Bentuk dan Fungsi Tulang

Pendahuluan

Tulang terdapat dalam berbagai bentuk, ukuran, dan pola organisasi internal, yang
semuanya tampak cocok untuk peran fisiologis mereka dalam memberikan dukungan,
pengungkitan, dan perlindungan ke jaringan lain; dan dalam melayani sebagai repositori kalsium
dan fosfat untuk membantu mempertahankan homeostasis mineral. Kekuatan mekanik yang
tinggi, ketahanan terhadap fraktur, dan rasio permukaan-volume yang tinggi adalah fitur
struktural / arsitektural khusus dari tulang yang terkait dengan fungsi-fungsi ini. Selain itu, fitur-
fitur ini nyata pada semua tingkat hirarki struktural, dari bentuk jaringan keseluruhan melalui
organisasi perantara hubungan antara kohor seluler dan matriks ekstraseluler (ECM) mereka ke
asosiasi molekuler di antara konstituen matriks. Namun hubungan antara bentuk dan fungsi
dalam tulang bahkan lebih kompleks (dan menarik) karena arsitektur tulang adalah dinamis.
Kekakuan struktur tulang dan kegigihannya jauh di atas rata-rata kehidupan seseorang telah
menyebabkan kesan keliru bahwa tulang sangat tidak dapat beraksi.Tulang memiliki kemampuan
untuk mengubah strukturnya sebagai respons terhadap rangsangan mekanis dan metabolik, dan
memang kemampuan itu tidak hanya mendasari beberapa fitur mekanik yang khas dan
menguntungkan tulang, tetapi juga banyak penyakit yang tanda-tanda patologisnya melibatkan
kerangka. Bab ini akan membahas apa yang membuat tulang begitu khas dan bagaimana ia
terbentuk selama perkembangan, fitur strukturalnya di semua tingkatan hierarkis (dari ukuran
dan bentuk makroskopik melalui organisasi tingkat jaringan hingga komposisi ECM dan struktur
mikro), dan jenis sel utama dalam tulang. Juga dibahas adalah masalah mekanika jaringan,
regulasi mekanis, dan konsekuensi klinis yang terjadi ketika struktur tulang dan fungsi diubah.

Struktur dan komposisi dari tulang dilengkapi dengan kesatuan sifat yang sangat luar
biasa. Tulang memiliki daya tahan yang sangat baik dari kerusakan ataupun patah pada saat
menahan massa yang relative rendah, hal ini sangat diperlukan dalam peranan strukturalnya
dalam pergerakan. Walaupun terlihat sebagai materi yang diam, sesungguhnya tulang adalah
jaringan yang dinamis yang didalamnya terdapat sensor sellular dan system reaksi yang
mengatur struktur besar dan makroskopisnya dalam memberi respon untuk merubah keadaan
physiologic dan mechanical disekitarnya. Hal ini memungkinkan tulang dengan kemampuannya
untuk regenerasi dan melakukan peranan strukturalnya untuk mineral homeostasis, dan memiliki
kemampuan yang unik dibandingkan dengan jaringan lain, yaitu untuk melakukan penyembuhan
tanpa meninggalkan jaringan parut. Tulang dapat menjadi smart material dengan kemampuannya
memantau kondisinya sendiri dan bila memungkinkan memberikan perbaikan dalam
mengorganisasi massanya sesuai denga kebutuhan fungsionalnya.

Bab ini membahas tentang anatomi tulang, organisasi jaringan dan strukturnya, matriks
ekstraselular (ECM), dan bermacam sel dan aktifitas sel pada tulang. Aktifitas dalam tulang ini
saling berhubungan untuk mengatur aktifitas tulang secara mekanis dan biologis yang akan
dibahas selanjutnya pada remodeling tulang, regulasi mekanik dari struktur tulang, mekanikal
tulang, dan akhirnya dapat memahami manifestasi klinis dari tulang.

Struktur Tulang

Tulang memiliki kelompokan yang spesifik dengan skala yang berbeda untuk
memungkinkan fungsi primernya: support mekanik (menyediakan proteksi fisik dari organ vital
dan memberikan struktur kerangka yang memungkinkan terjadinya gerakan, tenaga, memegang
dan berjalan), tempat tinggal sumsum tulang, dan berperan dalam homeostasis mineral.

Keseluruhan Struktur Tulang

Anatomy

Struktur tulang secara keseluruhan mencangkup seluruh bentuk tulang, secara makroskopis
memiliki pengaturan jaringan yang sangat baik. Tiga tipe bentuk tulang(panjang, gepeng dan
pendek) terbentuk dari jalur-jalur perkembangan. Tulang panjang dan tulang pendek terbentuk
dari cartilage melalui proses ossifikasi endochondral, dimana tulang gepeng terbentuk dari
lepasan kondensasi dari jaringan mesenchiym, melalui ossifikasi intramembran. Bagian ini
secara garis besar membahas tentang anatomi tulang panjang, tetapi consepnya dapat dipakai
untuk tipe tulang lainnya.

Tulang panjang, seperti femur, tibia dan humerus, terbagi menjadi tiga bagian: diaphysis,
metaphysic dan epiphysis. Pemnagian ini didasari oleh ukuran dan tipe struktur tulangnya. Pada
bagian epiphysis dan metaphysis, terdapat jaringan penopang tulang yang dikenal dengan
trabecular atau cancellous bone. Trabekular adalah jaringan yang dikelilingi oleh lapisan tipis
dari tulang cortical yang sangat padat. Growth plate (physis) membagi antara epiphysis dengan
metaphysis pada perkembangan. Menjelang akhir dari perkembangan, physeal scar atau garis
epiphyseal menandai perbedaan ini (hal ini terlihat katena perubahan densitas dan atau oroientasi
dari penopang trabecular). Bagian diaphysis sangat kuat yang dengan korteks yang sangat tebal
disekelilinga trabecular dimana ditengah-tengah terdapat lubang pada pusat yang dikenal dengan
inramedullary canal. Permukaan dalam dari korteks terdapat penopang trabecular yang
didefinisikan sebagai permukaan endosteal. Permukaan luarnya didefinisikan dengan permukaan
periosteal. Pada ujung tulang panjang , dibawah cartilage artikular terdapat bagiab subchondral
tulang.

Keseluruhan permukaan tulang dilapisi oleh jaringan atau sel yang khusus. Membrane
periosteal melapisi permukaan periosteal. Berasal dari lapisan luar dari jaringan serabut
penghubung dan lapisan dalam osteogenic yang merupakan asal mula sel yang membantu
pertumbuhan tulang dan proses penyembuhan fraktur. Sel kartilago melapisi bagian subchondral.
Permukaan endosteal dan trabeculat dilapisi oleh lapisan sel tunggal yang tidak aktif yang
dikenal dengan sel pembatas tulang. Pada area tulang yang metabolismenya aktif, permukaanya
dibatasi oleh bone-forming osteoblast dan atau bone-resorbing osteoclast.

Tulang gepeng, termasuk tengkorak, scapula, pelvis, dan mandibula, berfariasi dari hanya
sebagai korteks murni sampai memiliki kerangka dengan lapisan dalam adalah trabekula yang
padat. Tulang pendek seperti vertebra, sternum, carpal, dan tarsus, utamanya tersusun dari
trabecular. Vertebra memiliki tulang yang padat yang berkerangka dengan terdiri dari kumpulan
trabecula dengan tanpa struktur cortical. Tulang pendek lainnya memiliki kerangka tipis yang
terdiri dari struktur cortical.

Suplay Neurovascular

Suplay darah sangat penting dalam perawatan tulang dan penyembuhan tulang seperti fungsi
sumsum tulang. Tulang panjang menerima nutrisi dari beberapa arteri. Arteri nutrisi
memberikan nutrisi melalui foramen di dalam diaphyseal cortex menuju intramedullary canal.
Mereka bercabang setelah memasuki intramedullary canal untuk menyuplai 2/3 diaphyseal
cortex. Endosteal darah menyuplai saat terdapat resiko selama pembesaran intramedullary.
Permukaan monarticular tulang dilapisi lapisan tipis yang disebut periosteal membrane. Arteri
dari periosteal membrane memasuki bagian tulang di beberapa titik dan menyuplai diaphysis
cortex ketiga terluar. Arteri-arteri tersebut disokong dari nutrient arteri sebelum memasuki
kortek, dan dari pembuluh dalam otot sekitar tulang. Suplai periosteal darah bisa diganggu oleh
kerusakan tulang. Periarticular plexus mensuplai ujung tulang melalui metaphyseal dan
epiphyseal arteri. Pembuluh darah mensuplai corical bone melalui saluran dalam lapisan tulang
tipis yang disebut haversian dan Volkmann, tapi tidak memasuki lapisan tebal tulang trabecular.
Tulang ini menerima nutrisi dari suplai darah dalam pembesaran oleh proses difusi di lapisan
tipis. Saraf-saraf dari periosteum memasuki tulang bersamaan dengan arteri, dan juga ditemukan
bersama pembuluh darah dalam haversian dan Volkmann.

Struktur Trabecular Tulang

Ini diorganisir menuju sambungan plat, yang sebagian besar rata, tipis, dan lebar; dan
batang, yang silindris. Gabungan keduanya disebut struts. Kedua struktur memiliki ketebalan
maksimum sebanyak 200 mikron, merupakan 2 kali jarak maksimum nutrisi yang dapat didifusi
menuju lapisan tipis tulang. Jarak makroskopis antara struts membuat tulang trabecular sedikit
porous (semakin besar porous, semakin tipis struts). Jarak antara struts diisi bagian tulang yang
dijelaskan di paragraph sebelumnya. Macroscopic porosity tulang trabecular bervariasi dari 30%
sampai 90%, tergantung lokasi dan kesehatan tulang. Sebagai contoh, dalam tulang osteoporosis
resorpsi menipiskan trabecular struts dan meningkatkan macroscopic porosity.

Kumpulan tulang trabecular menuju plat dan batang, serta orientasi satu sama lain
menciptakan arsitektur yang berbeda. Seperti yang disebutkan di bagian mechanical properties,
arsitektur ini memiliki implikasi penting dari tulang trabecular dalam kesehatan dan penyakit.
Sebagai contoh, arsitektur unik dari tulang trabecular dapat sebagai “penyerap shock” di sekitar
sendi untuk melindungi articular cartilage. Arsitektur dari trabecular tulang dapat diukur dan
penting dalam pengukuran klinis sebagai pengukuran volume fraksi tulang (volume dari
mineralized tissue per total dari volume sumsum dan bone space), trabecular number(rata-rata
dari trabecular struts dalam suatu area atau suatu volume), kepadatan trabecular(rata-rata
kepadatan dari trabecular struts), dan anisotropy(derajat dari orientasi dari trabecular struts dalam
tiga dimensi). Walaupun volume fraksi tulang tidak dapat diukur tanpa dilakukan biopsy,
densitas mineral tulang(seperti pengukuran dual-energy x-ray absorptiometry) dapat dipakai
untuk mengetahui osteoporosis. Trabecular struts dan kepadatannya berkurang pada
osteoporosis, mengakibatkan tulang menjadi lemah. Pasien dengan osteoporosis yang terkena
fraktur pada leher femur, memiliki peningkatan anisotropy dari trabecular tulang pada regio leher
femur seperti yang ditemukan pada pasien osteoporosis tanpa fraktur.

Struktur Korteks Tulang

Korteks tulang adalah tipe dari tulang padat. Dibandingkan dengan trabecular, tulang padat
benar benar padat tanpa adanya jarak mikrokopis dan dengan penyerapan yang sangat rendah.
Contoh lain dari tulang padat adalah rangka tulang vertebra dan tulang subchondral, yang tipis
dan dipenuhi oleh lempeng tulang padat. Kedua tipe tilang ini berbeda dengan korteks tulang,
dari segi struktur dan jaringannya. Makrostruktur dari korteks tulang berfariasi sesuai dengan
lokasi anatomisnya. Korteks tulang pada daera diaphysis, terorganisir sebagai thick-walled
cylinder yang mengelilingi saluran intramedular dan berfungsi sebagai load-bearing segment.
Menyerupai trabecular tulang yang kecil. Pada daerah metaphysis dan epiphysis (dan pada tulang
gepeng), korteks tulang berfungsi untuk memberikan rangka sebagai batas yang membatasi
trabekula, dan sangat berpengaruh dalam memberikan berat tulang. Rangka korteks hamnya
memberi sedikit pengaruh terhadap berat, tapi memberikan kontribusi pada fungsi mekanik.

Pengorganisasian Jaringan

Trabekula dan korteks sangat berbeda bukan hanya dari strukturnya secara besar ataupun
makroskopik, tetapi juga dari tingkatan makroskopiknya dalam mengatur jaringan pada korteks
dan trabekula. Jaringan tulang terutama ECM, dimana terdapat molekul organic seperti kolagen
dan mineral inorganic. Osteocytes adalah sel yang melekat pada matriks. Jarak osteocytes pada
matriks dan proses sel nya member pengaruh penting pada struktur dan fungsi jaringan.
Komponen ini terorganisasi dengan berbagai cara untuk memberikan tipe jaringan tulang.

Woven Bone Tissue

Awal dari jaringan tulang, atau jaringan awal tulang, terbentuk secara de novo, dimana
tadinya tidak ada tulang. Termasuk pada pembentukan tulang awal pada embriyo, perkembangan
tulang, kalus pada fraktur, heterotropic ossification, formasi tulang karena tumor. Woven bone
tissue adalah komposisi awal dari primary bone pada umumnya. Hal ini terkecuali pada
perkembangan circumferential tulang. Cecara makroskopis pada woven bone ditemukan mineral
dan kolagen, dan tidak ada daerah yang bebas dari osteosytes. Selanjutnya woven bone berubah
menjadi jaringan yang terorganisasi dari primary bone menjadi secondary bone. Perubahan ini
sangat berbeda dan pengorganisasiannya berubah dari woven bone menjadi diambil alih oleh
lamellar bone.

Jaringan Lamelar Tulang

Pada saat pengaturan tulang oleh woven bone berkurang, lamellar tulang mengorganisir
secara berlapis, dan disebut lamellae. Ketebalan lamellae 3 sampai 7 mikron dan dapat dilihat
dengan polarized light microscopy. Alas an dari adanya lapisan ini berhubungan dengan
perbedaan densitas atau orientasi dari serabut kolagen atau komonen ECM lainnya. umumnya
primary bone adalah woven bone, tapi kadang-kadang bias diawali dengan lamellar. Contohnya
pada pertumbuhan tulang circumferentially, circumferential lamellae merupakan formasi pada
permukaan luar dari tulang dari sel pada membran periosteal. Antara jaringan woven bone
dengan lamellar bone sangat berbeda sekali terutama pada fungsi fisiologinya. Woven bone
terbentuk secara cepat selama perkembangan dan penyembuhan fraktur tulang. Woven bone
mengandung lebih sedikit mineral dengan cristal yang lebih kecil dari lamellar bone, sehingga
lebih memudahkan untuk proses perubahan. Produksi dari lamellar bome lebih lambat
dibandingakan dengan woven bone, tetapi menghasilkan struktur mekanik yang sangat berguna
dalam fungsi jaringan tulang yang matur.

Cortical Lamellar Bone

Pada korteks, lamellar tissues memiliki perbedaan ukuran dibandingkan dengan pada
trabecular. Secondary cortical bone terorganisir menjadi osteons (disebut juga haversian system)
yang merupakan cylindrical structures dari concentric lamellae. Osteons biasanya memiliki
panjang 3 sampai 6 mm, dan rata-rata memiliki diameter 150-200 micron. Pada pusat dari osteon
terdapat ruang berbentuk silinder yang dinamakan saluran haversian, dimana pembuluh darah
dan serabut saraf yang mengandung sedikit melanin melewati saluran tersebut. Saluran
Volkmann hampir menyerupai, tetapi kurang lebih berjalan tegak lurus dari saluran haversian
dan menhubungkan antara saluran haversian dengan saluran haversian dan dengan permukaan
tulang lainnya. Saluran haversian dan volkman memberikan sedikit penyerapan (5% sampai
dengan 10%) pada jaringan korteks tulang. Osteons memiliki orientasi spesifik sesuai dengan
kebutuhan mekanik dari tulang. Orientasinya sejajar dengan aksis dimana beban biasanya terjadi,
umumnya sepanjang aksis mekanik.

Setiap osteon dibatasi oleh “cement line” yang memisahkan antara osteon yang berdekatan
atau jaringan nonosteonal, seperti circumferential lamellae dan interstitial lamellae. Interstitial
lamellae terlihat seperti bagian dari lamellar bone diantara osteons. Ini adalah merupakan sisa
dari dari osteon yang tersisa setelah terjadinya perubahan korteks tulang. Circumferential
lamellae, adalah salah satu contoh bahwa primary lamellar bone bukan berasal dari perubahan,
tetapi terbentuk pada permukaan periosteal tulang dan mengelilingi tulang.

Trabecular Lamellar Bone

Seperti pada cortical lamellar tissue, trabecullar lamellar bone juga terorganisir dalam
lamellae san dibatasi dengan cement line. Ukuran dari lamellanya agak berbeda, hal ini
menunjukkan adanya perbedaan cara perubahan bentuk trabekula dengan cortical bone. Cortical
lamellae terorganisir dalam lingkaran yang terkonsentrasi, sedangkan trabecular lamellae
strukturnya umumnya datar dan terdapat parallel pada permukaan trabecular struts. Trabecular
lamellae berasal dari “packets” yang berbeda pada jaringan tulang. Daerah yang dekenal dengan
trabecular packets adalah struktur dari penempatanlingkaran dari awar perubahan pada permukan
trabeculat struts. Seperti osteon, trabecular packet dipisahkan dari jaringan tulang sekitarnya oleh
cement line, kira-kira dengan panjang 1 mm dan ketebalan 50 mocron.

Lacunae/Canaliculi

Ruang pada jaringan tulang memberikan pengaruh yang sangat penting pada sifat mekanik
dan kebiasaan jaringan tulang. Seluruh jaringan tulang, baik itu woven ataupun lamellar, terdapat
sel di dalamnya, yang dikenal dengan osteocytes yang melekat dengan matriks yang
termineralisasi. Dan terletak pada ruang ellipsoidal pada jaringa tulang yang dikenal dengan
lacunae. Lacuna itu kecil dan terdapat sekitar 15,000 per mm 3 dari tulang, sekitar 1% dari volume
tulang. Lacuna didistribusi dari jaringan tulang, beberapa penelitian mengatakan bahwa jumlah
dan ukurannya dapat berfariasi sesuai dengan fungsi dari lokasi anatomis terdapatnya dan dari
kesehatan tulang itu sendiri. Banyak ditemukan retakan pada akhir dari lacuna, hal ini
memungkinkan bahwa mereka berfungsi sebagai penahan retakan, dalam rangka tindakan
preventif menghadapi perambatan retakan. Antara lacuna dihubungkan oleh canaliculi yang
merupakan saluran menuju jaringan tulang. Canaliculi juga sampai ke permukaan tulang dan
saluran haversian. Proses sel octeocyte melalui canaliculi untuk berhubungan dengan osteocyte
lainnya dan dengan permukaan jaringan tulang. Jalur ini memungkinkan terjadinya transport
oksigen dan nutrisi pada osteocytes, dan pembuangan. Proses ini sangat critical karena matriks
yang termineralisasi itu impermeable untuk terjadinya difusi nutrisi.

Cement Line

Cement line disebut juga “reversal” line, terdapat baik pada cortical ataupun trabecular
secondary bone. Ketebalannnya 1 sampai 2 micron, dan memiliki kandungan kolagen yang lebih
rendah dari tulang disekitarnya. Cement line membentuk batas dari perubahan lamellar bone.
Seperti lacuna, cement line juga berfungsi untuk mencegah perambatan retakan. Proses osteocyte
(dan canaliculi) jarang melalui cement line, yang berarti nutrisi dan sinyal kimia tidak secara
efisien didistribusikan dari satu osteon atau trabecular packet ke osteon atau trabecular packet
lainnya. Hal ini menunjukan suatu konsep bahwa jaringan tulang terputus dari suplay vascular
pada saat remodeling (atau proses patologis seperti fraktur atau infelsi), karena kematian
osteocytes dapat terjadi karena kurangnya nutrisi.

Walaupun dengan jelas terdapat perbedaan pada pembentukan jaringan tulang pada
trabecular dan korteks, tetapi ECM nya terlihat sama. ECM dari tulang tidah hanya berpengaruh
pada aturan structural tulang, tapi juga pada aturan dalam pencocokan sifat biologis tulang.

Matriks Ekstraselular

Matriks Tulang

Sel tulang relative lebih sedikit dibandingkan pada jaringan lainnya, dan kandungan
utamanya adalah ECM. ECM tulang mengandung mineral, protein, air, garam, lemak,
glycoprotein, dan proteoglycans. Terbentuk oleh osteoblast(sel pembentuk tulang). Sebagai
organ, pada tulang terdapat bermacam matriks ekstraselulas termasuk ECM tulang yang
termineralisasi, osteoid(seperti tulang, tapi tidak termineralisasi), dan lacunar ECM (matriks
yang mengelilingi osteocytes). Lacunar matriks diperkirakan memanjang melewati jaringan
canalicular pada osteocytes.
 Osteoid adalah matriks yang sememtara termineralisasi untuk membentuk tulang. Persentase
osteoid pada tulang hanya sedikit, kecuali pada gangguan undermineralization, seperti pada
osteomalacia. Osteoid biasanuya ditemukan pada area pembentukan tulang baru dan juga pada
permukaan tulang yang sedang remodeling. Matriks lacunar tidak terlalu berkarakter karena
matriksnya sulit dipisahkan dari tulang yang termineralisasi. Lacunar –canaliculli ECM kaya
akan proteoglycans dan tidak termineralisasi, dan memberikan kontribusi yang baik secara
mekanik, sebaik peran osteocytes mengatur fungsi mereka.

Mineralized Bone ECM Components

Pendahuluan

Kebanyakan matriks tulang adalah matriks tulang yang termineralisasi dan mendefinisikan
sebagian besar dari material jaringan tulang. Dibandingkan dengan matriks lacunar dan osteois,
mature bone ECM mengandung komponen mineral inorganig yang signifikan bila dibandingkan
dengan komponen organic. Mineral mencakup sampai 60%-70% dari jaringan. Utamanya adalah
kalsium, phosphate, dan ion lain yang berhubungan, termasuk sodium, magnesium dan karbonat.
Ion-ion tersebut ditemukan sebagai garam dalam pembentukan hydroxyapatite dan tricalcium
phosphate. Matriks organic tersebut terdiri dari sekitar 20% sampai 25% dari jaringan; dari
organic ECM type I 90% adalah kolagen dan 1% protein non kolagen. Type yang lainnya tidak
banyak mengandung kolagen, termasuk type III dan V. Beberapa noncolagenous protein murni
berasal dari tulang atau dihasilkan dengan kultur osteoblast, termasuk osteocalcin, bone
sialoprotein, proteoglycans, dan matricellular proteins. Bone morphogenetic proteins (BMPs)
dan growth factor lainnya berkorporasi dalam matriks yang termineralisasi. Volume jaringan
sangat dipengaruhi oleh air. Seluruh permukaan tulang yang termineralisasi dilapisi oleh lapisan
tipis tang berupa osteoid yang tidak termineralisasi.

ECM memiliki struktur dan kontribusi biologis yang berbeda bagi struktur dan fungsi
tulang. Matriks yang termineralisasi mengandung material yang beguna untuk fungsi mekanik
tulang. ECM secara nyata memiliki peranan dalam mengatur dinamika regulasi sel tulang dan
juga berpengaruh antara hubungan sel tulang dan matriks tulang. Karena efek dari matriks tulang
pada biologi sel tulang merupakan factor penting dalam pengaturan mekanikal tulang dimana
dipengaruhi juga oleh struktur dan biological dari ECM. Hal ini semakin menjelaskan bahwa
ECM memiliki peranan daram perkembangan jaringan, berperan sebagai tempat bergantung bagi
sel, regulates osteoblast, osteocyte, dan osteoclast behavior, meregulasi difusi dari makromolekul
dan ion lainnya, dan dapat mengikat dan memodulasi aktivitas dari growth factor dan protease.

Collagen

Collagen merupakan protein yang terbanyak pada mamalia. Terdapat lebih dari 20 tipe
collagen dengan berbagai kesatuan struktur dan fungsinya. Kebanyakan collagen yang
ditemukan pada tulang adalah Type I. Immature woven bone, dan beberapa derajat lamellar bone
mengandung sedikit collagen Type III dan V. Collagen Type X berhubungan dengan
hypertrophic chondrocytes dalam cartilage yang termineralisasi seperti juga yang terdapat pada
growth plate. Collagen Type I adalah fibril-forming Collagen dengan triple helical structure
seperti pada Type III dan V. Kumpulan dari collagen Type I fibril memberikan daya rentang bagi
EMC tulang. Terdapat juga nonfibrillar collagen. Beberapa dari tipe ini memiliki region triple
helicak yang pendek, dimana bentukan lainnya memiliki struktur yang sangat berbeda yang
menyerupai lembaran. Beberapa fibrillar collagen ini berkelompok dalam menjalankan struktur
dan fungsinya, beberapa lagi juga ada yang berdiri sendiri. Fibrillar collagen juga dapat
berinteraksi. Sering ditemukan gabungan antara Type V dengan Type I dan hal ini dikarenakan
untuk meregulasi ukuran dari fibril. Mutasi collagen Type V, pada tikus, ditemukan pada
keadaan dimana terjadi kekacauan collagen fibril Type I. fungsi pasti dari collagen Type III
masih belum jelas, tapi dapat melokasikan soft-tissue pada tulang. Mutasi pada manusia
mengakibatkan kondisi yang parah yaitu Ehlers-Danlos syndrome.

Seluruh fibrilar collagen adalah trimetric, terdiri dari 3 rantai α yang tersusun dalam struktur
helical. Molekulnya bias terdapat dalam bentukan homotrimer atau heterotrimer yang
mengandung rantai α dengan tipe yang berbeda. Misalnya, pada collagen Type I terdiri dari dua
rantai α1 dan satu rantai α2. Pemberian code didapatkan dari perbedaan gene tetapi memiliki
srtuktur protein yang hampir sama. Rantai collagen yang berdiri sendiri memiliki struktur dan
komposisi yang tidak biasa. Hampir semua rantai α merupakan pengulangan triplet asam amino
dari rangkaian (glycine-X-Y)n, dimana X umumnya adalah proline dan Y umumnya adalah
hydroxyproline, kira-kira sepertiga dari asam aminonya adalah proline dan setiap yang ketiganya
adalah glycine. Triplet yang berulang ini terletak pada pusat molekul dan diapit oleh daerah
nonhelical pada amino dan carboxyl termini. Kadar proline yang tinggi memberikan struktur
protein yang khas pada monomer collagen. Karena bentuk stearic repulsion dari kebanyakan
proline, rantai secara luas membentuk formasi yang berelongasi dan kaku seperti bentukan α
helical yang umumnya ditemukan pada protein. Rantai ini merupakan salah satu rantai yang
terpanjang tetapi dengan diameter protein yang terkecil. Pada ahirnya tiga dari rantai ini akan
terbungkus pada procollagen, pusat dari triple helix diapit oleh daerah globular yang dinamakan
propeptides. Karena sifat meluas dari rantai α individual, hanya sedikit ruang pada pusat triple
helix. Glycine, yang merupakan asam amino terkecil, merupakan satu-satunya asam amino yang
dapat menempati daerah ini. Oleh karena itu, setiap sisa/residu dari asam amino ketiga adalah
pasti glycine.

Ciri lain yang tidak biasa yang ditemukan pada collagen Type I adalah pada struktur dan
fungsinya yang termodifikasi secara khas. Untuk mencapai ECM, molekul collagen harus
melewati secretory pahway dari sel. Pada saat rantai α tersintesis, lokasinya berpindah melewati
membrane dan memasuki lumen reticulum endoplasma, yang merupakan organ intraseluler. Pada
ruang ini, enzyme mulai mengubah asam amino dari proteinnya. Termasuk didalamnya
perubahan hydroxylation dari proline dan lysine. Collagen adalah satu-satunya protein yang
mengandung hydroxyproline dalam jumlah yang cukup nyata, dan bila ditemukan dalam urine
merupakan salah satu tanda adanya ganguan collagen. Hydroxylation modifications sangat
berpengaruh terhadap stabilitas dari triple helix. Enzyme prolyl hydroxylase dan lysyl
hydroxylase memerlukan ascorbat (vitamin C) untuk mengkatalisasi hydroxylation dari proline
dan lysine. Ketiadaan ascorbate mengakibatkan kolagen memiliki titik cair yang lebih rendah
yang mengakibatkan jaringan penghubung menjadi mudah pecah dan mengakibatkan penyakit
yang dinamakan scurvy.

Proses modifikasi/perubahan ini diahiri pada saat tiga rantai α tersebut menjadi helix, yaitu
pada saat enzyme untuk perubahannya sudah tidak ada lagi pada area asam amino. Jumlah dari
perubahannya tergantung dari kecepatan pembentukan helix. Pada “bone fragility disorder
osteogenesis imperfect”, kadang ditemukan mutasi dari sisa glycine pada collagen Type I
menuju asam amino yang lebih besar. Mutasi ini memperlambat lipatan dari rantai α menjadi
triple helix, sehingga mengakibatkan molekil procollagen menjadi termodifikasi berlebih. Sel
akan mengenali molekul tersebut sebagai molekul yang tidak normal dan akan ditahan di dalam
sel untuk selanjutnya didegradasikan. Akhirnya akan ditemukan penurunan secret collagen pada
ECM, pelemahan matriks tulang, penurunan berat pada itegritas mekanik tulang.

Molekul procollagen normal, selanjutnya melewati secretory pathway menuju daerah

ekstraselullar. Lalu timbul collagen propeptides, melekat pada specific propeptidases untuk
menghasilkan molekul collagen yang dikenal dengan tripocollagen. Diluar sel, bnayak terdapat
collagen triple helix yang secara spontan berkompul dalam suatu kompleks yang luas dan disebut
dengan nama collagen fibrils. Proses ini mencegah terjadinya proses premature dalam sel yang
dapat dikarenakan propeptides yang terdapat pada ujung triple helix. Pada beberapa tipe dari
Ehlers-Danlos syndrome, ketidakadaan satu dari pprocolagen peptidases merupakan akibat dari
penurunan satu dari propeptides pada triple helix disorganisasi fibril, berkurangnya integritas
jaringan penghubung (connective tissue) juga ditemukan pada kelainan ini.

Collagen fibrils sifatnya stabil, karena tidak ada interaksi covalen lateral antar helices, tapi
memiliki kekuatan dalam rantainya, terdapat covalent cross-links antara sisa lysine. Yang
mengakibatkan daya rentang yang kuat. Cross-linking tersebut dikatalisasi oleh enzyme lysyl
okxidase. Proses tersebut dapat mengatur bermacam kekakuan dari fibril pada jaringan yang
berbeda. Mutasi dari lysyl oxidase dapat mengakibatkan tipe lain dari Ehler-Danlos syndrome,
dan pada urine dapat ditemukan penurunan pyridinoline yang secara klinis dapat dipakai untuk
mengetahui tanda-tanda resorpsi tulang. Collagen fibrils ukurannya bisa mencapai diameter 50
nm dan panjang 1 micron, dan sangat mudah terlihat dengan mikroskop electron. Pada
osteogenesis imperfect, karena penurunan collagen, akan ditemukan diameter yang lebih kecil
pada fibrils dan fibers.

Inorganic Matrix dan Mineralisasi

Seperti yang sudah dijelaskan sebelumnya bahwa kurang lebih 70% dari ECM adalah
termineralisasi, dan mineral sangat berpengaruh terhadap kekuatan tulan. Mineral inorganic
sangat berhubungan dengan collagen fibrils. Tropocolagen helix pada fibrils sangat terorganisir,
susunan quarter-staggered menghasilkan daerah kosong antara tiap ujung 680 Ǻ. Daerah kosong
tersebut meningkatakan balutan fibrils yang dapat dilihat dengan mikroskop electron. Dareah
kosong tersebut berhubungan dengan lubang kecil yang memanjang antara molekul collagen.
Kristal mineral ditemukan pada daerah kosong dan lubang kecil tersebut dan dihasilkan dari
susunan quarter-staggered dari collagen fibril. Calcium phosphate senyawa hydroyapatite
merupakan tanda dari bentuk predominan dari mineral pada tulang. Dimana formula kimianya
adalah Ca10(PO4)6(OH)2. Terdapat bermacam substitusi yang mungkin terdapat pada tulang,
seperti fluoride untuk kelompok hydroxide, dan strontium untuk kelompok calcium. Substitusi
tersebut memberikan pengaruh yang jelas pada kualitas tulang.

Proses mineralisasi pada tulang tersebut tidak diketahui secara jelas, tetapi terjadi karena
proses nukleasi dari ion menjadi cristal stabil. Energy tertinggi dibutuhkan saat menyiapkan
lingkungan yang nyaman untuk nucleation, yaitu didalam atau disekitar daerah kosong dengan
terdapatnya penyelenggara awal seperti biglycan dan phospoprotein seperti bone sialoprotein
(dikenal juga dengan sebutan bone sialoprotein 2). Teori lainnya dalah bahwa vesikel matrix
terbentuk dari osteoblast yang memfasilitasi proses nukleasi, bagaimanapun meraka terdapat
lebih sedikit pada collagen dibandingkan dengan mineral lainnya. Secondary nucleation terjadi
dari permukaan initial crystal yang diikuti oleh crystal growth, yang mengambil alih ke berbagai
arah dam bercabang sepanjang pori dari collagen fibril, dan berkelompok atau berfusi menjadi
crystal yang lebih besar. Bermacam tingkatan peningkatan mineral diatur oleh beberapa factor,
seperti konsentrasi oin local, mineralization promoters, dan mineralization inhibitors pada ECM
dan mungkin juga osteoblast.

Noncolagenous ECM Proteins

Vitamin K-Dependent Proteins

Osteocalcin adalah noncolagenous protein terbanyak pada tulang. Terdapat dalam jumlah
besar pada osteoblast matur, dan biasanya tidak ditemukan pada kebanyakan tipe sel lainnya,
osteocalcin bisa digunakan sebagai penanda adanya kelainan osteoblast. Dapat dideteksi pada
urine dan dapat meningkat dengan peningkatan pembentukan tulang dan seballiknya pada
peningkatan resorpsi tulang, dimana terjadi pelepasan protein dari matriks tulang. Osteocalcin
dikenal dengan “bone gamma-carboxylglutamic acid-containing protein” atau “bone Gla
protein”. Vitamin K-dependent protein utama lainnya adalah matriks Gla protein (MGP). MGP
tidah terlihat secara jelas pada tulang, pada tikus jika ditemukannya phenotype dari MGP
menunjukan adanya kalsivikasi vascular yang berat. Tidak adanya MGP pada tikus juga
dikarenakan osteopenic.
Adhesive Protein

Adhesive protein seprti fibronectin dan vitronectin, memfasilitasi hubungan sel dengan
ECM. Dapat juga meningkatkan de-adhesion proses yang sangat penting untuk migrasi sel. Baik
osteoblast maupun osteoclast harus bermigrasi sepanjang permukaan tulang untuk melakukan
fungsi spesifiknya.ECM adhesive protein berinteraksi dengan sel tulang dengan berikatan
dengan reseptor protein transmembran yang disebut integrins. Interaksi tersebut sangat penting
bagi fungsi osteoblast dan osteoclast. Reseptor itegrin adalah merupakan protein hetarodinamik
yang terdiri dari rantai α tunggal dan rantai β tunggal. Itegrins membatasi beberapa interaksi
ECM-cell dengan berikatan dengan arginine-glycine-aspartic acid (RGD) pada protein
ekstraselular. Pada intraselular, mereka berhubungan dengan cytoskeleton melalui kompleks
yang disebut focal adhesion.

Fibronectin adalah protein multidominan yang cross-linked dengan disulfide linkages.

Molekul yang mengandung RGD berinteraksi dengan permukaan sel itegrin reseptor sebaik
mereka berikatan dengan ECM protein lainnya, dan menjadi tempat untuk terjadinya integrin
cross-linking. Fibronectin ditemukan dalam tubuh dalam berbagai matriks jaringan, dan juga
ditemukan dalam bentuk soluble pada plasma. Fibronectin juga ditemukan pada tulang dan
sepertinya ikut serta dalam interaksi antara osteoblast dengan matriks osteoid. Pada tikus yang
memiliki kekacauan fibronectin akan mati cepatpada saat masih dalam perkembangan
embriyonic, jadi pentingnya fibronectin pada tulang terlihat secara tidak langsunga penargetan
dominanat-negative β-1 itegrin receptor pada sel tulang. Pada transgenic tikus ini, massa tulang
akan menurun secara nyata. Pada kultur, osteoblast dari tikus tersebut menunjukan kegagalan
untuk melekat pada substratum. Karena protein ECM lain juga berinteraksi dengan β-1 integrin,
ini adalah hasil tidak langsung yang menunjukan bahwa fibronectin itu sangat penting.
Bagaimanapun, blocking dari fibronectin pada kultur sel, terlihat pada kegagalan osteoblast
untuk bertahan. Fibronectin tersebut sangat penting dalam adhesi osteoblast pada permukaan
tulang dan juga untuk pertahanan osteoblast itu sendiri.

Walaupun fibronectin dan β-1 integrin sangat penting bagi fungsi osteoblast, victronectin
juga memegang peranan dalam adhesi dari osteoclasts pada tulang melalui reseptor α-v/β-3
integrin. Beberapa penelitian menunjukan bahwa blocking α-v/β-3 integrin mengalangi resorpsi
osteoclast dari tulang, dan hal ini secara klinis merupakan target penting dari obat.
 Matricellular Proteins

Matricellular proteins adalah fungsional grup dari protein yang menengahi/memediasi

interaksi cell-matrix tetapi tidak murni hanya untuk adhesi, dalam beberapa kasus juga berperan
dalam de-adhesive. Baik matricellular proteins menengahi/memediasi dan mengatur sinyal dari
matriks menuju sel. molekul tersebut pada tikus yang memiliki kerusakan gene, bersifat lemah
dengan phenotype yang baik. Umumnya pada kerusakan phenotype tulang lebuh terlihat selama
remodeling jaringan seperti pada saat proses penyembuhan. Kelompok tersebut termasuk
thrombospondin (TSPs), osteopontin (OPN), tenascin, CCN family protein, dan secreted-protein
acidic and rich in cystein (SPARC), yang dikenal juga dengan osteonectin. Osteonectin dan OPN
juga termasuk phospoprotein dan berperan dalam mineralisasi.

OPN dikenal juga dengan bone sialoprotein 1, merupakan ECM protein tulang yang terdapat
dalam level yang tinggi pada tulang, tapi juga dapat ditemukan pada bebrapa jaringan yang
sedang aktif remodeling. Dikarenakan peningkatannya pada saat remodeling jaringan, OPN
dianggap memiliki peranan penting dalam phagocytic cells seperti, macrophages dan
osteoclasts.seperti matricellular lainnya, OPN menempati beberapa daerah, termasuk RGD.
Seperti vitronectin, OPN berikatan dengan α-v/β-3 integrin sampai ke daerah RGD. Menurut
beberapa penelitian, pada tikus yang tidak memiliki OPN akan mengalami penurunan aktivitas
resorpsi tulang. Diperkiraka juga sebagai alternative adhesi pada α-v/β-3 integrin. OPN
merupakan chemotatic factor bagi osteoclast pada pembiakan. Tidak adanya OPN pada tikus
menunjukan penurunan resorpsi tulang sejalan dengan defect osteoclast.

TSPs merupakan family dari lima protein yang memiliki distribusi jaringan yang luas
termasuk tulang. TSP1 dan TSP2 diproduksi oleh precursor osteoblast dan osteoclast. TSP1 yang
berlebih terlihat pada saat peningkatan aktivitas osteoclast. Pada tikus yang kekurangan TSP2
memiliki peningkatan sel osteoblast progenitor dan peningkatan mineralisasi. Mutasi TSP5 tidak
berhubungan secara langsung dengan kerusakan tulang, tetapi mutasi pada manusia, TSP5
merupakan akibat dari dwarfing syndrome, pseudoachondroplasia.

SPARC (osteonectin) terdapat berlimpah pada tulang tetapi, seperti TSP1 dan TSP2,
SPARC memiliki distribusi jaringan yang luas dan tidak spesifik pada tulang. Proteinnya
mengikat collagen dan mineral dank arena itu berarti berperan juga dalam proses mineralisasi.
Pada tikus denga kerusakan gene SPARC memiliki peningkatan age-associated osteopenia dan
penurunan jumlah osteoblast progenitors. Hal ini menunjukan bahwa kemungkinan memiliki
peranan juga mengatur diferensiasi osteoblast seperti juga dalam proses mineralisasi.

Phosphoproteins

Beberapa dari protein ECM sepoerti bone sialoprotein 2 (BSP), OPN, dan SPARC bersifat
phosphorylated. Karena masukan phosphate-derived negative dapat berinteraksi dengan calcium
dan dikarenakan bebrapa dari protein tersebut, seperti BSP, menempati daerah kosong pada serat
collagen, dan dipercaya bahwa dapat memegang peranan dalam proses inisiasi, khususnya
nucleation dari mineralisasi. Sejalan dengan pendapat tersebut, protein BSP ditemukan pada saat
nukleasi bentuk cristal in vitro.

Growth Factors dan Cytokines

ECM mengandung sedikit molekul biologis aktif termasuk growth factors seperti BMPs,
trasnsforming growth factor-β (TGF-β), basic fibroblast growth factor (bFGF), dan insulin-like
growth factor (IGF), begitu juga dengan cytokines seperti interleukins (ILs), leukotriens, dan
prostaglandins. Pengaruh nyata dari ECM ini tadak terlalu jelas, tetapi berpotensi dalam
mengatur diferensiasi sel tulang dan aktifitas sel tulang dan memiliki peranan dalam
mengitegrasi fungsi sel tulamh pada saat prosses remodeling tulang.

Proteoglycans

Proteoglycans ditemukan pada seluruj ECM tulang dan pada matriks pericellular
mengelilingi berbagai tipe sel tulang. Proteoglycans adalah molekul yang merupakan
penggabungan dari protein dan gula. Merupakan inti protein linear yang melalui modifikasi
posttranslasional yang luas melalui ruang samping rantai glycosaminoglycan (GAG). GAGs
adalah pengulangan unit disakarida yang terdiri dari gula yang termodifikasi. Proteoglycans
berbeda dengan glycoprotein, proteoglycans mengalami modifikasi melalui GAG rantai panjang,
dan sebaliknyauntuk mendapatkan “short sugar residu” dapat ditemukan pada glycoprotein.
Proteoglycans yang berbeda memiliki bermacam fungsi yang berbeda pula. Dapat bertindak
sebagai penyaring yang selektif, memberikan struktur pada jaringan, berikatan dengan growth
factor seperti TGF-β dan bFGF, meregulasi proliferasi sellular,berikatan dengan sel, dan
bertindak sebagai reseptor pada permukaan sel.

Proteoglycan yang memiliki sifat yang paling baik adalah aggrecan, dimana merupakan
struktur komponen yang penting dari articular cartilage. Proteoglygans pada tulang tidak
sebanyak pada cartilage, dan lebih berperan dalam regulatory dibandingkan structural.
Proteoglycan sangat penting bagi fungsi tulang, termasuk perlecan, decorin, biglycan, dan
syndecan. Perlecan, decorin dan biglycan ditemukan pada matriks tulang, sedangkan syndecan
merupakan cell surface proteoglygans yang ditemukan pada osteoblasts. Perlecan adalah large
proteoglycan yang berikatan dengan bFGF dan meregulasi aktifitas dan formasi dari osteoblast.
Pada tikus yang tidak memiliki perlecan, memiliki penurunan perkembangan skeletalyang
terlihat dengan adanya penurunan massa skeletal. Decorin dan biglycan merupakan family dari
small leucine-rich proteoglycans. Decorin utamanya ditemukan pada kulit, tapi juga terdapat
pada tulang, sedangkan biglycan utamanya terdapat pada tulang. Decorin membentuk molekul
kolagen dan berperan dalam fibril assembly. Biglycan dipercaya berfungsi meningkatkan proses
mineralisasi dan berikatan dengan TGF-β. Pada tikus yang kekurangan biglycan, megakibatkan
age-associated osteopenia yang diduga berhubungan dengan penurunan jumlah mesenchymal
progenitor cell yang kemungkinan disebabkan oleh alterasi pada TGF-β signaling.

Kesimpulannya, ECM terdiri dari berbagai macam komponen. Beberapa dibedakan

derdasarkan collagen dan mineral, memberikan kontribusi structural yang luas terhadap itegritas
mekanikal dan structural tulang. Yang lainnya berperan sebagai regulatory role, seperti
memberikan pengaruh dan efek pada sel dari tulang.

Sel Tulang

Pendahuluan

Sel yang berasosiasi secara baik dengan matriks tulang adalah osteocytes, osteoblast,
osteoclast, dan “bone lining cells”. Sel tersebut terletak tepat pada matriks tulang atau pada
substansinya dan mengatur dan/atau menggeluarkan sintesis dan kerusakan dari matriks. Ada
berbagai tipe sel lainnya yang bertempat tepat pada tulang dan pada sekitar tulang. Internally,
terdapat sel dari sumsum tulang. Externally, sepanjang permukaan periosteal tulang terdapat sel
dari membrane periosteal. Pada sumsum terdapat banyak macam tipe sel termasuk marrow
stromal cell (salah satu sel yang dapat meningkatkan osteoblast linage), cells of hematopoietic
system (salah satu sel yang dapat berperan sebagai osteoclast precursor), dan adipocytes atau fat
cells.

Osteoblast Lineage

Osteoblasts

Morfologi dan Fungsi dari Osteoblast

Osteoblast yang matur adalah cuboidal cell dengan nucleus eksentrik yang terletak pada
permukaan tulang. Karakteristiknya ditentukan oleh molecular “markers” yang membedakan dari
tipe sel lainnya. Alkaline phosphatase terdapat dalam jumlah besar pada osteoblast matur
sebanyak prekursornya. Ini juga ditemukan di beberapa sel lain dan beberapa tipe jaringan. Tapi,
sel pada permukaan tulang berikatan kuat dengan alkaline phosphate untuk mempersiapkan
menjadi osteoblast. Osteocalcin adalah penanda paling spesifik dari osteoblast phenotype dan
hanya terlihat pada osteoblast yang matur. Penanda lainnya, termasuk permukaan sel reseptor
untuk hormone yang bekerja pada osteoblast, seperti reseptor parathyroid hormone (PTH) sebaik
transcription factor dan molekul yang disekresi osteoblast, seperti collagen tipe I. Matriks protein
osteocalcin, osteonectin, dan OPN merupakan penanda lainnya dari osteoblast phenotype.

Osteoblast memiliki peranan yang sangat jelas perbedaannya: untuk pembentukan matriks
tulang dan meregulasi aktivitas pelepasan tulang oleh osteoclast untuk menyeimbangkan proses
pembentukan dan resorpsi tulang. Osteoblast adalah alat yang paling efisien, yang dapat
mensintesis dan mensekresi makromolekul yang ditemukan pada daerah organic pada matriks
dalam jumlah besar. Agar makromolekul dapat menuju daerah ekstraseluler, harus melewati
beberapa organel membrane intraseluler yang terdiri dari sekretory apparatus. Perjalanan ini
dimulai dari endoplastic reticulum yang kasar menuju ke kompleks Golgi dan secretory vesicles.
System ini menghasilkan banyak osteoblast. Osteoblast adalah sel yang terpolarisasi dengan
nucleus yang terletak tepat pada pusatnya. Osteoblast tersebut mensensasi hormone dan molekul
penanda lainnya pada permukaan apical dan mensekresi matriks pada permukaan basalnya. Hal
ini diperuntukan untuk pelepasan vector dan molekul yang tersekresi menuju permukaan tulang
pada saat sel terdapat, dan mengakibatkan terlihatnya deposisi matriks dengan pola lamellar pada
secondary atau remodeled bone.

Akhir-akhir ini telah ditemukan bahwa signaling melalui low-density lipoprotein receptor-
related protein 5 (LRP5)merupakan regulator yang penting untuk produksi osteoblastic matriks.
LRP 5 adalah protein transmembran yang ditemukan pada permukaan osteoblast. Dan
memegang peranan yang penting dalam pengaturan proliferasi osteoblasr, dan juga
dalampengaturan kwantitas dari matriks tulang yang disitesis oleh osteoblast yang matur.
Pemberian sinyal melalui LRP 5 dibutuhkan untuk maintenance massa tulang normal. Hulangnya
fungsi dari LRP 5 didapatkan pada penyakit osteoporosis pseudoglioma, dimana ditandai dengan
rendahnya massa tulang dengan skeletal fragility yang berat dan deformitas. Kemungkinan
lainnya, mutasi dari tersebut yang dapat mengakibatka peningkatan yang tidak normal dari massa
tulang. Peningkatan massa tulang tersebut diduga untuk melindungi pengaruh individual dari
fraktur, walauppun pada penderita dengan usia tua. Factor lainnya juga dapat membantu
pengaturan aktivitas dari osteoblast yang matur. Misalnya, IGF-I merupakan growth factor yang
meningkatkan diferensiasi osteoblast, tapi juga menstimulasi pembentukan tulang dengan matur
osteoblast.

Untuk mensekresi komponen matriks organic, osteoblast diduga memiliki peranan dalam
memineralisasi matriks. Pada saat proses ini, granule dari calcium phosphate terlihat pada
mitochondria dari osteoblast sebaik pada struktur matrix vesicles yang terbentuk dari permukaan
plasma membrane dari sel. Matriks vesicles memfasilitasi proses mineralisasi dam membuatanya
lebih berenergi dengan baik dengan pemusatan calcium dan phosphate pada lingkungan yang
sebaiknya yang mengandung phosphatases seperti alkaline phosphatase sebaik calcium binding
protein dan dengan tidak mengikutsertakan inhibitor mineralisasi.

Diferensiasi Osteoblast

Osteoblast adalah bagian dari rangkaian perkembangan berkelanjutan termasuk bone lining
cells dan osteocytes. Terdapat tiga tipe sel yang tercipta dari “cells of mesenchymal origin
residing” pada sumsum yang dikenal sebagai “marrow stromal cells” (MSCs). Pada manusia, sel
tersebut dibedakan dari adanya antigen STRO-1. MSCs memiliki kemampuan untuk
meningkatkan macam derivate sel mesenchym, terjadi juga pada osteoblast lineag termasuk
fibroblast, adipociytes, myocytes, dan chondrocytes. Untuk alasan tersebut, mereka juga
menyerupai mesenchymal stem cells (yang juga bila disingkat: MSC) dan juga memiliki
kemampuan penyembuhan yang sangat baik. Tidak seperti stem cells yang sebenarnya, dengan
kapasitas yang tidah terbatas untuk pembaharuan diri, terdapat di ujung awal MSCs,
bagaimanapun hal ini masih belum dapat dijelskan.

Osteoblast pada permukaan periosteal, berkembang dari sel dari membrane periosteal.
Membrane periosteal membatasi pada permukaan luar dari tulang, kecuali pada bagian articular.
Daerah tersebut memiliki lapisan serabur inner, cellular layer dan outer. Lapisan inner atau
cambial dari periosteum mengandung sel yang potensial bagi pembentukan tulang. Aktivitas
pembentukan tulang periosteal, disalurkan pada circumferential lamellae yang tenbentuk selama
perkembangan radial tulang, dan ini sangat penting untuk penyembuhan fraktur. Hubungan
antara “cambrial layer cells” dengan MSCs dan osteoprogenitor, tidak diketahui, tetapi, mereka
memiliki kemampuan untuk berdiferensiasi menjadi tipe sel lain selain osteoblast, misalnya
chondrocytes. Sifat tersebut diduga penting dalam kontribusi periosteal untuk penyembuhan
fraktur.

Sebagai sel awal untuk memulai diferensiasi osteoblastic, harus terdapat tingkatan
penginduksisan untuk mengawali prosesnya. Selanjutnya, harus ada keserasisan dengan
osteoblastic phenotype sebagai kebalikannya dalam perkembangan sel ini menjadi adipocytes
atau chondrocytes.

Keserasian tersebut diserahkan pengaturannya pada sel osteoprogenitor. Sel tersebut

melalui rangkaian pengatiran sementara dariperistiwa molecular, menyebabkan mereka
mengalami kemajuan dari osteoprogenitor menjadi preosteoblast sampai sistesis keseluruhan
menjasdi osteoblast aktif itu sendiri. Perkambangan sel osteoblast mature tidaklah terbagi, karena
perkembangan proliferatifnya baik, tetapi diferensiasinya menurun. LRP 5, TGF-β, dan IGF-1
memegang peranan dalam mengatur proliferasi. Setiap tahap dari perkembangannya, dibedakan
dengan molecular markerseperti reseptor permukaan sel, factor keturunan, atau secreted matrix
protein. Morfologi sel nya berubah dari spindle-shape MSCs menjadi lebih besar dan lebih
menyerupai kubus.
 Sesuai dengan kebiasaan osteoblast, perubahannya dipengaruhi oleh beberapa factor yang
mengatur cell division(early) dan cell differentiation(late). Pada saat diferensiasi osteoblast,
ditemukan dua factor dasar dari proses ini. Runx 2 (dulu dikenal dengan Cbfa 1) dan osterix
merrupakan factor turunan yang mengatur tanda dari genes yang diperlukan oleh sel untuk
fungsinya sebagai osteoblast. Runx 2 berperan lebih awal dari osterix dan dibutuhkan utuk
penanndaan osterix. Pada manusia, kehilangan turunan tunggal dari Runx 2 mengakibatkan
defek pada pembentukan tulang cranial. Factor lainnya seperti IGF-1 tidak terlalu pokok bagi
diferensiasi osteoblast, tetapi penting bagi efisiensi prosesnya.

Osteoblast yang matur memiliki waktu hidup yang terbatas dengan half-life kira-kira 100
hari selama meneruskan sintesis osteoid dibawah control hormonal dan pengaruh mekanis. Bisa
dikatakan, matur osteoblast memiliki takdirnya. Dia bisa tinggal pada permukaan tulang dan
dapat berubah menjadi bone lining cells. Dia bisa menempel pada metrix yang dia sintesis dan
menjadi osteocyte. Kemungkinan lainnya, dia dapat mati karena apoptosis (kematian sel).
Pengaturan apoptosis merupaka factor penting dalam menentulan keseimbangan antara
pembentukan tulang dengan resorpsi tulang. Kegiatan pembentukan tulang dapat meningkat
dekarenakan beberapa factor, seperti IGF-1 dan PTH yang meningkatkan kemampuan osteoblast
untuk bertahan. Karena osteoblast mature tidah terbelah, osteoblast baru menggantinya dan
muncuk dengan caranya. Osteoblast baru ini dapat muncul melalui diferensiasi dari sel precursor
menuju osteoblast baru, atau dari aktivasi bone lining cells.

Bone Lining Cells

Osteoblast yang tidak ber apoptosis atau tidak melekat sebagai osteocytes, menjadi “bone
lining cells”. Seperti yang sudah dijelaskan sebelumnya, pada daerah aktif pembentukan tulang
dibatasi dengan osteoblast. Pada area resorpsi tulang, dibatasi dengan osteoclast. Kebanyakan
permukaan trabecula dan endosteal tulang, yang tidak aktif secara metabolic, dilapisi oleh bone
lining cells. Mereka adalah sel yang tipis dan datar dan melekat kuat pada permukaan tulang. Sel
tersebut memiliki lebih sedikit metabolic aktif dibandingkan dengan osteoblast dan kehilangan
volume sel, polarisasi dan perlengkapan sintetik dari precursor osteoblastic. Fungsi dari bone
lining cells tidak diketahui. Mereka memiliki kemampuan untuk reaktivasi sebagai osteoblast
fungsional dan bertindak sebagai reservoir bagi bone-forming potential. Dengan melapisi
permukaan tulang, bone lining cells, secara physically dapat mengatur kemampuan osteoclast
menginisiasi resorpsi saat bone remodeling. Dapat juga berperan dalam remodeling dengan
pembersihan sisa lubang resorpsi osteoclast, jadi dapat mendeposit tulang baru.

Osteosytes

Kira-kita satu per tiga dari osteoblast yang aktif mensekresi, terikat pada matriks yang
termineralisasi untuk menjadi osteoblast. Tidak pernah diketahui bagaimana osteoblast dapat
melekat dan bagaimana pengambil alihan proses ini. Osteocytes terdapat paling banyak pada sel
tulang (hampier 90%) dan bertempat pada daerah lacunar denganmatriks yang termineralisasi
baik pada trabecular maupun cortical. Yang utama dari diferensiasi dari osteoblast menjadi
ostecytes dari perubahan morfologi dan biochemical nya adalah sel nya. Tidak polarize, tidak
juga replete dengan komponen secretory system. Tidak seperti osteoblast, osteocytes tidak aktif
mensisntesis, walaupun memproduksi sebagian kecil dari protein matriks seperti, BSP, OPN, dan
osteocalcin. Secara biochemical, dapat dibedakan dari osteoblast dengan osteocyte-specific
monoclonal antiboby sebaik tidak adanya alkaline phosphatase pada osteocytes.

Tidak seperti osteoclast, oteocytes dapat hidup satu decade. Kamatiaanya hanya sedikit yang
disebabkan oleh apoptosis dan hal ini memberikan pertanda untuk membiarkan osteoclast
meresorpsi daerah kerusakan tulang atau menuju daerah dengan lingkungan rantai yang tridak
normal. Osteocytes dapat membantu mempersatukan proses pembentukan tulang oleh osteoblast,
hanya dengan ditemukannya aktivitas resorpsi tulang pada osteoclast.

Bone Signaling & RANKL

Latar Belakang
Metabolisme tulang terdiri dari keseimbangan dua proses, yaitu pembentukan dan
resorpsi. Mekanisme dari metabolisme tulang umumnya melibatkan fungsi signaling pada tulang
1
untuk kedua fungsi tersebut. Kumpulan (kondensasi) sel mesenkimal tersebut memiliki
mekanisme berupa ekspresi faktor tertentu yang berfungsi dalam pembentukan serta diferensiasi
tulang. Pada kondensasi sel mesenkimal, faktor transkripsi Sox9 diekspresikan, di mana faktor
tersebut merupakan regulator utama untuk kondrogenesis dan menyebabkan munculnya sel-sel
kartilago pertama yang berupa kondrosit. 2
Proses signaling pada tulang merupakan komponen biomolekuler yang memiliki peranan
utama dalam pembentukan dan formasi tulang. Asal muasal terbentuknya tulang adalah sel-sel
mesenkim yang terdiferensiasi menjadi sel-sel kondrogenik. Sel-sel mesenkim yang akan
menjadi sel kondrogenik berasal dari mesoderm, yaitu cranial neural crest (membentuk tulang
pada daerah kepala dan wajah), somit (membentuk tulang aksial), dan plat lateral (membentuk
tulang anggota gerak). Sel-sel tersebut akan memegang peran utama dalam pembentukan tulang.
Proses pembentukan tulang, atau osifikasi, dapat berlangsung secara endokondral dan
intramembranus.2
Osifikasi dan diferensiasi pada tulang membutuhkan dua mekanisme untuk berlangsung
dengan baik, yaitu modeling dan remodeling tulang. Mekanisme modeling tulang menyebabkan
perubahan bentuk serta ukuran dari tulang yang berguna untuk memfasilitasi pertumbuhan tulang
secara simetris serta membantu adaptasi tulang untuk menanggung beban. Mekanisme
remodeling merupakan proses yang bertujuan untuk meresorpsi osteosit yang sudah rusak serta
menggantinya dengan osteosit yang baru pada daerah yang sama. Kedua mekanisme tersebut
memerlukan regulasi dalam bentuk signaling tulang agar dapat berlangsung dengan baik. Proses
signaling tulang ini juga difasilitasi dengan sebuah pasangan reseptor dan ligand, yaitu RANK
dan RANKL.1, 3
Adanya RANK dan RANKL, komponen pembentuk tulang, seperti osteoblas dan
osteoklas, dapat diregulasi dan proses pembentukan tulang yang optimal dapat dicapai dengan
keseimbangan dari kedua komponen yang saling berlawanan tersebut. Gangguan keseimbangan
kedua komponen tersebut dapat mengakibatkan beberapa jenis kelainan tulang kongenital serta
yang didapat, seperti osteoporosis.1

Metabolisme Tulang
Tulang, selain menyediakan perlindungan bagi organ-organ internal yang lemah serta
memberikan bentuk pada tubuh, memiliki fungsi-fungsi lain. Tulang merupakan organ cadangan
kalsium dan tempat untuk perkembangan sistem imun. Tulang dipertahankan dalam keadaan
homeostasis melalui sistem metabolisme tulang yang melibatkan pembentukan dan resorpsi
tulang. Terdapat dua jenis sel tulang yang berfungsi untuk mempertahankan kondisi homeostasis
tersebut, yaitu osteoblas yang berfungsi dalam pembentukan tulang dan osteoklas yang berfungsi
dalam resorpsi tulang.4
Tulang melangsungkan proses pertumbuhan secara longitudinal dan radial pada masa
pertumbuhan dan masa remaja. Selain itu, tulang juga melangsungkan proses modeling dan
remodeling selama seumur hidup. Pertumbuhan tulang secara longitudinal dilakukan oleh plat
pertumbuhan, di mana terdapat proliferasi kartilago pada bagian epifiseal dan metafiseal pada
tulang-tulang panjang. Kartilago yang baru terbentuk tersebut akan membentuk tulang primer.
Pertumbuhan radial terjadi saat aposisi periosteum mulai dari usia remaja sampai dewasa.5
Proses modeling tulang menyebabkan perubahan bentuk pada tulang. Fungsi modeling
ini merupakan salah satu mekanisme adaptasi tulang terhadap gaya-gaya mekanis yang datang
dari luar. Modeling merupakan sebuah proses yang terjadi secara perlahan-lahan. Perubahan
tersebut dapat berupa perubahan dari aksis tulang dan penambahan permukaan tulang. Perubahan
yang bersifat adaptasi tersebut dilaksanakan oleh dua jenis sel tulang, yaitu osteoblas dan
osteoklas. Pembentukan dan resorpsi tulang pada saat modeling memiliki regulasi yang lebih
longgar dibandingkan dengan proses remodeling tulang. Modeling tulang lebih sedikit terjadi
pada orang dewasa, walaupun pada kondisi tertentu, seperti hipoparatiroidisme, penyakit ginjal
kronis, atau pemberian obat anabolik seperti teriparatide, dapat mengalami peningkatan.5
Remodeling tulang merupakan proses yang berlangsung seumur hidup. Fungsi utama dari
remodeling tulang adalah untuk memperbaharui sel-sel tulang yang sudah tua dan rusak serta
mempertahankan kondisi homeostasis mineral dan kekuatan tulang. Cara kerja dari remodeling
tulang adalah menghancurkan sel-sel tulang yang sudah tua secara perlahan dan berkelanjutan
sambil menggantinya dengan matriks tulang baru yang kemudian akan mengalami mineralisasi
untuk membentuk tulang yang dewasa. Remodeling, sebagai mekanisme pembaharuan sel-sel
tulang, berfungsi untuk melakukan proses perbaikan pada tulang supaya kerusakan-kerusakan
kecil pada tulang tidak terkumpul. Kerusakan kecil, apabila terkumpul cukup banyak dalam
jangka waktu yang cukup panjang, akan dapat menyebabkan terjadinya fraktur.5

Signaling pada Tulang

Proses signaling pada tulang merupakan mekanisme regulasi dalam metabolisme tulang.
Mekanisme regulasi tulang terdiri dari dua jalur utama, yaitu jalur pembentukan tulang dan jalur
resorpsi tulang. Jalur pembentukan tulang terdiri dari proses-proses signaling yang menghasilkan
peningkatan dalam rekrutmen osteoblas dan aktivasi faktor-faktor yang menyokong formasi
tulang. Jalur resorpsi tulang terdiri dari proses-proses signaling yang menghasilkan peningkatan
dalam rekrutmen dan perkembangan osteoklas yang berfungsi sebagai proses penghancuran
tulang. Kedua aspek, yaitu pembentukan dan penghancuran tulang, yang seimbang merupakan
komponen yang paling penting dalam metabolisme tulang. Pembentukan tulang sebagai satu
proses untuk memperkuat tulang sedangkan penghancuran tulang sebagai satu proses untuk
membuat ruang kosong baru bagi tulang yang akan dibentuk dan merupakan salah satu cara
untuk menghilangkan sel-sel tulang yang sudah tua atau rusak. Keseimbangan dari kedua aspek
dalam metabolisme tersebut merupakan komponen penting dalam proses remodeling tulang.2, 5

Pembentukan Tulang
Proses pembentukan tulang pertama diawali oleh diferensiasi sel-sel mesenkim menjadi
kondrosit. Pengiriman molekul signal merupakan salah satu tahap penting untuk memulai proses
diferensiasi tersebut. Proses signaling tulang yang dapat terjadi selama pembentukan kondrosit
(kondrogenesis), yang terkini telah ditemukan, memerlukan sistem signaling Shh, Sox9, Wnt,
FGF, TGF-b, BMP, PKA, dan HIF1a. Pada kondrogenesis, terdapat signal RA yang berfungsi
untuk menghentikan proses signaling kondrogenesis.2

Gambar 1. Tahapan pembentukan tulang (endokondral)2

Somit, sebagai kondensasi yang berisi sel, akan memulai proses diferensiasi. Regio
ventral akan berubah menjadi sel-sel mesenkim dan membentuk sklerotom, sebuah prekursor
tulang belakang dan tulang iga bagian medial. Induksi sklerotom tersebut dilaksanakan oleh
sonic hedgehog (Shh), sebuah protein yang diekspresikan pada floorplate of the neural tube.
Interaksi antara Shh dan Ptch1 dan Ptch2 akan menyebabkan translokasi dari smoothened (Smo)
ke silium. Kemudian, aktivasi faktor-faktor transkripsi Gli (Gli1, Gli2, dan Gli3) akan
meregulasi ekspresi gen-gen yang responsif terhadap Shh. Signaling Shh memiliki peran dalam
pembentukan sklerotom, menjaga ketahanan hidup sel-sel dari somit, transisi dari sel epitel
menjadi sel mesenkim (melalui induksi Snail), dan induksi marker-marker spesifik pada
sklerotom seperti Sox9. Shh berfungsi sebagai inhibitor BMP untuk memastikan proses induksi
sklerotom berjalan dengan baik. Setelah diferensiasi selesai, bersamaan dengan adanya BMP,
Sox9 dapat diekspresikan dengan baik. Fungsi dari Sox9 adalah memastikan sel-sel mesenkim
akan berdiferensiasi menjadi kondrosit. Sox9 merupakan salah satu marker spesifik
kondrogenesis, sekaligus menginduksi Sox5 dan Sox6, yang bekerja sama untuk melakukan
aktivasi diferensiasi menjadi kondrosit. Ekspresi Sox9 juga dapat mencegah maturasi kondrosit
menjadi sel-sel yang hipertropik.2

Gambar 2. Ekspresi gen pada perkembangan tulang menurut regio2

Remodeling Tulang
Gambar 3. Proses remodeling tulang dan komponen yang berperan6

Siklus remodeling pada tulang terdiri dari empat fase yang berurutan, yaitu rekrutmen
osteoklas, aktivasi osteoklas, resorpsi tulang, dan fase reversal. Rekrutemen dan aktivasi
osteoklas terjadi pertama untuk memulai resorpsi tulang yang akan berlangsung selama beberapa
minggu. Resorpsi tulang yang sudah selesai akan dilanjutkan dengan fase reversal yang diikuti
dengan proses pembentukan tulang untuk waktu yang cukup lama. Daerah terjadinya remodeling
tulang umumnya muncul secara acak, namun lebih diprioritaskan untuk terjadi pada daerah-
daerah tulang yang mengalami kerusakan kecil untuk melaksanakan fungsi pembaharuan tulang.5
Aktivasi dan rekrutmen dari osteoklas merupakan fase pertama dalam remodeling tulang.
Aktivasi dan rekrutmen osteoklas akan dimulai setelah signaling dari tulang untuk remodeling
dikirimkan. Signal dari tulang ini dapat muncul dalam beberapa bentuk, seperti kerusakan atau
beban pada tulang yang berlebihan atau hormon (seperti estrogen atau PTH) pada sel-sel tulang.
Pada tulang yang setiap hari menerima beban dari luar, osteosit akan merespon terhadap beban
yang diberikan dari luar dan akan mengubahnya menjadi signal biologis untuk memulai proses
remodeling tulang. Kerusakan pada matriks tulang atau imobilisasi dapat menyebabkan
apoptosis osteosit dan peningkatan osteoklastogenesis. Dalam kondisi awal, osteosit akan
mensekresikan TGF-β yang mampu menekan osteoklastogenesis. Osteosit yang mengalami
apoptosis akan menurunkan tingkat TGF-β dan akan menyebabkan inhibisi osteoklastogenesis
hilang. Hormon PTH merupakan signal remodeling tulang yang dikirimkan oleh kelenjar
paratiroid apabila terdapat kekurangan kalsium serum. Hormon PTH bertindak secara perifer
pada ginjal dan tulang dan secara tidak langsung di dalam usus untuk mempertahankan
homeostasis kalsium serum. Pada tulang, PTH menyebabkan aktivasi dari seven transmembrane
G-protein coupled receptor, sebuah jenis reseptor PTH, pada permukaan sel-sel osteoblas.
Pengikatan PTH akan menyebabkan aktivasi protein kinase A, C, dan jalur signaling intraseluler
kalsium dalam sel-sel tersebut serta memunculkan transkripsi yang memproduksi atau
memodifikasi sekresi molekul yang dapat merekrut osteoklas sekaligus menginduksi diferensiasi
dan aktivasi osteoklas. Hal tersebut dapat memulai fase resorpsi tulang.6
Resorpsi tulang yang dimediasi oleh osteoklas membutuhkan kurang lebih 2 – 4 minggu
untuk setiap siklus remodeling. Pembentukan dan aktivasi osteoklas serta resorpsi tulang
diregulasi oleh rasio receptor activator of nuclear factor kB ligand (RANKL) dengan
osteoprotegerin (OPG). Terdapat faktor-faktor lain yang dapat meningkatkan pembentukan
osteoklas, yaitu paparan sel pre-osteoklas terhadap interleukin (IL)-1 dan IL-6, macrophage
colony stimulating factor (M-CSF), hormon paratiroid (PTH), 1,25-dihydroxyvitamin D, dan
kalsitonin.5
Resorpsi tulang memerlukan osteoblas dan osteoklas. Setelah terdapat aktivasi signal
melalui proses endokrin atau melalui eosteosit, rekrutmen sel-sel prekursor osteoklas dapat
dimulai. Pada remodeling tulang yang dimediasi oleh PTH, osteoblas akan memproduksi
kemokin monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) yang merupakan kemoatraktan untuk sel
prekursor osteoklas dan meningkatkan osteoklastogenesis yang diinduksi oleh RANKL. Ekspresi
osteoblas lainnya yang dipengaruhi oleh PTH adalah CSF-1, RANKL, dan OPG. Ekspresi OPG
akan berkurang dan sebaliknya ekspresi CSF-1 dan RANKL akan meningkat untuk menginduksi
formasi dan aktivasi osteoklas. CSF-1 dan RANKL akan bekerja sama untuk memfasilitasi
proliferasi dan ketahanan hidup dari sel prekursor osteoklas serta mengarahkan penyebaran,
motilitas, dan susunan sitoskeletal pada sel-sel osteoklas yang matur.6
Proses resorpsi dari tulang dimulai dengan aktivasi osteoklas. Sel-sel osteoklas yang telah
teraktivasi akan mensekresikan ion hidrogen melalui pompa proton H +-ATPase dan gerbang
klorida yang terdapat pada membran sel osteoklas untuk menurunkan pH dari kompartemen
resorpsi tulang sampai sekitar 4.5. Tingkat keasaman yang tinggi tersebut dapat melarutkan
komponen mineral pada tulang. Osteoklas yang melakukan resorpsi mensekresikan tartrate-
resistant acid phosphatase (TRAP), cathepsin K, matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) dan
gelatinase yang diproduksi pada lisosom sitoplasmik sel osteoklas. Komponen-komponen yang
dihasilkan lisosom tersebut dapat mencerna matriks tulang dan membuat lakuna Howship pada
permukaan tulang trabekular dan terowongan resorpsi pada tulang kortikal. Fase resorpsi dari
tulang akan selesai setelah osteoklas berhenti dan mengalami apoptosis.5

Gambar 4. Proses remodeling pada tulang trabekular dan tulang kortikal7

Fase reversal merupakan fase terjadinya perubahan proses resorpsi tulang menjadi proses
formasi tulang. Setelah resorpsi tulang selesai, kavitas resorpsi akan mengandung beberapa jenis
sel-sel mononuklear, seperti monosit, osteosit yang berasal dari matriks tulang yang diresorpsi,
dan pre-osteoblas, yang direkrut untuk memulai proses pembentukan tulang. Proses signaling
tulang akan memberikan tanda untuk memulai proses pembentukan tulang setelah resorpsi tulang
berakhir. Proses signaling ini membutuhkan beberapa faktor pertumbuhan yang dilepaskan dari
tulang, seperti transforming growth factor (TGF)-β, insulin-like growth factor(IGF)-1, IGF-2,
bone morphogenetic proteins (BMP), platelet-derived growth factors (PDGFs), dan fibroblast
growth factors (FGF). TGF- β yang dilepaskan dari matriks tulang akan menurunkan resorpsi
yang dilakukan oleh osteoklas dengan cara menekan produksi RANKL oleh osteoblas. Osteoklas
juga mampu mensekresikan ephrin dan faktor lainnya yang dapat mempengaruhi aktivasi dari sel
prekursor osteoklas dan osteoblas.5
Fase reversal dimulai setelah resorpsi tulang oleh osteoklas. Pada lakuna Howship,
terdapat matriks kolagen yang mengalami demineralisasi. Lokasi tersebut mengandung sel-sel
mononuklear yang mampu menyerap sisa kolagen dan menyiapkan permukaan tulang untuk
proses formasi tulang yang akan dimediasi oleh osteoblas. Sel-sel tersebut merupakan sel
berbasis fagosit secara morfologis dan dinamakan reversal cell. Sel-sel tersebut memiliki
osteomacs yang dapat berfungsi untuk menyerap sisa matriks saat fase reversal. Walaupun,
sebagai perbandingan, makrofag dapat memproduksi MMP serta mampu melakukan degradasi
matriks, sel-sel reversal tersebut memiliki kinerja yang lebih baik dalam menyerap sisa kolagen
pada matriks yang terbentuk pada lakuna Howship. Sel-sel reversal tersebut juga dapat
memberikan signal coupling untuk bertransisi dari resorpsi tulang menjadi formasi tulang.5, 8

RANK/RANKL pada Tulang

RANK dan RANKL merupakan pasangan reseptor dan ligan yang berasal dari
superfamilli reseptor TNF. Pasangan reseptor dan ligand tersebut merupakan salah satu regulator
utama dalam proses perkembangan osteoklas serta metabolisme tulang. RANKL dapat bersifat
solubel atau terikat pada membran dan dapat diinduksi oleh berbagai faktor lain, seperti
progesteron, vitamin D3, parathyroid hormone-related peptide (PTHrP), atau sitokin seperti
TNF-α dan interleukin 1, 11, dan 17. Secara umum, RANK dan RANKL terlibat dalam beberapa
proses fisiologis lainnya seperti imunitas, ekspansi sel progenitor payudara dan pembentukan
kelenjar susu pada saat kehamilan.1
 Gambar 5. Regulasi pembentukan tulang oleh RANK/RANKL1
RANK merupakan sebuah reseptor signaling untuk RANKL dan merupakan protein
transmembran tipe I. Gen enkode untuk RANK terletak pada kromosom manusia 18q22.1.
Sistem RANK dapat ditemukan pada timus, liver, kolon, kelenjar susu, prostat, pankreas,
sumsum tulang, jantung, paru, otak, otot rangka, ginjal, liver, dan kulit. RANK memiliki tingkat
induksibilitas yang tinggi, terutama pada sel-sel prekursor osteoklas, pada M-CSF. RANK tidak
memiliki aktivitas kinase secara intrinsik, oleh karena itu, RANK membutuhkan beberapa faktor-
faktor yang dapat mengaktifkan jalur signaling lainnya. Oleh karena itu, transduksi sinyal
intraseluler pertama dimediasi dengan interaksi langsung dengan tumor necrosis factor receptor-
associated factors (TRAF) yang direkrut saat reseptor teraktivasi. RANK berinteraksi dengan
TRAF 1, 2, 3, 5, dan 6. TRAF6 merupakan komponen yang penting untuk aktivasi mitogen-
activated protein kinases (MAPKs) p38 dan JNK serta proses kanonikal NF-kB sebagai respons
dari signaling RANK.4
RANKL merupakan sebuah ligand yang terdiri dari 3 isoform, salah satunya yang paling
pendek tidak memiliki domain intraseluler dan transmembran. Gen yang berperan dalam enkode
RANKL terletak pada kromosom 13q14. Protein RANKL merupakan protein membran tipe II
dengan homologi yang dekat pada protein lainnya seperti TRAIL, FasL, dan TNF-a. Bagian yang
dapat dipotong pada RANKL yang larut yang terletak pada membran dimediasi oleh
metalloprotease-disintegrin TNF-a convertase (TACE). Ekspresi RANKL dapat ditemukan pada
berbagai jenis jaringan, seperti limfosit T, osteoblas, osteosit, stroma tulang, dan paru. Selama
proses perkembangan, mRNA untuk RANKL dapat ditemukan pada otak, jantung, ginjal, otot
rangka, dan kulit dari embrio tikus dan telah diidentifikasi secara spesifik pada kondrosit E15.
Ekspresi dari RANKL memiliki tingkat induksibilitas yang tinggi dan diregulasi oleh berbagai
faktor-faktor lain yang dapat berperan pada tulang, seperti glukokortikoid, vitamin D3, IL-1,
TNF-a, TGF-b, ligan Wnt, dan LPS. Penelitian yang meneliti mengenai pengikatan RANKL
menemukan bahwa RANKL dapat mengikat ke reseptor fungsional RANK atau reseptor palsu
OPG. 4
OPG merupakan sebuah reseptor palsu dari RANKL. Struktur mRNA dari pasien
dideteksi pada kalvaria, kulit, liver, paru, dan jantung dari tikus dewasa. OPG umumnya
diekspresikan oleh sel stroma sumsum tulang, namun dapat diinduksi di limfosit B, sel dendritik
dan sel dendritik folikuler. Ekspresi OPG diregulasi secara positif (oleh TGF-b, IL-1, TNF,
estrogen dan ligan Wnt) dan secara negatif (oleh prostaglandin E2 (PGE2) dan glukokortikoid).
Sebagian besar dari faktor-faktor tersebut terkait dengan proses homeostasis pada tulang.
Walaupun OPG memiliki afinitas yang tinggi pada RANK sekaligus hampir setinggi afinitasnya
dengan RANKL, OPG masih dapat mengikat ke faktor lainnya yang memiliki afinitas rendah,
yaitu TRAIL. Pengikatan OPG dan TRAIL tersebut berfungsi untuk melakukan apoptosis sel-sel
tumor.4
Tulang secara senantiasa mengalami proses remodeling. Terdapat dua mekanisme dalam
melangsungkan proses tersebut, yaitu pembentukan dan resorpsi. Mekanisme pembentukan
tulang merupakan peran dari osteoblas yang berfungsi sebagai sel-sel yang mampu menyusun
tulang dan melakukan mineralisasi pada tulang. Sebaliknya, mekanisme resorpsi tulang
dilakukan oleh osteoklas dengan cara melakukan penghancuran pada matriks tulang kemudian
melaksanakan proses resorpsi. Kedua mekanisme tersebut memerlukan regulasi yang ketat agar
metabolisme tulang dapat berlangsung dengan lancar serta kesehatan jaringan tulang dapat
dipertahankan.1
Pasangan reseptor dan ligand RANK dan RANKL meregulasi proses metabolisme tulang
dengan cara melakukan regulasi terhadap proses perkembangan osteoklas. Osteoprotegerin
(OPG) berfungsi sebagai reseptor palsu untuk RANKL. Pada saat RANKL mengikat ke OPG,
perkembangan osteoklas akan dapat terhambat. Ekspresi OPG diregulasi oleh estrogen, hal ini
menjelaskan mengapa terdapat tingkat osteoporosis yang lebih tinggi pada wanita-wanita
menopause. Apabila terdapat kondisi yang dapat menurunkan jumlah OPG yang diekspresikan,
aktivitas dari RANKL akan meningkat. Peningkatan tersebut akan mengakibatkan jumlah
osteoklas yang meningkat, yang akhirnya akan meningkatkan proses penghancuran tulang.1
Sistem yang melibatkan RANKL, RANK, dan OPG disebut juga sebagai sistem
RANKL-RANK-OPG. Selain fungsi utamanya yang berperan dalam mempertahankan kondisi
homeostasis pada tulang, sistem tersebut juga memiliki peranan yang penting dalam regulasi sel
imun, terutama yang diproduksi pada tulang, mengingat bahwa salah satu fungsi dari tulang
adalah sebagai organ pembentukan sistem imun.4

Gambar 6. Sistem RANKL-RANK-OPG dan perannya dalam osteoimunologi

Kesimpulan

Signaling pada tulang merupakan proses penting dalam regulasi pembentukan serta
resorpsi tulang. Selain regulasi dalam proses metabolisme tulang, signaling tulang juga berfungsi
sebagai penyeimbang antara kedua proses tersebut. Pada sistem RANKL-RANK-OPG,
osteoklastogenesis akan dapat meningkat apabila RANKL mengikat ke RANK pada osteoklas
sedangkan dapat menurunkan atau tidak meningkat apabila RANKL mengikat pada OPG.
 Perkembangan tulang pada janin juga merupakan salah satu fungsi penting dari signaling
tulang. Fase perembangan tertentu akan memiliki ekspresi gen yang berbeda, oleh karenanya
faktor transkripsi yang berbeda juga akan diekspresikan dengan masing-masing fungsi yang
berbeda. Ekspresi gen yang berbeda berperan dalam proses diferensiasi serta pertumbuhan pada
tulang. Secara khusus pada kondrogenesis, faktor-faktor yang dikeluarkan sebagai hasil dari
signaling tulang merupakan mekanisme regulasi untuk memulai serta menghentikan proses
kondrogenesis.
 DAFTAR PUSTAKA

1. Rao S, Cronin SJF, Sigl V, Penninger JM. RANKL and RANK: From Mammalian
Physiology to Cancer Treatment. Trends in cell biology. 2017.
2. Kozhemyakina E, Lassar AB, Zelzer E. A pathway to bone: signaling molecules and
transcription factors involved in chondrocyte development and maturation. Development
(Cambridge, England). 2015;142(5):817-31.
3. Teti A. Bone development: overview of bone cells and signaling. Curr Osteoporos Rep.
2011;9(4):264-73.
4. Walsh MC, Choi Y. Biology of the RANKL-RANK-OPG System in Immunity, Bone,
and Beyond. Frontiers in immunology. 2014;5:511.
5. Iñiguez-Ariza NM, Clarke BL. Bone biology, signaling pathways, and therapeutic targets
for osteoporosis. Maturitas. 2015;82(2):245-55.
6. Raggatt LJ, Partridge NC. Cellular and Molecular Mechanisms of Bone Remodeling. The
Journal of Biological Chemistry. 2010;285(33):25103-8.
7. Sims NA, Martin TJ. Coupling the activities of bone formation and resorption: a
multitude of signals within the basic multicellular unit. BoneKEy Rep. 2014;3.
8. Delaisse J-M. The reversal phase of the bone-remodeling cycle: cellular prerequisites for
coupling resorption and formation. BoneKEy Rep. 2014;3.