lainnya, dan dapat menyebabkan berbagai penyakit melalui
mekanisme langsung, tidak langsung, atau imunoregulatori (151, 189,
190) . Hasil klinis dari infeksi virus herpes berkisar dari penyakit
subklinis atau ringan hingga ensefalitis, pneumonia dan infeksi yang
berpotensi mematikan lainnya, dan bahkan hingga kanker, termasuk
limfoma, sarkoma, dan karsinoma (190). Sebagian besar orang dewasa
adalah pembawa virus Epstein-Barr dan sitomegalovirus. Setelah
terinfeksi, seseorang menyimpan virus herpes seumur hidup.
Siklus replikasi virus herpes mencakup pengikatan glikoprotein
amplop virus ke reseptor membran sel, internalisasi dan pembongkaran
partikel virus, migrasi DNA virus ke inti sel, transkripsi gen virus,
perakitan virion dan jalan keluar virus dari yang terinfeksi. sel (Gbr. 1).
Virus herpes menghancurkan sel yang terinfeksi dengan replikasi litik
aktif. Setelah infeksi primer, virus herpes tetap laten dengan ekspresi
gen virus yang terbatas, meskipun tetap memiliki kapasitas transkripsi
dan replikasi. Latensi ⁄ persistensi dipertahankan untuk virus
Epstein-Barr dalam limfosit B memori istirahat, dan untuk
sitomegalovirus manusia dalam sel dendritik dan dalam monosit serta
nenek moyangnya.
Infeksi virus herpes aktif membangkitkan respon imun bawaan dan
adaptif yang kuat, yang meliputi aktivasi imun dan penekanan imun (34,
131, 164). Sel efektor kunci dari sistem kekebalan bawaan adalah sel
dendritik, monosit ⁄ makrofag dan sel pembunuh alami, yang fungsinya
untuk membatasi beban virus sampai sel-sel kekebalan adaptif tersedia
untuk menekan infeksi. Sel efektor mengenali protein virus melalui
reseptor mirip tol, reseptor sel pembunuh alami atau reseptor
pengenalan pola lainnya. DNA virus herpes bereaksi dengan reseptor
seperti tol 9, yang secara signifikan diatur lebih tinggi pada lesi
periodontitis dibandingkan dengan gingivitis
125
Slot
Kapsid
Protein nonstruktural
DNA
Inti
DNA
genom
Protein
mRNA
DNA
mRNA
lesi (88). Sel imunitas bawaan menggunakan sekresi sitokin dan
sitotoksisitas yang dimediasi sel sebagai mekanisme efektor
anti-herpesvirus utama. Makrofag dan leukosit polimorfonuklear dapat
menghancurkan virion berlapis antibodi atau sel yang terinfeksi virus
melalui spesies oksigen reaktif, oksida nitrat, dan kaspase aktif. Sel
pembunuh alami merupakan sumber interferon-gamma yang penting dan
mampu membunuh sel yang terinfeksi virus herpes melalui sitotoksisitas
yang dimediasi oleh sel yang bergantung pada antibodi spesifik virus
atau melalui mekanisme yang tidak bergantung pada antibodi. Selain itu,
sel pembunuh alami memiliki kesamaan dengan sel T sitotoksik dan
mungkin memainkan peran dalam kekebalan adaptif (206).
Sel fagositik menginternalisasi, memproses, dan mengekspresikan
peptida imunogenik yang diturunkan dari virus herpes pada
permukaannya yang, setelah dihubungkan dengan molekul major
histocompatibility complex (MHC), dapat menempel dan mengaktifkan sel
Th1 dari sistem imun adaptif. Cytomegalovirus dapat memiliki pengaruh
yang besar
126
Lampiran dan
penetrasi oleh
fusi
Segera Dini
Sintesis protein
Gambar 1. Representasi skematis replikasi virus
herpes. Virion virus herpes memulai infeksi dengan
menggabungkan glikoprotein virus tertentu pada
amplop virus dengan reseptor seluler pada
permukaan sel. Setelah memasuki sitoplasma,
kapsid diangkut ke pori inti tempat DNA virus
Dini dilepaskan ke dalam nukleus. Transkripsi dan
Sintesis protein translasi virus terjadi dalam 3 fase; segera awal,
dan genom
awal, dan akhir. Protein awal segera terlibat dalam
replikasi
regulasi transkripsi virus dan dalam memobilisasi
mesin transkripsi seluler. Protein awal memfasilitasi
replikasi DNA virus. Protein akhir adalah protein
struktural dari virus yang membentuk kapsid
kosong. DNA virus dikemas menjadi kapsid yang
Terlambat
telah dibentuk sebelumnya di dalam nukleus.
Sintesis protein
(protein struktural) Glikoprotein virus dan protein tegument
dimasukkan ke dalam membran seluler, dan kapsid
terbungkus untuk membentuk virion.
Eksositosis
dan lepaskan
Majelis dan
melepaskan
Lysis dan
melepaskan
ence pada sistem kekebalan individu yang sehat (25), dan reaktivitas
sitomegalovirus telah terdeteksi di sebanyak 30-50% (hingga 80%) dari
sel T dari individu lansia sitomegalovirus-seropositif (200). Pengenalan
protein virus herpes menyebabkan induksi faktor transkripsi
pro-inflamasi faktor nuklir-kappaB (NF- j B) dengan pelepasan sitokin
berikutnya dan mobilisasi sel CD8 + T (116). Sel CD8 + T yang
teraktivasi berdiferensiasi menjadi sel T sitotoksik spesifik virus yang
mampu mengenali dan membunuh sel yang membawa peptida virus.
Pelepasan sitokin antivirus terkait sel T CD8 +, seperti interferon-gamma
dan tumor necrosis factor-alpha, juga dapat menghambat replikasi virus
tanpa membunuh sel yang terinfeksi (66).
Infeksi virus herpes pada individu yang imunokompeten juga
menginduksi produksi antibodi terhadap protein virus herpes (209), dan
pasien dengan periodontitis menunjukkan peningkatan tingkat antibodi
terhadap virus.

virus herpes (77, 88). Namun, antibodi melawan virus herpes dan virus
lain yang menyelubungi tidak menjamin hasil klinis yang baik.
Herpesvirus telah mengembangkan strategi untuk menurunkan
regulasi pertahanan host antivirus agar tetap bertahan di tengah
peradangan yang intens (154). Oleh karena itu, imunosupresi dapat
terjadi, bahkan dengan adanya aktivasi kekebalan yang substansial.
Virus herpes menyandikan glikoprotein immunoevasif yang
mengganggu presentasi antigen, pengawasan kekebalan sel-T dan
fungsi sel pembunuh alami (130). Protein virus berusaha mengubah
atau meniru fungsi protein MHC, aktivasi dan migrasi leukosit, induksi
dan aktivitas sitokin dan interferon, mekanisme pertahanan berbasis
antibodi, dan kerentanan sel inang terhadap apoptosis (kematian sel
terprogram), yang merupakan mode utama fisiologis. penghapusan sel
(130).
Meskipun upaya penghindaran kekebalan yang rumit oleh virus
herpes, sistem kekebalan tubuh pejamu umumnya berlaku pada subjek
imunokompeten, mungkin karena mekanisme penginderaan kekebalan
tubuh yang menghentikan ekspresi gen virus sebelum perakitan virion
infeksius (161). Namun, kejadian penyakit herpesvirus meningkat pada
subjek yang belum matang secara imunologis, dan pada individu yang
mengalami imunosupresi akibat bertambahnya usia (imunosenescence),
penyakit [misalnya HIV ⁄ didapat sindrom defisiensi imun (AIDS)] atau
pengobatan (misalnya kemoterapi kanker, radioterapi, imunosupresi
farmakologis dengan transplantasi organ, kortikosteroid dosis tinggi).
Bakteri
Infeksi bakteri membangkitkan fungsi sistem kekebalan bawaan dan
sistem kekebalan adaptif. Spesies bakteri menempel pada reseptor
mirip tol tertentu untuk membentuk beberapa derajat spesifisitas dalam
sistem imun bawaan dan selanjutnya dalam sistem imun adaptif (76,
94). Bakteri patogen yang terdeteksi oleh reseptor seperti tol di
permukaan makrofag mengaktifkan NF- j Transkripsi sitokin dan kemokin
yang dimediasi-B (136). Makrofag melepaskan sitokin dan kemokin
untuk merekrut neutrofil dalam sistem imun bawaan dan berfungsi
sebagai sel penyaji antigen untuk limfosit dalam sistem imun adaptif.
Neutrofil terdiri lebih dari 90% sel inflamasi di kantong periodontal
(45). Pentingnya mereka dalam pertahanan periodontal dibuktikan
dengan pengamatan periodontitis parah pada sebagian besar subjek
yang menunjukkan defisiensi neutrofil mayor (38).
Interaksi herpesviral-bakteri
Neutrofil memfagosit dan membunuh bakteri yang tertelan dengan
menggunakan spesies oksigen reaktif (misalnya sistem
myeloperoksidase dan hipoklorit), protein antimikroba (misalnya
defensin, lisozim, dan laktoferin), enzim pengurai (misalnya elastase
dan cathepsin G) dan jalur mikrobisida lainnya (38).
Bakteri patogen ekstraseluler mengaktifkan sel Th2, yang
melepaskan sitokin antiradang dan mengikat sel B untuk memproduksi
antibodi. P. gingivalis
tampaknya membangkitkan terutama respons tipe Th2 pada pasien
periodontitis (79). Antibodi antibakteri dari subkelas IgG1 memainkan
peran penting dalam opsonisasi dan aktivasi komplemen (38).
Lipopolisakarida dari P. gingivalis dan bakteri periodontopatik lain juga
dapat mengaktifkan komplemen melalui jalur alternatif dan menginduksi
pelepasan sitokin proinflamasi (41). Complement membantu antibodi
dengan bertindak sebagai opsonin, dengan melisis sel bakteri dan
dengan menarik limfosit dan neutrofil ke tempat infeksi.
Bakteri intraseluler memicu respon imun yang dimediasi Th1, yang
meliputi pelepasan interferon-gamma, sitokin pro-inflamasi dan isotipe
antibodi IgG2 (48, 220). Antibodi serum IgG2 terjadi pada tingkat tinggi
pada pasien dengan periodontitis agresif terlokalisasi (remaja) dan,
meskipun opsonin kurang efisien daripada IgG1 dan IgG3, tampaknya
melindungi terhadap kerusakan jaringan lebih lanjut (181).
P. gingivalis ( 101, 106), A. actinomycetemcomitans
(26, 169) dan spesies periodontal lainnya (27, 222, 225) memiliki
kemampuan untuk menyerang sel-sel periodonsium dan dengan
demikian dapat memicu respon imun Th1, serta Th2. P. gingivalis- sel T
spesifik dapat memproduksi sitokin Th1 dan Th2 terlepas dari jenis sel
penyaji antigen (54).
Interaksi patogen di antara
agen infeksi pada penyakit periodontal
Epstein – Barr virus-sitomegalovirus koinfeksi
cenderung dikaitkan dengan jenis penyakit mulut yang parah, termasuk
periodontitis agresif (89, 179, 219,
239), periodontitis kronis (22, 235), abses periodontal (180), gingivitis
ulseratif nekrotikans akut (30), lesi peri-apikal simptomatik (194) dan
ulkus oral (210). Koinfeksi virus sitomegalovirus-herpes simpleks juga
dikaitkan dengan peningkatan peradangan gingiva dan kehilangan
perlekatan periodontal (110). Orang yang menunjukkan tingkat
penularan virus Epstein-Barr yang tinggi ke dalam air liur cenderung
mengungkapkan sali-
127
Slot
memvariasikan DNA sitomegalovirus lebih sering daripada mereka yang
memiliki tingkat pelepasan virus Epstein-Barr yang rendah, yang
mungkin menunjukkan hubungan kerja sama antara kedua virus (64).
Bayi dan anak-anak yang terinfeksi dengan virus Epstein-Barr dan
sitomegalovirus telah menunjukkan respons sel-T yang lebih kuat dan
penyakit yang lebih parah daripada anak-anak yang terinfeksi tunggal
dengan salah satu virus tersebut (226). Feline calicivirus dan feline
herpesvirus ditularkan pada 88% kucing dengan gingivostomatitis kronis
dibandingkan dengan 21% kucing tanpa penyakit radang mulut kronis
(112).
Infeksi bersamaan dengan dua virus herpes dapat mengaktifkan
genom virus laten dengan mekanisme transaktivasi timbal balik, yang
berkonotasi bahwa produk gen dari satu virus memicu transkripsi virus
lain (231). Dua virus aktif, masing-masing menyediakan faktor virulensi
uniknya sendiri, dapat mengakibatkan gangguan yang sangat parah
pada sistem kekebalan dan mempercepat proses penyakit (213).
Reaktivasi virus herpes menyebabkan lonjakan besar pada sel T
sitotoksik dan sitokin proinflamasi (132), tetapi juga menghasilkan
homolog yang diturunkan dari virus dari IL-10 manusia (108) dan
penghambat lain dari pertahanan yang dimediasi sel Th1 antivirus (195).
Cytomegalovirus IL-10 menekan NF- j Aktivasi B dan selanjutnya
transkripsi tumor necrosis factor-alpha dan IL-1beta (135). Genotipe
spesifik IL-10 berkorelasi dengan peningkatan risiko periodontitis
progresif (35). Mekanisme interaksi lain antara dua virus termasuk
peningkatan ekspresi reseptor dan koreseptor virus dalam sel target
serta produksi superantigen (120).
Virus herpes dan bakteri spesifik secara agregat juga berhubungan
dengan peningkatan keparahan penyakit periodontal (179). Virus herpes
dapat membantu kolonisasi awal dan pertumbuhan bakteri
periodontopatik. Infeksi sitomegalovirus manusia aktif dari sel epitel
poket periodontal primer atau sel HeLa meningkatkan kepatuhan
A. actinomycetemcomitans dalam tergantung dosis
mode (217); infeksi virus dapat merusak sel epitel dan mengekspos
tempat perlekatan bakteri baru di membran basal; dan glikoprotein virus
herpes yang diekspresikan pada permukaan sel inang yang terinfeksi
dapat berfungsi sebagai reseptor untuk bakteri. Selain itu, sebagai A.
actinomycetemcomitans dapat mengikat bagian Fc dari molekul IgG
(221), organisme dapat menempel pada antibodi yang ditujukan untuk
melawan glikoprotein yang diturunkan dari virus herpes. Konsisten
dengan konsep sinergisme herpesviral-bakteri, fase awal periodontitis
agresif terlokalisasi (remaja) menunjukkan infeksi sitomegalovirus aktif
(219) dan peningkatan yang luar biasa pada A. actinomycetemcomitans
128
jumlah subgingiva (197). Sitomegalovirus, pada beberapa model hewan,
menunjukkan kemampuan untuk merusak kemotaksis neutrofil,
fagositosis, ledakan oksidatif dan kemampuan membunuh intraseluler
(2); beberapa defek neutrofil ini juga telah dijelaskan pada periodontitis
agresif terlokalisasi (182). Individu yang menunjukkan tidak adanya
infeksi herpesvirus atau aktivasi ulang herpesvirus dapat menunjukkan
periodonsium normal atau penyakit minimal atau nonprogresif, bahkan
dengan adanya bakteri periodontopatik.
Virus herpes dapat mengganggu kontrol kekebalan dari bakteri
periodontopatik melalui berbagai mekanisme. Leukosit polimorfonuklear
tampaknya menunjukkan kemotaksis dan kapasitas bakterisidal yang
kurang efisien pada pasien periodontitis dengan herpesvirus subgingiva
dibandingkan pada subjek bebas virus herpes (142). Sitotoksik
anti-herpesvirus ⁄ sel T penekan, yang muncul pada tingkat yang tinggi
pada lesi periodontitis agresif (187), dapat mempengaruhi sel mamalia
yang terlibat dalam pertahanan periodontal antibakteri. Sitokin Th1 yang
terkait dengan infeksi herpesvirus aktif mengurangi respons sel Th2 dan
dengan demikian mengendalikan bakteri patogen yang dimediasi oleh
antibodi. Virus herpes mampu menumbangkan fungsi makrofag (51, 63,
109), komplemen (111) dan neutrofil (1) yang penting dalam pertahanan
inang antibakteri. P. gingivalis dan spesies mirip eksogen lainnya, yang
mungkin terutama dikendalikan oleh mekanisme yang dimediasi antibodi
(159,
215), dapat memperoleh manfaat paling banyak dari penurunan
kekebalan antibakteri dan mengatasi mikroorganisme asli yang hidup
berdampingan. Secara bersama-sama, infeksi herpesvirus aktif
berpotensi merusak pertahanan tubuh antibakteri dan dapat memicu
pergeseran mikroba menuju mikrobiota subgingiva yang lebih ganas.
Lipopolisakarida dari bakteri periodontopatik gram negatif, yang
paling menonjol P. gingivalis,
dapat menginduksi pelepasan jenis sel Th1 dari sitokin proinflamasi (41,
223), dan dapat bekerja sama dengan sitomegalovirus dalam
merangsang transkripsi gen IL-1beta (229). Karena aktivitas sel Th1
dapat menghambat imunitas antibakteri Th2, respon sel Th1 yang
diinduksi lipopolisakarida sebagian mungkin merupakan manuver
penghindaran imun oleh bakteri periodontopatik dalam upaya mereka
untuk bertahan hidup di lingkungan yang tidak bersahabat. Di sisi lain,
respon imun Th1 dapat membantu untuk mengontrol P. gingivalis infeksi
ketika terjadi secara intraseluler (101, 106). Juga, karena virus herpes
dapat menyebabkan pertumbuhan berlebih
P. gingivalis dan spesies patogen lainnya (179, 193,
196), respon imun anti-herpesvirus yang dimediasi Th1 secara tidak
langsung dapat membantu dalam menahan populasi bakteri
periodontopatik.

Bisa dibayangkan bahwa infeksi bakteri dapat membuka jalan bagi
infeksi klinis virus herpes.
P. gingivalis sonicate memiliki potensi untuk mengaktifkan kembali virus
Epstein-Barr (205). Model etiopatogenik untuk periodontitis, dirinci di
bawah, mengusulkan bahwa infeksi sekuensial bakteri-virus-bakteri
menimbulkan penyakit. Bakteri biofilm gigi memulai gingivitis dengan
masuknya monosit yang terinfeksi virus herpes ⁄ makrofag, sel T atau sel
B (32). Kejadian imunosupresif selanjutnya dapat mengaktifkan kembali
virus herpes laten, menghasilkan pelepasan sitokin proinflamasi dan
metaloproteinase matriks, dan pertumbuhan berlebih dari bakteri
periodontopatik.
Enzim proteolitik dari bakteri periodontal bisa
menurunkan pro-inflamasi sitokin dan inang lain-
sistem pertahanan (83, 212), dengan demikian berpotensi mengaktifkan
infeksi virus herpes laten yang sudah ada. Sel epitel gingiva manusia
ditantang dengan
P. gingivalis menunjukkan peningkatan empat kali lipat dalam tingkat
sitokin IL-1beta primer, tetapi sitokin sekunder terkait IL-6 atau IL-8
hampir tidak terdeteksi sebagai akibat dari degradasi langsung oleh
P. gingivalis protease, dengan lisin gingipain menjadi yang paling efektif
(202). Jadi, sebagai tambahan untuk merongrong pertahanan tuan
rumah terhadap infeksi bakteri (153), gingipain dapat menyebabkan
periodontopatogenisitas dengan mengganggu tanggapan tuan rumah
yang dimediasi sitokin.
Terakhir, virus herpes dan bakteri dapat berinteraksi secara dua
arah, seperti yang ditunjukkan dalam studi ruang luka yang terinfeksi
pada tikus (203), menambahkan tingkat kerumitan lain pada analisis
patofisiologi periodontitis. Tikus koinfeksi dengan murine
cytomegalovirus dan P. gingivalis di ruang luka menunjukkan angka
kematian yang jauh lebih tinggi daripada tikus yang terinfeksi dengan
cytomegalovirus murine atau P. gingivalis, atau bersamaan dengan
murine cytomegalovirus dan E. coli ( 203). Peningkatan patogenisitas
cytomegalovirus terkait dengan kemampuan P. gingivalis untuk menekan
interferon-gamma, mungkin karena aktivitas proteolitik organisme.
Tingkat rendah interferon-gamma ditemukan meskipun ada kapasitas
sitomegalovirus untuk memicu induksi interferon-gamma, dan terlepas
dari kemampuan lipopolisakarida bakteri, melalui simulasi sitokin, untuk
menginduksi sel CD8 + T penghasil interferon (160). Menambah
kompleksitas lebih lanjut, cytomegalovirus mengkodekan gen yang
mampu menghambat respon interferon dan proses antivirus (37).
Dalam istilah teleologis, periodontitis mungkin dapat dilihat sebagai
produk sampingan dari upaya host untuk
Interaksi herpesviral-bakteri
mengontrol infeksi virus herpes periodontal dan menghindari penyakit
virus sistemik. Sitokin proinflamasi periodontal, meskipun mampu
menginduksi degradasi kolagen dan resorpsi tulang alveolar (92),
sebenarnya mungkin bermanfaat secara keseluruhan dengan membantu
mencegah aktivasi dan penyebaran virus mematikan secara sistemik (65).
Demikian pula, meskipun sel CD8 + T dapat menghalangi pertahanan
antibakteri, sel T juga memberikan fungsi antivirus yang kritis.
Periodontitis mungkin merupakan contoh yang sangat baik tentang
bagaimana tanggapan kekebalan tubuh dapat menggunakan fungsi
perlindungan dan destruktif secara bersamaan.
Model herpesviral-bakteri
periodontitis
Penemuan virus herpes yang melimpah pada lesi periodontitis
memperjelas paradigma patogen dari penyakit ini. Gambar 2
menjelaskan model perkembangan periodontitis, yang intinya memiliki
proses infeksi berurutan yang berlanjut dari bakteri ke virus herpes ke
bakteri (191). Awalnya, bakteri dalam biofilm gigi menginduksi gingivitis,
yang memungkinkan virus herpes laten, tertanam dalam DNA makrofag,
limfosit T dan limfosit B, untuk menginfiltrasi periodonsium (32).
Sitomegalovirus dapat bereplikasi di jaringan gingiva (68), yang dapat
membantu mempertahankan infeksi periodontal. Reaktivasi virus herpes
laten dapat terjadi secara spontan atau selama periode penurunan
pertahanan tubuh, akibat imunosupresi yang diinduksi obat, infeksi
bersamaan, stres emosional yang tidak biasa dan berkepanjangan,
perubahan hormonal, trauma fisik, dll. ⁄ indikator untuk periodontitis
(162).
Menanggapi infeksi herpesvirus aktif, inang memunculkan tanggapan
kekebalan yang dimediasi sel T yang kuat, terutama terdiri dari sel CD8
+ T. Untuk melawan lingkungan inang yang tidak bersahabat, virus
herpes pada gilirannya menjalankan strategi untuk mengatur
pertahanan inang antivirus. Herpesvirus menghindari respons imun
dengan menghancurkan komponen MHC dan mengganggu presentasi
antigen, dengan membungkam sel pembunuh alami, dengan
mengekspresikan homolog virus IL-10, dengan mengalihkan respons
sitokin yang kuat dan dengan menghambat apoptosis (189). Pertemuan
antara pertahanan host antivirus dan respon anti-host yang dimediasi
oleh virus menghasilkan pelepasan utama sitokin proinflamasi yang
memiliki potensi untuk mengaktifkan osteoklas (13, 71) dan untuk
merusak pertahanan host yang dimediasi antibodi terhadap spesies
bakteri seperti eksogen
129
Slot

Gingiva yang sehat

1. Imunosupresi dari
Makrofag dengan infeksi atau terapi sitotoksik
herpes simpleks laten
virus dan
sitomegalovirus Bakteri 2. Peradangan
biofilm

3. Stres psikososial atau nutrisi

Sel B dengan virus

Epstein-Barr laten
4. Perubahan hormonal /
Radang gusi
kehamilan

Sel-T dengan laten

5. Cedera jaringan fisik atau kimiawi
virus herpes simpleks
dan sitomegalovirus
Virus herpes
pengaktifan
6. Penggunaan tembakau

7. Penuaan

Periodontopatik 8. Lainnya
properti

Sitokin / Kemokin / Enzim Imunosupresi dan Sitotoksisitas / Jaringan

1. Interleukin-1beta pertumbuhan eksogen- nekrosis dengan parah
2. Faktor nekrosis tumor-alfa seperti bakteri patogen imunosupresi
3. Prostaglandin E 1. P. gingivalis 1. Infeksi HIV
4. Matriks metalopr 2 oteinase 2. T. forsythia 2. Stres nutrisi
2. A.actinomycetemcomitans anak-anak / remaja
3. D. pneumosintes

1. Peradangan
2. Degradasi kolagen
3. Resorpsi tulang

Rentang waktu yang cukup

Penyakit periodontal yang merusak

Gambar 2. Model periodontitis bakteri herpesvirus.

cies, seperti P. gingivalis dan A. actinomycetemcomitans ( 179).
Peningkatan selanjutnya pada bakteri patogen memberikan mekanisme
tambahan dari kerusakan jaringan periodontal (78).
Sitomegalovirus atau virus herpes lain dapat memberikan efek
sitopatogenik akut pada fibroblas, sel epitel, keratinosit, sel endotel, sel
inflamasi, dan sel tulang (17). Infeksi herpesviral aktif pada pasien yang
mengalami gangguan sistem kekebalan berat dapat langsung
menghancurkan sel dan jaringan periodontal dengan mekanisme
sitotoksik, seperti yang terlihat pada pasien dengan nekrosis ulseratif
gingivitis dan noma. Virus herpes
infeksi dapat berpartisipasi dalam degradasi kolagen oral, seperti yang
disarankan dalam in vivo ( 172) dan in vitro ( 14) studi, dan berpotensi
mengganggu pergantian jaringan periodontal dan penyembuhan. Infeksi
virus herpes juga telah dikaitkan dengan berkurangnya perbaikan dalam
regenerasi jaringan terpandu periodontal (199) dan pembentukan soket
kering setelah pencabutan gigi (73, 74).
Dalam model periodontitis herpesviral-bakteri, efek sitopatogenik
terkait virus herpes, penghindaran kekebalan, imunopatogenisitas,
latensi, aktivasi ulang dari latensi dan jaringan. ⁄ tropisme situs terdiri
dari aspek penting dari patosis periodontal. Kemungkinan

130

bahwa tahap awal periodontitis pada pejamu yang naif secara
imunologis melibatkan infeksi herpesvirus aktif yang terutama
menyebabkan efek sitopatogenik, sedangkan sebagian besar
manifestasi klinis pada individu yang imunokompeten bersifat sekunder
akibat respons imun seluler atau humoral. Model yang diusulkan dapat
membantu mengklarifikasi setidaknya beberapa gambaran klinis
periodontitis (179, 189). Kecenderungan tropisme situs virus herpes
dapat menjelaskan mengapa kerusakan jaringan periodontal dapat
sangat berbeda dari gigi ke gigi pada pasien yang sama atau dari
permukaan ke permukaan pada gigi individu. Pertahanan inang
antiherpesvirus yang kuat dapat memastikan stabilitas periodontal
dalam waktu yang lama, bahkan di hadapan bakteri yang mematikan.
Reaktivasi virus herpes dari keadaan laten dapat memicu ledakan
kerusakan jaringan periodontal dan penyakit yang progresif.
Implikasi terapeutik
Terapi periodontal konvensional dapat mengurangi beban periodontal
virus herpes. Debridemen mekanis telah menekan virus Epstein-Barr
subgingival ke tingkat tidak terdeteksi pada 12 dari 21 pasien (234), dan
telah menurunkan salinan genom virus Epstein-Barr subgingival
sebanyak enam kali lipat dan salinan genom sitomegalovirus
subgingival sebanyak 38 kali lipat (177). Setelah debridemen berulang,
24 pasien dengan periodontitis tidak menghasilkan sitomegalovirus,
tetapi ditemukan memiliki virus Epstein-Barr dan herpesvirus-7 (168),
menunjukkan bahwa sitomegalovirus sangat rentan terhadap efek terapi
periodontal. Pada pasien dengan sindrom Papillon-Lefèvre, debridemen
mekanis dan amoksisilin-metronidazol sistemik menekan virus
Epstein-Barr subgingiva, sitomegalovirus dan A. actinomycetemcomitans
ke tingkat yang tidak terdeteksi dan mencegah hilangnya perlekatan
periodontal lebih lanjut (143). Penurunan jumlah virus herpes pasca
pengobatan mungkin disebabkan oleh penurunan gingivitis dan dengan
demikian jumlah sel radang yang terinfeksi virus. Demikian pula, jumlah
virus herpes yang rendah di situs periodontal yang sehat mungkin
disebabkan oleh tidak adanya sel radang yang terinfeksi.
Sitomegalovirus juga tidak terdeteksi di situs peri-implan yang sehat
(139).
Air liur dapat mengandung virus herpes dengan jumlah salinan genom
yang tinggi. Orang yang sehat secara medis telah
Interaksi herpesviral-bakteri
terbukti mengandung 3.6 · 10 2 menjadi 1.6 · 10 9 salinan ⁄ ml virus
Epstein-Barr dalam saliva (173) dan dari 6 sampai
2.2 · 10 6 per 0,5 l g DNA (228). DNA sitomegalovirus saliva terdeteksi
pada setengah pasien periodontitis pada level 3,3 · 10 3 –4.2 · 10 4
salinan ⁄ ml, sedangkan virus tidak terdeteksi dalam air liur individu
dengan periodontal normal atau pada pemakai gigitiruan lengkap (173),
menegaskan hubungan erat antara cytomegalovirus dan periodontitis.
Herpesvirus-6 dan herpesvirus-7 dapat terjadi pada saliva dengan
prevalensi melebihi 90% dan dalam konsentrasi beberapa juta salinan
genom (126). Herpesvirus-6 terdeteksi di seluruh air liur 68%
sukarelawan sehat dari Brasil (152). Herpesvirus-8 mencapai beban
saliva 2,6–4,1 · 10 6 salinan genom ⁄ ml dalam penerima alograft ginjal (4).
Orang yang terinfeksi HIV memiliki jumlah sitomegalovirus saliva yang
lebih tinggi daripada orang yang tidak terinfeksi HIV (114, 115), dan
orang yang terinfeksi HIV yang menerima terapi antiretroviral
menunjukkan prevalensi saliva yang lebih tinggi dan jumlah salinan virus
Epstein-Barr dan herpesvirus lain daripada orang kontrol normal ( 127).
Orang yang terinfeksi HIV telah mengungkapkan jumlah salinan
salivarymedian 5,3 · 10 5 ⁄ ml untuk virus Epstein-Barr dan 3.3 ·
10 3 ⁄ ml untuk cytomegalovirus (64).
Perawatan periodontal konvensional telah mengurangi jumlah salinan
genom virus Epstein-Barr saliva sebanyak 13 kali lipat dan jumlah
salinan sitomegalovirus saliva sebanyak 65 kali lipat (177), jumlah virus
Epstein-Barr saliva pada dua anak dengan sindrom Kostmann lebih dari
100 kali lipat (241) , dan rata-rata jumlah virus Epstein-Barr dalam air
liur dari 946.000 menjadi 9.010, dan dengan enam dari 11 (54%) pasien
penelitian dengan pra-pengobatan saliva virus Epstein-Barr tidak
menunjukkan virus pasca-pengobatan (81). Beberapa pasien dalam
penelitian di atas menunjukkan peradangan gingiva pasca perawatan;
tindakan anti-gingivitis yang lebih efektif mungkin telah menurunkan
jumlah virus herpes saliva lebih jauh (188). Data perawatan ini
menunjukkan bahwa situs periodontal yang sakit merupakan sumber
penting virus herpes saliva.
Model periodontitis herpesviral-bakteri memberikan dasar pemikiran
untuk mempertimbangkan pendekatan baru untuk pencegahan dan
pengobatan penyakit. Sunde dkk. (208) merawat pasien, yang
menunjukkan periodontitis refrakter dan jumlah salinan subgingiva virus
Epstein-Barr yang tinggi, dengan obat anti-herpesvirus, valacyclovir HCl,
500 mg dua kali sehari selama 10 hari. Pengobatan tersebut menekan
virus Epstein-Barr subgingiva ke tingkat tidak terdeteksi selama minimal
1 tahun dan hasilnya
131
Slot
dalam perbaikan klinis yang dramatis (208). Sunde dkk. (208)
mengusulkan penggunaan skrining virus dalam perawatan periodontal
untuk menentukan kapan intervensi antivirus sesuai dan apakah
berhasil. Virus periodontal dapat berhasil diidentifikasi dengan
menggunakan mikroarray DNA diagnostik yang mampu mendeteksi
secara bersamaan virus herpes simpleks tipe 1 dan 2, virus
Epstein-Barr, dan cytomegalovirus serta virus lainnya (134); atau
dengan menggunakan teknik PCR real-time multipleks untuk
menghitung secara bersamaan jumlah salinan genom virus herpes
simpleks, virus varicella-zoster, virus Epstein-Barr, cytomegalovirus dan
human herpesvirus-6 (49, 67). Teknik pyrosequencing metagenomik
yang lebih baru mungkin lebih efisien dalam mengidentifikasi virus
periodontal yang diketahui dan tidak diketahui.
Kemoterapi anti-herpesvirus juga dapat menurunkan viral load saliva.
Valasiklovir jangka pendek, 2 g dua kali pada hari pengobatan dan 1 g
dua kali pada hari berikutnya, menghasilkan penurunan yang signifikan
dalam kejadian virus Epstein-Barr di saliva dibandingkan dengan kontrol
(126). Valacyclovir, 500 mg secara oral dua kali sehari selama 1 bulan,
diberikan kepada pelari jarak jauh pria elit, mengurangi beban saliva
virus Epstein-Barr sebesar 82% dibandingkan dengan plasebo (33).
Terapi valasiklovir, 3 g per hari selama 14 hari, menghasilkan
pengurangan, lebih dari 100 kali lipat, salinan genom virus Epstein-Barr
dalam cairan pencuci mulut pasien dengan mononukleosis infeksius
akut (9).
Kemoterapi efektif melawan virus pada fase litik, tetapi tidak melawan
virus pada fase laten, membatasi potensi penggunaannya pada infeksi
aktif penyakit. Jenis obat asiklovir adalah analog nukleosida asiklik yang
menghambat polimerase DNA herpesvirus dan replikasi genom virus.
Prodrug asiklovir yang diberikan secara oral, valacyclovir, dapat
mencapai konsentrasi serum yang serupa dengan asiklovir yang
diberikan secara intravena dan diresepkan untuk berbagai penyakit
herpesvirus (149). Pengobatan jangka panjang dengan valasiklovir
dengan dosis 500-1000 mg ⁄ hari dapat ditoleransi dengan baik, mungkin
kecuali pada individu yang mengalami imunosupresi, dan efek samping
jarang terjadi dan umumnya ringan, dengan sakit kepala paling sering
dilaporkan (6). Sampai saat ini, resistansi terhadap valasiklovir belum
signifikan secara klinis. Namun, uji coba terkontrol secara acak
diperlukan sebelum kemoterapi anti-herpesviral dapat dianggap sebagai
praktik klinis standar dalam pengobatan periodontitis lanjut.
Penatalaksanaan penyakit periodontal di masa depan dapat
memperoleh manfaat dari imunoterapi anti-herpesviral: vaksin
profilaksis, yang memanfaatkan sistem kekebalan dari subjek yang
sehat untuk mencegah
132
infeksi virus penyebab penyakit; atau vaksin terapeutik, yang
merangsang sistem kekebalan untuk memerangi virus dan penyakit
yang ada. Vaksin yang efektif untuk melawan virus herpes juga dapat
memberikan bukti prinsip klinis tentang pentingnya periodontopatik dari
virus. Gagasan sinergisme herpesviral-bakterial pada periodontitis
menunjukkan bahwa vaksinasi terhadap virus herpes juga dapat
berperan dalam pengendalian bakteri periodontopatik. Satu kesulitan
untuk diatasi dengan vaksinasi profilaksis adalah menurunnya
kekebalan dari waktu ke waktu, yang membawa peningkatan risiko
penyakit herpesvirus primer yang onsetnya tertunda dengan morbiditas
yang meningkat. Institut Kedokteran AS telah menetapkan prioritas
tinggi untuk pengembangan vaksin melawan virus herpes simplex, virus
Epstein-Barr dan cytomegalovirus, untuk diberikan kepada anak-anak
berusia 12 tahun (204).
Ringkasan
Etiopatogenesis periodontitis mencakup faktor virulensi dari virus herpes
dan bakteri, respons imun pejamu terhadap infeksi virus dan bakteri,
dan manipulasi proses sel inang oleh agen infeksi. Virus herpes dapat
menyebabkan periodontitis dengan mengaktifkan jalur penghancuran
jaringan tertentu dari sistem kekebalan dan dengan membuat seseorang
menjadi pembawa bakteri atau meningkatkan jumlah bakteri. Namun,
kontribusi molekuler dari virus herpes versus bakteri untuk patosis
periodontal masih sedikit dipahami.
Periodonsium yang radang tampaknya menjadi tempat utama untuk
akumulasi dan reaktivasi virus Epstein-Barr dan sitomegalovirus,
terutama pada fase progresif penyakit periodontal. Satu lesi periodontitis
lanjut dapat mengandung hingga 100 juta salinan genom virus herpes,
mendekati jumlah total bakteri yang layak. Faktor imunosupresif
merupakan pemicu potensial reaktivasi virus herpes dan, mungkin
karena alasan itu, juga merupakan faktor risiko utama periodontitis.
Infeksi herpesvirus aktif di periodonsium dapat menyebabkan viremia
sistemik, tetapi besaran dan durasinya tidak diketahui.
Infeksi herpesvirus aktif berkorelasi dengan aktivitas penyakit
periodontitis dan mungkin merupakan penyumbang utama respons imun
periodontal. Virus herpes adalah penginduksi kuat dari sitokin
proinflamasi yang memiliki potensi untuk mengaktifkan osteoklas dan
metaloproteinase matriks. Infeksi herpesvirus aktif juga dapat merusak
mekanisme kekebalan antibakteri dan berpotensi menyebabkan
penyakit

pertumbuhan bakteri periodontopatik. Beberapa bakteri periodontopatik
dapat mengaktifkan kembali infeksi virus herpes laten. Sinergisme
antara virus herpes dan bakteri mungkin memainkan peran penting
dalam onset dan perkembangan periodontitis. Interaksi virus herpes dan
bakteri dalam periodontitis dapat dibandingkan dengan teater boneka di
mana dalang adalah virus dan boneka adalah bakterinya. Bahkan jika
dalang (virus) mengendalikan pertunjukan (penyakit), baik dalang
maupun boneka diperlukan agar teater boneka berfungsi.
Jelas, sulit untuk menghubungkan infeksi virus herpes yang terjadi
pada masa kanak-kanak dengan periodontitis yang muncul beberapa
dekade kemudian. Sebuah pertanyaan penting adalah apakah
hubungan herpesvirus-periodontitis berdasarkan etiologi atau hanya
merupakan epifenomen dari peradangan gingiva. Studi tentang
penyebab herpesvirus penyakit medis menghadapi kesulitan yang sama
dalam menggambarkan sebab dan akibat. Untuk membedakan antara
kausalitas dan korelasi, diperlukan informasi mengenai sejauh mana
infeksi herpesvirus aktif menimbulkan penyakit periodontal destruktif,
dan sejauh mana periodontitis aktif penyakit dapat mengaktifkan infeksi
virus herpes laten. Hubungan sebab akibat dapat disimpulkan jika
pengangkatan virus herpes dengan obat antivirus tertentu
menghentikan, membalikkan atau mencegah periodontitis. Studi yang
menilai korelasi temporal dan histologis juga dapat membantu
menjelaskan peran virus herpes dalam penyakit periodontal. Studi
semacam itu dapat memanfaatkan teknik molekuler yang mampu
mengukur beban virus herpes dan menghubungkan infeksi virus herpes
aktif atau laten dengan aktivitas penyakit periodontitis. Namun, jawaban
pasti untuk signifikansi periodontopatik dari virus herpes mungkin harus
menunggu pengembangan vaksin antiherpesvirus yang efektif.
Gagasan tentang koinfeksi herpesviral-bakteri pada periodontitis bisa
menjadi batu Rosetta patogenetik yang membuka banyak seluk-beluk
penyakit ini. Periodontitis yang diinduksi oleh virus herpes menyiratkan
bahwa kekebalan anti-herpesvirus merupakan aspek penting untuk
mencapai kondisi periodontal stabil yang tahan lama. Perkembangan
vaksin virus herpes dalam waktu yang tidak terlalu lama membuat topik
tentang virus herpes periodontopatik sangat menarik. Pengendalian
virus herpes dengan vaksinasi dapat meramalkan masa depan dengan
semakin berkurangnya peran terapi bedah periodontal tradisional dan
antibiotik. Diharapkan bahwa masalah yang diangkat dalam tinjauan ini
akan membantu mengarahkan penelitian periodontal ke bidang
investigasi baru yang subur.
Interaksi herpesviral-bakteri
Referensi
1. Abramson JS, Mills EL. Depresi fungsi neutrofil yang disebabkan oleh virus dan
perannya dalam infeksi mikroba sekunder. Rev Infect Dis 1988: 10: 326–341.
2. Abramson JS, Wheeler JG. Disfungsi neutrofil yang diinduksi virus: berperan dalam
patogenesis infeksi bakteri.
Pediatr Infect Dis J 1994: 13: 643–652.
3. Adjei AA, Armah HB, Gbagbo F, Boamah I, Adu-Gyamf C, Asare I. Seroprevalensi
HHV-8, CMV, dan EBV di antara populasi umum di Ghana, Afrika Barat. BMC Infeksi
Dis 2008: 8: 111.
4. Al-Otaibi LM, Al-Sulaiman MH, Teo CG, Porter SR. Penumpahan luas virus herpes
manusia 8 pada penerima alograft ginjal. Microbiol Immunol Oral 2009: 24: 109–
115.
5. Alho OP. Infeksi virus dan kerentanan terhadap sinusitis berulang. Curr Allergy Asthma
Rep 2007: 5: 477–481.
6. Bakaletz LO. Potensiasi virus dari superinfeksi bakteri pada saluran pernapasan. Tren
Microbiol 1995: 3: 110–
114.
7. Bakaletz LO. Otitis media. Masuk: Brogden KA, editor Guthmiller JM. Penyakit
polimikroba. Washington, DC: American Society for Microbiology, 2002: 259–298.
8. Baker DA, Blythe JG, Miller JM. Valacyclovir hydrochloride sekali sehari untuk
menekan herpes genital berulang.
Obstet Gynecol 1999: 94: 103–106.
9. Balfour HH Jr, Hokanson KM, Schacherer RM, Fietzer CM, Schmeling DO, Holman CJ,
Vezina HE, Brundage RC. Sebuah studi percontohan virologi valasiklovir pada
mononukleosis menular. J Clin Virol 2007: 39: 16–21.
10. Barton ES, DW Putih, Cathelyn JS, Brett-McClellan KA, Engle M, Diamond MS, Miller
VL, Virgin HW IV. Latensi virus herpes memberikan perlindungan simbiosis dari
infeksi bakteri. Alam 2007: 447: 326–329.
11. Sel Berglundh T, Donati M, Zitzmann N. B di periodontitis: teman atau musuh? Periodontol
2000 2007: 45:
51–66.
12. Boeckh M, Nichols WG. Efek imunosupresif dari beta-herpesviruses. Herpes 2003: 10: 12–16.
13. Botero JE, Contreras A, Parra B. Pengisian sitokin inflamasi yang dihasilkan oleh
fibroblas gingiva setelah infeksi sitomegalovirus manusia. Microbiol Immunol Oral 2008:
23: 291–298.
14. Botero JE, Contreras A, Parra B. Pengaruh infeksi sitomegalovirus pada ekspresi
mRNA kolagen dan metaloproteinase matriks dalam fibroblas gingiva. J Res
periodontal 2008: 43: 649–657.
15. Botero JE, Parra B, Jaramillo A, Contreras A. Sitomegalovirus manusia subgingival
berkorelasi dengan peningkatan parameter periodontal klinis dan koinfeksi bakteri
pada periodontitis. J Periodontol 2007: 78: 2303–2310.
16. Botero JE, Vidal C, Contreras A, Parra B. Perbandingan reaksi rantai polimerase
bersarang (PCR), PCR waktu nyata dan kultur virus untuk mendeteksi
sitomegalovirus dalam sampel subgingiva. Microbiol Immunol Oral 2008: 23:
239–244.
17. Britt WJ, Alford CA. Sitomegalovirus. Masuk: Fields BN, Knipe DM, editor Howley PM. Virologi
Lapangan, Edisi ke-3. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996: 2493–2524.
18. Brook I. Asosiasi bakteri anaerobik dengan infeksi mononukleosis. Anaerobe 2005: 11: 308–311.
133
Slot
19. Brook I. Peran gangguan bakteri pada otitis, sinusitis dan tonsilitis. Otolaryngol Head
Neck Surg 2005: 133: 139–
146.
20. Bulut Y, Karlidag T, Seyrek A, Keles E, Toraman ZA. Adanya virus herpes di cairan
telinga tengah pada anak otitis media dengan efusi. Pediatr Int 2007: 49: 36–39.
21. Virus Cesarman E. Epstein-Barr (EBV) dan limfomagenesis. Depan Biosci 2002: 7: e58–65.
22. Chalabi M, Moghim S, Mogharehabed A, Najaf, Rezaie F. EBV dan CMV pada
periodontitis kronis: studi prevalensi.
Arch Virol 2008: 153: 1917–1919.
23. Chen V, Chen Y, Li H, Kent K, Baumgartner JC, Machida CA. Virus herpes pada abses
dan selulitis yang berasal dari endodontik. J Endod 2009: 35: 182–188.
24. Chen LL, Sun WL, Yan J, Yu ZS. [Korelasi antara infeksi genotipe glikoprotein B yang
berbeda dari sitomegalovirus manusia dan periodontitis kronis manusia].
Zhonghua Kou Qiang Yi Xue Za Zhi 2006: 41: 212–215 (Cina).
25. Chidrawar S, Khan N, Wei W, McLarnon A, Smith N, Nayak L, Moss P.
Cytomegalovirus-seropositif memiliki pengaruh yang besar pada besarnya subset
limfoid utama dalam individu yang sehat. Clin Exp Immunol
2009: 155: 423–432.
26. Christersson LA, Albini B, Zambon JJ, Wikesjö UM, Genco RJ. Lokalisasi jaringan Actinobacillus 42. Djuric M, Jankovic L, Jovanovic T, Pavlica D, Brkic S, Knezevic A, Markovic D, Milasin
actinomyce-
temcomitans.dll pada periodontitis manusia. I. Studi mikroskopis cahaya,
imunofluoresensi dan elektron. J
Periodontol 1987: 58: 529–539.
27. Colombo AV, Silva CM, Haffajee A, Colombo AP. Identifikasi bakteri mulut yang
berhubungan dengan sel epitel crevicular dari lesi periodontitis kronis. J Med
Microbiol 2006: 55: 609–615.
28. Combs DR, Reilly EA, Dawson DR III, Avdiushko SA, Danaher RJ, Miller CS. Deteksi
sitomegalovirus manusia di plak gigi dari situs periodontal individu dengan reaksi
berantai polimerase waktu nyata. Bedah MulutOralMed Oral Pathol Radiol Endod 2008:
106: 840–844.
29. Connor E, Powell K. pneumonia fulminan yang disebabkan oleh infeksi bersamaan
dengan virus influenza B dan Staphylococcus aureus. J Pediatr 1985: 106: 447–550.
30. Contreras A, Falkler WA Jr, Enwonwu CO, Idigbe EO, Savage KO, Afolabi MB,
Onwujekwe D, Rams TE, Slots J. Human Herpesviridae pada gingivitis ulseratif
nekrotikans akut pada anak-anak di Nigeria. Microbiol Immunol Oral
1997: 12: 259–265.
31. Contreras A, Umeda M, Chen C, Bakker I, Morrison JL, Slots J. Hubungan antara virus
herpes dan periodontitis dewasa dan bakteri periodontopatik. J Periodontol
1999: 70: 478–484.
32. Contreras A, Zadeh HH, Nowzari H, Slots J. Infeksi virus herpes dari sel radang pada
periodontitis manusia.
Microbiol Immunol Oral 1999: 14: 206–212.
33. Cox AJ, Gleeson M, Pyne DB, Saunders PU, Clancy RL, Fricker PA. Terapi valtrex
untuk reaktivasi virus Epstein-Barr dan gejala pernapasan atas pada pelari elit.
Latihan Olahraga Med Sci 2004: 36: 1104–1110.
34. Crough T, Khanna R. Immunobiology of human cytomegalovirus: dari bangku ke
samping tempat tidur. Clin Microbiol Rev
2009: 22: 76–98.
35. CullinanMP, Westerman B, Hamlet SM, Palmer JE, FaddyMJ, Seymour GJ, Middleton
PG, Taylor JJ. Perkembangan dari
134
penyakit periodontal dan polimorfisme gen interleukin-10. J Res periodontal 2008: 43:
328–333.
36. Cutler CW, Teng YT. Sel dendritik mukosa mulut dan periodontitis: banyak sisi dari
mata uang yang sama dengan tikungan baru. Periodontol 2000 2007: 45: 35–50.
37. DeFilippis VR. Induksi dan penghindaran respons interferon tipe I oleh sitomegalovirus. Adv
Exp Med berbagai
2007: 598: 309–324.
38. Dennison DK, Van Dyke TE. Respon peradangan akut dan peran sel fagositik dalam
kesehatan dan penyakit periodontal. Periodontol 2000 1997: 14: 54–
78.
39. Didierlaurent A, Goulding J, Patel S, Snelgrove R, L Rendah, Bebien M, Lawrence T,
van Rijt LS, Lambrecht BN, Sirard JC, Hussell T. Desensitisasi berkelanjutan
terhadap ligan reseptor Tolllike bakterial setelah resolusi infeksi influenza pada
saluran pernapasan. J Exp Med 2008: 205: 323–329.
40. Ding F, Feng XH, Meng HX, Zhao YB, Zhang L, Lu RF, Chen ZB. Hubungan antara
virus herpes dan bakteri patogen periodontal pada plak subgingiva. Beijing Da Xue
Xue Bao 2008: 40: 318–322 (Cina).
41. Dixon DR, Bainbridge BW, Darveau RP. Modulasi respon imun bawaan dalam
periodonsium.
Periodontol 2000 2004: 35: 53–74.
J. Prevalensi reaktivasi virus herpes simpleks oral pada pasien kanker: perbandingan
teknik deteksi virus yang berbeda.
J Lisan Pathol Med 2009: 38: 167–173.
43. Dowd JB, Aiello AE, Alley DE. Kesenjangan sosial ekonomi dalam seroprevalensi
infeksi cytomegalovirus pada populasi AS: NHANES III. Infeksi Epidemiol 2008: 16:
1–8.
44. Dowd JB, Haan MN, Blythe L, Moore K, Aiello AE. Gradien sosial ekonomi dalam
respon imun terhadap infeksi laten. Am J Epidemiol 2008: 167: 112–120.
45. Ebersole JL. Respon imun humoral pada cairan celah gingiva: implikasi lokal dan
sistemik. Periodontol 2000 2003: 31: 135–166.
46. Egusa H, Soysa NS, Ellepola AN, Yatani H, Samaranayake LP. Candidosis oral pada
pasien yang terinfeksi HIV. Curr HIV Res
2008: 6: 485–499.
47. El Ahmer OR, Raza MW, Ogilvie MM, Weir DM, Blackwell
CC. Pengikatan bakteri pada sel HEp-2 yang terinfeksi virus influenza A. FEMS
Immunol Med Microbiol 1999: 23:
331–341.
48. Elkins KL, Cowley SC, Bosio CM. Kekebalan bawaan dan adaptif terhadap Francisella.
Ann NY Acad Sci 2007: 1105:
284–324.
49. Engelmann I, Petzold DR, Kosinska A, Hepkema BG, Schulz TF, Heim A. Tes PCR
kuantitatif cepat untuk deteksi simultan virus herpes simplex, virus varicella zoster,
cytomegalovirus, virus Epstein-Barr, dan DNA virus herpes manusia 6 di darah dan
spesimen klinis lainnya. J Med Virol 2008: 80: 467–477. Ralat dalam: J Med Virol 2008;
80: 1505, J Med Virol 2008; 80: 2177.
50. Fiore AE, Iverson C, Messmer T, Erdman D, Lett SM, Talkington DF, Anderson LJ,
Fields B, Carlone GM, Breiman RF, Cetron MS. Wabah pneumonia di fasilitas
perawatan jangka panjang: infeksi virus flu 1 parain manusia sebelumnya dapat
menjadi predisposisi pneumonia bakterial.
J Am Geriatr Soc 1998: 46: 1112–1117.

51. Gafa V, Manches O, Pastor A, Drouet E, Ambroise-Thomas P, Grillot R, Aldebert D.
Human cytomegalovirus menurunkan regulasi reseptor komplemen (CR3, CR4) dan
menurunkan fagositosis oleh makrofag. J Med Virol 2005: 76:
361–366.
52. Gaffen SL, Hajishengallis G. Sebuah sitokin inflamasi baru di blok: Memikirkan ulang
penyakit periodontal dan Th1 ⁄ Paradigma Th2 dalam konteks sel Th17 dan IL-17.
J Dent Res 2008: 87: 817–828.
53. Garimorth K, Kountchev J, Bellmann R, Semenitz B, Weiss G, sindrom Joannidis M.
Lemierre setelah mononukleosis menular. Wien KlinWochenschr 2008: 120: 181–183.
54. Gemmell E, Carter CL, Grieco DA, Sugerman PB, Seymour GJ.
P. gingivalis- garis sel T spesifik menghasilkan sitokin Th1 dan Th2. J Dent Res 2002:
81: 303–307.
55. Gemmell E, Seymour GJ. Kontrol imunoregulasi Th1 ⁄ Profil sitokin Th2 pada penyakit
periodontal.
Periodontol 2000 2004: 35: 21–41.
56. Gemmell E, Yamazaki K, Seymour GJ. Peran sel T pada penyakit periodontal:
homeostasis dan autoimunitas.
Periodontol 2000 2007: 43: 14–40.
57. Gershwin LJ, Berghaus LJ, Arnold K, Anderson ML, Corbeil LB. Mekanisme kekebalan
dari sinergi patogenetik pada infeksi paru sapi yang terjadi bersamaan dengan Haemophilus
somnus dan virus pernapasan syncytial sapi. Dokter hewan
Immunol Immunopathol 2005: 107: 119–130.
58. Giacaman RA, Nobbs AH, Ross KF, Herzberg MC. Por-
phyromonas gingivalis secara selektif mengatur CCR5 koreseptor HIV-1 dalam
keratinosit oral. J Immunol 2007:
179: 2542–2550.
59. Ginder DR. Peningkatan kerentanan tikus yang terinfeksi adenovirus tikus Escherichia
coli- pielonefritis yang diinduksi. J Exp Med 1964: 120: 1117–1128.
60. Gozlan J, Salord JM, Choua¨ı̈d C, Duvivier C, Picard O, Meyohas MC, Petit JC. Deteksi
mRNA akhir cytomegalovirus (HCMV) dalam darah perifer pasien AIDS: nilai
diagnostik untuk penyakit HCMV dibandingkan dengan kultur virus dan deteksi DNA
HCMV. J Clin Microbiol
1993: 31: 1943–1945.
61. Grande SR, Imbronito AV, OkudaOS, Lotufo RF, Magalhães MH, Nunes FD. Virus
herpes di situs periodontal yang terganggu: perbandingan antara pasien HIV-positif
dan negatif. J Clin Periodontol 2008: 35: 838–845.
62. Graves DT, Cochran D. Kontribusi interleukin-1 dan faktor nekrosis tumor terhadap
kerusakan jaringan periodontal. J Periodontol 2003: 74: 391–401.
63. Gredmark S, Tilburgs T, Söderberg-Nauclér C. Sitomegalovirus manusia menghambat
diferensiasi makrofag yang diinduksi oleh sitokin. J Virol 2004: 78: 10378–10389.
64. Griffin E, Krantz E, Selke S, Huang ML, Wald A. Tingkat reaktivasi mukosa rongga
mulut dari virus herpes di antara orang HIV-1 seropositif. J Med Virol 2008: 80: 1153–1159.
65. Guidotti LG, Chisari FV. Pengendalian infeksi virus yang dimediasi sitokin. Ilmu
pengetahuan virus 2000: 273: 221–227.
66. Guidotti LG, Chisari FV. Kontrol noncytolytic infeksi virus oleh respon imun bawaan dan
adaptif.
Annu Rev Immunol 2001: 19: 65–91.
67. Gunson RN, Maclean AR, Shepherd SJ, Carman W. Deteksi dan kuantitasi simultan
dari cytomegalovirus, virus Epstein-Barr, dan adenovirus dengan menggunakan PCR
waktu nyata dan standar gabungan. J Clin Microbiol 2009: 47:
765–770.
Interaksi herpesviral-bakteri
68. Hai R, Chu A, Li H, Umamoto S, Rider P, Liu F. Infeksi sitomegalovirus manusia pada
jaringan gingiva manusia yang dikultur. Virol J 2006: 3: 84.
69. Hament JM, Kimpen JL, Fleer A, Wolfs TF. Infeksi virus pernapasan yang merupakan
predisposisi penyakit bakterial: tinjauan singkat. FEMS Immunol Med Microbiol 1999: 26:
189–195.
70. Hamilton JR, Keseluruhan JC, Glasgow LA. Efek sinergis terhadap mortalitas mencit
dengan cytomegalovirus dan mencit
Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, atau Candida albicans infeksi. Infeksi
Imun 1976: 14: 982–989.
71. Han X, Kawai T, Taubman MA. Interferensi dengan resorpsi tulang yang dimediasi imun
pada penyakit periodontal.
Periodontol 2000 2007: 45: 76–94.
72. Hashemi FB, Ghassemi M, Faro S, Aroutcheva A, Spear GT. Induksi ekspresi human
immunodefisiensi virus tipe 1 oleh anaerob yang berhubungan dengan vaginosis
bakterialis. J Infeksi Dis 2000: 181: 1574–1580.
73. Hedner E, Vahlne A, Hirsch JM. Infeksi virus herpes simpleks primer (tipe 1) menunda
penyembuhan luka eksisi dan ekstraksi oral pada tikus. J Lisan Pathol Med 1990:
19: 471–476.
74. Hedner E, Vahlne A, Kahnberg KE, Hirsch JM. Infeksi virus herpes simpleks yang
diaktifkan kembali sebagai kemungkinan penyebab soket kering setelah pencabutan
gigi. J Oral Maxillofac Surg 1993:
51: 370–376. diskusi 377–378.
75. Heikkinen T, Sinergi virus-bakteri Chonmaitree T. di otitis media: Implikasi untuk
manajemen. Laporan Arus Infeksi 2000: 2: 154–159.
76. Hirschfeld M, Weis JJ, Toshchakov V, Salkowski CA, Cody MJ, Lingkungan DC,
Qureshi N, Michalek SM, Vogel SN. Pensinyalan oleh Toll-like receptor 2 dan 4
agonists menghasilkan ekspresi gen diferensial dalam makrofag murine.
Infeksi Imun 2001: 69: 1477–1482.
77. Hochman N, Zakay-Rones Z, Shohat H, Ever-Hadani P, Ehrlich J, Schlesinger M,
Morag A. Antibodi terhadap virus sitomegalo dan Epstein-Barr dalam air liur manusia
dan cairan gingiva. Microbiol baru 1998: 21: 131–139.
78. Holt SC, Ebersole JL. Porphyromonas gingivalis, Trepo-
nema denticola, dan Tannerella forsythia: kompleks merah, prototipe konsorsium
patogen polibakteri di periodontitis. Periodontol 2000 2005: 38: 72–122.
79. Houri-Haddad Y, Wilensky A, fenotipe sel T Shapira L. sebagai faktor risiko penyakit
periodontal. Periodontol 2000
2007: 45: 67–75.
80. Huang CB, Emerson KA, Gonzalez OA, Ebersole JL. Bakteri mulut menginduksi
aktivasi diferensial promotor HIV-1 dalam sel T, makrofag, dan sel dendritik. Microbiol
Immunol Oral 2009: 24: 401–407.
81. Idesawa M, Sugano N, Ikeda K, Oshikawa M, Takane M, Seki K, Ito K. Deteksi virus
Epstein-Barr dalam saliva dengan PCR real-time. Microbiol Immunol Oral 2004: 19: 230–
232.
82. Ikegaya H, Motani H, Sakurada K, Sato K, Akutsu T, Yoshino M. Aplikasi forensik
genotipe virus Epstein-Barr: korelasi antara genotipe virus dan wilayah geografis. Metode
J Virol 2008: 147: 78–85.
83. Imamura T, Travis J, Potempa J. Aktivitas virulensi bifasik gingipain: aktivasi dan
inaktivasi protein inang. Curr Protein Pept Sci 2003: 4: 443–450.
84. Imbronito AV, Grande SR, Freitas NM, Okuda O, Lotufo RF, Nunes FD. Deteksi virus
Epstein-Barr dan manusia
135
Slot
cytomegalovirus dalam sampel darah dan oral: perbandingan tiga metode
pengambilan sampel. J Lisan Sci 2008: 50: 25–31.
85. Imbronito AV, Okuda OS, Maria de Freitas N, Moreira Lotufo RF, Nunes FD. Deteksi
virus herpes dan patogen periodontal pada plak subgingiva pada pasien periodontitis
kronis, periodontitis agresif umum, atau gingivitis. J Periodontol 2008: 79: 2313–
2321.
86. Ishii K, Fukui M. Optimasi temperatur anil untuk mengurangi bias yang disebabkan oleh
ketidakcocokan primer pada multitemplate PCR. Mikrobiol Lingkungan Appl 2001: 67:
3753–
3755.
87. Juvén T, Mertsola J, Waris M, Leinonen M, Ruuskanen O. Respon klinis terhadap terapi
antibiotik untuk pneumonia yang didapat dari komunit. Eur J Pediatr 2004: 163: 140–144.
88. Kajita K, Honda T, Amanuma R, Domon H, Okui T, Ito H, Yoshie H, Tabeta K, Nakajima
T, Yamazaki K. Ekspresi RNA kurir kuantitatif dari Reseptor Toll-like dan
interferon-alpha1 pada gingivitis dan periodontitis. Microbiol Immunol Oral 2007: 22: 398–402.
89. Kamma JJ, Contreras A, Slots J. Virus herpes dan bakteri periodontopatik pada
periodontitis onset awal. J Clin Periodontol 2001: 28: 879–885.
90. Kamma JJ, Slots J. interaksi bakteri herpesviral di periodontitis agresif. J Clin
Periodontol 2003: 30:
420–426.
91. Katzoli P, Sakellaris G, Ergazaki M, Charissis G, Spandidos DA, Sourvinos G. Deteksi
virus herpes pada anak-anak dengan apendisitis akut. J Clin Virol 2009: 44: 282–286.
92. Kawashima N, Stashenko P. Ekspresi sitokin resorptif tulang dan regulasi pada
peradangan periapikal murine. Arch Oral Biol 1999: 44: 55–66.
93. Kidd P. Th1 ⁄ Neraca Th2: hipotesis, batasannya,
dan implikasinya bagi kesehatan dan penyakit. Rev Med Alternatif
2003: 8: 223–246.
94. Kinane DF, Demuth DR, Gorr SU, Hajishengallis GN, Martin MH. Variabilitas manusia
dalam imunitas bawaan.
Periodontol 2000 2007: 45: 14–34.
95. Klemenc P, Skaleric U, Artnik B, Nograsek P, Marin J. Prevalensi beberapa virus
herpes pada cairan sulkus gingiva. J Clin Virol 2005: 34: 147–152.
96. Konstantinidis A, Sakellari D, Papa A, Antoniadis A. Kuantifikasi reaksi berantai
polimerase waktu nyata dari virus Epstein-Barr pada pasien periodontitis kronis. J
Res periodontal 2005: 40: 294–298.
97. Kosai K, Seki M, Yanagihara K, Nakamura S, Kurihara S, Imamura Y, Izumikawa K,
Kakeya H, Yamamoto Y, Tashiro
T, Kohno S. Analisis elektroforesis gel dua dimensi pada pneumonia influenza
simultan dan infeksi bakteri pada tikus. Clin Exp Immunol 2008: 152: 364–371.
98. Kubar A, Saygun I, Özdemir A, Yapar M, Slots J. Kuantifikasi reaksi berantai
polimerase waktu nyata dari sitomegalovirus manusia dan virus Epstein-Barr di poket
periodontal dan gingiva yang berdekatan dari lesi periodontitis. J Res periodontal 2005:
40: 97–104.
99. Kubar A, Saygun I, Yapar M, Özdemir A, Slots J. Kuantifikasi PCR real-time dari
cytomegalovirus pada lesi periodontitis agresif menggunakan teknologi TaqMan. J
Res periodontal 2004: 39: 81–86.
100. Kuritzkes DR, Walker BD. Patogenesis HIV-1, manifestasi klinis, dan pengobatan.
Masuk: Knipe DM, Howley PM
136
editor. Virologi Lapangan, Edisi ke-5. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,
2007: 2187–2214.
101. Lamont RJ, Yilmaz O. Masuk atau keluar: invasi bakteri mulut. Periodontol 2000 2002: 30:
61–69.
102. Landry ML, Idul Fitri, Bannykh S, Mayor E. PCR negatif palsu meskipun kadar DNA
virus JC tinggi dalam cairan tulang belakang: Implikasi untuk pengujian diagnostik. J
Clin Virol 2008: 43:
247–249.
103. Lee SC, Fung CP, Lin CC, Tsai CJ, Chen KS. Porphyro-
monas gingivalis bakteremia dan abses subhepatik setelah transplantasi ginjal:
laporan kasus. J Microbiol Immunol Infect 1999: 32: 213–216.
104. LeVine AM, Koeningsknecht V, Stark JM. Paru menurun
pembersihan S. pneumoniae berikut
Infeksi flu A pada tikus. Metode J Virol 2001: 94:
173–186.
105. Li H, Chen V, Chen Y, Baumgartner JC, Machida CA. Herpesvirus pada patosis
endodontik: hubungan virus Epstein-Barr dengan pulpitis ireversibel dan periodontitis
apikal. J Endod 2009: 35: 23–29.
106. Li L, Michel R, Cohen J, Decarlo A, Kozarov E. Kelangsungan hidup intraseluler dan
transmisi sel-ke-sel vaskular
Porphyromonas gingivalis. BMC Microbiol 2008: 8: 26.
107. Li Y, Zhang JC, Zhang YH. Hubungan antara infeksi virus Epstein-Barr dan periodontitis
kronis.
Zhonghua Kou Qiang Yi Xue Za Zhi 2004: 39: 146–148. (Cina).
108. Lin YL, Chang PC, Wang Y, Li M. Identification of novel viral interleukin-10 isoforms of
human cytomegalovirus AD169. Virus Res 2008: 131: 213–223.
109. Lin YL, Li M. Human cytomegalovirus and Epstein–Barr virus inhibit oral
bacteria-induced macrophage activation and phagocytosis. Oral Microbiol Immunol 2009:
24:
243–248.
110. Ling LJ, Ho CC, Wu CY, Chen YT, Hung SL. Association between human herpesviruses
and the severity of periodontitis. J Periodontol 2004: 75: 1479–1485.
111. Loenen WA, Bruggeman CA, Wiertz EJ. Immune evasion by human cytomegalovirus:
lessons in immunology and cell biology. Semin Immunol 2001: 13: 41–49.
112. Lommer MJ, Verstraete FJ. Concurrent oral shedding of feline calicivirus and feline
herpesvirus 1 in cats with chronic gingivostomatitis. Oral Microbiol Immunol 2003:
18: 131–134.
113. Lossli CG. Influenza and the interaction of viruses and bacteria in respiratory infections. Medicine
(Baltimore)
1973: 52: 369–384.
114. Lucht E, Albert J, Linde A, Xu W, Brytting M, Lundeberg J, Uhlén M, Bratt G, Sandström
E, Heimdahl A, Nord CE, Wahren B. Human immunodeficiency virus type 1 and
cytomegalovirus in saliva. J Med Virol 1993: 39: 156–162.
115. Lucht E, Brytting M, Bjerregaard L, Julander I, Linde A. Shedding of cytomegalovirus
and herpesviruses 6, 7, and 8 in saliva of human immunodeficiency virus type
1-infected patients and healthy controls. Clin Infect Dis 1998:
27: 137–141.
116. Mahanonda R, Pichyangkul S. Toll-like receptors and their role in periodontal health and
disease. Periodontol 2000
2007: 43: 41–55.
117. Marchall JA. Mixed infections of intestinal viruses and bacteria in humans. In: Brogden
KA, Guthmiller JM

editors. Polymicrobial diseases. Washington, DC: American Society for Microbiology,
2002: 299–316.
118. Mardirossian A, Contreras A, Navazesh M, Nowzari H, Slots J. Herpesviruses 6, 7 and 8
in HIV- and non-HIVassociated periodontitis. J Periodontal Res 2000: 35: 278–
284.
119. Mark KE, Wald A, Magaret AS, Selke S, Olin L, Huang ML, Corey L. Rapidly cleared
episodes of herpes simplex virus reactivation in immunocompetent adults. J Infect
Dis
2008: 198: 1141–1149.
120. Mbopi-Kéou FX, Bélec L, Teo CG, Scully C, Porter SR. Synergism between HIV and
other viruses in the mouth.
Lancet Infect Dis 2002: 2: 416–424.
121. McChlery S, Ramage G, Bagg J. Respiratory tract infections and pneumonia. Periodontol
2000 2009: 49: 151–165.
122. McCullers JA, Karlström A, Iverson AR, Loeffler JM, Fischetti VA. Novel strategy to
prevent otitis media caused by colonizing Streptococcus pneumoniae. PLoS Pathog
2007: 3: e28.
123. McCullers JA, Rehg JE. Lethal synergism between influenza virus and Streptococcus
pneumoniae: characterization of a mouse model and the role of platelet-activating
factor receptor. J Infect Dis 2002: 186: 341–350.
124. Meyer-König U, Serr A, von Laer D, Kirste G, Wolff C, Haller O, Neumann-Haefelin D,
Hufert FT. Human cytomegalovirus immediate early and late transcripts in peripheral
blood leukocytes: diagnostic value in renal transplant recipients. J Infect Dis 1995: 171:
705–709.
125. Michalowicz BS, Ronderos M, Camara-Silva R, Contreras
A, Slots J. Human herpesviruses and Porphyromonas gingivalis are associated with
juvenile periodontitis.
J Periodontol 2000: 71: 981–988.
126. Miller CS, Avdiushko SA, Kryscio RJ, Danaher RJ, Jacob RJ. Effect of prophylactic
valacyclovir on the presence of human herpesvirus DNA in saliva of healthy
individuals after dental treatment. J Clin Microbiol 2005: 43: 2173–
2180.
127. Miller CS, Berger JR, Mootoor Y, Avdiushko SA, Zhu H, Kryscio RJ. High prevalence of
multiple human herpesviruses in saliva from human immunodeficiency virusinfected
persons in the era of highly active antiretroviral therapy. J Clin Microbiol 2006: 44: 2409–2415.
128. Minoura-Etoh J, Gotoh K, Sato R, Ogata M, Kaku N, Fujioka T, Nishizono A. Helicobacter
pylori- associated oxidant monochloramine induces reactivation of Epstein– Barr virus
(EBV) in gastric epithelial cells latently infected with EBV. J Med Microbiol 2006: 55: 905–911.144. Pang XL, Fox JD, Fenton JM, Miller GG, Caliendo AM, Preiksaitis JK. American Society
129. Mizgerd JP. Acute lower respiratory tract infection. N Engl
J Med 2008: 358: 716–727.
130. Mocarski ES Jr. Immune escape and exploitation strategies of cytomegaloviruses:
impact on and imitation of the major histocompatibility system. Cell Microbiol 2004: 6:
707–717.
131. Mocarski ES Jr, Shenk T, Pass RF. Cytomegaloviruses. In: Knipe DM, Howley PM
editors. Fields Virology, 5th edn. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2007:
2702–
2772.
132. Mogensen TH, Paludan SR. Molecular pathways in virusinduced cytokine production. Microbiol 147. Pass RF. Epidemiology and transmission of cytomegalovirus infection. J Infect Dis 1985:
Mol Biol Rev 2001:
65: 131–150.
133. Moghim SH, Chalabi M, Abed AM, Rezaei F, Tamizifar H. Prevalence of Epstein–Barr
virus type 1 in patients with
Herpesviral–bacterial interactions
chronic periodontitis by nested-PCR. Pak J Biol Sci 2007:
15;10: 4547–4550.
134. Müller R, Ditzen A, Hille K, Stichling M, Ehricht R, Illmer T, Ehninger G, Rohayem J.
Detection of herpesvirus and adenovirus co-infections with diagnostic
DNA-microarrays. J Virol Methods 2009: 155: 161–166.
135. Nachtwey J, Spencer JV. HCMV IL-10 suppresses cytokine expression in monocytes
through inhibition of Nuclear Factor-kappaB. Viral Immunol 2008: 21: 477–482.
136. Nagasawa T, Kiji M, Yashiro R, Hormdee D, Lu H, Kunze M, Suda T, Koshy G,
Kobayashi H, Oda S, Nitta H, Ishikawa I. Roles of receptor activator of nuclear
factor-kappaB ligand (RANKL) and osteoprotegerin in periodontal health and disease.
Periodontol 2000 2007: 43: 65–84.
137. Nichols WG, Corey L, Gooley T, Davis C, Boeckh M. High risk of death due to bacterial
and fungal infection among cytomegalovirus (CMV)–seronegative recipients of stem
cell transplants from seropositive donors: evidence for indirect effects of primary CMV
infection. J Infect Dis 2002:
185: 273–282.
138. Nishiyama SA, Nakano V, Velásquez-Melendez G, AvilaCamposMJ. Occurrence of
herpes simplex virus 1 and three periodontal bacteria in patients with chronic
periodontitis and necrotic pulp. Can J Microbiol 2008: 54: 326–330.
139. Nowzari H, Botero JE, DeGiacomo M, Villacres MC, Rich SK. Microbiology and cytokine
levels around healthy dental implants and teeth. Clin Implant Dent Relat Res
2008: 10: 166–173.
140. Nowzari H, Jorgensen MG, Ta TT, Contreras A, Slots J. Aggressive periodontitis
associated with Fanconi s anemia. A case report. J Periodontol 2001: 72: 1601–1606.
141. Olczak-Kowalczyk D, Pawłowska J, Cukrowska B, Kluge P, Witkowska-Vogtt E,
Dzierzanowska-Fangrat K, Wrześniewska D, Smirska E, Grenda R. Local presence
of cytomegalovirusand Candida speciesvsoral lesionsinliverandkidney
transplant recipients. Ann Transplant 2008: 13: 28–33.
142. Ongrádi J, Sallay K, Kulcsár G. The decreased antibacterial activity of oral
polymorphonuclear leukocytes coincides with the occurrence of virus-carrying oral
lymphocytes and epithelial cells. Folia Microbiol (Praha) 1987: 32:
438–447.
143. Pacheco JJ, Coelho C, Salazar F, Contreras A, Slots J, Velazco CH. Treatment of
Papillon-Lefèvre syndrome periodontitis. J Clin Periodontol 2002: 29: 370–374.
of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice; Canadian Society of
Transplantation. Interlaboratory comparison of cytomegalovirus viral load assays. Am
J Transplant 2009: 9: 258–
268.
145. Pang X, Humar A, Preiksaitis JK. Concurrent genotyping and quantitation of
cytomegalovirus gB genotypes in solid-organ-transplant recipients by use of a
real-time PCR assay. J Clin Microbiol 2008: 46: 4004–4010.
146. Parra B, Slots J. Detection of human viruses in periodontal pockets using polymerase
chain reaction. Oral Microbiol Immunol 1996: 11: 289–293.
152: 243–248.
148. Paster BJ, Olsen I, Aas JA, Dewhirst FE. The breadth of bacterial diversity in the human
periodontal pocket and other oral sites. Periodontol 2000 2006: 42: 80–87.
137
Slots
149. Patel R. Valaciclovir: development, clinical utility and potential. Expert Opin Investig
Drugs 1997: 6: 173–189.
150. Peleg AY, Husain S, Qureshi ZA, Silveira FP, Sarumi M, Shutt KA, Kwak EJ, Paterson
DL. Risk factors, clinical characteristics, and outcome of Nocardia infection in organ
transplant recipients: a matched case-control study.
Clin Infect Dis 2007: 44: 1307–1314.
151. Pellett PE, Roizman B. The family Herpesviridae: A brief
introduction. In: Knipe DM, Howley PM editors. Fields Virology, 5th edn. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 2007: 2479–2499.
152. Pereira CM, Gasparetto PF, Corrêa ME, Costa FF, de Almeida OP, Barjas-Castro ML.
Human herpesvirus 6 in oral fluids from healthy individuals. Arch Oral Biol 2004:
49: 1043–1046.
153. Potempa J, Banbula A, Travis J. Role of bacterial proteinases in matrix destruction and
modulation of host responses. Periodontol 2000 2000: 24: 153–192.
154. Powers C, DeFilippis V, Malouli D, Früh K. Cytomegalovirus immune evasion. Curr Top
Microbiol Immunol 2008:
325: 333–359.
155. Prato GP, Rotundo R, Magnani C, Ficarra G. Viral etiology of gingival recession. A case
report. J Periodontol 2002: 73:
110–114.
156. Preshaw PM. Definitions of periodontal disease in research. J Clin Periodontol 2009: 36:
1–2.
157. Puchhammer-Stöckl E, Görzer I. Cytomegalovirus and Epstein–Barr virus subtypes –
the search for clinical significance. J Clin Virol 2006: 36: 239–248.
158. Rams TE, Listgarten MA, Slots J. Utility of radiographic crestal lamina dura for predicting
periodontitis diseaseactivity. J Clin Periodontol 1994: 21: 571–576.
159. Rams TE, Listgarten MA, Slots J. Actinobacillus actinomy-
cetemcomitans and Porphyromonas gingivalis subgingival presence, species-specific
serum immunoglobulin G antibody levels, and periodontitis disease recurrence.
J Periodontal Res 2006: 41: 228–234.
160. Raué HP, Brien JD, Hammarlund E, Slifka MK. Activation of virus-specific CD8+ T cells
by lipopolysaccharide-induced IL-12 and IL-18. J Immunol 2004: 173: 6873–6881.
161. Reddehase MJ, Simon CO, Seckert CK, Lemmermann N, Grzimek NK. Murine model of
cytomegalovirus latency and reactivation. Curr Top Microbiol Immunol 2008: 325:
315–331.
162. Reddy MS. Reaching a better understanding of non-oral disease and the implication of
periodontal infections.
Periodontol 2000 2007: 44: 9–14.
163. Rentenaar RJ, Gamadia LE, van DerHoek N, van Diepen FN, Boom R, Weel JF,
Wertheim-van Dillen PM, van Lier RA, ten Berge IJ. Development of virus-specific
CD4(+) T cells during primary cytomegalovirus infection. J Clin Invest
2000: 105: 541–548.
164. Rickinson AB, Kieff E. Epstein–Barr virus. In: Knipe DM, Howley PM editors. Fields
Virology, 5th edn. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2007: 2656–2700.
165. Roivainen M, Viik-Kajander M, Palosuo T, Toivanen P, Leinonen M, Saikku P, Tenkanen
L, Manninen V, Hovi T, Mänttäri M. Infections, inflammation, and the risk of coronary
heart disease. Circulation 2000: 101: 252–257.
166. Roland PS, Parry DA, Stroman DW. Microbiology of acute otitis media with
tympanostomy tubes. Otolaryngol Head Neck Surg 2005: 133: 585–595.
138
167. Root-Bernstein R, Vonck J, Podufaly A. Antigenic complementarity between coxsackie
virus and streptococcus in the induction of rheumatic heart disease and autoimmune
myocarditis. Autoimmunity 2009: 42: 1–16.
168. Rotola A, Cassai E, Farina R, Caselli E, Gentili V, Lazzarotto T, Trombelli L. Human
herpesvirus 7, Epstein–Barr virus and human cytomegalovirus in periodontal tissues
of periodontally diseased and healthy subjects. J Clin Periodontol
2008: 35: 831–837.
169. Rudney JD, Chen R, Sedgewick GJ. Actinobacillus actino-
mycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, and Tannerella forsythensis are
components of a polymicrobial intracellular flora within human buccal cells. J Dent
Res
2005: 84: 59–63.
170. Ruohola A, Meurman O, Nikkari S, Skottman T, Salmi A, Waris M, Osterback R, Eerola
E, Allander T, Niesters H, Heikkinen T, Ruuskanen O. Microbiology of acute otitis
media in children with tympanostomy tubes: prevalences of bacteria and viruses. Clin
Infect Dis 2006: 43: 1417–
1422.
171. Sabeti M, Slots J. Herpesviral-bacterial coinfection in periapical pathosis. J Endod 2004:
30: 69–72.
172. Saboia-Dantas CJ, Coutrin de Toledo LF, Siqueira JF Jr, Sampaio-Filho HR, Carvalho
JJ, Pereira MJ. Natural killer cells and alterations in collagen density: signs of
periradicular herpesvirus infection? Clin Oral Investig 2008: 12:
129–135.
173. Şahin S, Saygun I, Kubar A, Slots J. Periodontitis lesions are the main source of salivary
cytomegalovirus. Oral Microbiol Immunol 2009: 24: 340–342.
174. Samarayanake LP, Leung WK, Jin L. Oral mucosal fungal infections. Periodontol 2000 2009:
49: 39–59.
175. Sandvej K, Zhou XG, Hamilton-Dutoit S. EBNA-1 sequence variation in Danish and
Chinese EBV-associated tumours: evidence for geographical polymorphism but not
for tumour-specific subtype restriction. J Pathol 2000: 191:
127–131.
176. Santangelo R, D Ercole S, Graffeo R, Marchetti S, Deli G, Nacci A, Piccolomini R,
Cattani P, Fadda G. Bacterial and viral DNA in periodontal disease: a study using
multiplex PCR. New Microbiol 2004: 27: 133–137.
177. Saygun I, Kubar A, Özdemir A, Slots J. Periodontitis lesions are a source of salivary
cytomegalovirus and Epstein–Barr virus. J Periodontal Res 2005: 40: 187–191.
178. Saygun I, Kubar A, Özdemir A, Yapar M, Slots J. Herpesviral-bacterial interrelationships
in aggressive periodontitis. J Periodontal Res 2004: 39: 207–212.
179. Saygun I, Kubar A, Şahin S, Şener K, Slots J. Quantitative analysis of association
between herpesviruses and bacterial pathogens in periodontitis. J Periodontal Res 2008:
43:
352–359.
180. Saygun I, Yapar M, Özdemir A, Kubar A, Slots J. Human cytomegalovirus and
Epstein–Barr virus type 1 in periodontal abscesses. Oral Microbiol Immunol 2004: 19:
83–87.
181. Schenkein HA, Barbour SE, Tew JG. Cytokines and inflammatory factors regulating
immunoglobulin production in aggressive periodontitis. Periodontol 2000 2007:
45: 113–127.
182. Schenkein HA, Van Dyke TE. Early-onset periodontitis: systemic aspects of etiology and
pathogenesis. Periodontol 2000 1994: 6: 7–25.

183. Schloss L, van Loon AM, Cinque P, Cleator G, Echevarria JM, Falk KI, Klapper P,
Schirm J, Vestergaard BF, Niesters H, Popow-Kraupp T, Quint W, Linde A. An
international external quality assessment of nucleic acid amplification of herpes
simplex virus. J Clin Virol 2003: 28: 175–185.
184. Seki M, Yanagihara K, Higashiyama Y, Fukuda Y, Kaneko Y, Ohno H, Miyazaki Y,
Hirakata Y, Tomono K, Kadota J, Tashiro T, Kohno S. Immunokinetics in severe
pneumonia due to influenza virus and bacteria coinfection in mice.
Eur Respir J 2004: 24: 143–149.
185. Severien C, Teig N, Riedel F, Hohendahl J, Rieger C. Severe pneumonia and chronic
lung disease in a young child with adenovirus and Bordetella pertussis infection. Pediatr
Infect Dis J 1995: 14: 400–401.
186. Seymour GJ, Gemmell E, Reinhardt RA, Eastcott J, Taubman MA.
Immunopathogenesis of chronic inflammatory periodontal diseases: cellular and
molecular mechanisms.
J Periodontal Res 1993: 28: 478–486.
187. Sigusch BW, Wutzler A, Nietzsch T, Glockmann E. Evidence for a specific crevicular
lymphocyte profile in aggressive periodontitis. J Periodontal Res 2006: 41: 391–396.
188. Slots J. Selection of antimicrobial agents in periodontal therapy. J Periodontal Res 2002:
37: 389–398.
189. Slots J. Herpesviruses in periodontal diseases. Periodontol
2000 2005: 38: 33–62.
190. Slots J. Oral viral infections of adults. Periodontol 2000
2009: 49: 60–86.
191. Slots J, Contreras A. Herpesviruses: a unifying causative factor in periodontitis? Oral
Microbiol Immunol 2000: 15:
277–280.
192. Slots J, Genco RJ. Black-pigmented Bacteroides species,
Capnocytophaga species, and Actinobacillus actinomycetemcomitans in human
periodontal disease: virulence factors in colonization, survival, and tissue destruction.
J Dent Res 1984: 63: 412–421.
193. Slots J, Kamma JJ, Sugar C. The herpesvirus- Porphyro-
monas gingivalis- periodontitis axis. J Periodontal Res 2003:
38: 318–323.
194. Slots J, Nowzari H, Sabeti M. Cytomegalovirus infection in symptomatic periapical
pathosis. Int Endod J 2004: 37:
519–524. Erratum in: Int Endod J 2005; 38: 854.
195. Slots J, Saygun I, Sabeti M, Kubar A. Epstein-Barr virus in oral diseases. J Periodontal
Res 2006: 41: 235–244.
196. Slots J, Sugar C, Kamma JJ. Cytomegalovirus periodontal presence is associated with
subgingival Dialister pneumosintes and alveolar bone loss. Oral Microbiol Immunol
2002: 17: 369–374.
197. Slots J, Ting M. Actinobacillus actinomycetemcomitans and
Porphyromonas gingivalis in human periodontal disease: occurrence and treatment. Periodontol
2000 1999: 20:
82–121.
198. Smith H, Sweet C. Cooperation between viral and bacterial pathogens in causing human
respiratory disease. In: Brogden KA, Guthmiller JM editors. Polymicrobial
diseases. Washington, DC: American Society for Microbiology, 2002: 201–112.
199. Smith MacDonald E, Nowzari H, Contreras A, Flynn J, Morrison J, Slots J. Clinical and
microbiological evaluation of a bioabsorbable and a nonresorbable barrier membrane
in the treatment of periodontal intraosseous lesions.
J Periodontol 1998: 69: 445–453.
Herpesviral–bacterial interactions
200. Söderberg-Nauclér C. HCMV microinfections in inflammatory diseases and cancer. J
Clin Virol 2008: 41:
218–223.
201. Stals FS, vd Bogaard AE, Bruggeman CA. Prevention of bacteraemia by systemic
ciprofloxacin treatment in rat cytomegalovirus-infected
immunocompromised rats.
J Antimicrob Chemother 1994: 34: 101–110.
202. Stathopoulou PG, Benakanakere MR, Galicia JC, Kinane DF. The host cytokine
response to Porphyromonas gingivalis is modified by gingipains. Oral Microbiol
Immunol
2009: 24: 11–17.
203. Stern J, Shai E, Zaks B, Halabi A, Houri-Haddad Y, Shapira
L, Palmon A. Reduced expression of gamma interferon in serum and marked
lymphoid depletion induced by
Porphyromonas gingivalis increase murine morbidity and mortality due to
cytomegalovirus infection. Infect Immun
2004: 72: 5791–5798.
204. Stratton KR, Durch J, Lawrence RS. Institute of Medicine (US) Committee to Study
Priorities for Vaccine Development. Vaccines for the 21st century: a tool for decision
making. Washington, DC: National Academies Press, 2000.
205. Sugano N, Ikeda K, Oshikawa M, Idesawa M, Tanaka H, Sato S, Ito K. Relationship
between Porphyromonas gingivalis, Epstein-Barr virus infection and reactivation in
periodontitis. J Oral Sci 2004: 46: 203–206.
206. Sun JC, Beilke JN, Lanier LL. Adaptive immune features of natural killer cells. Nature 2009:
457: 557–561.
207. Sunde PT, Olsen I, Enersen M, Beiske K, Grinde B. Human cytomegalovirus and
Epstein–Barr virus in apical and marginal periodontitis: A role in pathology? J Med
Virol
2008: 80: 1007–1011.
208. Sunde PT, Olsen I, EnersenM, Grinde B. Patient with severe periodontitis and
subgingival Epstein–Barr virus treated with antiviral therapy. J Clin Virol 2008: 42: 176–178.
209. Svahn A, Berggren J, Parke A, Storsaeter J, Thorstensson R, Linde A. Changes in
seroprevalence to four herpesviruses over 30 years in Swedish children aged 9–12
years. J Clin Virol 2006: 37: 118–123.
210. Syrjänen S, Leimola-Virtanen R, Schmidt-Westhausen A, Reichart PA. Oral ulcers in
AIDS patients frequently associated with cytomegalovirus (CMV) and Epstein–Barr
virus (EBV) infections. J Oral Pathol Med 1999: 28: 204–209.
211. Tabanella G, Nowzari H. Cytomegalovirus-associated periodontitis and Guillain-Barré
syndrome. J Periodontol
2005: 76: 2306–2311.
212. Tam V, O Brien-Simpson NM, Chen YY, Sanderson CJ, Kinnear B, Reynolds EC. The
RgpA-Kgp proteinase-adhesin complexes of Porphyromonas gingivalis inactivate the
Th2 cytokines interleukin-4 and interleukin-5. Infect
Immun 2009: 77: 1451–1458.
213. Tang YW, Espy MJ, Persing DH, Smith TF. Molecular evidence and clinical significance
of herpesvirus coinfection in the central nervous system. J Clin Microbiol 1997: 35:
2869–2872.
214. Tantivanich S, Laohapand P, Thaweeboon S, Desakorn V, Wuthinuntiwong P,
Chalermtaranukul S, Pansri P, Amarapal P, Balachandra K, Chantratita W,
Dhepakson P. Prevalence of cytomegalovirus, human herpesvirus-6, and
Epstein–Barr virus in periodontitis patients and healthy subjects in the Thai
population. Southeast Asian J Trop Med Public Health 2004: 35: 635–640.
139
Slots
215. Taubman MA, Haffajee AD, Socransky SS, Smith DJ, Ebersole JL. Longitudinal
monitoring of human antibody in subjects with destructive periodontal diseases. J
Periodontal Res 1992: 27: 511–521.
216. Taubman MA, Kawai T. Involvement of T-lymphocytes in periodontal disease and in
direct and indirect induction of bone resorption. Crit Rev Oral Biol Med 2001: 12: 125–
135.
217. Teughels W, Sliepen I, Quirynen M, Haake SK, Van Eldere
J, Fives-Taylor P, Van Ranst M. Human cytomegalovirus enhances A.
actinomycetemcomitans adherence to cells.
J Dent Res 2007: 86: 175–180.
218. Thompson WW, Shay DK, Weintraub E, Brammer L, Bridges CB, Cox NJ, Fukuda K.
Influenza-associated hospitalizations in the United States. JAMA 2004: 292:
1333–1340.
219. Ting M, Contreras A, Slots J. Herpesviruses in localized juvenile periodontitis. J
Periodontal Res 2000: 35: 17–25.
220. Titball RW. Vaccines against intracellular bacterial pathogens. Drug Discov Today 2008:
13: 596–600.
221. Tolo K, Helgeland K. Fc-binding components: a virulence factor in Actinobacillus
actinomycetemcomitans? Oral Microbiol Immunol 1991: 6: 373–377.
222. Tribble GD, Lamont RJ. Bacterial invasion of epithelial cells and spreading in periodontal
tissue. Periodontol 2000
2010: 52: 68–83.
223. Udagawa N, Sato N, Yang S, Nakamura M, Yamashita T, Nakamura H, Noguchi T.
Signal transduction of lipopolysaccharide-induced osteoclast differentiation. Periodontol
2000 2007: 43: 56–64.
224. Vilkuna-Rautiainen T, Pussinen PJ, Roivainen M, Petäys T, Jousilahti P, Hovi T,
Vartiainen E, Asikainen S. Serum antibody response to periodontal pathogens and
herpes simplex virus in relation to classic risk factors of cardiovascular disease. Int J
Epidemiol 2006: 35: 1486–1494.
225. Vitkov L, Krautgartner WD, Hannig M. Bacterial internalization in periodontitis. Oral
Microbiol Immunol 2005: 20:
317–321.
226. Wakiguchi H, Hisakawa H, Kubota H, Kurashige T. Strong response of T cells in infants
with dual infection by Epstein–Barr virus and cytomegalovirus. Pediatr Int 1999:
41: 484–489.
227. Wald A, Huang ML, Carrell D, Selke S, Corey L. Polymerase chain reaction for detection
of herpes simplex (HSV) DNA on mucosal surfaces: comparison with HSV isolation in
cell culture. J Infect Dis 2003: 188: 1345–1351.
228. Walling DM, Brown AL, Etienne W, Keitel WA, Ling PD. Multiple Epstein–Barr virus
infections in healthy individuals. J Virol 2003: 77: 6546–6550.
229. Wara-Aswapati N, Boch JA, Auron PE. Activation of interleukin 1beta gene transcription
by human cytomegalovirus: molecular mechanisms and relevance to periodontitis. Oral
Microbiol Immunol 2003: 18: 67–71.
230. Watanabe SA, de Fátima Correia-Silva J, Horta MC, da Costa JE, Gomez RS. EBV-1
and HCMV in aggressive periodontitis in Brazilian patients. Braz Oral Res 2007: 21:
336–341.
140
231. White MK, Gorrill TS, Khalili K. Reciprocal transactivation between HIV-1 and other
human viruses. Virology 2006:
352: 1–13.
232. Winther B, Alper CM, Mandel EM, Doyle WJ, Hendley JO. Temporal relationships
between colds, upper respiratory viruses detected by polymerase chain reaction, and
otitis media in young children followed through a typical cold season. Pediatrics 2007:
119: 1069–1075.
233. Wohlleben G, Erb KJ. Immune stimulatory strategies for the prevention and treatment of
asthma. Curr Pharm Des
2006: 12: 3281–3292.
234. Wu YM, Yan J, Chen LL, Sun WL, Gu ZY. Infection frequency of Epstein–Barr virus in
subgingival samples from patients with different periodontal status and its correlation
with clinical parameters. J Zhejiang Univ Sci B 2006:
7: 876–883.
235. Wu YM, Yan J, Ojcius DM, Chen LL, Gu ZY, Pan JP. Correlation between infections
with different genotypes of human cytomegalovirus and Epstein–Barr virus in
subgingival samples and periodontal status of patients. J Clin Microbiol 2007: 45: 3665–3670.
Erratum in: J Clin Microbiol 2008; 46: 836.
236. Yager EJ, Szaba FM, Kummer LW, Lanzer KG, Burkum CE, Smiley ST, Blackman MA.
Gamma-herpesvirus-induced protection against bacterial infection is transient. Viral
Immunol 2009: 22: 67–72.
237. Yano H, Okitsu N, Hori T, Watanabe O, Kisu T, Hatagishi
E, Suzuki A, Okamoto M, Ohmi A, Suetake M, Sagai S, Kobayashi T, Nishimura H.
Detection of respiratory viruses in nasopharyngeal secretions and middle ear fluid
from children with acute otitis media. Acta Otolaryngol
2008: 13: 1–6.
238. Yano H, Okitsu N, Watanabe O, Kisu T, Hori T, Hatagishi E, Okamoto M, Ohmi A,
Yamada K, Sagai S, Suetake M, Kobayashi T, Nishimura H. Acute otitis media
associated with cytomegalovirus infection in infants and children. Int J Pediatr
Otorhinolaryngol 2007: 71: 1443–1447.
239. Yapar M, Saygun I, Özdemir A, Kubar A, Şahin S. Prevalence of human herpesviruses
in patients with aggressive periodontitis. J Periodontol 2003: 74: 1634–1640.
240. Yazdi KA, Sabeti M, Jabalameli F, Eman eini M, Kolahdouzan SA, Slots J. Relationship
between human cytomegalovirus transcription and symptomatic apical periodontitis in
Iran. Oral Microbiol Immunol 2008: 23:
510–514.
241. Yildirim S, Yapar M, Kubar A. Detection and quantification of herpesviruses in Kostmann
syndrome periodontitis using real-time polymerase chain reaction: a case report.
Oral Microbiol Immunol 2006: 21: 73–78.
242. Yin MT, Dobkin JF, Grbic JT. Epidemiology, pathogenesis, and management of human
immunodeficiency virus infection in patients with periodontal disease. Periodontol
2000 2007: 44: 55–81.
243. Zajacova A, Dowd JB, Aiello AE. Socioeconomic and race ⁄ ethnic patterns in persistent
infection burden among U.S. adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2009: 64:
272–279.